稳定乳液配方的制作方法

专利名称：：稳定乳液配方的制作方法
技术领域：
：本发明一般来说涉及医学领域，且更具体来说涉及药物传递组合物。
背景技术：
：许多药物通过静脉内(IV)注射引入体循环中以确保快速目.完全的生物可用性，并将其传送到其身体内的治疗耙。然而，如果这些药物在其耙剂量下不可溶或微可溶于合乎需要的注射体积的水中，那么这些药物的临床使用可能受到限制。这些化合物称为"疏水性"、"亲脂性"，或其最困难的形式称为"两憎性"。如果药物在其靶剂量下不可溶于合乎需要的注射体积和配方媒剂中，那么有必要溶解药物以继续进行产品研制。可注射配方的溶解技术包括pH值调节、混合水性/有机共溶剂、有机溶剂混合、环糊精络合、脂质体、聚合凝胶和这些技术的组合。斯曲克雷-里(Strickley，R.),医药研究(Pharm，Res.)21,201-230，2004。如果药物的pKa与配方pH值显著不同，那么可通过pH值调节将可电离药物分子溶解达到合乎需要的浓度。溶液pH值可通过选择药物的盐形式、强酸/碱或缓冲液来控制。当使用缓冲液时，虽然缓冲液浓度必须足够高以能维持合乎需要的pH值，但必须由活体内耐受性考虑因素来平衡。拿帕恩'杰(Nap叩orn，J.)等人，医药开发技术(Pharm.Dev.Tech.)5:123-130(2000)。当仅pH值调节不足以实现药物于溶液中的合乎需要的浓度时，在可注射配方中可使用水性溶液和水可溶性有机溶剂/表面活性剂的组合。李依希(Lee,Y-C.)等人，国际医药杂志(Intl.J.Pharm.)253:111-119(2003)。适当疏水性的药物可通过将其并入脂质体中来溶解，脂质体即包含外部脂质双层膜和内部水性核心的封闭球形小泡。在一些情况下，药物变得包裹或插入在脂质体内。如果疏水性药物分子因溶解于脂质双层的脂质部分中而成为脂质双层膜不可分割的一部分，那么药物也可由脂质体来溶解。如果药物不因pH值改变、共溶剂、配合或这些方法的组合而溶解，那么药物视为"攻毒"。可使用诸如聚氧乙烯蓖麻油(Crem叩horEL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油60(CremophorRH60)和聚山梨醇酯80的表面活性剂来溶解某些最水不溶性的药物。这些配方可经制备而含有于有机溶剂中的浓药物溶液，其在静脉内投药之前稀释。然而，这些方法的局限性包括有可能发生药物沉淀、疼痛、炎症、溶血、静脉炎以及对药物稳定性的有害作用。
发明内容本发明提供适于静脉内注射的能够降低、抑制或消除药物沉淀、疼痛、炎症、溶血或静脉炎的抗刺激剂乳液配方。一方面，本发明提供医药配方，所述配方包含含有疏水性或两亲性刺激剂的油相；磷脂乳化剂；和含有电荷稳定剂的水相，其中如果药剂为酸性的，那么稳定剂具有小于刺激剂pKa的pH值，或如果药剂为碱性的，那么稳定剂具有大于刺激剂pKa的pH值，其中配方为稳定的且针对由刺激剂引起的刺激具有保护作用。一方面，刺激剂可为酸性。另一方面，其可为碱性。一方面，电荷稳定剂可为缓冲液。举例来说，缓冲剂可选自由二乙醇胺、甘氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、组氨酸、磷酸盐、碳酸盐、葡甲胺、N-甲基葡萄糖胺和三(羟基甲基)氨基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane，tris)缓冲液组成的群组。另一方面，电荷稳定剂为酸或其盐。酸或其盐可选自由盐酸、酒石酸、苯甲酸、柠檬酸和其盐组成的群组。另一方面，电荷稳定剂为NaOH或KOH。一方面，磷脂乳化剂可为蛋卵磷脂、蛋黄磷脂、大豆卵磷脂或卞豆磷脂。一方面，油相可包含植物油或氢化植物油。植物油或氢化植物油可选自由花生油、玉米油、蓖麻油、棉花子油、大豆油、橄榄油、红花油、薄荷油、椰子油和棕榈子油组成的群组。另一方面，油相可选自由蜂蜡、维生素E、油酸、中链单酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯、结构三酸甘油酯和其混合物组成的群组。本发明进一步提供配方，其中疏水性或两亲性刺激剂选自由以下各物组成的群组青霉素、氨基糖苷、氨基环三乙醇(aminocyclitrol)、四环素、大环内酯类抗生素、头孢菌素抗生素、抗疟药、抗原虫药、驱肠虫药、抗肿瘤药、苯并二氮卓、啡噻嗪、麻醉药、骨骼肌松弛药、抗风湿药、肾上腺素能剂、肽药物、蛋白质药物和非类固醇性消炎剂。一方面，本发明提供医药配方，所述配方包含5重量％至30重量％的含有0.0001重量％至h重量％疏水性或两亲性拟钙剂化合物的油相；0.2重量％至5重量％的磷脂乳化剂；和含有电荷稳定剂的水相，其中配方为稳定的且针对由拟钙剂化合物引起的刺激具有保护作用。一方面，拟钙剂化合物可为式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中所有取代基如实施方式中所定义。另一方面，本发明组合物中所使用的拟钙剂化合物可为式n化合物:其中所有取代基如实施方式中所定义。一方面，本发明组合物中所使用的拟钙剂化合物可为N-(3-[2-氯苯基]-丙基)-R-a-甲基-3-甲氧基苯甲基胺或其医药学上可接受的盐。另一方面，拟钙剂化合物可为式III化合物和其医药学上可接受的盐，其中所有取代基如本发明实施方式中所定义。一方面，本发明组合物中所使用的拟钙剂化合物可为N-((6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-l，r-联苯-3-基)甲基)-l-苯基乙胺或其医药学上可接受的盐。在某些实例中，拟钙剂化合物为l-(6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-3-联苯基)-N-(l-苯基乙基)乙胺或其医药学上可接受的盐。一些本文中所揭示的拟钙剂化合物具有式IV:和其医药学上可接受的盐，其中所有取代基如本发明实施方式中所定义。本文中所述的拟钙剂化合物的其它实例具有式V:V，或其医药学上可接受的盐，其中所有取代基如本发明实施方式中所定义。式V拟钙剂化合物的特定实例包括3-(1，3-苯并噻唑-2-基)-1-(3，3-二苯基丙基)—l-(2-(4-吗啉基)乙基)脲和N-(4-(2-((((3，3-二苯基丙基)(2-(4-吗啉基)乙基)氨基)羰基)氨基)-1，3-噻唑-4-基)苯基)甲烷磺酰胺或其医药学上可接受的盐。其它例示性拟钙剂化合物具有式VI的化学式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>或其医药学上可接受的盐，其中所有取代基如本发明实施方式中所定义。式VI化合物的特定实例包括N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基嵐基)甲基傳基)-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺和N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基)氨基)甲基傳基)-2-吡啶甲酰胺或其医药学上可接受的盐。本文中所述的任何特定化合物可为R对映异构体、S对映异构体。在本发明的制备中，乳液可使用R对映异构体、S对映异构体或R和S对映异构体的混合群体制备。一方面，拟钙剂化合物可以0.001-110mg/mL的量存在。因此，一方面，拟钙剂化合物可以0.001与110mg/mL(或甚至更高)之间的任何整数(整体或粒子)的浓度存在。在一些实例，拟钙剂化合物以0.2至50mg/mL的量存在。一方面，本发明的含拟钙剂配方可包含磷脂，其中磷脂乳化剂可为蛋卵磷脂、蛋黄磷脂、大豆卵磷脂或大豆磷脂。磷脂身份并不重要，且磷脂可来自天然来源或可为合成乳化剂。本发明的一方面，所产生的乳液使得乳液中的液滴的总电荷呈负电荷。举例来说，这一负电荷可由乳液中的磷脂乳化剂内含物赋予。然而，涵盖可向组合物添加其它药剂以稳定电荷和/或使乳液液滴的总电荷变得更负。因此，本发明组合物表征为含给定药物的带负电稳定乳液。电荷稳定剂可为浓度为5mM至20mM的TRIS缓冲液，或例如为0.05重量％至0.3重量％的二乙醇胺缓冲液。一方面，本发明配方可进一步包含甘油。一方面，配方的pH值可为7至9.5，或7.5至9.0，或8.0至9.5，或8.5至9.5。一方面，本发明配方可进一步包含至少一种防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、碱化剂、抗菌剂、抗真菌剂、溶解增强剂、配合增强剂、有机溶剂、电解质、盐、稳定剂、张力调节剂、消泡剂或其组一方面，稳定剂可为油酸钠、油酸、亚麻油酸、硬脂酸或棕榈酸。在某些实施例中，带负电乳液通过添加诸如脂肪酸盐的稳定剂来稳定。在例示性实施例中，稳定剂可为C10-C20脂肪酸。因此，在例示性实施例中，本发明组合物通过添加以下物质来稳定癸酸钠(C10饱和脂肪酸)；月桂酸钠(C12饱和脂肪酸)；豆蔻酸钠(C14饱和脂肪酸)；棕榈酸钠(C16饱和脂肪酸)；硬脂酸钠(C18饱和脂肪酸)；花生酸钠(C20饱和脂肪酸)；山嵛酸钠(C22饱和脂肪酸)或碳长度为C10-C22的不饱和脂肪酸，诸如肉豆蔻油酸钠(sodiummyristoleate)(C14单不饱和脂肪酸)；棕榈油酸钠(C16单不饱和脂肪酸)；油酸钠(C18单不饱和脂肪酸)、亚油酸钠(C18二不饱和脂肪酸)、a亚麻油酸钠(C18三不饱和脂肪酸)；花生四烯酸钠(含有4个双键的C20多不饱和脂肪酸)、花生五烯酸钠(含有5个双键的多不饱和脂肪酸)和其类似物。虽然以上所提及钠为阳离子，但应了解可使用其它阳离子，诸如钾。在某些例示性实施例中，乳液用油酸钠稳定。一方面，配方可在5'C至4(TC的温度下稳定。另一方面，配方在高压后稳定。一方面，本发明配方可进一步包含一或多种局部麻醉剂剂，例如苯佐卡因(benzocaine)或普鲁卡因(procaine)。本发明进一步提供向有需要的个体投与本发明配方的不同方法。一方面，经静脉内投药。一方面，可经由输注投与配方。另一方面，可经由推注投与配方。本发明提供制备本发明配方的方法。一方面，所述方法可包含以下步骤(a)混合水相和电荷稳定剂；(b)溶解刺激剂于油相中；(C)溶解/分散乳化剂于油相中；(d)混合步骤(b)的油相和步骤(a)的水相；(e)均质化配方；和(f)视情况调节pH值。所属领域的技术人员应了解，步骤(a)、(b)、(c)和(d)可以任何顺序执行；实际上可在一个步骤中将所有组分混合在一起，然后均质化以形成乳液。一方面，刺激剂可为适合本发明乳液的拟钙剂化合物。本发明进一步提供使用本发明配方治疗疾病的方法。一般来说，本发明的医药配方可用于治疗刺激治疗剂适合的任何疾病或病状。举例来说，本发明的含拟钙剂乳液配方可用于治疗可使用拟钙剂化合物的任何疾病。一方面，本发明提供治疗甲状旁腺功能亢进、骨质疏松症或血管钙化的方法，所述方法包含向有需要的个体投与本发明配方。图1示意性表示制备本发明配方的制造工艺流程图。图2证明pH值和拟钙剂化合物的存在对液滴电荷的作用。图3证明l小时暴露后，本发明乳液与相同暴露期间含药物的溶液相比不吸附于管中。图4说明与存在诸如油酸钠的电荷稳定剂的安慰剂乳液相比，西那卡塞(Cinacalcet)乳液的^电势对pH值曲线。图5展示各乳液的液滴电荷视pH值而定。具体实施例方式I.就术语"乳液"或"乳液配方"意谓呈直径通常介于0.1微米与3.0微米之间的液滴形式的两种不互溶液体的胶态分散液。如果连续相为水性溶液，那么乳液由符号OAV表示，且如果连续相为油，那么由w/o表示。诸如0/W/0的乳液的其它实例包括含于分散于连续油相中的水性液滴中的油液滴。"乳化剂"是指防止可注射乳液分离为个别油相和水相的化合物。适用于本发明的乳化剂通常(1)与本发明稳定乳液的其它成分相容，(2)不干扰乳液中所含的药物的稳定性或功效，(3)在制剂中为稳定的且不变质，且(4)无毒。合适乳化剂包括(但不限于)丙二醇单和二脂肪酸酯、聚氧化乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚合物和嵌段共聚合物、脂肪醇硫酸酯的盐、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯-乙二醇甘油醚的酯、油和蜡基乳化剂、单硬脂酸甘油酯、甘油脱水山梨糖醇脂肪酸酯和磷脂。"磷脂"是指甘油与两个脂肪酸和一个磷酸根离子的二酯物。适用于本发明的例示性磷脂包括(但不限于)具有约4至约22个碳原子目.更通常约10至约18个碳原子和不同饱和度的磷脂酰氯、卵磷脂(磷酸化二酰基甘油酯的胆碱酯的混合物)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸。磷脂可具有脂肪酸的任何组合作为其脂肪酰基侧链，例如，磷脂可具有饱和脂肪酸，诸如癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸(C20饱和脂肪酸))；山嵛酸钠；或不饱和脂肪酸，诸如肉豆蔻烯酸、棕榈油酸、油酸、亚麻油酸钠、a亚麻油酸、花生四烯酸钠、花生五烯酸和其类似物。磷脂上的两个脂肪酰基残基可相同或其可为不同脂肪酸。药物传递组合物的磷脂组分可为单一磷脂或数种磷脂的混合物。磷脂应可为所选择的投药途径所接受。一方面，在本发明中用作乳化剂的磷脂为来自天然来源的天然存在的磷脂。举例来说，天然存在的卵磷脂为与磷酸胆碱酯连接的硬脂酸、棕榈酸和油酸的二酸甘油酯的混合物(通常称为磷脂酰胆碱)目.可获自多种来源，诸如蛋和大豆。大豆卵磷脂和蛋卵磷脂(包括这些化合物的氢化形式)已在多种组合物中鉴定且通常认为安全的，具有乳化和溶解的组合性质，且倾向于比大多数合成的表面活性剂快速地分解为无害物质。购得的大豆磷脂包括中央大豆(CentralSoya)上市和销售的申特弗(Centrophase)和申特力(Centrolex)产品、来自德国PhospholipidGmbH(PhospholipidGmbH,Germany)的Phospholipon、德国LipoidGmbH(LipoidGmbH，Germany)的类脂(Lipoid)和德固赛(Degussa)的EPIKURON。合成磷脂、二酰甘油和二酰甘油在本文中也可用作乳化剂。举例来说，已知适合用作典型乳化剂的常见合成脂质包括(但不限于)二酰甘油，诸如1，2-二月桂酰基-sn-甘油(DLG)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油(DMG)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油(DPG)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油(DSG);磷脂酸，诸如1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸钠盐(DMPA,Na)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸钠盐(DPPA,Na)、1,2-二硬脂酰基-sn.甘油基-3-磷脂酸钠盐(DSPA，Na);磷脂酰胆碱，诸如1，2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC);磷脂酰乙醇胺，诸如1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE);磷脂酰甘油，诸如1，2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(DLPG)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(DMPG)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸-sn-l-甘油铵盐(DMP-sn-l-G，NH4)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(DPPG，Na)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(DSPG，Na)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸-sn-l-甘油钠盐(DSP-sn-lG，Na)、磷脂酰丝氨酸，诸如1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐(DPPS，Na)。乳化剂组合物可由前述磷脂以及磷脂酰肌醇、心磷脂的混合物制成。另外，涵盖混合轻链磷脂也应为适于在本文中使用的合成磷脂乳化剂。这些混合轻链磷脂包括(例如)1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)、l-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(POPG，Na)、l-棕榈酰基陽2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油铵盐(POPG，NH4)。另外，溶血磷脂(即，磷脂的两个脂肪酰基残基中的一个不存在的磷脂)可为适用的乳化剂。例示性溶血磷脂包括1-棕榈酰基-2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(P-溶血-PC)和l-硬脂酰基-2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(S-溶血-PC)。一或多种磷脂也可经聚乙二醇化。本发明乳液中磷脂的量(以重量计)可在约0.1%至约5%范围内。在某些实施例中，乳液中的磷脂的浓度以重量计为约0.1%、0.25%、0.5%、1.0%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%或5%。如本文中所使用，"水相"意谓可含有医药学上可接受的添加剂的含水液体，所述添加剂诸如酸化剂、碱化剂、缓冲剂、螯合剂、配合剂和增溶剂、抗氧化剂和抗菌防腐剂、保湿剂、悬浮剂和/或粘度调节剂、张力和润湿或其它生物相容性物质。"油"是指矿物、植物、动物必需或合成来源的有机液体，包括(例如)脂肪族或蜡基烃、芳香族烃或混合脂肪族和芳香族烃。术语"治疗剂"描述具有生物活性的任何天然或合成化合物。如本文中所使用，"刺激剂"是指在注射后能够引起刺激、溶血、沉淀、静脉炎或疼痛的任何天然或合成化合物。刺激剂的代表性种类包括(例如)青霉素、氨基糖苷、氨基环三乙醇、四环素、大环内酯和头孢菌素抗生素、抗疟药、抗原虫药、驱肠虫药、抗肿瘤药、苯并二氮卓、啡噻嗪、麻醉药、骨骼肌松弛药、抗风湿药、肾上腺素能剂、肽和蛋白质药物、拟钙剂和非类固醇性消炎剂。布兰泽.吉(BrazeauG.)等人，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)87(6):667-677，1998。本发明针对能够调配于本发明配方中的所述两亲性或疏水性刺激剂。术语"化合物"是指适于本发明配方或其医药学上可接受的盐的任何活性化合物。举例来说，术语"西那卡塞"不仅涵盖西那卡塞游离碱，而且涵盖所有医药学上可接受的盐。在本发明的稳定乳液组合物中，乳液组合物中所传递的除药物以外的一些或所有组分(例如乳化剂、稳定剂和油相)各自都是安全的或十分耐受，且在一实例中，可为美国食品与药物管理局(FDA)所接受用于静脉注射。视为"安全"的组分为在患者中不引起不合乎需要全身性反应(诸如过敏性休克)的组分。"可为FDA所接受"的组分为截止本申请案申请口期为止已在经FDA批准的静脉注射产品中使用的组分，且以可比于FDA批准产品中所使用的浓度使用。在特定实例中，稳定乳液的一些或所有组分(除所传递的药物以外)通常被药物管理局视为用于静脉注射是安全的。"通常被药物管理局视为用于静脉注射是安全"的组分为截止本申请案申请口期为止已在经FDA或欧洲、U本、澳大利亚和其它管辖范围内的药物管理局批准的静脉注射产品中所使用的组分，且以可比于美国FDA或其它管辖范围的药物管理局批准的产品中所使用的浓度使用。术语"溶血"是指红血细胞膜的完整性因向血浆中释放细胞组分而受损。所产生的血红蛋白浓度的增加可能导致大量症状，包括发烧、寒冷、腹和背疼痛、呼吸急促、虚脱和休克。高血红蛋白血浆浓度可导致斑块形成和肾小管堵塞，从而影响肾功能或导致脾和肝网状内皮细胞充血，分别引起脾大和黄疸。如本文中所使用，"静脉炎"或"血栓静脉炎"是指静脉壁炎症.目.其特征在于临床观察到疼痛倾向、水肿、红斑和局部温度升高。静脉炎可引起血栓形成，血栓形成最终可导致死亡。其可能由机械刺激、化学刺激或静脉壁细胞对刺激剂的药理学反应引起。在一实例中，所述乳液使得当向静脉投与时不产生刺激作用，意谓当静脉内投与组合物时，组合物在传递时不在注射部位引起实质性剌激，实质性刺激的明显实例为皮肤变厚、皮肤坏死、局部发红、局部肿胀、伴随血液堵塞形成的静脉扩张或伴随皮下炎症的静脉栓塞。如本文中所使用，"疼痛"包括灼伤、搔痒、刺痛或疼痛且可能与或可能不与诸如静脉炎的细胞或组织损伤相关。"沉淀"包括刺激剂稀释或注射到血流中后在静脉内沉淀。如果药物沉淀在静脉内，那么由机械刺激和静脉壁处的药物暴露延长所致的静脉刺激的潜能增加。如本文中所使用，术语"保护作用"是指减少、消除或减轻刺激、疼痛、静脉炎、溶血和沉淀的症状。如本文中所使用，术语"稳定乳液"或"稳定乳液配方"是指液滴间存在排斥力的系统。这种力可由多种来源产生(i)范德华力(VanderWaalsforce);(ii)静电力；(Hi)溶剂力；(iv)空间力。视表面活性剂的性质而定，乳液通常由空间或静电推斥而稳定。空间力在性质上是排斥性的目.当胶体表面吸收或移植长链亲水性巨分子时产生。静电力在性质上是负性的且视^电势(流体动力学剪切力平面上的液滴周围的电势)的平方而定。电解质通过吸附于液滴表面并屏蔽液滴电荷而改变4电势。一方面，稳定乳液是能够维持pH值在0.00至1.75个单位起始pH值的乳液，其中d(90)液滴尺寸小于1pm。另一方面，稳定乳液能够保持其保护作用足够长以便乳液制备和向有需要的个体投与的任何时间到数年。一方面，本发明组合物在化学上与物理上都是稳定的。本发明物理上稳定的乳液是可在适当条件下保存至少1个月而平均液滴尺寸增加不超过100%或无迹象表明相分离或油液滴聚集(凝聚)的乳液。在某些实施例中，本发明乳液的油液滴的平均尺寸在适当保存条件下至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18或24个月增加不超过约10%、20%、25%、30%、40%、50%、75%、100%、125%、150%、175%或200%。本发明的"化学上稳定"乳液是在适当保存条件下至少1月活性组分(B卩，所传递的药物)的浓度不改变约20%的乳液。在某些实施例中，本发明乳液中的药物浓度在适当保存条件下至少1、2、3、4、5、6、9、12、15、18或24个月不改变约5%、10%、15%或20%。在一实例中，本发明的稳定乳液组合物在例如-2(TC全4(TC的宽温度范围内是稳定的。本发明的组合物可保存在约5'C至约25'C下。"电荷稳定剂"是指通过增加液滴间所存在的排斥力而有助于乳化稳定性的任何药剂。举例来说，其可为用于调节配方pH值的酸、碱或缓冲液。术语"以重量计"在本文中是指配方的总重量。举例来说，术语"1重量％至30重量％的油相"是指油相在整个配方中的比例。术语"推注"是指短时间内给予个体的治疗剂的单次剂量。术语"输注"是指经一定的时间将治疗剂置于血流中的方法。本发明的某些方面，稳定乳液配方经制备以用于可注射传递。一方面，乳液可由亚微米尺寸的液滴制成。"亚微米尺寸的液滴"是指如由常规尺寸测定技术(诸如激光散射光谱测定法)所测量平均直径小于1微米的乳液液滴。在某些实施例中，乳液含有平均直径小于500、450、400、350、300或250nm的药物组合物液滴。使这些液滴安全通过循环中的毛细血管希望油液滴具有亚微米尺寸。在一些确定的方面，液滴的直径小于5微米。本发明组合物可能需要以无菌配方制备。所属领域中的熟知的杀菌的有效方法是通过0.2微米尺寸的过滤膜过滤。因此，在某些实施例中，本发明乳液组合物的液滴的平均直径小于0.2微米(200nrn)。因此，在例示性但非限制性实施例中，乳滴的平均直径小于约150、100、75、50、25、20、15或10nm。一银写SBO:大豆油MCT:中链(C8-C10)三酸甘油酯STG:结构三酸甘油酯MCM:中链(C8-C10)单甘油酯EYP:蛋黄磷脂，也称为蛋卵磷脂DEA:二乙胺TRIS:缓血酸胺d(4，3):体积修正平均值d(90):粒子尺寸的第90百分位数，使得90%的粒子具有这一值以下的尺寸的粒子尺寸REV:兔耳静脉IV:静脉内II.,仿育激、顏嚴炎、,逾f/7疼嬷游活沐介浙活沐/^^选^存在大量有助于评估特定治疗剂在注射后是否可能引起刺激、溶血、沉淀、静脉炎或疼痛的测试。兔耳模型是最常使用的筛选与静脉注射相关的配方的动物模型，且认为兔耳静脉最方便冃.可靠。雅考斯奇'斯(Yalkowsky，S)等人，医药研究杂志(J.Pharm.Studies)87(7):787-796。活体A^虛可通过在静脉注射后一段时间分析血液或尿活体内测量溶血。血红蛋白血液含量是溶血的良好指标，因为肌肉内溶血增加血液中循环游离血红蛋白的浓度。虽然也使用血红蛋白尿含量作为溶血指标，但认为其可靠性不如血液含量。多种测量血管内溶血的定量方法进一步描述于克滋赞克(Krzyzaniak)等人，国际医药杂志(Int.J,Pharm.)152:193-200,1997和克滋赞克(Krzyzaniak)等人，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)86:1215-1217(1997).^沐/^叛/《可通过切除注射耳静脉并在偏振光下对其加以检查来测试沉淀。这一技术可用于证实(例如)IV注射后兔耳静脉中的比生群(bisantrene)沉淀。切除静脉内壁上的小晶体以及亮橙色染色(为比生群的特征)视为沉淀的指示。普维斯.吉(Powis,G.)等人，癌症研究(CancerRes.)43:925-929,1987。在颈静脉插管法给予药物的猴中进行其它测试。戴维奥-斯(Davio，S.)等人，医药研究(Pharm.Res.)8:80-83,1991。活沐/^#嚴炎一种评估静脉炎的最常用模型是兔耳缘静脉，因为其易于观察和接近。大部分静脉炎评估是基于观察比较经注射的耳与未经注射的耳，其中经特定速率向一根静脉中注射特定量的药物或配方且使用另一只耳上的相同静脉另一只耳上的相同静脉作为对照。表1概述观察评估兔子静脉炎的评分(沃德(Ward)等人，非经肠科技杂志(J.Parenter.Sci.Technol.)47:40-43,1993)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>另一技术(沃德(Ward)等人，非经肠科技杂志(J.Parenter.Sci.Technol.)47:161-165，1993;沃德(Ward)等人，医药研究(Pharm.Res.)8:76-79,1991;沃德(Ward)等人，医药研究(Pharm.Res.)8:801-803,1991;怀特(White)等人，医药研究(Pharm.Res.)8:1340-1341,1991)利用注射耳中的热波动早期检测静脉炎。简单地说，以特定速率向兔子缘耳静脉注射特定量的药物或配方，而使用另一耳上的相同静脉作为对照来说明正常温度的波动，且注射后监测两只耳长达24小时。可(例如)通过热成像照像机或热电耦进行测量温度的升高。在这一方法中，超过2'c的温差表明重度静脉炎，rc与2'c之间的升高提示中度静脉炎，0.5-rc提示轻度静脉炎，目.小于0.51:提示无静脉炎。^沐/^#"嬤，可(例如)如雅考斯奇(Yalkowsky)等人，医药研究杂志(J.Pharm.Studies)87(7):787-796中所述执行活体内疼痛的评定。活沐介方法虽然活体内研究提供静脉内给药碰到的问题的最直接测量，但尤其对早期配方研究来说，也可执行一些活体外研究。举例来说，可如以下文献中所述评定溶血和组织损伤的活体外评定里德(Reed)等人，非经肠科技杂志(J.Parenter.Sci.Technol.)39:64,1985;里德(Reed)等人，非经肠科技杂志(J.Parenter.Sci.Technol.)40:88，1986;里德(Reed)等人，非经肠科技杂志(J.Parenter.Sci.Technol.)41:37-39，1987;奥本(Obeng)等人，非经肠科技杂志(J.Parenter.Sci.Technol.)43:167-173，1989:克滋赞克(Krzyzaniak)等人，医药科学杂志(J.Pharm,Sci.)86:1215-1217,1997。可如雅考斯奇(Yalkowsky)等人，医药科学杂志(J.Pharm.Sci.)72:1014-1017,1983;戴维奥(Davio)等人，医药研究(Pharm.Res.)8:80-83,1991中所述活体外测定沉淀。可如例如约翰逊(Johnson)等人，药理学科学杂志(J.Pharm.Sci.)92(8):1574-1581,2003中所讨论测量静脉炎。III.拟钙剂化合物如本文中所使用，术语"拟钙剂化合物"是指与钙受体结合且诱导构形变化的化合物，所述构形变化减小内源性配位体C^+对钙受体激活的阔值，从而降低甲状旁腺素(parathyroidhormone，"PTH")分泌。这些拟钙剂化合物也可视为钙受体的别构调节物。适用于本发明的拟钙剂化合物包括以下专利中所揭示的化合物例如欧洲专利第637,237号、第657,029号、第724,561号、第787,122号、第907,631号、第933,354号、第1,203,761号、第1,235797号、第1,258,471号、第1,275,635号、第1,281,702号、第1,284,963号、第1,296,142号、第1,308,436号、第1,509,497弓、第1,509,518号、第1,553,078号；国际公开案第WO93/04373号、第WO94/18959号、第WO95/11221号、第WO96/12697号、第WO97/41090弓、第WO01/34562号、第WO01/90069号、第WO02/14259号、第WO02/059102号、第WO03/099776号、第WO03/099814号、第WO04/017908;WO04/094362号、第WO04/106280弓、第WO06/117211号、第WO06/123725号;美国专利第5,688,938号、第5,763,569号.、第5，962，314号、第5,981,599号、第6,001,884号、第6,011,068号、第6,031,003号、第6,172,091弓、第6,211,244号、第6,313，146弓.、第6,342,532号、第6,362,231弓、第6,432,656号、第6,710,088号、第6,750,255弓、第6,908,935号、第7,157,498号、第7,176,322号和美国专利申请公开案第2002/0107406号、第2003/0008876弓、第2003/0144526号、第2003/0176485号、第2003/0199497号、第2004/0006130弓.、第2004/0077619号、第2005/0032796号、第2005/0107448弓.、第2005/0143426弓.;欧洲专利申请案PCT/EP2006/004166;法国专利申请案0511940。一方面，本发明提供式I拟钙剂化合物和其医药学上可接受的盐，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中烷基为直链或支链G-C8亚烷基R'为具有1至3个碳原子的低碳烷基或经1至7个卤素原子取代的具有1至3个碳原子的低碳卤代烷基；且W和113为独立选择的单环或双环碳环芳基或环烷基，其具有视情况经1至5个各自独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代的5至7元环具有1全3个碳原子的低碳垸基、经1至7个卤素原子取代的具有1至3个碳原子的低碳卤代烷基、具有1至3个碳原子的低碳烷氧基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、酰胺基、具有1至3个碳原子的低碳垸基酰胺基、氰基、羟基、具有2至4个碳原子的酰基、具有1至3个碳原子的低碳羟基垸基和具有1至3个碳原子的低碳硫基烷基或其医药学上可接受的盐。另一方面，拟钙剂化合物可选自式II化合物和其医药学上可接受的盐II其中可相同或不同的X,和X2各自为选自以下各基的基团CH3、CH30、CH3CH20、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF30、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、N02、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰氧基和乙酰基，或两个X,可一起形成选自稠合脂环族环、稠合芳香族环和亚甲基二氧基的实体；或两个X2可一起形成选自稠合脂环族环、稠合芳香族环和亚甲基二氧基的实体；只要X2不为3-叔丁基；n在0至5范围内；m在1至5范围内；且烷基选自C1-C3烷基，其视情况经至少一个选自饱和和小饱和的直链、支链和环状Cl-C9烷基、二氢吲哚基和硫基二氢吲哚基以及2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基的基团取代。拟钙剂化合物也可选自式III化合物III和其医药学上可接受的盐，其中R'为芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、环烷基或经取代环烷基；R"为烷基或卣代烷基；W为H、烷基或卤代烷基；W为H、垸基或卤代烷基；所出现的RS各自独立地选自由以下各基组成的群组烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、卤素、-C(=0)OH、-CN、-NRdS(=0)mRd、-NRdC(=0)NRdRd、-NRdS(=0)mRdRd或-NRdC(-O)Rd;W为芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、环烷基或经取代环烷基；Ra各自独立地为H、烷基或囱代烷基；Rb各自独立地为芳基、芳烷基、杂环基或杂环基垸基，其各自可能未经取代或经至多3个选自由烷基、卤素、卤代垸基、烷氧基、氰基和硝基组成的群组的取代基取代；Re各自独立地为垸基、卤代烷基、苯基或苯甲基，其各自可能经取代或未经取代；Rd各自独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基经0、1、2、3或4个选自以下各基的取代基取代:烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、Rb、-C(=0)Re、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)nRc和-S(=0)nNRaRa;m为1或2;n为0、1或2;且p为0、1、2、3或4。本发明的一方面，式III化合物可具有下式些本文中所揭示的拟钙剂化合物具有式IV:和其医药学上可接受的盐，其中^表示双键或单键；R'为Rb;W为C,—8烷基或d—4卤代烷基；R3为H、d-4卤代烷基或d.8烷基；R"为H、CM卤代烷基或CM垸基RS在各情况下独立地为H、C,—8烷基、C,-4卤代垸基、卤素、-0<:1_6烷基、-NRaRd或NRdC(=0)Rd;X为-CRd:N-、-N=CRd-、O、S或-NRd-;当一为双键时，那么Y为CR6—或N-目z为—CR7二或—N-;目当=为单键，那么Y为-CRaR6-或-NRd-且Z为-CRaR7-或-NRd-;且R6为Rd、d.4卤代烷基、-C(=0)Re、-OC,V烷基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Re、-NRaC(=0)Rc、氰基、硝基、-NRaS(=0)mRc或-S&0)mNRaRa;R7为Rd、d—4卤代烷基、-C(=0)Re、-OC,.6烷基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Re、氰基、硝基、-NRaS(=0)mRc或-3(=0)^1^1^;或W和W—起形成含有0、1、2或3个N原子和0、l或2个选自S和O的原子的3至6个原子饱和或不饱和桥联，其中桥联经0、1或2个选自RS的取代基取代；其中当W和R形成苯并桥联时，那么苯并桥联可另外经含有1或2个选自N和O的原子的3或4个原子桥联取代，其中桥联经0或1个选自C,—4垸基的取代基取代；Ra在各情况下独立地为H、CM卤代烷基或C"6烷基；Rb在各情况下独立地为苯基、苯甲基、萘基或含有l、2或3个选自N、O和S的原子(其中不超过2个原子选自O和S)的饱和或不饱和5或6元环杂环，其中所述苯基、苯甲基或杂环经0、1、2或3个选自C"6烷基、卤素、CM卤代烷基、-Od-6烷基、氰基和硝基的取代基取代；Re在各情况下独立地为C,-6垸基、C卜4卤代垸基、苯基或苯甲基；Rd在各情况下独立地为H、C卜6烷基、苯基、苯甲基或含有l、2或3个选自N、O和S的原子(其中不超过2个原子选自O和S)的饱和或不饱和5或6元环杂环，其中所述Cl6院基、苯基、苯甲基、萘基和杂环经0、1、2、3或4个选自以下各基的取代基取代C卜6烷基、卤素、Q-4卤代烷基、-OQ-6垸基、氰基和硝基、Rb、-C(=0)Re、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORe、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mR，-S(=0)mNRaRa;且m为1或2，或其医药学上可接受的盐。本文中所述的拟钙剂化合物的其它实例具有式V:可相同或不同的R,和R',表示芳基、杂芳基、经以下基团取代的芳基或杂芳基一或多个卤素原子、一或多个羟基、一或多个含有1至5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、一或多个三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-N02、乙酰基、羧基、垸氧羰基或硫基烷基和其氧化亚砜或砜形式、硫基氟烷氧基；或R,和R',与其所连接的碳原子一起形成具有下式的环其中A表示单键、-CH2-基团、氧、氮或硫原子；R2和R'2与其所连接的氮原子一起形成视情况经一或多个含有1至5个碳原子的直链或支链烷基取代的含有4或5个碳原子的饱和杂环，所述杂环视情况含有其它本身视情况经基团R5取代的杂原子，其中Rs表示氢原子、视情况经烷氧基或酰氧基取代的含有1至5个碳原子的直链或支链烷基；或可相同或不同的R2和R'2表示氢原子、视情况经羟基或含有1至5个碳原子的烷氧基取代的含有1至5个碳原子的直链或支链烷基；R3表示具有下式的噻哇基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基其中B表示氧原子或硫原子，其中可相同或不同的R和R'表示氢原子、卤素原子、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基或烷基硫基和其氧化亚砜和砜形式、含有1至5个碳原子的直链或支链芳基或杂芳基、经一或多个选自卤素原子、含有1至5个碳原子的直链或支链烷基、二氟甲基、二氟甲氧基、-CN、氨基、二烷基氨基和-NH-CO-烷基、烷基硫基和其氧化亚砜和砜形式、烷基磺酰胺-NH-S02-院基的基团或吗啉基取代的芳基或杂芳基，或噻唑基或噁唑基上的R和R'可形成包含或不包含一或多个视情况经取代的杂原子的饱和或不饱和环，或其医药学上可接受的盐。式V拟钙剂化合物的特定实例包括3-(l，3-苯并噻唑-2-基)-l-(3，3-二苯基丙基)-l—(2-(4-吗啉基)乙基)脲和N-(4-(2-((((3，3-二苯基丙基)(2-(4-吗啉基)乙基)氨基)羰基)氨基)-l,3-噻唑-4-基)苯基)甲烷磺酰胺或其医药学上可接受的盐。其它例示性拟钙剂化合物属于式VI:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>VI其中R'为苯基、苯甲基、萘基或含有1、2或3个选自N、O和S的原子(其中不超过2个原子选自0和S)的饱和或不饱和5或6元杂环，其中所述苯基、苯甲基、萘基或杂环经0、1、2或3个选自C,-6烷基、卤素、d-4卤代烷基、-OC卜6烷基、氰基和硝基的取代基取代；R2为烷基或Cm卤代烷基；R3为H、CM卤代垸基或d-8烷基；R4为H、CM卤代垸基或d—8烷基；115在各情况下独立地为H、C,-8烷基、C,-4卤代烷基、卤素、-0(^-6烷基、-NRaRd、NRaC(=0)Rd、经取代或未经取代的吡咯烷基、经取代或未经取代的吖丁啶基或经取代或未经取代的哌啶基，其中取代基可选自卤素、-ORb、-NRaRd、-C(=0)ORe、-C(=0)NRaRd、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、氰基、硝基、-NRaS(=0)nRU(=0)nNRaRd;L为-O-、-OQ.6烷基-、-Q.6烷基O-、-N(Ra)(Rd)-、-NRaC(=0)-、-C(=0)-、.00)NRdC卜6烷基-、-CL6烷基-C^O)NRd-、-NRdC(=0)NRd-、-NRdC^CONRdCw烷基-、-NRaC(=0)Rc-、-NRaC(=0)ORc-、.OC卜6烷基-C(-0)0-、.NRdC卜6烷基-、-d—s烷基NRd-、-S-、-S(=0)n-、-NRaS(=0)n或-S^O)nN(Ra)-;Cy为部分或完全饱和或不饱和5-8元单环、6-12元双环或7-14元二环系统，由碳原子形成的环系统如果为单环，那么视情况包括l-3个杂原子；如果为双环，那么视情况包括l-6个杂原子；或如果为三环，那么视情况包括1-9个杂原子目.其中环系统的各环视情况独立地经一或多个以下取代基取代R6、Q-8垸基、CM卤代烷基、离素、氰基、硝基、-0(^.6烷基、-NRaRd、NRdC(=0)Rd、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRd、-OC(=Q)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRc或-S^O)mNRaRd;RS为部分或完全饱和或不饱和5-8元单环、6-12元双环或7-14元三环系统，由碳原子形成的环系统如果为单环，那么视情况包括1-3个杂原子；如果为双环，那么视情况包括l-6个杂原子；或如果为二环，那么视情况包括1-9个杂原子；且其中环系统的各环视情况独立地经一或多个以下取代基取代C,—8垸基、Q-4卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-Od.6炔基、-NRaRd、NRdC(=0)Rd、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRd、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRc或-S(=0)mNRaRd;Ra在各情况下独立地为H、C卜4卤代烷基、Q—6烷基、C,.e烯基、Q—6烷基芳基或芳基Ci_6院基；Rb在各情况下独立地为8烷基、d—4卤代垸基、苯基、苯甲基、萘基或含有l、2或3个选自N、O和S的原子(其中不超过2个原子选自O禾nS)的饱和或不饱和5或6元杂环，其中所述苯基、苯甲基、萘基或杂环经0、1、2或3个选自C卜6烷基、卤素、Cw卤代烷基、-OC,—6烷基、氰基和硝基的取代基取代；Re在各情况下独立地为C,—6烷基、C,—4卤代烷基、苯基或苯甲基；Rd在各情况下独立地为H、C,-6烷基、d—6烯基、苯基、苯甲基、萘基或含有l、2或3个选自N、O和S的原子(其中不超过2个原子选自O禾PS)的饱和或小饱和5或6元杂环，其中所述C,-6垸基、苯基、苯甲基、萘基或杂环经0、1、2、3或4个选自以下各基的取代基取代C,—6烷基、卤素、C,—4卤代烷基、-0(2|_6烷基、氰基和硝基、Rb、-C(=0)Rc、-ORb、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRb、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRC和-S(:O)mNRaRa;m为1或2;n为1或2;只要如果L为-0-或-Od-6烷基-,那么Cy不为苯基；或其医药学上可接受的盐。式VI化合物的特定实例包括N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基嵐基)甲基傳基)-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺和N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-2-吡啶甲酰胺或其医药学上可接受的盐。一方面，拟钙剂化合物为N-(3-[2-氯苯基]-丙基)-R-國-甲基-3-甲氧基苯甲基胺盐酸盐。另一方面，拟钙剂化合物为N-((6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-l，r-联苯-3-基)甲基H-苯基乙胺(化合物A)。另一方面，拟钙剂化合物为(lR)-N-((6-(甲基氧基)-4'-((三氟甲基)氧基)-U'-联苯-3-基)甲基)-l-(l-萘基)乙胺(化合物B)。在另一实例中，化合物为(lR)-N-((6-(甲基氧基)-4'-((三氟甲基)氧基)-l，r-联苯-3-基)甲基)-l-苯基乙胺(化合物C)。在又一实例中，化合物为(lR)-l-(3-氟苯基)-N-((6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-l，r-联苯-3-基)甲基)乙胺(化合物D)。在又一实例中，化合物为(lR)-l-(3-氯苯基)-N-((6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-l,r-联苯-3-基)甲基)乙胺(化合物E)。在又一实例中，化合物为(1R)-N-((l-乙基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-lH-吲哚-5-基)甲基)-l-苯基乙胺(化合物F)。在又一实例中，化合物为(lR)-l-(6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-3-联苯基)-N-((lR)-l-苯基乙基)乙醇胺(化合物G)。在又一实例中，化合物为(lR)-N-((6-氯-4'-((二氟甲基)氧基)-3-联苯)甲基)-l-(l-萘基)乙醇胺(化合物H)。虽然这些化合物在此处指明为R对映异构体，但应了解本发明涵盖这些化合物的R与S对映异构体以及混合R/S对映异构体制剂。本发明的乳液可使用这些特定化合物以及式I至VI的其它化合物的R与S对映异构体中的一种、另一种或两种来制备。适用于本发明方法的拟钙剂化合物包括上述拟钙剂化合物以及其立体异构体、对映异构体、多晶形、水合物和上述任一者的医药学上可接受的盐。适用于本发明的拟钙剂化合物可以由无机或有机酸衍生的医药学上可接受的盐的形式使用。所述盐包括(但不限于)以下各物乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、环戊烷丙酸盐、十二基硫酸盐、乙烷磺酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐(fumarate)、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙垸磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(maleate)、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、胶质酸盐(pectinate)、过硫酸盐、2-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸酯和十一烷酸盐。当本发明化合物包括诸如羧基的酸性官能团时，那么羧基的合适的医药学上可接受的盐为所属领域的技术人员所熟知冃.包括(例如)碱金属、碱土金属、铵、季铵阳离子和其类似物。关于"药理学上可接受的盐"的其它实例参见下文和贝格(Berge)等人，药理学科学杂志(J.Pharm.Sci.)66:1,1977。在本发明的某些实施例中，可使用盐酸盐和甲烷磺酸盐。所属领域的技术人员应了解，制备本发明配方的方法可视起始物质而不同(例如，盐对游离碱)。这些方法更详细地描述于实例中。本发明的某些方面，钙受体活性化合物可选自西那卡塞，即N-(l-(R)-(l-萘基)乙基]-3-[3-(二氟甲基)苯基]-l-氨基丙烷、西那卡塞盐酸盐和西那卡塞甲烷磺酸盐。诸如西那卡塞盐酸盐和西那卡塞甲垸磺酸盐的拟钙剂化合物可呈多种形式，诸如非晶型粉末、结晶粉末和其混合物。结晶粉末可呈各种形式，包括多晶型、假多晶型、晶体惯态、粉体和粒子形态。本文中所揭示的组合物中的钙受体活性化合物的治疗有效量在每位个体约1mg至约360mg、例如约5mg至约240mg或约20mg至约100mg拟钙剂化合物的范围内。某些方面，组合物中的西那卡塞盐酸盐或其它拟钙剂化合物的治疗有效量可选自约5mg、约15mg、约20mg、约30mg、约50mg、约60mg、约75mg、约90mg、约120mg、约150mg、约180mg、约210mg、约240mg、约300mg或约360mg。虽然可能仅向个体投与拟钙剂化合物，但所投与的化合物通常应以于医药组合物中的活性成分形式存在。因此，本发明医药组合物可包含治疗有效量的至少一种拟妈剂化合物或有效剂量的至少一种拟钙剂化合物。如本文中所使用，"有效剂量"是当以单次给药、多次剂量或部分剂量提供时，提供治疗有效量的拟钙剂化合物的量。因此，拟钙剂化合物的有效剂量包括小于、等于或超过化合物有效量的量；例如需要两次或两次以上单位剂量来投与有效量的化合物的医药组合物或者通过投与一部分组合物投与有效量的拟钙剂化合物的多剂量医药组合物。所属领域的技术人员应了解拟钙剂化合物的有效剂量也应视本发明配方是通过推注还是通过输注来投与而定。IV.病症的治疗本发明某些方面，涵盖本发明的乳液组合物可单独或与一或多种适用于治疗拟钙剂所治疗的病症的其它治疗剂组合投与。一方面，本发明组合物可投与以治疗甲状旁腺功能亢进(hyperparathyroidism，HPT)。一方面，HPT是继发性HPT。另一方面，HPT是原发性HPT。另一方面，本发明组合物可用于治疗高钙血症。对于治疗HPT，可与维生素D、维生素D相关类似物和类固醇、钙阻断剂和其类似物组合投与拟钙剂化合物，诸如本文中所述的拟钙剂化合物。维生素D是对维生素D受体具有亲和力且参与钙和磷酸盐代谢的生理学调控的类固醇衍生物(secosteroid)家族的通称。参见内科医学哈里森原理(Harrison'sPrinciplesoflnternalMedicine):第11部分，骨骼和矿物质代谢的病症("DisordersofBoneandMineralMetabolism"),伊.布朗瓦德(E.Braunwald)等人(编)，1987，麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill),纽约(NewYork)，第335章，第1860-1865页，斯塔普弗(Stumpf)等人，1979，科学(Science)206:1188-90和霍利克(Holick)，1995，骨(Bone)17:107S-11S。维生素D展现一组复杂的作用和合成机理。胆钙化醇(维生素D3)在皮肤受紫外辐射后由7-脱氢胆固醇合成。维生素D2(维生素D3的类似物)可从膳食中摄食。维生素D2的两步连续羟基化为完全生物活性所必需。发生在肝中的第一步羟基化使得形成25-羟基胆钙化醇，而第二步羟基化发生在肾中且使得形成维生素D的最有效的生物代谢物la，25-二羟基胆钙化醇(也称为骨化三醇)。通常可(例如)每周一次以每天至少0.12"g/kg的剂量(70公斤的人8.4Ug)投与活性维生素D化合物。医药组合物可以口服、静脉内、肌肉内、局部、经皮、舌下、鼻内、肿瘤内或其它制剂形式投与。这些组合物可包含5-100Pg活性维生素D化合物。关于包含维生素D类固醇的组合物的进一步描述，提请所属领域技术人员査阅美国专利申请案第20050101576号。可与本文中所述的拟钙剂化合物组合投与的一些例示性拟f丐剂化合物包括(例如)以下文献中所揭示的拟钙剂美国专利第5，688，938号、第5,763,569号、第5,858,684号、第5,962,314号、第6,001,884号、第6,011,068号、第6,031,003号、第6,211,244号、第6,313,146号、第6,908,935号和第7,176,322号、AU1,400,801和WO01/34562，其它化合物在本文中描述于"拟钙剂化合物"部分中。在拟钙剂用于治疗罹患甲状旁腺癌的患者的高钙血症的实施例中，可与用于治疗癌瘤的任何抗肿瘤介入组合投与含拟钙剂乳液。抗肿瘤介入包括(但不限于)放射疗法、化学疗法和甚至副甲状腺的手术切除术。传统抗肿瘤剂包括吉西他滨(gemcitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(Taxol)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、环磷酰胺(Cytoxan⑧)、替莫唑胺(temozolomide)或长春新碱(Vincristine)。抗肿瘤剂通常属于若干药剂子类，即烷基化剂、抗代谢物、天然产物和其衍生物、激素和类固醇(包括合成类似物)和合成物。这些种类中的化合物的实例如下。与本文中所述的拟钙剂组合物组合使用的例示性烷基化剂(包括氮芥、乙烯亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯)包括乌拉莫司汀(Uracilmustard)、氮芥(Chlo腿thine)、环磷酰月安(Cytoxan)、异环磷酰胺(Ifosfamide)、美法仑(Melphalan)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三乙烯-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酸胺、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomusdne)、链佐星(Streptozocin)、达卡巴嗪(Dacarbazine)和替莫唑胺。可适用的抗代谢物(例如，叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)包括甲胺喋呤(Methotrexate),5-氟尿嘧啶、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巯基嘌呤(6-Mercaptopurine)、6-硫代鸟嘌呤(6-Thioguanine)、氟达拉宾磷酸盐(Fludarabinephosphate)、喷司他汀(Pentostatine)和吉西他滨。可使用的其它化学治疗剂包括长春41花碱类、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴激活素和表鬼臼素，例示性化合物诸如长春碱(Vinblastine),长春新碱、长春地辛(Vindesine)、博莱霉素(Bleomycin)、放线菌素D(Dactinomycin)、柔纟工毒素(Daunorubicin)、多表比星(Doxorubicin)、表柔比星(Epirubicin)、伊达比星(Idarubicin)、太平洋紫杉醇(太平洋紫杉醇是以Taxol③购得)、米拉霉素(Mithramycin)、脱氧助间型霉素(Deoxyco-formycin)、丝裂霉素-C(Mitomycin-C)、L-天冬酰胺酶(L-Asparaginase)、干扰素(尤其IFN-a)、依托泊苷(Etoposide)禾口替尼泊昔(Teniposide)。组合疗法也可与激素和类固醇一起，所述激素和类固醇诸如17a-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮(Testosterone)、泼尼松(Prednisone)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolonepropionate)、睾内酉旨(Testolactone)、甲地孕酮(Megestrolacetate)、他莫昔芬(Tamoxifen)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲基睾酮(methyl-testosterone)、泼尼龙(Prednisolone)、曲安西龙(Triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羟孕酮(hydroxyprogesterone)、月安鲁米牛寺(aminoglutethimide)、雌莫司汀(Estramustine)、安宫黄体酮(Medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)和诺雷德(Zoladex)。可使用的其它药剂包括顺铂(Cisplatin)、卡钼(Carboplatin)、羟基脲、安吖咬(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托妇.(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamisole)和六甲基二聚氰胺。投与化学治疗剂的方法为所属领域的技术人员所知。另外，其投药描述于标准文献中。举例来说，许多化学治疗剂的投药描述于医师参考手册("Physicians'DeskReference",PDR)中，例如2006版本(医学经济公司,蒙特费，新泽西州07645-1742，美国(MedicalEconomicsCompany,Montvale,N丄07645-1742，USA):其揭示内容以引用的方式并入本文中。除用拟钙剂治疗外，其它治疗剂可为增加拟钙剂的效力的治疗剂。举例来说，已知Sensipar⑧由细胞色素P4502D6代谢。共投与含西那卡塞乳液和抑制细胞色素P4502D6活性的药剂可能适用于提高拟钙剂的功效。例示性抑制性药剂包括(例如)酮康唑(ketocoiiazole)、红霉素(erythromycin)、伊曲康唑(itraco認ole)、氟康唑(fluconazole)和其类似物。共投与含拟钙剂乳液和细胞色素P4502D6抑制剂将使比在不存在细胞色素P4502D6抑制剂的情况下投与的拟钙剂(例如Sensipar)的剂量低的拟钙剂剂量在治疗上有效。所述共投与期间，可监测血清钙含量以最佳化拟转剂剂量。除以上所讨论的HPT、癌瘤或其它高钙血症相关病症外，涵盖本发明的组合物也可用于治疗多种其它病症。肾相关病症可能尤其适合含拟钙剂的本发明乳液组合物的治疗介入。在某些实施例中，本发明组合物可能适用于治疗或预防足细胞功能异常。举例来说，涵盖含拟钙剂乳液组合物可用于治疗足细胞相关疾病或病症。在一些实施例中，足细胞相关疾病为足细胞病变。另一方面，疾病或病症可表现为足突宽度的增加。另一方面，足细胞相关疾病或病症可表现为裂孔隔膜长度消失或减小。另一方面，足细胞相关疾病或病症可为足细胞密度减小。足细胞相关疾病可能由以下原因所引起的足细胞损伤所致例如机械应力、局部缺血、供氧缺乏、有毒物质、内分泌病症、感染、造影剂、机械性创伤、细胞毒性剂、药物、炎症、辐射、感染、免疫系统功能异常、遗传病症、器官衰竭、器官移植或尿路病。其它方面，足细胞相关疾病或病症可能归因于以下物质异常表达或作用nephrin、podocin、FAT-1、CD2AP、Nephl、整合素、整合素连接激酶、富含半胱氨酸的分泌蛋白质酸、RhoGTP酶、-放线素-4、突足蛋白(synaptopodin)、细胞周期素依赖型激酶5、podocalyxin、hic-5、GLEPP、TRPC6、dendrin、结蛋白(desmin)、snail、notch、突足蛋白(synaptopodin)、HSP27、lamb4、podocalyxin、NHERF2、Ezrin、肌营养不良蛋白聚糖(dystroglycan)、31整合素胶原4型或Wnt-4。另一方面，足细胞相关疾病或病症可为蛋白尿，诸如微量白蛋白尿或大量白蛋白尿。另一方面，足细胞疾病可为管萎縮。另一可用本发明组合物治疗的肾相关病症为多囊肾病。在其它实施例中，本发明的含拟钙剂乳液组合物可用于治疗血管钙化。血管钙化是慢性肾衰竭的重要和潜在的严重并发症。已鉴别血管钙化的两种不同模式(普德福特-迪(Proudfoot，D)和沙那汉.希.赫兹(Shanahan,C.Herz)26:245-51,2001)，且其两种类型共同出现在尿毒症患者中(陈.尼(Chen，N.)和莫.斯(Moe，S.)，肾脏学研究(SeminNephrol)24:61-8,2004)。第一种中膜钙化(medialcalcification)发生在血管中膜中，伴随平滑肌细胞表型转化为成骨母细胞样细胞，而另一种动脉粥样化形成与脂质负载巨噬细胞和内膜增生相关。美国专利申请公开案第2006276534号整体以引用的方式并入本文中。上述申请案提供侦测和监测多样类型的血管钙化的方法的例证。这些方法可容易地用于本发明中以测试含拟钙剂乳液组合物在治疗血管钙化中的功效和用途。在例示性实施例中，本发明组合物可用于治疗中膜壁钙化、动脉粥样硬化钙化、闭塞性动脉病(也称为钙化防御或钙性尿毒症性小动脉病)。如本文中所使用，"血管钙化"意谓细胞外基质羟基磷灰石(磷酸钙)结晶的形成、生长或沉积沉积于血管中。血管钙化包括冠状动脉、瓣膜、主动脉和其它血管钙化。所述术语包括动脉粥样硬化和中膜壁弼化。在治疗血管钙化中，含拟钙剂乳液组合物可与通常用于血管钙化治疗介入的任何药剂组合。这些药剂包括(但不限于)多种拟钙剂，包括(例如)西那卡塞的多种多晶型物。举例来说，可使用的拟钙剂化合物包括(但不限于)以下专利中所揭示的化合物，例如欧洲专利第933354号和第1235797号；国际公开案第WO01/34562号、第WO93/04373号、第WO94/18959弓、第WO95/11221号、第WO96/12697号、第WO97/41090号美国专利第5,688,938号、第5,763,569号、第5，962，314号、第5，981，599号、第6,001，884号、第6,011,068号、第6,031,003号、第6,172,091弓、第6,211,244号、第6,313,146号、第6,342,532号、第6,362,231号、第6,432,656号、第6,710,088号、第6,908,935号和美国专利申请公开案第2002/0107406号(各以引用的方式并入)，其它拟钙剂化合物在本文中以(例如)式I-VI描述。与含西那卡塞多晶型物和其它拟钙剂的乳液一起使用的其它化合物包括(例如)维生素D固醇和/或RENAGEL⑧。在又其它实施例中，本发明组合物可用于治疗或预防炎症性肠病、过敏性肠综合征和其它肠病症，诸如淋巴细胞结肠炎、胶原结肠炎、转移结肠炎、子宫内膜异位症、腐蚀性灌肠剂诱发结肠炎、药物诱发缺血性结肠炎、NSAID诱发溃疡、非特异性溃疡、粪性溃疡、孤立性直肠溃疡、盲肠炎(typhilitis)、深在性囊性结肠炎、肠道气囊肿病和软化斑。在治疗肠相关病症中，含拟钙剂乳液组合物可与一或多其它用于治疗这些肠疾病的其它药剂组合。举例来说，对于罹患便秘型肠易激综合征(constipation-predominantIBS)的患者来说，可使用渗透性缓泻药实现排便。这些缓泻药包括高渗盐溶液(诸如镁乳)、不良吸收的糖(诸如乳果糖和山梨糖醇)和含聚乙二醇的等渗电解质溶液。对于腹泻型肠易激综合征(diarrhea-predominantIBS),可使用鸦片剂基药剂，诸如洛哌丁胺(loperamide)、易蒙停(imodium)、胆酸螯合药物、H2受体激动剂中的酸抑制药物和质子泵抑制剂类。对于疼痛型肠易激综合征(pain-predominantIBS),本发明方法可与共投与抗痉挛剂一起实施，所述抗痉挛剂诸如阻断胆碱能神经功能的药物(例如，双环胺、吡芬铵(prifinium)、西托铵(cimetropiuim)、扎非那新(zamifenacin))、阻止钙通量的药剂(例如，地尔硫卓(dilatiazem)、皮维铵(pi謂erium)、奥克洛林(octylonium)、薄荷油)和直接肠平滑肌弛缓药以及经由未知途径作用的药剂。其它抗痉挛药包括美贝弗林(mebeverine)和三甲丁酯。另一方面，本发明的含拟钙剂乳液组合物可与抗抑郁剂一起用于治疗IBS，所述抗抑郁剂例如三环类药剂，诸如阿米替林(amitriotyline)、曲米帕明(trimipramine)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriotyline)、氟非那嗪(fl叩henazine);选择性血清素再摄取抑制剂，例如帕罗昔丁(paroxetine)、西酞普兰(citalop腿)、米安舍林(mianserin);血清素受体拮抗剂，例如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、阿洛司琼(alosertron)或5HT4受体拮抗剂SB-207266-A。44在另一实施例中，含拟钙剂乳液组合物可用于与其它药物结合治疗肠疾病，所述药物例如促动力药物，诸如替加色罗(tegaserod);外周多巴胺(dopamine)受体拮抗剂，诸如多潘立酮(domperidone);激素治疗剂，例如促性腺激素释放激素，诸如亮丙瑞林(leuprolide);镇静剂，诸如非那二醇(phenaglycodol)、目民尔通(meprobamate)、海特铵(heteronium)加异戊巴比妥(amobarbital)、丙胺太林(propantheline)加苯巴比妥(phenobarbital)、禾顺宁(chlordiazepoxide)、安定(diazepam)、美达西泮(medazepam)和阿普唑仑(alprazolam)。另一方面，本发明提供与其它药物结合治疗肠疾病的方法，所述药物诸如减弱肠疾病的内脏痛觉过敏的药剂，例如K-鸦片样化合物、a2-肾上腺素能受体激动剂(例如，育亨宾(yohimbine)、利达脒(lidamidine))、神经激肽-1(neurokinin-1，NK1)受体拮抗剂、生长抑素类似物(例如，奥曲肽(octreotide))或催产素。另一方面，本发明方法可与心理学疗法、认知疗法、生物反馈和压力减小技巧和催眠状态结合实施。一方面，本发明化合物和组合物可与伊托必利(itopride)、沙瑞度坦(saredutant)、伦扎必禾ll(renzapride)、鲁比前歹!j嗣(lubiprostone)或迪诺根(dynogen)。本发明的含拟钙剂乳液组合物也可用于治疗小肠体液平衡、分泌和吸收的病症。关于这方面，以引用的方式整体并入PCT公开案第W02007/027548号，其提供教示调节小肠体液平衡的方法。在特定实施例中，本发明的含拟钙剂乳液组合物可用于治疗腹泻或表现为异常肠动力的其它病症。腹泻可为渗透型、分泌型、渗出型或快速短期腹泻。其可能是急性的或慢性的。其可能由暴露于一个或多种各式各样的传染物(例如，大肠杆菌(E.coli.)、志贺菌(Shigella)、沙门氏菌(Salmonella)、空肠弯曲菌(Campylobacterjejuni)、霍乱弧菌(Vibriocholera)、霍乱毒素埃尔托型(choleratoxinEltor)、贾第虫病(Giardiasis),溶组织内阿米巴(Entamoebahistolyca)、小球隐孢子虫(Cryptosporidiumparvum)、诺福克病毒(Norfolkvirus)、轮状病毒(Rotavirus)、冠状腺病毒(AdenovirusesCalcicivirus)、星状病毒(Astrovirus)或肠道病毒(Enterovirus))而引起。腹泻可能由cAMP或cGMP的变化引起或因暴露于抗生素、消炎剂、咖啡因(caffdne)、类固醇、药物、缓泻药和其类似物而引起。腹泻也可能由吸收障碍或消化不良引起。在其它实施例中，其可能由乳糖酶不足或短肠综合征所引起。腹泻也可能由胃肠手术(例如腹部手术)所致或由化学疗法、放射治疗、炎症或有毒外伤性损伤所引起。在任何组合疗法中，对于其治疗HPT、癌瘤或其它高钙血症相关病症来说，乳液可与其所组合的第二种药剂问时或相继投与。治疗的方法将包含向有需要的患者问时或相继投与治疗有效量的(a)全少本文中所揭示的乳液和(b)治疗患者所用的第二种治疗剂。举例来说，对于治疗癌瘤来说，第二种治疗剂将为如以上所讨论的抗肿瘤剂。当所治疗的病状是HPT时，第二种治疗剂可能是(例如)维生素D、钙结合剂或其类似物。投与本发明乳液和第二种治疗剂(例如，化疗剂和/或放射疗法和/或其它治疗高钙血症的药剂)的量和频率将根据主治临床医师(内科医师)考虑诸如患者的年龄、病状和体型以及所治疗的疾病的严重程度的因素的判断来调控。也可能使用间歇性疗法(例如，每三周治疗一周或每四周治疗三周)。可根据所属领域中熟知的治疗方案投与第二种治疗剂。癌治疗领域中的技术人员应显而易见，维生素D类固醇或化疗剂和/或放射疗法的投与可视所治疗的疾病和化疗剂和/或放射疗法对疾病的已知作用而变化。同时，根据熟练临床医师的知识，治疗方案(例如，剂量和投药次数)可视所投与的治疗剂(即，抗肿瘤剂或放射)对患者的观察作用和视疾病对所投与的治疗剂的观察反应而变化。如上所述，在一种本发明的方法中，本发明乳液组合物与第二种治疗剂同时或相继投与。因此，例如，不一定第二种治疗剂和乳液组合物应同时或基本上同时投与。此外，本发明乳液组合物和第二种治疗剂通常不必在同一医药组合物中投与且可能因不同物理和化学特性而必须经由不同途径投与。举例来说，本发明乳液组合物可经静脉内投与以产生和维持其良好的血液含量，而另一种药剂可能经口投与。熟练的临床医师凭其知识完全可判定(可能时)在同一医药组合物中投药的模式和投药的合理性。最初投药可根据所属领域中已知的建立的方案进行，然后根据观察作用，可由熟练的临床医师修改剂量、投药模式和投药次数。乳液组合物/第二种治疗剂组合的特定选择将取决于主治医师的诊断和患者病状的判断和适当的治疗方案。当乳液组合物和第二种治疗剂不同时或基本上不同时投与时，投与乳液组合物和第二种治疗剂的顺序可能不重要。因此，可能首先投与本发明乳液组合物，接着投与第二种治疗剂(例如，化疗剂和/或放射)；或可能首先投与第二种治疗剂，接着投与乳液组合物。在单一治疗方案期间，这种交替投与可重复。熟练的内科医师在评估所治疗的疾病和患者的病状后凭其知识完全可判定治疗方案期间投药顺序和各治疗剂投药的重复次数。实施医师在治疗进行期间可按照个别患者的需要修改投与组分(治疗剂，即本发明乳液组合物和第二种治疗剂，例如化学治疗剂或放射)的各方案。主治临床医师在判断治疗在投与的剂量下是否有效中应考虑患者的一般健康状况以及更多确定的病征，诸如疾病相关症状的减轻，所述症状例如忧虑、抑郁、恶心、呕吐、骨折、肾结石，以及监测iPTH、血清钙含量、血清磷含量，监测个体的衰竭骨疾病(例如，使用标准尼克尔斯免疫放射测定法(NicholsIRMA))。疾病相关症状的减轻和总体病状的改善还可用于帮助判断治疗的效力。V.本发明的配方本发明提供适于经静脉内和动脉内投药的投药模式的药物传递组合物。配方含有活性剂，通常为溶解于组合物的组分中的治疗药物化合物。乳液配方是稳定的目.因此可保存一段时间不伴随活性剂活性或药物传递组合物性能损失。本发明也提供制备药物传递组合物的方法和向个体投与药物传递组合物的方法。本发明乳液特别适于与刺激剂治疗剂一起使用，诸如如果可见所述药剂当以溶液经静脉内投与时为刺激剂(例如，能够引起刺激、注射后疼痛、沉淀、静脉炎或溶血)，那么通过将其调配于本发明的乳液中，这种刺激如上述活体外或活体内测试所测定减小或消除。适用于本发明中的刺激剂为疏水性的或两亲性的。适用于本发明中的药剂的实例包括青霉素、氨基糖苷、氨基环二乙醇(aminocyclitrol)、四环素、大环内酯类抗生素、头孢菌素抗生素、抗疟药、抗原虫药、驱肠虫药、抗肿瘤药、苯并二氮卓、啡噻嗪、麻醉药、骨骼肌松弛药、抗风湿药、肾上腺素能剂、肽药物、蛋白质药物、拟钙剂和非类固醇性消炎剂。活性刺激剂或药物可以约0.001重量％至约5重量％或约0.5重量％至约3重量％或约0.5重量％至约2.5重量％的量存在于乳液中。出于本发明的目的，合适的油的实例包括甘油与具有6至14个碳原子的脂肪酸的二酯物和在体温下通常为液体的植物油(诸如大豆油、玉米油、罂粟子油和其类似物)和其混合物。三酸甘油酯可定义为具有9-15个碳原子的短链二酸甘油酯、具有21-45个碳原子的中链三酸甘油酯和具有45个碳原子以上的长链二酸甘油酯。长链二酸甘油酯可视三酸甘油酯的脂肪酰基部分不含碳-碳双键、含一个碳-碳双键或含一个以上碳-碳双键进一步再分成饱和、单不饱和和多不饱和三酸甘油酯。单或多不饱和长链三酸甘油酯、短链和中链三酸甘油酯，诸如短或中链。油的实例包括植物油或氢化植物油，诸如花生油、玉米油、蓖麻油、棉花子油、大豆油、橄榄油、红花油、薄荷油、椰子油和棕榈子油。其它实例包括蜂蜡、维生素E、油酸、中链单酸甘油酯、二酸甘油酯、二酸甘油酯、结构三酸甘油酯和其混合物。配方的油组分可为1重量％至30%重量％小等。合适的磷脂的实例(一类由四种组分形成的脂质脂肪酸、带负电磷酸基、羟基和主链)包括蛋卵磷脂、蛋黄磷脂、大豆卵磷脂或大豆磷脂。其可以0.1重量％至5重量%的量存在于配方中。本发明的配方还可包括电荷稳定剂。其可为酸(诸如盐酸、酒石酸、苯甲酸、拧檬酸、油酸、亚麻油酸、硬脂酸、棕榈酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、花生酸、山嵛酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、a亚麻油酸、花生四烯酸和花生五烯酸，其盐)或其盐；碱(例如KOH或NaOH或任何其它合适的碱)；或缓冲剂，诸如二乙醇胺、甘氨酸、拧檬酸盐、乙酸盐、组氨酸、磷酸盐、碳酸盐、甲基葡胺、N-甲基葡糖胺和三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂。在某些实施例中，本发明提供投与本发明乳液组合物的试剂盒，所述试剂盒包含于容器中之乳液组合物、说明书和投与乳液组合物的工具。所述试剂盒也可视情况包含一或多种其它组分，诸如其它治疗组合物、用于在投与前混合乳液组合物的医药载剂或稀释剂、用于测定乳液组合物功效的测定组分(例如，用于测定iPTH含量、血清钙、血清磷和其类似物的测定组分)、用于获得血清以测试乳液组合物功效的工具和其类似物。虽然提供以下实例以更完全地说明本发明，但小应解释为限制本发明的范畴。实例1这一实例概述溶解度数据并说明本发明配方的组成。通过向2毫升油中添加1g药物物质将化合物的溶解度测量物制备为威顿(Wheaton)5mL小瓶。用氮气鼓吹顶隙并用涂布西方4405/50灰色特氟隆(West4405/50grayTeflon)的塞子封闭且用铝覆盖剂(aluminumoverseal)人工密封。再用含纯化蛋或大豆卵磷脂的油重复制备。在室温下在平台振荡器上振荡所有标记小瓶18小时。18小时后，将样品稀释于流动相中，并用反相高效液相色谱(RP-HPLC)法分析。表2概述西那卡塞在不同油相中的溶解度结果(用mg/mL表示)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>表3概述其它拟钙剂在长链油相中的溶解度。<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>a来自单次高压循环后的乳液的数据表5概述本发明乳液的组分的一些实例。<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>应注意，特别涵盖以上指定的范围之间的个别整数和整数的分数。举例来说，0-20%的范围包括O、0,5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5.%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%14%、14.5%、15.5%、16%、16.5%、17%、17.5%、18%、18.5%、19%、19.5%和20%。以下实例讨论本发明配方的其它组分，诸如其它缓冲剂、稳定剂和张力剂。实例2这一实例说明本发明配方的不同制备途径。舰-费森尤斯卡比(FreseniusKabi)供应纯化蛋卵磷脂、结构三酸甘油酯(STG)和大豆油或长链三酸甘油酯(LCT)。Miglyol810N或中链三酸甘油酯(MCT)购自康迪雅化学(CondeaChemie)(以前的赫兹(Huls))。美国卵磷脂(AmericanLecithin)供应大豆卵磷脂。其它常见实验室化学药品(诸如氢氧化钠、盐酸、甘油、异丙基醇、TRIS、二乙醇胺等)获自捷特贝克，西格马化学药品(JTBaker,Sigmachemicals)或其它合适的供应商。由装有10mm滚刀式定子的UltraturraxT25SIJankeandKunkel桨式均化器以10mL的批量大小制备粗原型乳液配方，接着用具有钛微尖头探针的细胞打碎超声波发生器(VibracellUltrasonicator)超声处理。以类似方式制备大小为40mL的批量，其中例外为超声波发生器具有3/4"钛探针尖头。在两个活塞高压均化器的流速为167毫升/分钟的Rannie8.30HMIN-LAB均化器上执行批量大小小于1升的乳液的中等制造。在均化之前使用具有18mm滚刀式定子的UltraTurraxT25SIJankeandKunkel桨式均化器混合成分。或者，使用具有适当均化器探针(IKALabortechnik)的Sonifer探针超声波发生器UltraTurrexT25Basic或具有适当的均化器探针(Kinematica)的PolytronPT1200C混合成分，用微流化器(Microfluidizer)(微流体公司(MicrofluidicsInc))进行最后的均化制备15毫升至2升范围内的典型的批量大小的实验室规模乳液。在三个活塞高压均化器的流速为4.4升/分钟的GaulinM3均化器上执行批量大小为4-12升的乳液的制造。在均化之前，使用具有4.5cm滚刀式定子的UltraTurraxSD-45JankeandKunkel桨式均化器混合成分。使用均化子系统且使乳液穿过8000psi的高压均化器8次预形成批量大小范围为10-100L的乳液的制造。用于表征乳液的设备的实例包括具有Orion半微米级的Ross电极的ComingpH计或具有Ag/AgCl电极的Orion720A;来自马尔文仪器公司(MalvernInstruments)的MalvernMastersizerS或Mastersizer2000;来自马尔文仪器公百J(MalvernInstruments)的Zetasizer4;OsmetteA冰点渗压计和反相HPLC。方法使用游离碱作为原材料制备A.实验室规模的制备通过在6(TC下在氮气顶隙保护下由桨式混合器混合油与卵磷脂制备批量大小为10-40mL的粗原型乳液。添加西那卡塞并充分混合，接着添加含有甘油和缓冲剂的水相直到制得均质混合物。使用超声波发生器探针进一步加工乳液预混合物，同时维持氮气顶隙。通过在D叩ontSorval离心机上在3KRPM下离心经超声处理制备的粗乳液以移除粗颗粒，并通过移出乳液的上层内含物来分配用于评估。通过均化或微流化器制备的细乳液按照以下步骤。首先，通过向适当容器或槽中添加适量甘油、水和缓冲剂制备水相。将其充分混合并通过浸于水批料中或穿过槽外护层循环热水维持在高温(60-70°C)下。接着，通过添加适当的油和卵磷脂制备油相。称容器的皮重目.添加药物物质。使用均化器或超声处理探针在高温下将其混合以分散卵磷脂并溶解药物物质。混合粗乳液。将热油相在7(TC下转移到水相并均化以获得粗乳液。使用高压均化器或微流化器获得细乳液。使用微流化器在最大压力(>20，000psi)下使乳液穿过微流化器加工最少5个循环直到获得恒定粒度或最多12个循环。用冰覆盖微流化器的加工室并保持乳液温度以免升高。使用Rannie或Gaulin均化器在8000psi的压力下使乳液均化数个来回，同时维持氮气顶隙和温度在约50-6(TC下。使用1NHC1或lNNaOH调节最终乳液的pH值以达到需要的pH值。接着，将最终乳液分配到预清洁并杀菌的适当容量的玻璃小瓶中。用氮气或其它惰性气体吹扫顶隙，用涂布特氟隆的橡胶盖子封闭小瓶并用铝密封剂密封。通过高压将乳液灭菌。B,制造业规模的制备图1说明本发明乳液的制造工艺流程图。首先，如下将组分称于适当容器中。通过高剪切力混合将油相(例如大豆油)、卵磷脂和药物物质组合于"溶解容器"中。通过高剪切力混合将水相(例如无热原水)、TRIS碱和甘油组合于"预混合容器"中。接着，用高剪切力混合器进一步混合各相。将各相的温度维持在50-6(TC下。使用加压氮气将油相转移到含有水相的预混合容器中。用无热原水清洗溶解容器两次，且使用加压氮气将各清洗液转移到预混合容器中。使用无热原水调节混合物直到达到总目标重量。将组合高剪切力混合以形成粗乳液。然后，使用氮气压力将粗乳液转移到"调压槽弁1"中。然后，使用压縮空气驱动均化器将粗乳液加工穿过均化器进入"调压槽弁2"。可重复最后两个步骤数次直到达成最佳液滴尺寸。然后使用加压氮气将最佳化乳液转移到"填充站"并填充于小瓶中，用氮气吹扫小瓶并加盖。然后在转动高压锅中蒸煮杀菌含乳液小瓶。在恒定氮气产量下执行这一方法中的所有步骤。使用盐作为原材料制备A.顺序方法为使西那卡塞盐转化为游离碱，将西那卡塞盐酸盐添加到设定为70'C的空夹套反应器中，且添加适量水用于冲洗。混合反应以形成浆液，且继续混合以使浆液的温度达到7(TC。接着，添加量为约1.1至1.2摩尔当量的盐的NaOH溶液，且继续混合1小时。52然后将再循环水的温度设为25°C，目.添加冰以使其快速冷却到需要的温度。为萃取西那卡塞游离碱于大豆油中，向混合物中添加最终乳液所需的量的一半的量(以重量计)的油。然后在500RPM搅拌混合物2小时。然后，停止搅拌，且使混合物静置1小时。然后，从反应容器的底部出口中排出水相直到移出大部分水。排水的速率逐步降低。收集水相直到可见从出口流出油相。使几滴油排出以确保没有水留在反应器中。收集其余油相于单独的称皮重的容器中并记录其实际重量。采集油相的样品并以加工中的样品分析。为制备乳液，在高温下将卵磷脂分散在1/2的所需油中，且添加药物-油溶液。如使用上述游离碱的制备中所述制备乳液。B.一锅法关于这种方法，向反应容器或槽中添加西那卡塞的盐形式；穿过夹套循环热水以获得60-70'C的最终温度。添加一小部分所需的水以制备最终的乳液，且充分混合反应以形成浆液。继续混合直到浆液的最终温度达到60-7(TC。添加称重量的TRIS碱，目.继续混合以实现盐完全转化为游离碱。为萃取药物的游离碱形式于油相中，添加大豆油。然后，向同一容器中添加卵磷脂并混合于油中。添加剩余量的水和甘油，且然后添加NaOH溶液以得到合乎需要的pH值。混合/均化反应以得到粗乳液，接着如上所述高压均化或微流化以获得最终乳液。实例3这一实例如由液滴的大小和电荷所测量说明pH值和缓冲剂类型对本发明配方的稳定性的作用。这些研究的结果描绘于图2中，其说明pH值和拟钙剂化合物的存在对液滴电荷的作用。图A:于1mM二元磷酸盐中的1%EYP/10%SBO的滴定结果。图B:于1mM二元磷酸盐中的西那卡塞1%EYP/10%SBO的滴定结果。乳液的其它组分包括10%大豆油、1%蛋卵磷脂、2.25%甘油和水。图C:化合物A的滴定结果。乳液组成SBO10%、卵磷脂2免，pH7。对于配方弁l,化合物A的浓度为5mg/mL，且对于配方^2，为1mg/mL。具有较高化合物A浓度的乳液在比具有较低浓度的乳液高的pH值下达到中性电荷。在测量电泳迁移率和；电势分布的MaWernZetasizer4激光散射粒子电泳分析器上进行；电势测量。通过稀释乳液于lmM二元磷酸盐(pH9)中约2500倍制备用于C电势滴定的样品，且以0.5pH单位为增量用100mM磷酸滴定溶液。pH值约9时，安慰剂乳液与西那卡塞乳液带净负电荷(图2)。理论上，乳液由这一电荷可达到稳定，这一电荷阻止液滴接合。随着pH值减小，对于安慰剂乳液，虽然电荷量值减少，但维持总净负电荷。相反，西那卡塞乳液达成pH7-7.5范围内的电中性。表6如由粒度所测量概述pH值和缓冲液类型对乳液稳定性的作用。使用2%蛋卵磷脂、2.25%甘油于注射水中制备乳液。在一次高压循环后，测量粒度和pH值。对于所有乳液，以D(4,3)表示的高压之前的粒度在0.30至0.45um范围内。乳液在不同浓度的西那卡塞和大豆油下使用TRIS和DEA缓冲液在高pH值下为稳定的，目.使用磷酸盐缓冲液在低pH值下为稳定的。使用磷酸盐缓冲液使pH值接近7，在高压后可见粒度增加。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>3实际浓度变化±10%使用宽范围的赋形剂含量为化合物A制备的乳液的数据概述于表7中。以D(4,3)报导一次高压循环之前和之后的粒度数据。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>实例4这一实例如液滴的pH值和大小所测量说明保存温度对本发明配方的短期稳定性的作用。西那卡塞在不同温度和不同TRIS缓冲液浓度下的短期稳定性的结果呈示于表8中。西那卡塞在乳液配方中在12周内是稳定的。安慰剂和西那卡塞乳液的乳液pH值随时间而减小。pH值的降幅在较低保存温度和较高TRIS浓度下较小。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>西那卡塞在不同温度和不同DEA缓冲液浓度下的短期稳定性的结果呈示于表9中。西那卡塞在乳液配方中在12周内是稳定的。安慰剂和西那卡塞乳液的乳液pH值随时间而减小。pH值的降幅在较低保存温度和较高DEA浓度下较小。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>实例5这一实例如液滴的pH值和大小所测量说明保存温度对本发明配方的长期稳定性的作用。制备用于长期研究的5mg/mL药物浓度、5%SBO、2%蛋卵磷脂、2%甘油、20mMTRIS缓冲液(pH9)的拟钙剂乳液。将乳液包装在各20mL的玻璃小瓶中，且倒置保存在稳定性室中。在各时间点，从各室推出3个小瓶并分析其拟钙剂浓度、pH值和粒度。西那卡塞的pH值和粒度数据列于表10中。西那卡塞测定和杂质含量在5'C和25'C保存条件下2年的规格内和4(TC条件下9个月的规格内。可见粒度在5'C和25'C下2年内和在4(TC下18个月内无显著变化。pH值随时间下降，在较高温度下可见较大降幅量值。安慰剂的pH值与西那卡塞乳液的pH值之间不存在显著差异。因此，乳液证明<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>a使用MalvernMastersizer2000进行粒度测量。关于化合物A的长期稳定性研究可见类似结果。表11概述长期保存对化合物A乳液的pH值和粒度的作用。在任何所测试的保存条件下在14个月的时间内可见粒度无变化。类似于西那卡塞乳液，保存中可见pH值降低，其中在较高温度下可见较大pH值减小量值。表11<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>M吏用MalvernMastersizer2000进行测量。使用MalvernMastersizerS进行所有其它测量。较低数值归因于仪器的差异。实例6这一实例如由兔耳静脉(REV)的刺激所测量说明本发明配方的保护作用。评估配方局部耐受性的典型方案如下。给动物服药所使用的兔子是重约2.5至4kg的雄性新西兰兔(NewZealandrabbit)。接收后在研究起始之前使兔子驯化IO天的时间。基于待研究的配方的数目，将兔子随机分到各组中。通常每组使用3只兔子。对于各组兔子，在右缘耳静脉处给予含有待测试的药物的配方，同时在左缘耳静脉处给予相应安慰剂。制备安慰剂以使其匹配配方组合物，且保持给予药物配方和安慰剂配方的技术相同。典型的给药量在1mL/kg至5mL/kg范围内。以(a)整个给药量在5分钟内投与的推注；(b)30分钟输注；或(c)2小时输注形式给予配方。通过适当大小的注射器和导管投与配方。用不灭墨水标记注射部位以在各观察时间下鉴别。基于第1天的体重给兔子服药。观察动物每日至少两次在笼侧观察各动物的死亡率(mortality/morbundity)。各动物在随机分组之前得到详细临床观察一次、剂量投与之前一次和此后每U—次。在给药之前和给药之后约4、24和48小时观察各注射部位的发红和肿胀。观察时记录任何异常。根据以下尺度评分局部刺激的观察红斑(发红)无红斑0极轻微红斑(勉强可觉察)1非常明显的红斑2中度至重度红斑3重度红斑(甜菜红至轻微焦痂形成，深度损伤，坏死)4水肿(肿胀)无水肿0极轻微水肿(勉强可觉察)1轻度水肿(区域边缘由明显凸起明确界定)2中度水肿(凸起约1mm)3重度水肿(凸起超过1mm且扩展超出暴露区域)4各时间间隔下，也测量刺激区域(如果存在)。记录实际长度和宽度，以mm计。第3天，使动物安乐死R从左和右耳耳廓和耳或耳静脉的任何眼观病变(如果存在)收集组织。对收集组织执行组织病理学。固定后，将耳廓分成总计四部分，每部分1cm;其中一部分包括沉积部位(耳导管末端的位置)且一个来自沉积部位下游约lcm、2cm和3cm处。各部分包括皮肤、软骨、静脉和其它软组织。然后将这些组织包埋于石蜡中，切片并用苏木精和曙红染色，并经由光学显微术检查。概述于表12中的数据证明当西那卡塞以溶液形式经静脉内投与时，其不良耐受且引起轻度至中度局部静脉毒性(如由乙酸盐甘露糖醇缓冲液(pH4)组成的溶液配方中所测量)。这在宏观上通过给予溶液的兔子的耳中红斑和水肿的存在可知，且在微观上通过组织学检查混合炎症细胞、血管周围水肿、出血和血栓形成的存在可知。当缓慢给予西那卡塞时，这些作用更严重，如2小时输注比推注严重。然而，在本发明的含西那卡塞乳液中，这些作用大大降低或完全消除。表12<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>pH值为9的乳液配方中西那卡塞的急性局部静脉毒性研究的结果概述于表13中。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表13中所呈示的结果证明当以输注形式给予调配于含有TRIS的乳液中的西那卡塞时，乳液十分耐受，而无显著的宏观或微观结果。这证明当乳液经静脉内给予时，乳液配方对血管系统具有保护作用的能力。表14概述溶液配方和乳液配方中化合物A的急性局部静脉毒性研究的结果。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>这些结果证明，当化合物A以溶液形式给药时，表明具有与西那卡塞类似的局部静脉毒性。然而，含有化合物A的乳液对血管系统具有保护作用，目.因此可给予较高剂量的所述化合物而无局部静脉毒性。概述于表15中的结果展示西那卡塞可以经TRIS或DEA缓冲的乳液形式注射或经推注给药。含有任一种缓冲液的乳液都十分耐受(与表12中的溶液相比)。当给予TRIS缓冲乳液时所观察到的局部刺激作用极小至轻度，且仅在注射部位处可见，表明归因于插入导管于静脉中所引起且与所给予的配方无关。表15<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>实例7这一实例如阻止因吸附于用于临床装置的管所致的药物强度损失所证明说明本发明乳液的保护作用。于乙酸盐甘露糖醇缓冲液(pH4)制备化合物A的溶液。在这一pH值下，化合物形成浓度为0.2mg/mL的澄清溶液。用5%大豆油、2%卵磷脂、2%甘油和20mMTRIS缓冲液(pH9)制备相同浓度的等效乳液。选择PVC管作为常用静脉内输注装置的实例。用溶液或乳液配方填充这一管15cm的部分且在两端固定。将这些填充管保持在周围温度下1小时。收集内部配方并使用反相HPLC分析其药物内含物。图3证明1小时暴露后，本发明乳液与相同暴露期间含药物的溶液相比不吸附于管中。对于溶液，保持于管中l小时后，可见药物浓度为约初始浓度的50%。关于乳液，暴露于管中之前或之后，药物的浓度不存在显著差异。图A:暴露前于乙酸盐/甘露糖醇溶液中的化合物A。图B:暴露于PVC管中1小时后，于乙酸盐/甘露糖醇溶液中的化合物A。图C:暴露前调配于本发明乳液中的化合物A。图D:暴露前、暴露于PVC管1小时后调配于本发明乳液中的化合物A。实例8本实例说明脂肪酸盐作为含有例示性药物组合物的乳液的液滴电荷调节剂的用途。更具体来说，本实例展示油酸钠作为西那卡塞乳液的液滴电荷调节剂的用途。材料大豆油和蛋卵磷脂是从类脂公司(LipoidInc.)获得的。油酸钠是从西格玛化学药品(Sigmachemicals)获得的。所有其它实验室化学药品类似于材料部分所述的化学药品。制备各乳液使用如以上实例2"实验室规模制备"中所讨论的实质上相同的方法制备乳液。简单地说，通过向适当容器中添加适量的甘油和水来制备水相。充分混合甘油和水并通过将容器浸于水批料中而将其维持在高温(60-7(TC)下。通过添加适当的油和卵磷脂制备油相。称容器的皮重月.添加西那卡塞游离碱。向这一油相混合物中添加适量油酸钠(0-1%之间)。在高温下使用超声波处理器探针混合油/卵磷脂/西那卡塞混合物以分散/溶解卵磷脂、西那卡塞游离碱和油酸钠。在高温下将热油相转移到水相中并均质化以获得粗乳液。使用微流化器获得细乳液。电荷测量使用测量电泳迁移率和；电势分布的MalvernZetasizerNano系列ZEN3600型激光散射粒子电泳分析仪测定与pH值呈函数关系的；-电势。通过于水中将各乳液稀释约2500倍来制备用于4电势滴定的样品。稀释后记录这一混合物的pH值，然后使用氢氧化钠调节到pH9。然后以0.3或0.5为单位步阶滴定pH值，使之降至pH6。在各步获取；电势测量。绘制与pH值呈函数关系的各乳液的C-电势图且拟合成线性回归直线。使用这一回归直线，确定乳液具有零^电势时的pH值。S电势是乳滴电荷的量度。液滴的电荷因液滴的电荷-电荷推斥而有助于乳液的稳定性。这些力因此阻碍液滴接合。因此，已发现液滴上的电荷量值越高，乳液的预期稳定性越好。使用卵磷脂作为乳化剂在不存在药物的情况下赋予乳液液滴负电荷。然而，如西那卡塞的化合物可干扰乳液的电荷特性。应注意，在较低pH值下，化合物经电离而带净正电荷。在这种带电状态下，可存在油-水界面(类似于表面活性剂)。不希望受特定理论或作用机理的限制，我们认为在这种带电状态下，在界面处，带电药物可能对卵磷脂赋予的负电荷具有中和作用。这一现象可通过测量与pH值呈函数关系的乳液的〖电势(S-滴定)来观察。图4中展示与相应安慰剂相比，含西那卡塞乳液的典型的匸滴定曲线。关于空白乳液观察到，虽然C电势随pH值降低存在一些变化，但在所研究的pH值范围(6-9)内总C电势是负性的。然而，关于含西那卡塞的乳液，在pH9下，。滴定曲线明显不同。在pH9下，西那卡塞主要应未经电离，C电势是负性的。然而，在pH值较低时，4电势增加直到最后在pH8下，其在正性范围内。这一数据的线性回归展示良好相关性系数，斜率为负。X截距(即，S电势为零时的pH值)是零4的pH值。在这一pH值下，预期液滴上的总电荷为零且乳液应不稳定。为提高乳液的稳定性，可添加诸如油酸钠的电荷调节剂，其可有助于使这些乳液呈负电荷。图4中可见在存在油酸钠下，乳液的C电势在所测量的pH值下负性更大。含有不同量的油酸钠的西那卡塞乳液在不同pH值下的〖电势数据概述于表16中。表16pH油酸钠％00.250.519.0-26.5-42.5-42.1-52.98.5-16.7-10-26.8-30.48.0152.830.242-10.77.515.37.2416.24.877.017.828.127.823.86.532.83637.424.5电荷为零时的pH值8.027.877.817.5464可见，pH值超过8.5，当西那卡塞主要未经电离时，油酸钠有助于使乳液液滴呈负电荷。在pH9下，与无油酸钠的乳液相比，对于含有1%油酸钠的乳液，乳液液滴的负电荷高得多。油酸钠的存在也对乳液液滴的电荷为零时的pH值产生作用。含有油酸钠的乳液在较低pH值下达到中性4电势。预期其在更宽pH值范围内是稳定的。虽然本实例使用油酸钠作为电荷调节剂和西那卡塞作为药剂来证明，但这一实例中所陈述的实验性方案可用可合乎用作电荷调节剂的需要的任何脂肪酸容易地重复。所述脂肪酸可包括油酸、亚麻油酸、硬脂酸、棕榈酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、花生酸、山嵛酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、a亚麻油酸、花生四烯酸、花生五烯酸和其盐以及两种或两种以上这些脂肪酸的组合。另外或其它，可使用其它酸，诸如盐酸、酒石酸、苯甲酸、柠檬酸和其盐。同样地，虽然使用西那卡塞作为这一特定实例中的药物，但也可使用上述方案容易地测试待于本发明的稳定乳液中传递的任何其它药剂。实例9这一实例说明pH值对拟钙剂化合物(lR)-l-(6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-3-联苯基)-N-((lR)-l-苯基乙基)乙胺的乳液液滴电荷的作用。材料大豆油和卵磷脂获自类脂公司(Lipoid,Inc.)。Phosal53MCT获自美国卵磷脂公司(AmericanLecithinCompany)(现在是类脂公司(Lipoid,Inc.)的子公司)。冲洗用水获自巴克斯特(Baxter)且甘油获自(捷特贝克尔(J.T.Baker))。乳液制备使用与如实例2实验室规模制备中所讨论基本上相同的方法制备乳液。通过在适当容器中组合适量甘油和水，在搅拌器/热板上混合并加热到50-8(TC的温度制备水相。通过向适当容器器中添加适当的油、卵磷脂和化合物或Phosa153MCT和化合物制备油相，用超声波处理探针超声波处理到高温且直到所有物质都充分分散。快速向热水相中添加油相，且用超声波处理探针超声波处理这一混合物数分钟，使其变成最终乳液。使用MalvernMastersizer2000确定各乳液的粒度都小于1nm。使用装有多功能滴定器(MultiPurposeTitrator)MPT-2的MalvernZetasizerNano系列ZEN3600型测定与pH值呈函数关系的；电势。如图5中的数据所证明，各乳液的液滴电荷视pH值而定，其中观察零-〖的pH值。实例3清楚地证明pH值、〖和乳液稳定性之间的关系，提出pH值或电荷稳定剂将延长这些乳液的稳定性。在本发明说明书中所引用的所有公开案、专利和专利申请案以引用的方式并入本文中，程度就如同各个别公开案或专利申请案特定并个别地以引用的方式并入一样。虽然透彻理解的目的已以说明和实例的方式略为详细地描述前述发明，但所属领域的一般技术人员根据本发明教示将显而易见在不脱离附加权利要求书的精神或范畴的情况下，可对本发明进行某些变更和修改。权利要求1.一种医药配方，其包含含有疏水性或两亲性刺激剂的油相；磷脂乳化剂；和含有电荷稳定剂的水相，其中如果所述药剂是酸性的，那么所述稳定剂具有小于所述刺激剂的pKa的pH值，或如果所述药剂是碱性的，那么所述稳定剂具有大于所述刺激剂的pKa的pH值，其中所述配方是稳定的且针对由所述刺激剂所引起的刺激具有保护作用。2.根据权利要求1所述的配方，其中所述刺激剂是酸性的。3.根据权利要求1所述的配方，其中所述刺激剂是碱性的。4.根据权利要求1所述的配方，其中所述电荷稳定剂是缓冲剂。5.根据权利要求4所述的配方，其中所述缓冲剂选自由以下缓冲剂组成的群组二乙醇胺、甘氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、组氨酸、磷酸盐、碳酸盐、甲基葡胺、N-甲基葡糖胺和三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂。6.根据权利要求2所述的配方，其中所述电荷稳定剂是酸或其盐。7.根据权利要求6所述的配方，其中所述酸或其盐选自由盐酸、酒石酸、苯甲酸、拧檬酸和其盐组成的群组。8.根据权利要求3所述的配方，其中所述电荷稳定剂是NaOH或KOH。9.根据权利要求1所述的配方，其中所述磷脂乳化剂是蛋卵磷脂、蛋黄磷脂、大豆卵磷脂或大豆磷脂。10.根据权利要求l所述的配方，其中所述油相包含植物油或氢化植物油。11.根据权利要求9所述的配方，其中所述植物油或所述氢化植物油选自由花生油、玉米油、蓖麻油、棉花子油、大豆油、橄榄油、红花油、薄荷油、椰子油和棕榈子油组成的群组。12.根据权利要求1所述的配方，其中所述油相选自由蜂蜡、维生素E、油酸、中链单酸甘油酯、二酸甘油酯、三酸甘油酯、结构二酸甘油酯和其混合物组成的群组。13.根据权利要求1所述的配方，其中所述疏水性或两亲性刺激剂选自由以下各物组成的群组青霉素、氨基糖苷、氨基环三乙醇(aminocyclitrol)、四环素、大环内酯类抗生素、头孢菌素抗生素、抗疟药、抗原虫药、驱肠虫药、抗肿瘤药、苯并二氮卓、啡噻嗪、麻醉药、骨骼肌松弛药、抗风湿药、肾上腺素能剂、肽药物、蛋白质药物和非类固醇性消炎剂。14.一种医药配方，其包含含0.001重量％至5重量％疏水性或两亲性拟钙剂化合物的1重量％至30重量％的油相；0.1重量％至5重量％的磷脂乳化剂；和含电荷稳定剂的水相，其中所述配方是稳定的且针对由所述拟钙剂化合物所引起的刺激具有保护作用。15.根据权利要求14所述的配方，其中所述拟钙剂化合物是式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中垸基为直链或支链C,-Q亚烷基；R1为具有1至3个碳原子的低碳烷基或经1至7个卤素原子取代的具有1至3个碳原子的低碳囱代烷基；且W和RS为独立选择的单环或双环碳环芳基或环烷基，其具有视情况经1至5个各自独立地选自由以下各基组成的群组的取代基取代的5至7元环具有1至3个碳原子的低碳烷基、经1至7个卤素原子取代的具有1至3个碳原子的低碳卤代烷基、具有1至3个碳原子的低碳烷氧基、卤素、硝基、氨基、烷基氨基、酰胺基、具有1至3个碳原子的低碳烷基酰胺基、氰基、羟基、具有2至4个碳原子的酰基、具有1至3个碳原子的低碳羟基垸基和具有1至3个碳原子的低碳硫基烷基；或其医药学上可接受的盐。16.根据权利要求14所述的配方，其中所述拟钙剂化合物是式II化合物其中可相同或不同的X,和X2各自为选自以下各基的基团CH3、CH30、CH3CH20、Br、Cl、F、CF3、CHF2、CH2F、CF30、CH3S、OH、CH2OH、CONH2、CN、N02、CH3CH2、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙酰氧基和乙酰基，或两个X,可一起形成选自稠合脂环族环、稠合芳香族环和亚甲基二氧基的实体；或两个X2可一起形成选自稠合脂环族环、稠合芳香族环和亚甲基二氧基的实体；只要X2不为3-叔丁基；n在0至5范围内；m在1至5范围内；且所述垸基选自Cl-C3垸基，其经至少一个选自饱和和不饱和的直链、支链和环状Cl-C9烷基、二氢吲哚基和硫基二氢吲哚基以及2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基的基团取代，或其医药学上可接受的盐。17.根据权利要求16所述的配方，其中所述拟钙剂化合物是^(3-[2-氯苯基]-丙基)-&1-甲基-3-甲氧基苯甲基胺或其医药学上可接受的盐。18.根据权利要求14所述的配方，其中所述拟钙剂化合物是式III化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R'为芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、环烷基或经取代环烷基；W为烷基或卤代垸基；W为H、烷基或卤代垸基；W为H、垸基或卤代垸基所存在的RS各自独立地选自由以下各基组成的群组烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、卤素、-C(=0)OH、-CN、-NRdS(=0)mRd、-NRdC(=0)NRdRd、-NRdS(=0)mRdRd或-NRdC(-O)Rd:W为芳基、经取代芳基、杂环基、经取代杂环基、环烷基或经取代环垸基；Ra各自独立地为H、烷基或卤代烷基；Rb各自独立地为芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其各自可能未经取代或经至多3个选自由烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基和硝基组成的群组的取代基取代；Re各自独立地为烷基、卤代烷基、苯基或苯甲基，其各自可能经取代或未经取代；Rd各自独立地为H、烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述烷基、芳基、芳烷基、杂环基和杂环基烷基经0、1、2、3或4个选自以下各基的取代基取代烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、硝基、Rb、-C(=0)Re、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)nRc和-S(=0)nNRaRa;m为1或2;n为0、1或2;且p为0、1、2、3或4;或其医药学上可接受的盐。19.根据权利要求18所述的配方，其中所述拟钙剂化合物是(lR)-N-((6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-1，1'-联苯-3-基)甲基)-l-苯基乙胺或其医药学上可接受的盐。20.根据权利要求15所述的配方，其中所述拟钙剂化合物是西那卡塞(cinacalcet)。21.根据权利要求18所述的配方，其中所述拟钙剂化合物是N-((6-氯-3'-氟3-联苯基)甲基)-l-(3-氯苯基)乙胺或其医药学上可接受的盐。22.根据权利要求18所述的配方，其中所述拟钙剂化合物是l-(6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)—3-联苯基)-N-(l-苯基乙基)乙胺或其医药学上可接受的盐。23.根据权利要求14所述的配方，其中所述拟钙剂化合物是式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>IV或其医药学上可接受的盐，其中"""表示双键或单键；R1为Rb;R"为Ct—8烷基或C"卤代烷基；r3为H、CM卤代烷基或C"8烷基；R"为H、Cm卤代垸基或C卜4烷基rs在各情况下独立地为H、C,—8烷基、C,—4卤代烷基、卤素、-OC,—6烷基、-NRaR'或NRdC(=0)Rd:X为-CR^N-、-N=CRd-、O、S或-NRd-;当一为双键时，那么y为=016-或=1^且Z为-cr、或-N^且当一为单键，那么Y为-CR3R6-或-NRd-且Z为-CRaR7-或-NRd-;且R6为Rd、Q-4卣代烷基、-C(=0)Rc、-Od.6烷基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、氰基、石肖基、-NRaS(=0)mRc或-S(=0)mNRaRa;R7为Rd、d—4卣代院基、-C(=0)Rc、-OC—6院基、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、氰基、石肖基、-NRaS(=0)mRc或-S(=0)mNRaRa;或W和W—起形成含有0、1、2或3个N原子和0、l或2个选自S和O的原子的3至6个原子饱和或不饱和桥联，其中所述桥联经0、l或2个选自W的取代基取代其中当W和W形成苯并桥联时，那么所述苯并桥联可另外经含有1或2个选自N和O的原子的3或4个原子桥联取代，其中所述桥联经0或1个选自Cm垸基的取代基取代；Ra在各情况下独立地为H、d—4卤代烷基或CL6烷基；Rb在各情况下独立地为苯基、苯甲基、萘基或含有1、2或3个选自N、O和S的原子的饱和或不饱和5或6元环杂环，其中不超过2个原子选自O和S，其中所述苯基、苯甲基或杂环经0、1、2或3个选自C,—6烷基、卤素、CM卤代烷基、-Od.6烷基、氰基和硝基的取代基取代；Re在各情况下独立地为C^烷基、d—4卤代烷基、苯基或苯甲基；Rd在各情况下独立地为H、C,—6烷基、苯基、苯甲基或含有l、2或3个选自N、O和S的原子的饱和或不饱和5或6元环杂环，其中不超过2个原子选自O和S，其中所述C,—6烷基、苯基、苯甲基、萘基和杂环经0、1、2、3或4个选自以下各基的取代基取代C,—6烷基、卤素、d—4卤代烷基、-OC,-6烷基、氰基和硝基、Rb、-C(=0)Rc、-ORb、-NRaRa、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRa、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mlHt]-S(=0)mNRaRa;且m为1或2，或其医药学上可接受的盐。24.根据权利要求14的配方，其中所述拟钙剂化合物是式V化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>或其医药学上可接受的盐，其中可相同或不同的R,和R',表示芳基、杂芳基、经以下基团取代的芳基或杂芳基一或多个卤素原子、一或多个羟基、一或多个含有1至5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、一或多个二氟甲基、三氟甲氧基、-CN、-N02、乙酰基、羧基、烷氧羰基或硫基烷基和其氧化亚砜或砜形式、硫基氟烷氧基；或Rl和R',与其所连接的碳原子一起形成具有下式的环<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中A表示单键、-CH2-、氧、氮或硫原子；R2和R'2与其所连接的氮原子一起形成视情况经一或多个含有1至5个碳原子的直链或支链垸基取代的含有4或5个碳原子的饱和杂环，所述杂环视情况含有其它本身视情况经基团R5取代的杂原子，其中R5表示氢原子、视情况经烷氧基或酰氧基取代的含有1至5个碳原子的直链或支链烷基；或可相同或不同的R2和R'2表示氢原子、视情况经羟基或含有1至5个碳原子的烷氧基取代的含有1至5个碳原子的直链或支链垸基；R3表示具有下式的噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中B表示氧原子或硫原子，其中可相同或不同的R和R'表示氢原子、卣素原子、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基或烷基硫基和其氧化亚砜和砜形式、含有1至5个碳原子的直链或支链芳基或杂芳基、经一或多个选自卤素原子、含有1至5个碳原子的直链或支链烷基、二氟甲基、二氟甲氧基、-CN基团、氨基、二烷基氨基和-NH-CO-烷基、烷基硫基和其氧化亚砜和砜形式、烷基磺酰胺-NH-S02-烷基的基团或吗啉基取代的芳基或杂芳基，或所述噻唑基或噁唑基上的R和R'可形成包含或不包含一或多个视情况经取代的杂原子的饱和或不饱和环。25.根据权利要求24所述的配方，其中所述拟钙剂化合物是3-(1，3-苯并噻唑-2-基H-(3，3-二苯基丙基)-l-(2-(4-吗啉基)乙基)脲或其医药学上可接受的盐。26.根据权利要求25所述的配方，其中所述拟钙剂化合物是N-(4-(2-((((3，3-二苯基丙基)(2-(4-吗啉基)乙基)氨基)羰基)氨基)-1，3-噻唑-4-基)苯基)甲烷磺酰胺或其医药学上可接受的盐。27.根据权利要求14的配方，其中所述拟钙剂化合物是式VI化合物VI或其医药学上可接受的盐，其中W为苯基、苯甲基、萘基或含有l、2或3个选自N、O和S的原子的饱和或不饱和5或6元杂环，其中不超过2个原子选自O和S，其中所述苯基、苯甲基、萘基或杂环经0、1、2或3个选自6烷基、卤素、C,—4卤代烷基、-Od—6烷基、氰基和硝基的取代基取代W为C,-8垸基或d-4卤代烷基；R3为H、d—4卤代烷基或Q.8垸基；R4为H、Cw卤代烷基或d.8烷基；RS在各情况下独立地为H、C,—8烷基、d—4卤代烷基、卤素、-0(21-6烷基、-NRaRd、NRaC(=0)Rd、经取代或未经取代的吡咯烷基、经取代或未经取代的吖丁啶基或经取代或未经取代的哌啶基，其中所述取代基可选自卤素、-ORb、-NRaRd、-C^O)ORe、-C(=0)NRaRd、-OC(=0)Re、-NRaC(=0)Re、氰基、硝基、-NRaS(=0)nRe或-S^O)nNRaRd;L为陽O-、-Od—6烷基-、-d.6垸基O-、-N(Ra)(Rd)-、-NRaC(=0)-、-C(=0)-、.C(-0)NRdd.6垸基-、-d-6烷基-C^O)NRd-、-NRdC(=0)NRd-、.NRdC(-0)NRdd.6烷基-、-NRaC(=0)Re-、-NRaC(=0)ORe-、-OC"烷基-<:(=0)0-、^1^(:1.6烷基-、-d—6烷基NRd-、-S-、-S(=0)n-、-NRaS(^0)n或-S^O)nN(Ra)-;Cy为部分或完全饱和或不饱和5-8元单环、6-12元双环或7-14元二环系统，所述由碳原子形成的环系统如果为单环，那么视情况包括1-3个杂原子；如果为双环，那么视情况包括l-6个杂原子；或如果为三环，那么视情况包括l-9个杂原子；冃_其中所述环系统的各环视情况独立地经一或多个以下取代基取代R6、C,—s烷基、C,-4卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-0(^.6烷基、-NRaRd、NRdC(=0)Rd、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRd、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRc或-S^O)mNRaRd:W为部分或完全饱和或不饱和5-8元单环、6-12元双环或7-14元三环系统，所述由碳原子形成的环系统如果为单环，那么视情况包括1-3个杂原子；如果为双环，那么视情况包括1-6个杂原子；或如果为三环，那么视情况包括1-9个杂原子；且其中所述环系统的各环视情况独立地经一或多个以下取代基取代C,.s烷基、CM卤代烷基、卤素、氰基、硝基、-OC"6烷基、-NRaRd、NRdC(=0)Rd、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRd、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRc或-S(-O)mNRaRd:Ra在各情况下独立地为H、C"4卤代烷基、C"6烷基、C卜6烯基、C卜6烷基芳基或芳基C"6烷基；Rb在各情况下独立地为CL8烷基、C,-4卤代垸基、苯基、苯甲基、萘基或含有1、2或3个选自N、0和S的原子的饱和或不饱和5或6元杂环，其中不超过2个原子选自O和S，其中所述苯基、苯甲基、萘基或杂环经0、1、2或3个选自C,-6烷基、卤素、C卜4卤代烷基、-Od.6烷基、氰基和硝基的取代基取代；Re在各情况下独立地为C,-6浣基、CL4卤代烷基、苯基或苯甲基；Rd在各情况下独立地为H、C"垸基、d-6烯基、苯基、苯甲基、萘基或含有l、2或3个选自N、O和S的原子的饱和或不饱和5或6元杂环，其中不超过2个原子选自O和S，其中所述Cu6烷基、苯基、苯甲基、萘基及杂环经0、1、2、3或4个选自以下各基的取代基取代C,—6烷基、卤素、CM卤代垸基、-0(:1_6烷基、氰基和硝基、Rb、-C(=0)Rc、-ORb、-NRaRb、-C(=0)ORc、-C(=0)NRaRb、-OC(=0)Rc、-NRaC(=0)Rc、-NRaS(=0)mRc和-3(31^;m为1或2;n为1或2:只要如果L为-0-或-OC,-6垸基-，那么Cy不为苯基。28.根据权利要求27的配方，其中所述化合物是N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺。29.根据权利要求27的配方，其中所述化合物是N-(2-氯-5-(((-l-苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-2-吡啶甲酰胺。30.根据权利要求14所述的配方，其中所述化合物是选自由以下各物组成的群组的化合物的R对映异构体、S对映异构体或混合对映异构体N-(3-[2-氯苯基]-丙基)-a-甲基-3-甲氧基苯甲基胺盐酸盐；N-((6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-l，l'-联苯-3-基)甲基)-l-苯基乙胺；N-((6-(甲基氧基)-4'-((三氟甲基)氧基)-l，l'-联苯-3-基)甲基H-(l-萘基)乙胺；N-((6-(甲基氧基)-4'-((三氟甲基)氧基)-U'-联苯-3-基)甲基H-苯基乙胺；l-(3-氟苯基)-N-((6-(甲基氧基)-4'-(二氟甲基)-l,r-联苯-3-基)甲基)乙胺；l-(3-氯苯基)-N-((6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-l,r-联苯-3-基)甲基)乙胺；N-((l-乙基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-lH-吲哚-5-基)甲基)-l-苯基乙胺；l-(6-(甲基氧基)-4'-(三氟甲基)-3-联苯基)-N-(-l-苯基乙基)乙醇胺；禾口N-((6-氯-4'-((三氟甲基)氧基)-3-联苯)甲基)-l-(l-萘基)乙醇胺。31.根据权利要求14所述的配方，其中所述磷脂乳化剂是蛋卵磷脂、蛋黄磷脂、大豆卵磷脂或大豆磷脂。32.根据权利要求14所述的配方，其中所述电荷稳定剂是浓度为5mM至20mM的TRIS缓冲剂。33.根据权利要求14所述的配方，其中所述电荷稳定剂是0.05重量％至0.3重量％的乙醇胺缓冲剂。34.根据权利要求14所述的配方，其中所述拟钙剂化合物以0.001-110mg/mL的量存在。35.根据权利要求14所述的配方，其进一步包含甘油。36.根据权利要求15所述的配方，其中所述配方的pH值为7至9.5。37.根据权利要求20所述的配方，其中所述配方的pH值为8.0至9.5。38.根据权利要求14所述的配方，其进一步包含至少一种防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、碱化剂、抗菌剂、抗真菌剂、溶解增强剂、配合增强剂、有机溶剂、电解质、盐、稳定剂、张力调节剂、消泡剂或其组合。39.根据权利要求38所述的配方，其中所述稳定剂是油酸、亚麻油酸、硬脂酸、棕榈酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、花生酸、山嵛酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、a亚麻油酸、花生四烯酸、花生五烯酸和其盐。40.根据权利要求15所述的配方，其中所述配方在约5'C至约4(TC的温度下是稳定的。41.根据权利要求15所述的配方，其中所述配方在高压期间和高压之后是稳定的。42.根据权利要求14所述的配方，其进一步包含一或多种局部麻醉剂。43.根据权利要求42所述的配方，其中所述局部麻醉剂是苯佐卡因(benzocaine)或普鲁卡因(procaine)。44.一种医药配方，其包含水包油型乳液，所述乳液包含所述乳液的1重量％至30重量％的含有以下各物的油相0.001重量％至5重量％的通常在投与化合物的位点处引起刺激的疏水性或两亲性药剂；0.1重量％至5%重量％磷脂乳化剂；和含有电荷稳定剂的水相，其中所述乳液含有总体为负表面电荷的液滴。45.根据权利要求44所述的医药配方，其中所述疏水性或两亲性刺激剂选自由以下各物组成的群组青霉素、氨基糖苷、氨基环二乙醇、四环素、大环内酯类抗生素、头孢菌素抗生素、抗疟药、抗原虫药、驱肠虫药、抗肿瘤药、苯并二氮卓、啡噻嗪、麻醉药、骨骼肌松弛药、抗风湿药、肾上腺素能剂、肽药物、蛋白质药物、拟钙剂和非类固醇性消炎剂。46.根据权利要求44所述的医药配方，其中所述磷脂乳化剂是蛋卵磷脂、蛋黄磷脂、大豆卵磷脂或大豆磷脂。47.根据权利要求44所述的医药配方，其中所述磷脂乳化剂包含磷脂药剂，选自由以下各物组成的群组1,2-二月桂酰基-sn-甘油(DLG)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油(DMG)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油(DPG)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油(DSG);磷脂酸，诸如1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸钠盐(DMPA，Na)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸钠盐(DPPA，Na)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷脂酸钠盐(DSPA，Na);磷脂酰胆碱，诸如1，2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC):磷脂酰乙醇胺，诸如1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE);磷脂酰甘油，诸如1，2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(DLPG)、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(DMPG)、1，2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸-sn-l-甘油铵盐(DMP-sn-l-G，NH4)、1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(DPPG，Na)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(DSPG，Na)、1，2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸-sn-l-甘油钠盐(DSP-sn-lG,Na)、磷脂酰丝氨酸，诸如1，2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸钠盐(DPPS，Na)、l-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)、l-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油钠盐(POPG,Na)、1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸甘油铵盐(POPG，NH4)、l-棕榈酰基-2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(P-溶血-PC)和l-硬脂酰基-2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(S-溶血-PC)和其组合。48.根据权利要求44所述的医药配方，其中所述电荷稳定剂是缓冲剂、酸或其盐。49.根据权利要求48所述的医药配方，其中所述缓冲剂选自由以下缓冲剂组成的群组二乙醇胺、甘氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、组氨酸、磷酸盐、碳酸盐、甲基葡胺、N-甲基葡糖胺和三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)缓冲剂。50.根据权利要求48所述的医药配方，其中所述酸或其盐选自由以下各物组成的群组盐酸、酒石酸、苯甲酸、柠檬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、油酸、亚麻油酸、a亚麻油酸、花生四烯酸、花生五烯酸和其盐。51.根据权利要求44所述的医药组合物，其中所述油相包含植物油或氢化植物油。52.根据权利要求51所述的医药组合物，其中所述植物油或所述氢化植物油选自由花生油、玉米油、蓖麻油、棉花子油、大豆油、橄榄油、红花油、薄荷油、椰子油和棕榈子油组成的群组。53.根据权利要求44所述的医药配方，其中所述油相选自由蜂蜡、维生素E、油酸、中链单酸甘油酯、二酸甘油酯、二酸甘油酯、结构二酸甘油酯和其混合物组成的群组。54.根据权利要求44所述的医药配方，其中所述配方在约5'C至约4CTC的温度下是稳定的。55.根据权利要求44所述的医药配方，其中所述配方在高压之后是稳定的。56.—种向有需要的个体投与根据权利要求1或14中任一权利要求所述的配方的方法，其中所述投与是经静脉内。57.根据权利要求56所述的方法，其中所述配方是经由输注投与。58.根据权利要求56所述的方法，其中所述配方是经由推注投与。59.—种制备根据权利要求14所述的配方的方法，其包含以下步骤i.混合所述水相和所述电荷稳定剂；il.在高温下溶解所述拟钙剂化合物于所述油相中；Hi.混合步骤(b)的所述油相和步骤(a)的所述水相和所述乳化剂；iv.均质化所述配方；和v.视情况调节pH值。60.—种治疗需要拟钙剂的个体的方法，其包含投与治疗有效量的根据权利要求14所述的配方。61.根据权利要求60所述的方法，其中所述个体罹患甲状旁腺机能亢进。62.根据权利要求61所述的方法，其中所述治疗有效量降低所述个体的甲状旁腺激素(PTH)的含量。63.根据权利要求60所述的方法，其中所述个体罹患与PTH含量升高有关的慢性肾病且所述治疗有效量减轻所述个体的肾病症状。64.根据权利要求63所述的方法，其中所述个体罹患甲状旁腺机能亢进。65.根据权利要求64所述的方法，其中所述甲状旁腺机能亢进是原发性甲状旁腺功能亢进。66.根据权利要求64所述的方法，其中所述甲状旁腺机能亢进是继发性甲状旁腺功能亢进。67.根据权利要求60所述的方法，其中所述个体罹患高钙血症。68.根据权利要求60所述的方法，其中与不投与所述配方的所述个体的血清钙含量相比，所述治疗有效量降低所述个体的血清钙含量。69.根据权利要求60所述的方法，其中与不投与所述配方的所述个体的血清磷含量相比，所述治疗有效量降低所述个体的血清磷含量。70.根据权利要求60所述的方法，其中所述个体罹患甲状旁腺癌。71.根据权利要求60所述的方法，其中所述配方以达到小于或等于250pg/ml的iPTH的量投与。72.根据权利要求60所述的方法，其中所述配方以约20毫克/天至约200毫克/天的剂量投与。73.根据权利要求60所述的方法，其中所述拟钙剂化合物在所述配方中的剂量维持在当所述个体具有小于或等于200pg/ml的iPTH时所投与的剂量。74.根据权利要求60所述的方法，其中所述拟钙剂化合物的剂量维持在当所述个体具有小于7.8mg/dL的血清钙含量时所投与的剂量。75.根据权利要求60所述的方法，其中所述配方与包含维生素D或维生素D类似物的组合物组合投与。76.根据权利要求60所述的方法，其中所述配方与另一种拟l丐剂组合投与。77.根据权利要求60所述的方法，其中所述配方与包含细胞色素P4502D6抑制剂的组合物组合投与。78.根据权利要求60所述的方法，其中所述个体罹患血管钙化目.所述治疗有效量降低细胞外基质羟基磷灰石沉积物在所述个体的血管中的形成、生长或沉积。79.根据权利要求78所述的方法，其中所述个体罹患冠状动脉、瓣膜、主动脉或其它血管钙化。80.根据权利要求60所述的方法，其中所述个体罹患多囊肾病或足细胞相关病症。81.根据权利要求80所述的方法，其中所述足细胞相关病症是足细胞病变、足突宽度增加、裂孔隔膜长度消失或减小、足细胞密度减小或足细胞损伤。全文摘要本发明涉及诸如拟钙剂(calcimimetics)的刺激剂的可注射配方，其在医药学上为稳定的且在注射后展示刺激、疼痛、静脉炎、沉淀和溶血的发生率降低。文档编号A61K9/107GK101437490SQ200780014007公开日2009年5月20日申请日期2007年4月20日优先权日2006年4月20日发明者克里斯托弗·W·斯潘凯克,塞莎德里·尼尔万南,安妮·瑙夫拉蒂尔,罗杰·萨农,阿努拉达·戈尔申请人:安美基公司