专利名称：：氟喹诺酮羧酸盐组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含氟壹诺酮的口服给予的药用组合物，还涉及通过给予有需要的动物本发明的药用组合物治疗动物疾病的方法。所述药用组合物是包含氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐、环糊精和药学上可接受的有机溶剂的溶液。
背景技术：
：提供关于本发明背景的下列讨论只用于帮助读者理解本发明，并非承认描述或构成早于本发明的技术。氟喹诺酮是用于治疗由微生物所致感染的抗生素。氟喹诺酮具有以下显示的基本结构其中R!、R2、R3和R4可以是多种官能团，X可以是》灰或多种杂原子，其各自可被取代或未纟皮取代。氟喹诺酮最早在二十世纪六十年代早期研制。第一种氟会诺酮萘啶酸在1963年被FDA批准用于治疗尿路感染。萘咬酸在口服给药后迅速吸收，以杀菌浓度排泄入尿中。然而，萘啶酸具有几方面局限性，妨碍其在其它类型感染中使用。特别是，萘啶酸具有狭窄的活性谱，微生物很容易对药物产生耐药。然而，通过在化学上改变萘啶酸的基本结构研制其它氟喹诺酮，已经产生更有效对抗耐药菌和有效对抗更广范围细菌的改良氟喹诺酮。代表性氟喹诺酮包括但不限于描述于BE870,576、美国专利号4,448,962、DE3,142,854、EP047,005、EP206,283、BE887,574、EP221,463、EP140,116、EP131,839、EP154,780、EP078,362、EP310,849、EP520,240、美国专利号4,499,091、美国专利号4,704,459、美国专利号4,795,751、美国专利号4,668,784和美国专利号5,532,239的那些氟会诺酮。氟会诺酮类抗生素是对抗细菌感染的强效工具。氟唾诺酮已被广泛用于治疗动物和人的呼吸道感染(包括例如支气管炎、肺炎、肺结核)、尿路感染、腹泻、术后伤口感染、骨关节感染、皮肤感染、前列腺炎症、耳部感染、多种性传播疾病、累及AIDS人群的多种感染及其它疾病。氟喹诺酮有效对抗广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌。例如，已经发现多种氟唤诺酮可有效对抗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、酿脓链球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、摩氏摩根氏菌、差异枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌和淋病奈瑟氏球菌及其它生物体。的确，金黄色葡萄球菌对青霉素和红霉素的固有耐药已经使氟喹诺酮抗生素成为治疗皮肢疾病的有效备选。氟会诺酮的作用方式是对准细菌的DNA旋转酶和干扰细菌复制。氟喹诺酮可以口月良、局部或胃肠外给药。美国专利号5,476,854描述口服、静脉内和经皮使用洛美沙星治疗尿路感染、上呼吸道感染、性传播感染、眼部感染和肠道感染。美国专利号6,017,912^^开局部治疗由敏感生物体所致皮肤细菌感染的方法，包括给予患者在含丙酮和乙醇的溶媒中的氟"lr诺酮抗生素组合物，直接用于人皮肤受影响区。美国专利号5,912,255公开在溶4某中包含氟喹诺酮和过氧苯甲酰的药用组合物。组合物可用于局部治疗多种皮肤疾病。美国专利号5,756,506公开通过将单次高剂量氟喳^若酮代替多次较小剂量给予动物，用氟唾诺酮治疗动物的方法。美国专利号5,532,239公开用氟会诺酮衍生物治疗肾病综合征。美国专利号6,887,487公开了包含药理活性化合物与亲脂性抗衡离子的盐和药学上可接受的水溶性溶剂的组合物，它们组合在一起形成可注射的组合物。该专利还公开了用所公开的组合物治疗哺乳动物的方法。美国专利号5,484,785公开了l-环丙基-6-氟-l，4-二氢-4陽氧代-7-(l-哌。秦基)-会啉-3-羧酸5-氧代四氢呋喃-2-羧酸酯或2-羟基戊二酸酯，及其制备方法。美国已出版的申请2005/0049210号公开了用于给予哺乳动物药理活性化合物的组合物，其包含药理活性化合物与亲脂性抗衡离子的盐；和药学上可接受的、水不混溶性溶剂；组合在一起形成组合物，该组合物在给予哺乳动物时会随时间的过去而释放活性化合法。—些患者可能难以吞下固体口服药用組合物如片剂和胶嚢剂。例如，通常发现小儿患者难以吞下固体口服药用组合物。而且，固体口服药用组合物可能难以给予动物，如猫。因此，在许多情况下，优选液体口服药用组合物如溶液和混悬液，因为它们更容易给药。然而，氟喹诺酮难溶于水性液体中。因此，在本领域需要可以更容易给予动物的新的液体氟会诺酮組合物。在本申请这部分引用的任何文献不应视为此类文献是早于本申请的技术。发明概述本发明涉及一种药用组合物，其包含(i)氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐，(ii)环糊精，和(iii)药学上可接受的有机溶剂，其中所述药用组合物为溶液。本发明还涉及治疗或预防动物疾病的方法，包括口服给予动物本发明的药用组合物。本发明还涉及包含氟喹诺酮溶液的药用组合物，其中作为该药用组合物的一定量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟会诺酮体内生物利用度，与作为片剂的等量氟唤诺酮口服给予动物后所测得的体内生物利用M本相似。附图简述图1是代表在口服给予猫实施例1的恩氟沙星药用组合物(■)和市售获得的恩氟沙星片(Baytril,购自ShawneeMission,Kansas的BayerHealthCare,每片22.7mg)(命)后，作为时间函数的恩氟沙星血清浓度的图。恩氟沙星的血清浓度用吗/mL表示，时间用小时表示。发明详述本发明涉及一种药用组合物，其包含(i)氟唤诺酮与羧酸之间形成的盐，(ii)环糊精，和(iii)药学上可接受的有机溶剂，其中所述药用组合物为溶液。本发明还涉及治疗动物疾病的方法，包括口服给予动物本发明的药用组合物。本发明还涉及包含氟会诺酮溶液的药用组合物，其中作为该药用组合物的一定量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度，与作为片剂的等量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的体内生物利用M本相似。定义短语"氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐"或"氟喹诺酮的羧酸盐"用于本文指羧酸与氟喹诺酮之间形成的盐。术语"氟喹诺酮"用于本文指具有以下基本结构的任何化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中&、R2、R3和R4可以是多种官能团，X可以是可被取代或未净皮取代的碳，或者氮。本领域技术人员将很容易识别可用于本发明组合物和方法的氟会诺酮。通常，氟喹诺酮可用作抗生素，但它们也可用于治疗其它疾病(例如肾病综合征)。术语"羧酸"用于本文，指式R-C(O)OH的羧酸，其中R为d-C4烃基。在一个实施方式中，R为d-C3烃基。在一个实施方式中，R为d烃基，即，羧酸为乙酸。在一个实施方式中，Q-d烃基被-OH基或-NH2基取代。短语"CrCi烃基"用于本文指直链或支链的、饱和或不饱和的、环状或非环状的具有1至4个碳原子的碳环形基团。类似地，短语"d-C3烃基"指直链或支链的、饱和或不饱和的、环状或非环状的具有1至3个碳原子的碳环形基团。术语"盐"用于本文指非共价结合而是通过离子相互作用化学结合的两种化合物。术语"溶液"用于本文指一种或多种固体或液体物质(溶质)在一种或多种其它液体物质(溶剂)中的分子或离子水平的均匀分散混合物。术语"溶液"为本领域普通技术人员所知。短语"基本不含"用于本文指小于约5%重量。例如，短语"基本不含水的药用组合物"指水在药用组合物中的量小于约5%药用组合物重量。短语"基本相似"用于本文指为另一数值的±20%。例如，短语"作为液体药用组合物的一定量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度，与作为片剂的一定量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度基本相似"指作为液体药用组合物的一定量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟会诺酮体内生物利用度，是一定量的作为片剂的氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟会诺酮体内生物利用度的±20%。短语"形成沉淀"用于本文指药用组合物注入水内时形成沉淀或固体。沉淀是室温下在溶剂中形成的不溶固体。为了确定本发明药用组合物与水结合时是否形成沉淀，将一定体积的药用组合物，例如50pL，注入给定体积的水内，例如5mL，以得到水性混合物，然后过滤该水性混合物。如果室温下(即，约22。C)过滤水性混合物，在0.22pm过滤器上留有少于10%药用组合物重量，则判定该药用組合物在注入水内时不形成沉淀。短语"治疗"、"的治疗"等用于本文，包括特定疾病的改善或终止。短语"预防"、"的预防"等用于本文，包括避免出现疾病。术语"疾病"用于本文指机体功能、系统或器官的中断、停止或障碍。术语"动物"用于本文包括但不限于人、犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、羊、猪、两栖动物、爬行动物和鸟类。代表性动物包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、有蹄类动物、黑猩猩、猴子、狒狒、鸡、火鸡、小鼠、兔、大鼠、豚鼠、狗、猫和人。术语"药学上可接受的有机溶剂"用于本文，指在给予动物时，有机溶剂不会产生不适当的副反应，例如，过度的毒性、刺激性或变态反应，与合理的利益/风险比率相称。术语"甘油"用于本文，指CH2(OH)CH(OH)CH2(OH)。术语"丙二醇"用于本文，指CH2(OH)CH2CH2(OH)或CH2(OH)CH2(OH)CH3,即1,3-丙二醇或1,2-丙二醇。术语"环亚曱基甘油醚"用于本文指式C4H803的有机溶剂，作为比率约60:40的5-羟基-l，3-二氧六环和4-羟基甲基-l，3-二氧戊环的混合物存在。虽然溶剂环亚甲基甘油醚由两种化合物组成，两种化合物的比率约60:40，但通常视为一种"溶剂，，而不是化合物混合物。这是因为5-羟基-l，3-二氧六环和4-羟基甲基-l，3-二氧戊环相互平衡。因此，术语环亚甲基甘油醚(即比率约60:40的5-羟基-1,3-二氧六环和4-羟基甲基-l,3-二氧戊环的混合物)，用于本文是有机溶剂。药用组合物包含(i)氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐，(ii)环糊精，和(iii)药学上可接受的有机溶剂，其中所述药用组合物为溶液。氟喹诺酮的羧酸盐溶于药学上可接受的有机溶剂中，得到氟喹诺酮的羧酸盐在药学上可接受的有机溶剂中的溶液。本发明还涉及包含氟会诺酮溶液的药用组合物，其中作为该药用组合物的一定量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度，与作为片剂的等量氟奮诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度基本相似。在一个实施方式中，作为该药用组合物的一定量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟唾诺酮体内生物利用度，是作为片剂的等量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度的±15%。在一个实施方式中，作为该药用组合物的一定量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度，是作为片剂的等量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度的±10%。在一个实施方式中，作为该药用组合物的一定量氟唤诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度，是作为片剂的等量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度的±5%。氟会诺酮与羧酸之间形成的盐氟唤诺酮可以是本领域技术人员已知的任何氟喹诺酮。可用于本发明组合物和方法的代表性氟喹诺酮包括但不限于描述于BE870,576、美国专利号4,448,962、DE3,142,854、EP047,005、EP206,283、BE887,574、EP221,463、EP140,116、EP131,839、EP154,780、EP078,362、EP310,849、EP520,240、美国专利号4,499,091、美国专利号4/704,459、美国专利号4,795,751、美国专利号4,668，784和美国专利号5,532,239的氟喹诺酮，其内容通过引用清楚地结合到本文中。可用于本发明组合物和方法的代表性氟#诺酮包括但不限于环丙沙星(市售获得为Cipro)、恩氟沙星(市售获得为Baytril)、依诺沙星(市售获得为Penetrex)、加替沙星(市售获得为Tequin⑧)、吉米沙星(市售获得为Factive)、左氧氟沙星(市售获得为Levaquin)、洛美沙星(市售获得为Maxaquin)、莫西沙星(市售获得为Avelox)、诺氟沙星(市售获得为Noroxin,、氧氟沙星(市售获得为Floxin)、司帕沙星(市售获得为Zagam)、曲伐沙星(市售获得为Trovan)、二氟沙星、西诺沙星、培氟沙星、托氟沙星、替马沙星、氟罗沙星、氨氟沙星、倍诺沙星、达氟沙星、氟罗沙星、马波沙星、芦氟沙星和沙氟沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是环丙沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是恩氟沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是加替沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是吉米沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是左氧氟沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是洛美沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是莫西沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是氧氟沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是司帕沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是曲伐沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是二氟沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是西诺沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是培氟沙星。在一个实施方案中，氟喹1^若酮是4乇氟沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是替马沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是氟罗沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是氨氟沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是倍诺沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是达氟沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是氟罗沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是马波沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是芦氟沙星。在一个实施方案中，氟喹诺酮是沙氟沙星。式R-C(O)OH的任何羧酸可用于本发明组合物和方法，其中R为本领域技术人员已知的C!-C4烃基。代表性羧酸包括但不限于丁酸、丙酸和乙酸。在一个实施方式中，R-C(O)OH中的R为C广C3烃基。在一个实施方式中，R-C(O)OH中的R为C广C2烃基。在一个实施方式中，羧酸为乙酸。在一个实施方式中，R-C(O)OH中的R为C广Q直链烃基。在一个实施方式中，R-C(O)OH中的R为CVC4支链烃基。在一个实施方式中，CVC4烃基^皮-OH基或-NH2基取代。尽管不希望受到理论约束，但据信羧酸使氟喹诺酮的氨基氮原子质子化，得到质子化的氟喹诺酮分子和羧酸根阴离子。质子化的氟喹诺酮分子和羧酸根阴离子发生离子相互作用，形成氟喹诺酮的羧酸盐。在一个实施方式中，氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐是由乙酸和恩氟沙星形成的盐。在一个实施方式中，氟会诺酮与羧酸之间形成的盐是由丙酸和恩氟沙星形成的盐。在一个实施方式中，氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐是由丁酸和恩氟沙星形成的盐。在一个实施方式中，氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐是由戊酸和恩氟沙星形成的盐。通常，氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐在药用组合物中的量为约0.5%至20%药用组合物重量。在一个实施方式中，氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐在药用组合物中的量为约0.5%至10%药用组合物重量。在一个实施方式中，氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐在药用组合物中的量为约0.5%至5%药用组合物重量。在一个实施方式中,氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐在药用组合物中的量为约1%至4%药用组合物重量。在一个实施方式中，氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐在药用组合物中的量为约2.3%药用组合物重量。然而，有可能制备药用组合物，其中氟4:诺酮与羧酸之间形成的盐在药用组合物中的量为至多约30%药用组合物重量，甚至更高。在一个实施方式中，氟<#诺酮与羧酸之间形成的盐在药用组合物中的量为约20%至30%药用组合物重量。本发明的药用组合物除了可以获得高浓度的氟喹诺酮之外，有利的是，药用组合物通常为澄清的溶液。氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐，可以通过使氟喹诺酮与羧酸筒单接触来制备。通常，通过将氟喹诺酮溶于适当的溶剂中得到溶液，然后向所得溶液内加入每当量氟喹诺酮至少一个当量的羧酸，使氟会诺酮与羧酸相接触。通常，每当量氟唾诺酮使用约0.9至3,优选约0.95至2.5，更优选约1至2.3,最优选约1至2.1当量的羧酸。在一个实施方式中，每当量氟咬诺酮使用约0.9至1.2当量的羧酸。通常，在搅拌下向溶液内加入羧酸。通常，溶剂是在室温下，然而，可以将溶剂加热至任何温度直至溶剂的沸点，只要所升高的温度不会使氟喹诺酮或羧酸发生分解。优选地，溶剂可同时溶解氟壹诺酮和羧酸。一般地，溶剂为有机溶剂。优选地，溶剂为非水性溶剂。在一个实施方式中，通过将氟喹诺酮的除羧酸盐之外的盐(例如，盐酸盐)溶于溶剂中得到溶液；向该溶液内加入至少2当量的羧酸；然后将所得的氟喹诺酮羧酸盐与溶剂分离，可制备氟会诺酮与羧酸之间形成的盐。通常，每当量氟喹诺酮使用约2至3，优选约2.1至3，更优选约2.2至2.5,最优选约2.2至2.3当量的羧酸。市售获得的氟奮诺酮通常为盐酸盐或游离碱。在将羧酸加入溶液内之后，将所得的氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐从溶液中分离。在一个实施方式中，析出氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐的沉淀，经过滤收集。在另一个实施方式中，通过蒸发除去溶剂，通常在减压下，得到作为固体的氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐。用于制备氟唾诺酮羧酸盐的适当溶剂，包括但不限于二氯甲烷(dichloromethane)、亚甲基氯(methylenechloride)、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙腈。氟喹诺酮羧酸盐可以使用本领域技术人员已知的标准方法来纯化，包括但不限于重结晶、萃取和色谱法。或者，可以通过使氟喹诺酮与羧酸在药学上可接受的有机溶剂中简单接触来制备该药用组合物。通常，每当量氟喹诺酮使用约0.9至3，优选约0.95至2.5,更优选约1至2.3,最优选约1至2.1当量的羧酸。在一个实施方式中，每当量氟会诺酮使用约0.9至1.2当量的羧酸。通常，氟奮诺酮与羧酸在药学上可接受的有机溶剂中搅拌下进行接触。环糊精环糊精可以是本领域技术人员已知的任何环糊精。例如，环糊精可以是a-环糊精、P-环糊精或r环糊精。环糊精还可以是化学改性环糊精，例如其中一些或全部羟基被化学改性，用甲基、羟丙基、羧甲基或乙酰基置换一些或全部羟基质子的环糊精(例如，羟丙基P-环糊精TrappsolHPB、无规甲基化P-环糊精TrappsolRMB⑧或2,6二腸O-曱基P-环糊精TrappsolDMB,分别购自CTD,Inc.ofHighSprings,FL)。在一个实施方式中，所述环糊精为a-环糊精。在一个实施方式中，所述环糊精为P-环糊精。在一个实施方式中，所述环糊精为Y-环糊精。通常，环糊精的量为每当量氟喹诺酮约0.05-5摩尔当量。在一个实施方案中，环糊精的量为每当量氟查诺酮约O.l当量-5当量。在一个实施方案中，环糊精的量为每当量氟喹诺酮约0.1当量-2.5当量。在一个实施方案中，环糊精的量为每当量氟喹诺酮约0.1当量-2当量。在一个实施方案中，环糊精的量为每当量氟查诺酮约O.l当量画l当量。溶剂可溶解氟喹诺酮羧酸盐的任何药学上可接受的有机溶剂，都可用于本发明的药用组合物。代表性的药学上可接受的有机溶剂包括但不限于吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、环亚甲基甘油醚、异山梨醇二甲醚(isosorbiddimethylether)、乙醇、二甲基亚砜、四甘醇、四氢糠醇、乙酸甘油酯、碳酸丙二酯、二曱基乙酰胺、二曱基甲酰胺、二曱基亚砜，及其组合。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂选自丙二醇、甘油，及其混合物。在一个实施方式中，溶剂选自环亚甲基甘油醚，以及环亚甲基甘油醚与丙二醇的混合物。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含甘油。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂为甘油。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含丙二醇。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂为丙二醇。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含丙二醇和甘油。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂为丙二醇和甘油。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含丙二醇和甘油，其中甘油与丙二醇的比率为约15:85至85:15(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂为丙二醇和甘油，其中甘油与丙二醇的比率为约80:20(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含丙二醇和甘油，其中甘油与丙二醇的比率为约20:80至80:20(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂为丙二醇和甘油，其中甘油与丙二醇的比率为约80:20(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含丙二醇和甘油，其中甘油与丙二醇的比率为约25:75至75:25(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂为丙二醇和甘油，其中甘油与丙二醇的比率为约75:25(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含丙二醇和甘油，其中甘油与丙二醇的比率为约35:65至65:35(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂为丙二醇和甘油，其中甘油与丙二醇的比率为约65:35(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含丙二醇和甘油，其中甘油与丙二醇的比率为约50:50(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂为丙二醇和甘油，其中甘油与丙二醇的比率为约50:50(v/v)。其中溶剂包含甘油和/或丙二醇的药用组合物是有益的，特别是在兽医应用中，因为当口服给予动物时，组合物在进入口腔内时会变得有粘性，使得动物难以吐出。因此，动物更有可能吞下制剂，从而更容易给药。在一个实施方式中，溶剂包含环亚甲基甘油醚。在一个实施方式中，溶剂为环亚甲基甘油醚。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含丙二醇和环亚甲基甘油醚，其中环亚甲基甘油醚与丙二醇的比率为约15:85至85:15(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含丙二醇和环亚曱基甘油醚，其中环亚甲基甘油醚与丙二醇的比率为约20:80至80:20(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂是丙二醇和环亚甲基甘油醚，其中环亚曱基甘油醚与丙二醇的比率为约80:20(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含丙二醇和环亚甲基甘油醚，其中环亚甲基甘油醚与丙二醇的比率为约25:75至75:25(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂是丙二醇和环亚曱基甘油醚，其中环亚甲基甘油醚与丙二醇的比率为约75:25(v/v)。在一个实施方式中，药学上可接受的有机溶剂包含丙二醇和环亚曱基甘油醚，其中环亚甲基甘油醚与丙二醇的比率为约35:65至65:35(v/v)。在一个实施方式中，药学上可4妄受的有机溶剂是丙二醇和环亚甲基甘油醚，其中环亚曱基甘油醚与丙二醇的比率为约65:35(v/v)。在一个实施方式中，本发明的药用组合物基本不含水。在一个实施方式中，本发明的药用组合物包舍小于约2%重量的水。在一个实施方式中，本发明的药用组合物包含小于约1%重量的水。在一个实施方式中，本发明的药用组合物包含小于约0.5%重量的水。在一个实施方式中，本发明的药用组合物包含小于约0.2%重量的水。氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐在药学上可接受的有机溶剂中的溶液，可通过简单地将氟*诺酮与羧酸之间形成的盐和环糊精加入药学上可接受的有机溶剂内，并搅拌或搅动所得的混合物来制备。例如，可使用涡旋混合器来搅动混合物。通过使用有机溶剂，有可能得到其中氟唤诺酮浓度远高于水性制剂的药用组合物。实际上，通过使用有机溶剂，有可能得到允许治疗有效剂量的氟喹诺酮以相对小的体积口服给予动物的药用组合物。通常，治疗有效剂量的氟会诺酮可以在约1mL或更少体积的溶剂中口服给予动物。同时，通过使用有机溶剂，有可能得到其中环糊精浓度远高于水性制剂的药用组合物。环糊精，通常在水性溶剂中的溶解度较低。本发明的液体口服药用组合物具有优势，因为它们更易于对某些患者人群给药，例如发现难以吞下固体口服药用组合物的小儿患者。同样地，本发明的液体口服药用组合物在兽医中具有优势，因为难以给予某些动物(例如猫)固体口服药用组合物。尽管不希望受到理论约束，但据信与不含环糊精的药用组合物相比，在给予动物本发明的药用组合物时，药用组合物中环糊精的存在降低了氟唤诺酮的吸收速率。尽管不希望受到理论约束，但申请人:还认为与不含环糊精的药用组合物相比，在给予动物本发明的药用组合物时，药用组合物中环糊精的存在降低了氟喹诺酮的消除速率。因此，与不含环糊精的液体药用组合物相比，给予本发明药用组合物的氟喹诺酮的药代动力学，更类似于给予作为片剂的氟喹诺酮的药代动力学(通常其吸收和消除比液体制剂更慢)。尽管不希望受到理论约束，但申请人认为环糊精的作用是由于与氟喹诺酮和羧酸之间形成的盐形成了包合物。本发明药用组合物的好处是口服给药时不会形成固体沉淀。本发明药用组合物在注入水内时不会形成沉淀。在一个实施方式中，本发明药用组合物在约50药用组合物注入约5mL水内时不会形成沉淀。在一个实施方式中，本发明药用组合物在约O.lmL药用组合物注入约5mL水内时不会形成沉淀。在一个实施方式中，本发明药用组合物在约0.25mL药用组合物注入约5mL水内时不会形成沉淀。在一个实施方式中，本发明药用组合物在约lmL药用组合物注入约5mL水内时不会形成沉淀。其它赋形剂药用组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。适当的药学上可接受的赋形剂包括但不限于甜味剂、增香剂、防腐剂和着色剂。这些赋形剂为本领域已知。适当的药用赋形剂的例子描述于Remington'sPharmaceuticalSciences1447-1676(AlfonsoR.Gennaroed.,第19版，1995),其内容通过引用而并入本文。甜味剂的例子是任何天然或人造的甜味剂，例如果糖、蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己烷氨基磺酸酯、阿斯巴甜和安赛蜜(acsulfame》增香剂的例子有Magnasweet(商标为MAFCO);冬青油；泡泡糖香料；薄荷油香料；荷兰薄荷香料；水果香料，例如樱桃、葡萄和橙子；鱼香料，例如金枪鱼；等。甜味剂和增香剂有助于4是供更可口的制剂。防腐剂的例子有山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其盐、如对羟基苯甲酸丁酯的对羟基苯甲酸酯、如乙醇或苯甲醇的醇类、如苯酚的酚类化合物，以及如苯扎氯铵的季铵化合物。治疗或预防动物疾病的方法
技术领域：
：本发明还涉及治疗或预防动物疾病的方法，包括口服给予有需要的动物有效量的本发明药用组合物。在一个实施方式中，本发明涉及治疗动物疾病的方法，包括口服给予有需要的动物有效量的本发明药用组合物。在一个实施方式中，本发明涉及预防动物疾病的方法，包括口服给予有需要的动物有效量的本发明药用组合物。在一个实施方案中，动物是哺乳动物。在一个实施方案中，动物是犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、羊或猪。在一个实施方案中，动物是人。在一个实施方案中，动物是非人动物。在一个实施方案中，动物是狗。在一个实施方案中，动物是猫。在一个实施方案中，动物是奶牛。在一个实施方案中，动物;1猪。在一个实施方案中，动物是马。在一个实施方案中，动物是绵羊。在一个实施方案中，动物^^猴子。在一个实施方案中，动物是狒狒。在一个实施方案中，动物是大鼠。在一个实施方案中，动物是小鼠。在一个实施方案中，动物是阵鼠。可用本发明方法治疗或预防的代表性疾病，包括但不限于细菌感染和肾病综合症(例如公开于美国专利号5,532,239中的那些疾病，其内容通过引用而明确并入本文)。在一个实施方案中，疾病是细菌感染。在一个实施方案中，疾病是由金黄色葡萄J求菌、肺炎链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、酿脓链球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、摩氏摩根氏菌、差异枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌或淋病奈瑟氏球菌引起的细菌感染。在一个实施方案中，疾病是呼吸道感染、尿路感染、术后伤口感染、骨或关节感染、皮肤感染、耳部感染或性传播疾病。在一个实施方案中，疾病是肾病综合征。将给予动物的有效量取决于多种因素，包括但不限于祐:治疗动物的类型、被治疗的疾病、疾病严重度、给予的具体氟喹诺酮。本领域技术人员将很容易知道治疗动物疾病的药用组合物有效量是多少。例如，当氟喹诺酮的脂肪酸盐是环丙沙星的脂肪酸盐，疾病是细菌感染，而动物是狗时，有效量通常为约2.5至10mg环丙沙星/lb(约5至30mg环丙沙星/kg)，每天1次或2次口服给药，直至疾病终止后2-3天。当氟壹诺酮的脂肪酸盐是环丙沙星的脂肪酸盐，疾病是细菌感染，而动物是猫时，有效量通常不超过5mg氟喹诺酮/kg，每天l次口服给药，直至疾病终止后2-3天。在一个实施方式中，每天l次口服给予有效量的药用组合物，直至疾病终止后2-3天。在一个实施方案中，每天2次口月l给予有效量的药用组合物，直至疾病终止后2-3天。在一个实施方案中，每天l次口服给予有效量的药用组合物，共7天。在一个实施方案中，每天2次口服给予有效量的药用组合物，共7天。在一个实施方案中，每天l次口月良给予有效量的药用组合物，共14天。在一个实施方案中，每天2次口服给予有效量的药用组合物，共14天。在一个实施方案中，每天1次口服给予有效量的药用组合物，共21天。在一个实施方案中，每天2次口服给予有效量的药用组合物，共21天。给予作为本发明药用组合物的氟会诺酮，比给予固体口服剂型(例如胶嚢或片剂)更容易，特别当动物是非人类的动物时。同样地，给予作为本发明药用組合物的氟唤诺酮，比非肠道给予氟壹诺酮更容易。举下列实施例是为了帮助理解本发明，不应视为具体地限制本文描述和要求的发明。本发明的此类变更，包括在本领域技术人员能力范围内的现在已知或以后发展的所有等同物的替代，和配方改变或实验设计的小的改变，都应视为在本文所述的本发明范围之内。实施例实施例l:恩氟沙星-乙酸盐和环糊精的口服药用组合物依照类似于实施例1中所述的方法制备药用组合物，但使用1.6mL的丁酸(1.7xl(^摩尔)代替乙酸。实施例3:恩氟沙星-丙酸盐和环糊精的口服药用组合物依照类似于实施例1中所述的方法制备药用组合物，但是使用1.284mL的丙酸(1.7xlO-2摩尔)代替乙酸。实施例4:将口服恩氟沙星给予猫猫口服给予1mL实施例1的药用组合物。另一只猫口服给予市售获得的恩氟沙星片(Baytri1②，购自BayerHealthCareofShawneeMission,Kansas,每片22.7mg)。对于每只猫，测定在约24小时期间作为时间函数的恩氟沙星血清浓度。获得作为时间函数的血样并冷冻。按照以下程序分析血样1)使样品完全解冻和充分混合；2)将200^样品转移至微量离心管内；3)加入400pi甲醇并充分混合；4)在-9。C以13,000rpm离心15分钟；5)将上清液转移至20mL闪烁管内，加入3，400pi流动相A(下文描述)；6)充分混合，用具有0.2pm膜的Acrodisc13mm注射器式滤器过滤，用以下条件进行HPLC分析柱装备Gemini4mmx3mm保护筒的WatersXBridgeC-184.6mmx50mm柱。.注射体积20流速2mL/min.，等度(isochratic)85%流动相A,15。/。流动相B流动相组成A:100mM磷酸盐緩冲液-pH2.1B:甲醇采集波长274nm荧光激发297nm发射440nm增益(Gain)1000衰减4运4亍时间10min。在每次分析结束时，用90%含水甲醇洗涤柱。可通过以下程序制备流动相A:1.称13.8g的石寿酸二氬钠(sodiumphosphatemonobasic)—水合物于l升烧杯内。2.边搅拌边加入500mL去离子水。3.用磷酸调节pH至2.11。4.将所得溶液转移入1升容量瓶内，加水至标记处，充分混合。通过将样品的HPLC分析所得恩氟沙星峰面积与已知恩氟沙星浓度的几伤—羊品的HPLC分析所得的恩氟沙星峰面积-浓度标准曲线相比，确定恩氟沙星浓度。标准曲线如下获得，称100mg市售获得的恩氟沙星于100mL容量瓶内，用甲醇将烧瓶充满至100mL，得到1mg/mL恩氟沙星贮备液。然后将1mg/mL恩氟沙星贮备液用甲醇稀释得到多种标准品，将5mL的1mg/mL恩氟沙星贮备液加入500mL甲醇内得到10pg/mL标准品，将0.25mL的1mg/mL恩氟沙星贮备液加入100mL甲醇内得到0.025pg/mL标准品，将0.5mL的1mg/mL恩氟沙星贮备液加入100mL甲醇内得到0.05ng/mL标准品，将1mL的1mg/mL恩氟沙星贮备液加入100mL甲醇内得到0.1fig/mL标准品，将3mL的1mg/mL恩氟沙星贮备液加入100mL曱醇内得到0.3pg/mL标准品，将7mL的1mg/mL恩氟沙星贮备液加入100mL甲醇内得到0.70昭/mL标准品，将15mL的1mg/mL恩氟沙星贮备液加入100mL甲醇内得到1.5pg/mL标准品。然后将200空白血清分别置于标有1、2、3和4点标准品的四个微量离心管内。向标有l、2、3和4点的标准品的管内分别加入2000.025pg/mL标准品、0.05pg/mL标准品、0.1pg/mL标准品、0.3pg/mL标准品。然后将200pL曱醇加入各管内；用漩涡混合器使所得混合物混合约20秒；然后在-9。C以13,000rpm离心15分钟。将所得各样品上清液转移至单独的20mL闪烁管内，将1400mL流动相A加入各上清液中。然后充分混合各种所得溶液，用具有0.2膜的Acrodisc13mm注射器式滤器过滤，用上文所述HPLC法通过HPLC分析，得到标准曲线。图1是代表每只猫pg/mL恩氟沙星血清浓度作为时间函数的图。符号("代表给予市售获得的恩氟沙星固体剂型(即Baytril)的数据点，符号O)代表恩氟沙星作为本发明液体药用制剂给药的数据点。数据证实口服液体制剂是可生物利用的，而且口服液体制剂的药代动力学参数类似于固体口服剂型的药代动力学参数。实施例5:药用組合物的稳定性将实施例1的药用组合物贮存于70。C(不控制湿度)，每天按照以下程序分析如下制备含100mg恩氟沙星的标准品1.称100mg的恩氟沙星于lOOmL容量瓶内；2.加入5mL甲醇和约50mL100mM磷酸盐緩冲液pH2.11(按照流动相A所述制备)，充分混合和声处理约1分钟以溶解固体；3.用100mM磷酸盐緩沖液pH2.11使烧瓶充满至100mL,得到稀释液l;4.将25ml稀释液1转移入50mL容量瓶内，加入100mM磷酸盐緩冲液pH2.11至50mL体积，充分混合，得到稀释液2;5.用具有0.2膜的Acrodisc13mm注射器式滤器将一部分稀释液2过滤入HPLC瓶内；6.重复步骤1-5两次，得到三份标准品；7.用以下条件通过HPLC分析各标准品柱装备Gemini4mmx3mm保护筒的WatersXBridgeC-184.6mmx50mm柱注射体积10流速2mL/min.,等度85%流动相A,15%流动相B流动相组成A:100mM磷酸盐緩冲液-pH2.1B:曱醇采集波长274nm运4亍时间lOmin.在每次分析结束时，用90%含水甲醇洗涤柱。8.将各标准品所得峰面积取平均值，提供标准品的平均峰面积。然后按照以下程序分析实施例1的药用组合物，得到在0时间药用组合物中恩氟沙星的量1.称40-120mg的药用组合物于20mL闪烁管内；2.加入5ml100mM磷酸盐緩冲液pH2.11(按照流动相A所述制备)并充分震荡3.用具有0.2拜膜的Acrodisc13mm注射器式滤器将一部分该溶液过滤入HPLC瓶内，得到0时间样品；4.重复步骤1-3两次以得到总计三份O时间样品；5.用上述条件通过HPLC分析各0时间样品；6.将各O时间样品的峰面积平均，得到0时间样品的平均峰面积；7.将0时间样品的平均峰面积与标准平均标准品的平均峰面积相比，得到药用组合物中恩氟沙星的实际量。在不同的时间点t，取出贮存于70。C的实施例1的药用組合物样品，按照用于测定O时间恩氟沙星量的程序分析，但分析单份样品而不是3份样品。然后将t时间样品HPLC分析所得峰面积与0时间样品的平均峰面积相比，确定t时间样品相对于0时间样品的恩氟沙星％。下文提供的表显示在70。C贮存后实施例1的药用组合物作为时间函数与0时间相比的恩氟沙星％。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>结果显示本发明的药用组合物具有优良的稳定性。通常，在70。C贮存IO天后，本发明的药用组合物显示氟会诺酮的量减少小于5%。在一个实施方案中，在70。C贮存10天后，本发明的药用组合物显示氟喹诺酮的量减少小于4%。在一个实施方案中，在70°C贮存10天后，本发明的药用组合物显示氟喹诺酮的量减少小于3%。本发明不限于实施例公开的具体实施方案范围，所述实施方案意欲用于解释本发明的一些方面，功能上等同的任何实施方案都在本发明范围之内。的确，本领域技术人员将清楚除了本文显示和描述之外的本发明多种变化，意欲落在附属权利要求的范围之内。已经引用大量文献，其全部公开都通过引用结合到本文中。权利要求1.一种药用组合物，所述药用组合物包含(i)氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐，(ii)环糊精，和(iii)药学上可接受的有机溶剂，其中所述药用组合物为溶液。2.权利要求1的药用组合物，其中氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐是羧酸与选自以下的氟会诺酮之间形成的盐环丙沙星、恩氟沙星、依诺沙星、加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、司帕沙星、曲伐沙星、二氟沙星、西i若沙星、培氟沙星、托氟沙星、替马沙星、氟罗沙星、氨氟沙星、倍诺沙星、达氟沙星、氟罗沙星、马波沙星、芦氟沙星和沙氟沙星。3.权利要求1的药用组合物，其中氟查诺酮与羧酸之间形成的盐是氟喹诺酮与乙酸之间形成的羧酸盐。4.权利要求3的药用组合物，其中氟喹诺酮选自环丙沙星、恩氟沙星、氨氟沙星和马波沙星。5.权利要求1的药用組合物，其中药学上可接受的有机溶剂选自吡咯烷酮、N-曱基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇、丙二醇、环亚甲基甘油醚、异山梨醇二曱醚、乙醇、二甲基亚砜、四甘醇、四氢糠醇、乙酸甘油酯、碳酸丙二酯、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二曱基亚砜，及其组合。6.权利要求1的药用组合物，其中药学上可接受的有^L溶剂选自甘油、丙二醇，及其混合物。7.权利要求6的药用组合物，其中药学上可接受的有机溶剂为甘油和丙二醇的混合物。8.权利要求7的药用组合物，其中甘油与丙二醇的比率为约85:15至15:85。9.权利要求1的药用组合物，其中药学上可接受的有机溶剂选自环亚甲基甘油醚、丙二醇，及其混合物。10.权利要求9的药用组合物，其中药学上可接受的有^bL溶剂为环亚甲基甘油醚和丙二醇的混合物。11.权利要求10的药用组合物，其中环亚甲基甘油瞇与丙二醇的比率为约85:15至15:85。12.权利要求l的药用组合物，其中氟唤诺酮羧酸盐的量为约0.5%至20%药用组合物重量。13.权利要求12的药用组合物，其中氟会诺酮羧酸盐的量为约0.5%至10%药用组合物重量。14.权利要求1的药用组合物，其中环糊精为P-环糊精。15.权利要求1的药用组合物，其中环糊精为a-环糊精。16.权利要求1的药用组合物，其中环糊精为"环糊精。17.权利要求l的药用组合物，该药用组合物基本不含水。18.权利要求l的药用组合物，该药用组合物的含水量至多为约2%药用组合物重量。19.权利要求1的药用组合物，其中约50药用组合物注入约5mL水内时，该药用组合物不形成沉淀。20.;f又利要求1的药用组合物，其中约lmL药用组合物注入约5mL水内时，该药用组合物不形成沉淀。21.—种治疗或预防动物疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求1的药用组合物口服给予动物。22.权利要求21的方法，其中所述疾病是细菌感染。23.权利要求22的方法，其中细菌感染是由金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、酿脓链球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、摩氏摩根氏菌、差异枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、流感嗜血杆菌或淋病奈瑟氏球菌引起的。24.权利要求21的方法，其中所述疾病选自呼吸道感染、尿路感染、术后伤口感染、骨感染、关节感染、皮肤感染、耳部感染和性传播疾病。25.权利要求21的方法，其中所述动物选自犬科动物、猫科动物、马科动物、牛科动物、羊、猪、两栖动物、爬行动物和乌类。26.权利要求21的方法，其中所述动物选自奶牛、马、绵羊、猪、有蹄类动物、黑猩猩、猴子、狒狒、鸡、火鸡、小鼠、兔、大鼠、豚鼠、狗、猫和人。27.权利要求25的方法，其中动物为猫科动物。28.权利要求25的方法，其中动物为犬科动物。29.权利要求21的方法，其中每天1次给予有效量，直至疾病症状消失后2-3天。30.—种包含氟喹诺酮溶液的药用组合物，其中作为该药用组合物的一定量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度，与作为片剂的等量氟喹诺酮口服给予动物后所测得的氟喹诺酮体内生物利用度基本相似。31.权利要求30的药用組合物，其中该药用组合物包含氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐。32.权利要求30的药用组合物，其中该药用组合物还包含环糊精。33.权利要求30的药用組合物，其中该药用组合物包含药学上可接受的有机溶剂。34.权利要求30的药用组合物，其中氟喹诺酮是恩氟沙星。35.权利要求l的药用组合物，其中在70。C贮存10天后，该药用组合物显示氟壹诺酮的量减少小于5%。全文摘要本发明涉及药用组合物，其是氟喹诺酮与羧酸之间形成的盐、环糊精和药学上可接受的有机溶剂的溶液，本发明还涉及通过给予有需要的动物本发明的药用组合物治疗动物疾病的方法。文档编号A61K31/4709GK101420956SQ200780013540公开日2009年4月29日申请日期2007年2月1日优先权日2006年2月17日发明者Y·V·S·N·墨菲申请人:艾德克斯实验室公司