具有随机化包衣的剂型的制作方法

专利名称：：具有随机化包衣的剂型的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有随机化包衣的剂型及其制备方法。更具体地，本发明涉及芯体被包含随机化图案如大理石纹状或漩涡状的包衣基本覆盖的药物剂型。
背景技术：
：设计药物剂型的一种考虑因素是确保它们在外观上容易识别，例如形状、大小、标记、颜色和表面纹理。通过在剂型设计中包含这种功能特性，能最大程度地降低后续药物分配错误。此外，服用多种药物的患者可进一步受益于这种特征，因为他们能更容易地区别以不同频率和/或次数服用的各种药物。区别剂型的一种方法是采用不同颜色外部包衣。然而，可容易区分的颜色在一定程度上是有限的。另一种方法是在剂型的一端或一面上产生一种颜色而在另一端或另一面上为另一种颜色。虽然该方法能够部分地缓解上述问题，但仍然需要具有容易识别的表面外观的剂型。本发明的一个目的是提供具有独特的随机化表面外观的剂型。本发明的另一个目的是提供具有容易区别于其他药物的外观的剂型。通过以下详细描述，本领域技术人员将明白本发明的其他目的、特征和优点。发明概述本发明包括、包含一种剂型及其制备方法和/或基本上由一种剂型及其制备方法构成，所述剂型具有芯体和基本上覆盖所述芯体的包衣，所述包衣包含随机化图案，如权利要求书所述。附图简要说明图1是本发明包衣剂型的一个实施方式的立体图，在其上表面上具有漩涡状的随机化表面外观。图2是图1所示剂型的放大截面侧视图。图3显示了本发明方法中采用的具有单个储器和内部扩散装置的设备的示意图。图3A是图3所示设备中釆用的内部扩散装置的放大截面侧视图。图3B是图3所示设备中采用的内部扩散装置的放大立体图。图4显示了本发明方法中采用的具有双隔室单储器的设备的示意图。图5显示了本发明方法中采用的具有两个独立储器的设备的示意图。图6是本发明包衣剂型的一个实施方式的立体图，其具有大理石纹状的随机化表面外观。具体实施例方式我们相信，本领域的技术人员可以根据本说明书的描述，利用本发明至其全部的范围。以下的具体实施方式仅仅是示例，并不在任何方面限定公开内容的其余部分。除非有限定，在此使用的所有技术和科学术语均与本发明所属领域的技术人员的通常理解一致。同时在此提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考均通过引用而被纳入本申请。如本文中使用的所有的百分比(除有特殊说明之外)均指重量百分比。此外，本文中提及的所有范围指包括两个端点间的值的任意组合，包括端点在内。本文所用术语"湿气吸收值"指暴露于约40°C，相对湿度75%中约60分钟后，剂型吸收的湿气的量，以相对于初始剂型重量的百分比表示。本文中使用的术语"剂型"应用于包括糖膏剂的任何可摄取的剂型。在一个实施方式中，剂型为设计成含具体预定量(即剂量)的某些成分(例如下面定义的活性成分)的固体、半固体或液体组合物。适当剂型可以是药物递送系统，包括用于口服、含服、直肠给药、局部、经皮或粘膜递送、或皮下移5植、或其它移植的药物递送系统；或用于递送矿物质、维生素和其它营养药、口腔护理剂、食用香料等的组合物。在一个实施方式中，考虑本发明的剂型为固体；但是它们可含液体或半固体组分。在另一个实施方式中，剂型是将药学活性成分递送至人胃肠道的口服系统。在另一实施方式中，剂型是含药学非活成分的口服"安慰剂"系统，并且该剂型被设计成外观与具体药学活性剂型相同，如可用于控制临床研究以测试例如具体药学活性成分的安全性和有效性。本文所用"片剂"指任意形状或大小的压制或模制的固体剂型。如图1所示，一种片剂具有上表面11、相对的下表面12以及压制期间与冲模壁接触而限定的腹带13，所述上表面11和下表面12分别由上冲和下冲表面形成。本文所用"低温热响应性材料"表示在不到约IO(TC的温度下形成薄膜的材料。"随机化图案"表示大理石纹状、脉纹状、螺旋状、漩涡状、盘旋状、扭曲状、弯曲状、斑纹状或条纹状的图案。本文所用"大理石纹状"表示模仿大理石的具有脉纹和颜色的斑纹状或花斑状的随机化图案，这些斑纹可以是例如圆形或者其他形状和/或图案。本文所用"漩涡状"表示以圆形、漩涡样方式扭曲的随机化图案。在一个实施方式中，大理石纹状随机化图案包括漩涡状图案。如本文所用"低温水可分散的热响应性材料"指在低于IO(TC的温度下形成薄膜且水可分散的那些热响应性材料。本文中在聚合物材料方面使用的术语"水溶性"或"水增溶的"表示微溶到极易溶，即需要不到IOO份的水来溶解1份非聚合的水溶性溶质。参见雷明登《药物科学与实践》"TheScienceandPracticeofPharmacy,"第208-209页(2000)。本文中在聚合物材料方面使用的"水溶性"或"水增溶的"表示该聚合物在水中溶胀，可以在分子水平上分散形成均一的分散体或胶体溶液。本文中在聚合物材料方面使用的术语"水可分散的"表示将剂型浸渍到水性介质(例如用于体外溶出试验的介质)或胃肠道流体中之后，在60分钟内至少有一部分的聚合物从剂型释放。本文中使用的"注射成型"是指形成所需形状和大小的剂型的一种工艺，其中，将流体或可流动状态的可流动物质装入模具中，通过改变温度(正向或负向)使其在模具中固化后，从模具中取出。与此相反，本文中使用的"压制"是指形成所需形状和大小的剂型的一种工艺，其中，通过增加压力，将原料在冲头的表面之间压制成片剂，然后，从冲头中取出片剂。本文中使用的术语"组成上不同"是指具有以下的特征通过定性或定量的化学分析、物理测试或视觉观察可以很容易区别。例如，如图1和2所示，衣壳6的第一部分14和第二部分15可包含不同的成分或不同含量的相同成分，或者第一和第二材料可以具有不同的物理或化学性质、不同的功能特性和/或视觉差别。如图6所示，第一部分14和第二部分15可以是脉纹状随机化图案，基本上所有或部分图案可延伸穿过包衣厚度。可以不同的物理或化学特性的示例包括亲水性、疏水性、吸湿性、弹性、厚度、孔隙率、可塑性、抗张强度、结晶性和密度。可以不同的功能性特性的示例包括原料本身或其中活性成分的溶出速度及/或溶出程度、原料崩解速度、对活性成分的渗透性、对水或水性介质的渗透性等。视觉差别的示例包括大小、形状、形貌(topography)、或其它几何学特征、颜色、色调、不透明度、反射性、亮度、深度、色彩明暗、色度、光泽度等。例如，衣壳可具有以下不同视觉外观的至少两部分白色部分和蓝色部分(例如白色背景上具有蓝色漩涡)，或者消光部分和光泽部分，或者不透明部分和半透明部分。虽然下面将采用具有不同颜色漩涡(即白色和蓝色漩涡)的衣壳来描述本发明的设备和方法，但应理解，图案化薄膜可具有任何类型的上述组成上不同的部分或其组成，包括但不限于本文未具体提及的视觉差异。如图2的横截面侧视图所示，本发明的一个实施方式涉及一种剂型2，其包括芯体4，芯体外表面3基本上被包衣或衣壳6覆盖。更具体地，如下文更详细所述，本发明的芯体4被具有随机化图案的包衣6所覆盖，所述图案具有至少两种组成上不同的部分，即具有不同视觉外观的至少两部分。注意到下文中讨论的本发明的设备和方法是用于制备芯体基本上被薄膜所覆盖的剂型，术语"基本上"应理解为至少约95%的芯体表面区域，或至少约95%的至少一个表面被薄膜所覆盖。而且，本领域普通技术人员应理解，本发明的设备和方法也适用于制备至少部分地被薄膜覆盖的包衣剂型产品。术语"至少部分地被覆盖"应理解为表示至少约25-100%的芯体表面区域被薄膜所覆盖。在一个实施方式中，干燥的包衣或衣壳16至少包括具有第一特征的第一部分14和具有第二特征的第二部分15，所述第一和第二特征在组成上彼此不同并以随机化图案排列。例如，如图l所示，衣壳16至少包括具有第一视觉外观的第一部分14和具有第二视觉外观的第二部分15，所述第一和第二部分在视觉上是彼此不同的并以随机化漩涡状图案排列。图2是图1所示剂型的横截面视图。如图所示，包衣或衣壳6具有第一部分14和第二部分15，其中第二部分在包衣中形成随机化图案，其厚度在芯体4的芯体外表面3的范围内是变化的。根据例如选择的随机化图案以及第一部分14的可流动材料和第二部分15的可流动材料之间的掺混程度，第二部分15的厚度可从第一上表面8部分地延伸到第一部分14中，或者可延伸穿过第一部分14而与芯体4的芯体外表面3相接触。例如，在一些位置15'，第二部分的厚度可延伸至或接近芯体外表面3，而在其他位置15"，第二部分的厚度并未完全延伸至或接近芯体外表面3。在另一实施方式(未示出)中，第二部分15的厚度在芯体外表面3的范围内基本上是一致的，即厚度延伸至或接近芯体外表面3或者厚度在芯体外表面3和衣壳6第一上表面8之间的某点处是基本上一致的。在图6所示的另一实施方式中，第二部分15位于剂型的多个面上，包括上表面、下表面和/或剂型腹带。虽然图2显示第二部分15的上表面8与第一部分14的近端上表面10基本上均一，但是第二部分15的上表面8也可以在衣壳上表面8的某些位置处或在衣壳上表面8的范围内基本上一致地从第一部分14的近端上表面10凸起或凹陷。在图2中显示为"T"的衣壳6的厚度随着例如待包衣的芯体表面积、所需的衣壳外观和/或所需的衣壳组成而变化，但通常约为10-5000微米。通常，衣壳覆盖约0%-100%的剂型表面积，例如约10-90%，或约25-50%。本文所用术语"面"是上下冲模表面形成的压制片的部分，包括如美国专利申请公开第20040109889号所示的轮缘重叠区域的一半。在一个实施方式中，.剂型可包含一种或多种活性成分。本文使用的"活性成分"包括例如药物、矿物质、维生素和其它营养药、口腔护理剂、食用香料以及它们的混合物。合适的药物包括镇痛剂、抗炎药、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺剂、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病制剂、止吐药、抗气胀药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经系统制剂、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、利尿剂、祛痰药、胃肠制剂、偏头痛制剂、运动病产物、粘液溶解药、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧垸、呼吸制剂、助睡剂、尿道制剂、以及它们的混合物。合适的口腔护理剂包括呼吸清新剂、牙齿增白剂、抗微生物剂、牙齿矿化剂、龋齿抑制剂、局部麻醉剂、粘液保护剂等。合适的食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料、以及它们的组合等。合适的胃肠剂的例子包括如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟基铝碳酸钠的抗酸剂；如比沙可啶、波希鼠李皮、二羟蒽醌、番泻叶、酚酞、戸荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸和它们的混合物的刺激性缓泻剂；如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁的H2受体拮抗剂；如奥美拉唑或兰素拉唑的质子泵抑制剂；如硫糖铝和米索前列醇的胃肠细胞保护剂；如普卡必利，用于幽门螺旋杆菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑的胃肠促动药；如地芬诺酯和洛哌丁胺的止泻剂；甘罗溴铵；如昂丹司琼的镇吐药；如美沙拉秦的镇痛剂。在本发明的一个实施方式中，活性成分可选自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卢卡必利、苯乙哌咬、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、铋、抗酸剂以及药学上可接受盐、酯、异构体、和它们的混合物。在发明的另一个实施方式中，活性成分选自镇痛药、抗炎药和解热药例如非甾体抗炎药(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美汀等；灭酸衍生物如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸等；二苯羧酸衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康类药物如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一个实施方式中，活性成分选自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬以及药学上可接受盐、衍生物和它们的混合物。在本发明的另一实施方式中，活性成分可选自对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非考昔、塞米考昔以及药学上可接受盐、酯、异构体、和它们的混合物。在本发明的另一个实施方式中，活性成分可选自伪麻黄碱、苯丙醇胺、苯肾上腺素、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、朵西拉明(doxilamine)、去甲阿司咪唑、西替利嗪、愈创甘油醚、苯佐卡因、薄荷脑、莫达非尼、硝苯地平、西地那非、它们的混合物以及药学上可接受盐、酯、异构体、和它们的混合物。合适的聚二甲基硅氧烷的示例包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，它们揭示于美国专利4,906,478、5,275,822禾P6,103,260。如本文所用，术语"西甲硅油"指更广泛种类的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。活性成分(一种或多种)以治疗有效量存在于本发明的剂型中，此量在口服时产生所需治疗反应并可由本领域技术人员容易地确定。在确定这些量时，必须如本领域已知考虑施用的具体活性成分、活性成分的生物利用度特征、剂量方案、病人年龄和重量及其它因素。在一个实施方式中，所述剂型包含至少约85%重量的活性成分。所述活性成分(一种或多种)能够以任意形式存在于该剂型中。例如该活性成分可以在剂型中以分子水平分散(例如在剂型中熔化或溶解)，或者以颗粒(包衣或不包衣)的形式分散。颗粒可以存在于剂型的衣壳和/或芯体中。如果该活性成分为颗粒形式，则该颗粒(无论包衣或不包衣)通常具有约1微米至约2000微米的平均粒径。在一个实施方式中，该颗粒是具有约l微米至300微米的平均粒径的晶体。在另一实施方式中，该颗粒是具有约50微米至2000微米的平均粒径的颗粒剂或丸剂，例如从50微米至1000微米，或者从100微米至800微米。在某些实施方式中，要求活性成分具有改进的释放特性，可以利用已知的释放-改进包衣对该活性成分进行包衣。这有利地提供了改进活性成分从剂型释放的曲线的额外工具。例如，该剂型可以包含一种或多种活性成分的包衣颗粒，其中颗粒包衣如本领域已知赋予释放改进功能。适用于颗粒的释放改进包衣的例子在美国专利4173626、4863742、4980170、4984240、5286497、5912013、6270805和6322819中描述。也可使用商业购买的改进释放的活性成分。例如，可以在本发明中使用对乙酰氨基酚颗粒，其通过凝聚工艺被释放-改进聚合物包裹。该凝聚-包裹的对乙酰氨基酚可以购自例如EA有限公司(EurandAmerica,Inc.)或者色卡有限公司(CircaInc.)。如果该活性成分具有令人不快的口味，并且预计要在吞咽之前在口中咀嚼或分解该剂型，则如本
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已知可以用味道掩蔽包衣对该活性成分进行包衣。合适的味道掩蔽包衣的例子在美国专利4,851,226、5,075,114和5,489,436中描述。也可使用商业购买的味道掩蔽的活性成分。例如，本发明可以使用通过凝聚工艺用乙基纤维素或其它聚合物包裹的对乙酰氨基酚颗粒。该凝聚-包裹的对乙酰氨基酚可以购自例如EA有限公司(EurandAmerica,Inc.)或者色卡有限公司(CircaInc.)。施加味道掩蔽包衣的其他合适的方法是本领域众所周知的，包括但不限于流化床包衣、复合物凝聚、喷雾干燥和喷雾冷凝，例如分别在美国专利4，851，226、5,653,993、5，013，557和6,569,463中描述o通常，这些活性成分可在与例如水、胃酸、肠液等液体的接触下溶出。在一个实施方式中，活性成分的溶出特性符合USP关于包含活性成分的快速释放片剂的规定。在希望活性成分被吸收至动物的体循环中的实施方式中，这些活性成分可在与例如水、胃液、肠液等液体的接触下溶出。在一个实施方式中，活性成分的溶出特性符合USP关于包含活性成分的快速释放片剂的规定。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP24规定，在pH5.8的磷酸盐缓冲液中，使用50rpm的USP装置2(桨式)，在投药后30分钟内剂型内包含的至少80%对乙酰氨基酚发生释放，对于布洛芬片剂，USP24规定，在pH72的磷酸盐缓冲液中，使用50rpm的USP装置2(浆式)，在投药后60分钟内剂型内包含的至少80%布洛芬发生释放。参见USP24，2000版,19-20以及856(1999)。在另一实施方式中，可以对活性成分的溶出特性进行改进例如受控、持久、长期、迟缓、延长或延缓。芯体也可任选地包括亚芯体(也称为"插入部分")，它可以由例如压制或模制的任意方法制得，并且可任选地包含一种或多种活性成分。芯体(或基材)可以是任何固体或半固体形式。本文所用术语"基材"表示在上面施加或设置另一种物质的表面或下方支持物，"芯体"表示至少部分地被另一种材料包封或包裹的材料。在一个实施方式中，芯体包括固体，例如芯体可以是压制或模制片，硬或软胶囊，栓剂，或糖果形式如糖锭、奶油杏仁糖、焦糖、软糖或基于脂肪的组合物。在某些其他实施方式中，最终剂型中的芯体可以是半固体或液体形式。本发明芯体可通过任何合适的方法制备，包括例如压制或模制，根据制备的方法，通常包含活性成分和多种赋形剂，即适合赋予剂型芯体所需物理性质的非活性成分。在芯体为压制剂型如压制片的实施方式中，芯体可通过压制粉末获得。粉末可包含活性成分，并且任选包含各种赋形剂，例如通常使用的粘合剂、崩解剂、润滑剂、填充剂等，或者粉末可包含药用或非药用的其它颗粒物质，例如用于压片的非活性的安慰剂混合物、糖果混合物等。一种具体的制剂包含活性成分、作为赋形剂的塑性变形的可压制物质，以及任选的其它赋形剂，例如在美国专利申请公开20030068373中更加详细描述的崩解剂和润滑剂。压制期间，塑性变形的可压制物质呈现由上冲及/或下冲表面产生的微浮雕的形状。这些实施方式的合适的塑性变形的可压制物质包括微晶纤维素、蜡、脂肪、单和二脂肪酸甘油酯，它们的衍生物和混合物等。在某些实施方式中，塑性变形的可压制物质之后熔融，被片剂吸收，塑性变形的可压制物质选自低熔点的塑性变形的可压制物质，例如塑性变形的可压制的粉末状蜡，例如虫胶蜡和微晶蜡，聚乙二醇以及它们的混合物。合适的填充剂包括但不限于水溶性可压制的碳水化合物，例如糖，包括右旋糖、蔗糖、异麦芽糖、果糖、麦芽糖和乳糖、聚葡萄糖、糖醇(包括甘露醇、山梨糖醇、异麦芽糖、麦芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇)、淀粉水解物(包括糊精、麦芽糖糊精等)；不溶于水的塑性变形物质，例如微晶纤维素或其它纤维素衍生物；不溶于水的脆性断裂物质，例如磷酸二转、磷酸三钙等，以及它们的混合物。12合适的粘合剂包括但不限于干粘合剂如聚乙烯吡咯垸酮、羟丙基甲基纤维素等；湿粘合剂如水溶性聚合物，包括水胶体例如藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、昆布多糖、海带多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、崴兰(whdan)、若森(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、几丁质、环糊精、脱乙酰壳多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、淀粉等；以及它们的衍生物和混合物。合适的崩解剂包括但不限于羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等。合适的润滑剂包括但不限于长链脂肪酸和它们的盐，如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石和蜡。合适的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅等。在芯体通过压制制备的实施方式中，芯体还可包含药学上可接受的助剂，这些助剂包括但不限于防腐剂；高强度增甜剂，如阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环己垸氨基磺酸盐、糖精、三氯蔗糖等；其它增甜剂，如二氢土木香内酯(dihydroalcones)、甘草皂苷、Monellin、蛇菊苷、TalinTM等;香料；抗氧化剂；表面活性剂以及着色剂。在本发明的一个实施方式中，本发明剂型包含由平均粒径约50-500微米的粉末惨混物制备的芯体。在一个实施方式中，活性成分的平均粒径约为50-500微米。在另一个实施方式中，至少一种赋形剂的平均粒径约为50-500微米，例如约100-500微米。在一个这样的实施方式中，一种主要赋形剂(即占芯体重量至少50%的赋形剂)的平均粒径约为50-500微米，例如约100-500微米。这种粒径范围的例子尤其适合直接压制方法。在本发明的一个实施方式中，芯体可由基本上不含水溶性聚合物粘合剂和水合聚合物的粉末直接压制成片。该组合物有利于维持速释溶出曲线、使加工过程和原料成本最小化，并为剂型提供最佳的物理和化学稳定性。在通过直接压制法制备芯体的实施方式中，可将构成芯体的原料(例如活性成分和赋形剂)混合在一起(例如作为干粉)，并输送到设备空腔中，施压后形成芯体。可以使用任意合适的压制设备，包括例如辊压机，如琪森尼特(chilsonator)或递墨辊(droproller),或常规的压片机。在一个实施方式中，可以使用本领域已知的旋转压片机来压制形成芯体。通常，将计量体积的粉末填充到旋转压片机的冲模空腔中，该空腔作为"冲模台"的一部分从填充位置旋转至压制位置。在压制位置，在上下冲头之间压制粉末，之后，下冲头从冲模空腔中顶出制得的片。有利的是，直接压制工艺可最大程度减少或消除可能对溶出有不良作用的水溶性、非-糖类聚合物粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、藻酸盐、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素等。在另一实施方式中，芯体可以通过美国专利申请公开20040156902中描述的压制方法和设备进行制备。具体说，可以使用在单个设备中包括填充区、插入区、压制区、弹出区、以及清扫区的旋转压制模块来制造芯体，该设备有双排冲模结构，如美国专利申请公开20040156902的图6所示。之后，可以在真空的辅助下对压制模块的冲模进行填充，滤器位于每个冲模中或紧邻每个冲模。压制模块的清扫区包括任选的粉末回收系统，用以回收来自过滤器的过多的粉末并将粉末返送至冲模中。在另一实施方式中，芯体可以通过湿法造粒制备，可以将活性成分(一种或多种)、合适的赋形剂、湿粘合剂的溶液或分散液(例如，含水的熟化淀粉糊、或者聚乙烯吡咯烷酮的溶液)进行混合并制粒。用于湿法造粒的合适设备包括低剪切(例如行星式)混合机、高剪切混合机以及流化床，包括旋转式流化床。之后，将所得成粒原料干燥，并任选地与其它组份进行干混合，这些组份包括助剂及/或赋形剂，例如润滑剂、着色剂等。然后，最终的干混合物适合通过上述的方法进行压制。直接压制法和湿法制粒的工艺在本领域中是已知的，例如在Lachman等的"TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(工业药学理论与实践)"，第11章(第三版1986)中详细描述。在一个实施方式中，衣壳或芯体也可采用以下方法和设备通过热定型注射成型方法来制备其中，模具维持大致恒定的温度，如美国专利申请No.20030124183所述。在该实施方式中，可以通过将可流动形式的起始原料注入模制腔中而形成第一部分或芯体。该起始原料可以包括活性成分和热响应性材料，将它们在高于热响应性材料的玻璃化转变温度或凝固温度、但是低于活性成分的分解温度的温度下引入模具中。然后，起始原料被冷却并在模制腔中固化形成所需的形状(也就是模具的形状)。当温度高于其玻璃化转变温度或凝固温度时，起始原料具有足够高的流动性，可容易地注入或泵入模制腔中。本文使用的"热响应性材料"应该包括具有以下性质的材料随着施加于材料的温度的升高而变软，相反，随着施加于材料的温度的降低而变硬且流动性降低。对于凝胶，"凝固温度"应该是指在该温度下形成凝胶的物质通过胶凝过程迅速固化。在另一实施方式中，衣壳或芯体也可采用以下方法和设备通过热循环注射成型来制备其中，模具在至少两种温度之间循环，如美国专利申请公开No.20030086973所述。在该实施方式中，可以通过将可流动形式的起始原料注入加热的模制腔中而形成第一部分或芯体。该起始原料可以包括活性成分和热塑性物质，将它们在高于热响应性物质的玻璃化转变温度或凝固温度、但是低于活性成分的分解温度的温度下引入模具中。然后，起始原料被冷却并在模制腔中固化形成所需的形状(也就是模具的形状)。根据这些模制方法中的任一种，起始原料必须是可流动的形式。例如，起始原料包括悬浮在熔融基质如聚合物基质中的固体颗粒。或者，起始原料完全熔融或是糊剂形式。在一个实施方式中，起始原料可包含溶解在熔融材料中的活性成分。或者，可以将固体溶解在溶剂中获得起始原料，模制后所述溶剂可以从起始原料蒸发去除。起始原料可以包括任意可食用原料，希望将该可食用原料结合在成形的形状中，包括活性成分(例如以上描述芯体时提到的那些活性成分)、营养物、维生素、矿物质、香料和增甜剂等。通常，起始原料包括活性成分和热响应性材料。热响应性材料可以是在约37-25(TC的温度下可流动、在约-lO-35'C的温度下为固体或半固体的任意可食用原料。当其处于液态或可流动状态时，该可流动的起始原料可以包含溶解或熔融成分，以及任选的溶剂，例如水或有机溶剂，或者它们的组合。溶剂可通过干燥部分或基本上除去。合适的可流动的起始原料包括但不限于热响应性材料，例如成膜聚合物、凝胶聚合物、水性胶体、例如脂肪和蜡的低熔点疏水物质、非结晶的碳水化合物等。合适的热响应性材料的示例包括但不限于水溶性聚合物，例如聚亚烷基二醇、聚环氧乙烷及其衍生物、蔗糖-脂肪酸酯；脂肪，例如可可油、氢化植物油如棕榈仁油、棉籽油、葵花油和大豆油；游离脂肪酸及其盐；单、二和三脂肪酸甘油酯、磷脂，蜡，例如巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、坎台里蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含有脂肪的混合物，例如巧克力；无定形玻璃态的糖，如用于制造硬糖形式的糖、过饱和溶液中的糖如用于制造软糖形式；碳水化合物，例如糖-醇(例如山梨醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、木糖醇和赤藓醇)或热塑性淀粉；以及低湿度聚合物溶液如水含量不超过约30%的明胶和其它水胶体混合物，例如用于制造"gummi[口香糖]"糖果形式。在一个实施方式中，热响应性材料是脂肪与单、二脂肪酸甘油酯的混合物。在本发明的一个实施方式中，可流动的原料可包括成膜剂，例如纤维素醚，如羟丙基甲基纤维素或改性淀粉，例如蜡状玉米淀粉；任选的聚碳水化物，例如麦芽糖糊精；任选的水状胶体，例如黄原酸胶或角叉菜胶，或者糖，例如蔗糖；任选的增塑剂，例如聚乙二醇、聚丙二醇、例如蓖麻油的植物油、甘油，以及它们的混合物。本领域已知的任意成膜剂也适于用作热响应性材料。合适的成膜剂的示例包括但不限于聚乙烯醇(PVA)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基淀粉，羟乙基淀粉，昆布多糖，甲基乙基淀粉，羧甲基淀粉，甲基纤维素，羟丙基纤维素(HPC)，羟乙基甲基纤维素(HEMC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，羟丁基甲基纤维素(HBMC)，羟乙基乙基纤维素(HEEC)，羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)，甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物，聚环氧乙垸与聚乙烯吡咯垸酮的共聚物，明胶，如乳清蛋白的蛋白质，可凝结的蛋白(如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白分离体、大豆蛋白和大豆蛋白分离体)，预-胶质化淀粉，以及它们的聚合物和衍生物和混合物。一个合适的羟丙基甲基纤维素化合物为HPMC2910，它是具有约1.9的取代度和羟丙基摩尔取代为0.23的纤维素醚，其中以化合物的总重量计，含有约29%至约30%的甲氧基和约7%至约12%的羟丙基。HPMC2910可以购自DowChemicalCompany,其商品名为"METHOCELE."，METHOCELE516是HPMC-2910的一种等级，它适合用于本发明，其使用乌别洛特粘度计在2%的水溶液中，于20'C测得的粘度为约4至6cps(4至6毫帕-秒)。同样，HPMC-2910的另一个等级METHOCELE6也适用于本发明，其使用乌别洛特粘度计在2%的水溶液中，于2(TC测得的粘度为约5至7cps(5至7毫帕-秒)。HPMC-2910的另一个等级METHOCELE15也适用于本发明，其使用乌别洛特粘度计在2%的水溶液中，于20。C测得的粘度为约15000cps(15毫巾白-秒)。本文使用的"取代度"应该是指与脱水葡萄糖环连接的取代基的平均数量，"羟丙基摩尔取代"是指每摩尔脱水葡萄糖的羟丙基的摩尔量。本文使用的"改性淀粉"包括经以下处理的淀粉经交联改性、为改良稳定性经过了化学改性，或者为改善溶解性进行了物理改性。本文使用的"预-胶质化淀粉"或"速溶淀粉"是指如下的改性淀粉预湿润之后进行干燥，来增加它们的冷水溶解性。合适的改性淀粉可以从一些供应商购买，例如A.E.S.M.公司(A.E.StaleyManufacturingCompany)以及国民淀粉和化学品公司(NationalStarch&ChemicalCompany)。一种合适的改性淀粉包括预-胶质化蜡状玉米衍生淀粉(它可以从国民淀粉和化学品公司以商品名"PURITYGUM59"购得)以及它们的衍生物、共聚物和混合物。根据淀粉的总重量，该蜡状玉米淀粉通常包含约0-18%的直链淀粉和约100-88%的支链淀粉。合适的木薯糊精包括可以商品名"CRYSTALGUM"和"K-4484"购自国民淀粉和化学品公司的糊精，以及它们的衍生物(例如来自木薯的改性食用淀粉，它可以商品名"PURITYGUM40"购自国民淀粉和化学品公司)，以及它们的共聚物和混合物。合适的水胶体的示例(也在此称为凝胶聚合物)包括但不限于藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜胶、他拉胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、海带多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、崴兰(whelan)、若森(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰(methylan)、几丁质、脱乙酰壳多糖，以及它们的衍生物和混合物。合适的黄原酸胶包括以商品名"KELTROL1000"、"XANTROL180"或"K9B310"购自CP凯乐公司(CP.Kelco)的商品。加热时可以模制和成形的热塑性物质适合用作热响应性材料，包括大体为线性、非交联、没有较强的氢键结合于相邻的聚合物链的水溶性和非水溶性聚合物。合适的热塑性物质的示例包括化学改性纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、纤维素乙酸酯(CA)、乙基纤维素(EC)、纤维素乙酸酯丁酸酯(CAB)、纤维素丙酸酯；聚乙烯聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP);热塑性淀粉；热塑性明胶，天然或化学改性的蛋白质，例如明胶、大豆蛋白分离体、乳清蛋白、肌纤维蛋白和牛奶衍生的酪蛋白盐蛋白，以及它们的衍生物和混合物。药学领域任意已知的增塑剂均适用于可流动的物质中，包括但不限于-聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；如蓖麻油的植物油；如聚山梨醇酯、十二垸基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠的表面活性剂；丙二醇；单乙酸甘油酯；二乙酸甘油酯；三乙酸甘油酯；天然树胶；以及它们的混合物。在含有纤维素醚成膜剂的溶液中，以溶液的总重量计算，可以含有约0-40%的任选的增塑剂。本领域已知的任意增稠剂均可以任选地加入热响应性材料。其他合适的增稠剂包括但不限于环糊精、可结晶的碳水化合物等，以及它们的衍生物和混合物。合适的可结晶的碳水化合物包括单糖和低聚糖。对于单糖，有己醛糖，例如，阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖和己酮糖的右旋和左旋异构体；例如果糖和山梨糖以及它们的氢化类似物的右旋和左旋异构体优选例如葡萄糖醇(山梨醇)和甘露醇。对于低聚糖，优选为蔗糖和海藻糖之类的1,2-双糖；麦芽糖、乳糖和纤维二糖之类的1,4-双糖；以及龙胆二糖和蜜二糖之类的1,6-双糖；以及三糖类的蜜三糖；还有蔗糖的异构体，即异麦芽酮糖(isomaltulose)及其氢化类似物异麦芽糖(isomalt)。还原性双糖(例如麦芽糖和乳糖)的其他氢化形式，例如，麦芽糖醇和乳糖醇，也都是优选的。此外，戊醛糖的氢化形式，例如，右旋型和左旋型的核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖；以及丁醛糖的氢化形式，例如，合适的有右旋型和左旋型的赤藓糖和苏糖，其代表类型分别是木糖醇和赤藓糖醇。可流动的物质可以任选包括占可流动物质重量不超过约20%的助剂或赋形剂。合适的助剂或赋形剂的示例包括防粘剂、保湿剂、表面活性剂、消泡剂、着色剂、食用香料、增甜剂、遮光剂等。在一个实施方式中，可流动的物质包括小于5%的保湿剂，或者可选地基本上不含保湿剂，如甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇或丙二醇。保湿剂在惯例上可包含在包衣程序使用的预制成形的薄膜内，例如美国专利5,146,730和5,459,983公开发表的，以确保操作过程中薄膜具有足够的柔性或塑性和粘结性。保湿剂的作用是与水结合并将水分保留在薄膜内。在包衣工序使用的预制成形膜一般含有不超过45%的水分。其不利因素是，保湿剂的存在会延长干燥过程，还会对成品剂型的稳定性产生不良作用。在另一实施方式中，芯体可以是中空或抽成真空的芯体。例如芯体可以是空胶囊壳。或者，空心芯体可以通过例如注射成型或壳模制获得。在一个这样的方法中，将可流动的物质注射至膜腔中，将腔置于一定温度下，在该温度下芯体的外表面(与模具接触)开始固化或凝固。然后，通过合适的方法，例如活塞泵，将芯体中心多余的可流动的物质除去。在另一个这样的方法中，空胶囊用作亚-芯体，并且通过本
技术领域：
已知的方法在其上形成包衣层，这些方法包括例如在如美国专利申请公开20030086973中描述的喷雾包衣、浸渍包衣、注射循环模制。在本发明的某些实施方式中，芯体还可包括通过本领域已知的任意方法施加的上述任意底包衣，这些方法包括喷雾、压制或模制。在本发明的其他实施方式中，芯体可基本上没有底包衣。在本发明的另一实施方式中，芯体至少部分地包含一个或多个插入部分。插入部分可以被制成任意形状和大小。例如，可以形成不规则形状的插入部分，即对称轴不超过一个的形状。也可以形成圆柱形插入部分。可以使用常规技术例如展平、压制或模制来制备插入部分。在一个实施方式中，可以使用在此描述过的注射成型的方法和装置来制备插入部分。在本发明的一个实施方式中，插入部分的平均直径约为100-1000微米。在本发明的另一实施方式中，插入部分的平均直径或厚度约为芯体直径或厚度的10-90%。在本发明的另一实施方式中，芯体具有多个插入部分。在另一实施方式中，插入部分的平均直径、长度或厚度大于芯体直径或厚度的约卯％，例如所述插入部分的平均长度大于芯体厚度的约100%。在本发明的另一实施方式中，芯体、插入部分(如果采用的话)、嵌入部分或它们的任意组合可包括微电子装置(例如电子"芯片")，该装置可用作活性部件或用于控制，例如芯体或插入部分响应输入信号时释放活性成分的速率。这些微电子装置的例子如下-(1)自动调节响应的集成医疗装置，包括完全集成的生物传感器、电子反馈和药物/对抗释放装置。这些装置无需遥测技术和人体介入，参见例如www.chiprx.com/products.html，将其纳入本文作为参考；(2)小型化诊断成像系统，包括含摄影机的可吞咽胶囊，该系统揭示于例如www.givenimaging.com/usa/defaultasp，将其纟内入本文作为参考；(3)皮下葡萄糖监控器，包括可移植或可插入的传感器装置，该装置检测肠液内葡萄糖浓度变化并与外部检测器和数据存储装置连通。该装置揭示于例如而w.applied-medical.co.uk/glucose.htm，将其纳入本文作为参考。(4)封装在人造眼内晶状体中的微显示视觉辅助装置。这种装置包括用于供电、数据和时钟恢复的接收器，结合于硅CMOS驱动器电路和微光学系统的微型LED阵列倒装芯片，揭示于例如http:〃ios.oe.uni-duisberg.de/e/，将其纳入本文作为参考。微显示装置从置于眼外的高动态范围CMOS照相机中接受位流+无线能量信号，产生数码黑白照片，通过数码信号加工单元(DAP)转换成数据速度约1兆比特/秒的序列二进制数字流。该图像被投射到视网膜上；(5)微芯片，其用于剌激受损视网膜细胞，使它们将视觉信号递送到黄斑变性或其它视网膜疾患病人的脑部。芯片为2毫米x25微米，含约5,000个精微的太阳能电池("微光电二极管")，各自具有刺激电极。这些微光电二极管将来自图像的光能转换成电化学脉冲，刺激AMD和RP病人视网膜剩余的功能细胞。这些微芯片揭示于例如www.optobionics.com/artificialretina.htm，将其纳入本文作为参考；(6)用于乳房活组织检査的显示实时结果的一次性"智能针"(smartneedle)。此装置适合20到21规格的一次性针，针插入疑似病变区域中时与电脑相连。装置测量氧分压、电阻抗、温度、光散射和吸收性质，包括脱氧血红蛋白、血管形成和组织密度。由于6个同步测量的精确性和装置的实时性质，预期它能超过空心针活组织检査过程达到的精确水平，并接近与手术活组织检查相关的高精确水平。此外，如果发现癌，可配置该装置以递送多种治疗剂，如癌标记、激光热、低温、药物和放射性粒源。这种装置揭示于例如www.bioluminate.com/description.html，将其纳入本文作为参考；禾口(7)个人UV-B记录器，它们是测量和记录UVB照射并且能装入腕表表面内的仪器级装置(instrumentgrade)。它们也作为贴片佩戴。芯体可具有各种形状和密度。在一个实施方式中，芯体的密度约为0.7-3.0g/cc。相对于各种形状，在一个实施方式中，芯体可以是被截去顶端的圆锥体。在其他实施方式中，芯体的形状可以是多面体，例如立方体、棱锥体、棱柱等；或者具有有一些非平面的空间几何结构，例如圆锥、圆柱、球、圆环等。可以应用的示例性的芯体形状包括在"TheElizabethCompaniesTabletDesignTrainingManual(伊丽莎白公司片剂设计培训手册)"(美国宾夕法尼亚州麦基斯堡ECD公司(ElizabethCarbideDieCo.,Inc.,McKeesport,Pa.)，第7页)(通过引用纳入本文)(片剂的形状与压制工具的形状相反)中描述的由压制工具形状而得的片剂形状，如下所示浅凹形标准凹形深凹形特深凹形改良的球凹形标准凹对开形标准凹双对开形标准凹欧式对开形标准凹部分对开形双倒圆形斜面和凹形平坦平面平面对斜面的棱(F.F.B.E.)F.F.B.E.对开形21F.F.B.E.双对开形环波纹形椭圆卵形胶囊形矩形方形三角形六角形五角形八角形菱形箭头形子弹形桶形半月形盾形心形杏仁形房屋板形平行四边形梯形图8/杠铃形领结形非等边三角形任选地，芯体或亚芯体的至少一部分可以通过压制、模制或喷雾底包衣而被覆盖。但是在另一实施方式中，芯体可以基本上没有底包衣，也就是说，在芯体外表面和衣壳内表面之间没有底包衣。任何适合薄膜包衣片的组合物均可以用作本发明的底包衣。合适的底包衣的示例包括但不限于在例如美国专利4,683,256、4,543,370、4，643，894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5，630，871和6,274,162中公开的底包衣。其他合适的底包衣可包括一种或多种以下成分纤维素醚，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；聚碳水化物，例如黄原酸胶、淀粉和麦芽糖糊精；增塑剂，包括例如甘油，聚乙二醇，丙二醇，癸二酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，如蓖麻油的植物油，如聚山梨醇酯-80、十二烷基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠的表面活性剂；聚碳水化合物，颜料和遮光剂。在一个实施方式中，以底包衣的总重量计，底包衣包含约2-8%，例如约4-6%的水溶性纤维素醚；和约0.1-1%的蓖麻油，如美国专利5,658,589所述。在另一实施方式中，以底包衣的总重量计，底包衣包含约20-50%，例如约25-40%的HPMC;约45-75%，例如约50-70%麦芽糊精；和约1-10%,例如约5-10%的PEG400。在一个实施方式中，底包衣及/或顶部包衣可包括能最大程度地增加芯体反射的效应颜料。合适的效应颜料的示例包括但不限于片状二氧化钛，例如在美国专利6,627,212中公开的；包裹有过渡金属氧化物的云母，例如可以购自EMD化学品公司(EMDChemicalsInc.)商品名为"CANDURIN."的物质。也可参见Pfaff,G.禾口Reynders，P.，"^4"g7e-鄉e"cfe"fC^/ca/银ectoDeWv〖"g/romSw6m/cra"S"wc^r^P/gme"to"(薄膜和颜料亚微米结构产生的角度依赖性光学效果)，99Chem.Rev.1963-1981(1999)。在剂型包括底包衣的实施方式中，所述剂型可以根据剂型的总重量包括约1-5%的底包衣。在本发明的一个实施方式中，仅仅芯体包含一种或多种活性成分。在本发明的另一实施方式中，仅仅衣壳的第二部分包含一种或多种活性成分。在本发明的又一个实施方式中，仅仅插入部分包含一种或多种活性成分。在本发明的另一实施方式中，芯体以及第一衣壳部分和/或第二衣壳部分包含一种或多种活性成分。在本发明的另一实施方式中，一个或多个芯体、第一衣壳部分、第二衣壳部分或插入部分包含一种或多种活性成分。任选地，任意包衣也可包含一种或多种活性成分。芯体4可任选地也包含活性成分，与第一衣壳部分14和第二衣壳部分15中包含的活性成分相同或不同。可用上述热响应性材料制造第一和第二部分的包衣，用于食品或医药用途的材料可以是任何已获批准用于食品和药物且可模制的材料，包括例如，成膜剂、低熔点疏水性材料、凝胶聚合物、增稠剂、增塑剂、助剂和赋形剂。适合在第一部分14和第二部分15中使用的可流动材料必须能够在世界范围内的剂型储存、运输和使用期间通常遇到的各种湿度和温度下保留随机化图案。此外，这些可流动材料应该在包衣剂型冷却定型后容易且干净地从模具脱离。在一个实施方式中，第一部分14或第二部分15可任选地包含芳香剂或感觉试剂。本文所用"感觉试剂(sensate)"是在口腔、鼻腔和/或喉咙中引出除香气和香味之外的感觉效果的化学试剂。这种感觉效果的例子包括但不限于冷却、升温、麻刺感、口腔出水(多汁)、涩味等。适合在本发明中使用的感觉试剂是市售试剂，例如可从国际香料和芳香剂公司(InternationalFlavor&Fragrances)贝勾得。在一个实施方式中，第一或第二部分中至少一个包括至少约50%，例如至少约80%，或至少约90。/。选自下组的材料成膜剂、凝胶聚合物、低熔点疏水性材料、非结晶形糖或糖醇、以及它们的混合物。在另一实施方式中，第一或第二部分中至少一个包括至少约50%，例如至少约80%、或至少约90%选自下组的材料成膜剂、凝胶聚合物、低熔点疏水性材料以及它们的混合物。在本发明的一个实施方式中，可流动材料包括作为凝胶聚合物的明胶。明胶是一种天然热胶凝性的聚合物。普遍使用两类明胶-A类和B类。A类明胶是酸处理原料的衍生物。B类明胶是碱处理原料的衍生物。明胶的含水量以及Bloom强度、组成和原始明胶加工条件决定了它在液体和固体间的转变温度。Bloom是明胶凝胶强度的标准量度，大致与分子量相关。Bloom定义为将半英寸直径塑料活塞移动入已经在l(TC下保持了17小时的6.67%明胶凝胶4mm所需的重量克数。在一个实施方式中，可流动材料是包含20%275Bloom猪皮明胶、20。/。250Bloom骨明胶和约60。/。水的水溶液。在一个实施方式中，第一部分或第二部分中至少一个包括Bloom约为150-300，例如约200-275的明胶。在本发明的另一实施方式中，剂型第一部分或第二部分中至少一个包含至少约80%，例如至少约90%选自下组的材料成膜剂、凝胶聚合物(水胶体)、热塑性材料、低熔点疏水性材料、非结晶形糖以及它们的组合。在一个实施方式中，基本上同时将第一部分14和第二部分15施加到芯体上。或者，第一部分和第二部分可相继施加到芯体外表面3。在一个实施方式中，其中衣壳的随机化图案表现为具有第一颜色的第一部分14和具有第二颜色的第二部分15，颜色可根据所需的色彩明暗，以色淀或染料的形式施加到上述可流动的材料上。在另一个实施方式中，第一和/或第二部分中至少一个的颜色可以是荧光染料的形式。在另一个实施方式中，考虑到防止假冒品的措施，形成第一和/或第二部分的溶液可还包含在除白光以外的波长下(例如不可见光或红外)可见的试剂。在另一个实施方式中，衣壳的随机化图案表现为，第二部分相对于第一部分的不透明度为10%或更高水平。通过加入遮光剂如二氧化钛，可将不透明程度调节至所需的水平。可通过本领域已知的任意模制方法将具有随机化图案的衣壳施加到芯体表面。在本发明的一个实施方式中，采用上述及美国专利公开2003/0068367中描述的热定型注射模制或热循环注射模制法将包衣施加到剂型表面上。在可选的实施方式中，可通过例如US4,820,524中描述的已知浸渍方法将包衣施加到芯体上。在又一个可选的实施方式中，可采用例如US6,482,516和US5,146,730中描述的已知包衣方法将具有随机化图案的薄膜施加到芯体上。如图3-5所示，可流动材料保留在一个或多个供给罐或储器110中直到需要对剂型2的芯体4进行包衣。在图3所示的一个实施方式中，通过一根或多根与一个或多个注射口502相连的输送管503将可流动材料从储器110转运到剂型上的所需位置。包含具有第一特征的第一衣壳溶液的储器110匹配到包含具有第二特征的第二衣壳溶液的扩散装置101内。在一个实施方式中，考虑到施加点溶液与基材的混合，第二衣壳部分的溶液的粘度比第一衣壳部分的溶液的粘度高至少10%。在一个实施方式中，扩散装置101可以是具有中央通孔100的任何形状。中央通孔100的形状不重要，但扩散装置101的总体形状可以是例如圈饼形、方形框架、矩形框架、三角形框架等。在该实施方式中，装置101的内壁103上具有至少一个穿过内壁的通孔102和/或至少一个穿过其外壁104的通孔102'。在可选的实施方式(未显示)中，扩散装置101不具有内壁，但具有至少一个穿过装置外壁104的通孔102'。本领域技术人员无需过多实验就容易理解，通孔102的数量、大小和排列将影响所得包衣6中第二部分的量和形状。扩散装置101可由不会与溶液相互作用的任何药学上可接受的材料制成，例如金属如不锈钢、铝、钢和钛；非金属材料如塑料、橡胶和聚合物；或涂覆有非粘性表面材料的任意上述材料。在一个实施方式中，将固体或半固体状态的水可分散的热响应性材料构成的块状物(block)插入扩散装置101。如本文所用"固体或半固体状态"表示不能以类似液体或气体的方式流动的硬或软的状态。在该实施方式中，该块状物可由形成第二衣壳部分并且当置于图3所示的扩散装置101内并暴露于第一溶液的正压时不会缓慢溶解到第一衣壳部分的溶液中的材料构成。在该实施方式中适合用作该块状物的材料包括但不限于与任意热响应性材料组合的着色剂，这些热响应性材料包括明胶、角叉菜胶、羟丙甲纤维素、吉兰糖胶、可熔蜡和聚乙二醇。在一个实施方式中，块状物的制备包括在超过35。C的温度下形成包含明胶和不超过至少约10重量％着色剂的水溶液，然后使所得溶液在10-3(TC的温度下在制成扩散装置形状的橡胶、塑料或金属模具中胶凝。然后在20到5(TC之间干燥胶凝的块状物，使其脱模。扩散装置101可固定在能够让内容物缓慢流入周围溶液中的储器110内的任意位置。在一个实施方式中，扩散装置101可通过本领域已知的任意固定方式固定在供给罐110底部附近，例如使供给罐内壁与扩散装置外壁相连的不锈钢托架109。运行期间，第一衣壳溶液的温度约为30-200°C，例如约50-90°C，第二衣壳溶液的温度约为20-200°C，例如约20-90。C。当第一溶液通过装置101的中央通孔100时，在通孔102处接触第二溶液，导致第二溶液熔化并掺混到第一包衣溶液中。所得掺混溶液从储器110通过输送管503分散，输送管503与具有阔504的注射口502相连，然后通过美国专利公开2003/0068367所述的注射模制法施加到基材上。图4显示了另一个实施方式，其中，分别用具有第一特征的第一衣壳溶液和具有第二特征的第二衣壳溶液装载具有第一隔室201和第二隔室202的一个储器210。每种溶液独立地流入静态混合器203中，导致第二溶液掺混到第一溶液中。两种溶液之间混合的程度通过静态混合器的速率控制，取决于两种溶液进入混合器的流速。本领域技术人员容易理解，可通过分别对储器210施加正向空气压力来控制每种溶液的流速，通常压力约为5-50psi。所得掺混溶液可从混合器203分散至具有检验阀220的注射口500，通过注射模制法施加到基材上。在图5所示的又一个实施方式中，含有第一衣壳溶液的第一储器301与含有第二衣壳溶液的第二储器302通过输送管303A、303B相连，配备有静态混合器304。两种溶液之间混合的程度通过静态混合器的速率控制，取决于两种溶液进入混合器的流速。本领域技术人员容易理解，可通过分别对储器210施加正向空气压力来控制每种溶液的流速，通常压力约为5-50psi。所得掺混溶液可从混合器304分散至具有检验阀320的注射口600，通过注射模制法施加到基材上。在另一个实施方式中，可将上述任意过程得到的掺混溶液添加到独立储器中(未显示)，通过例如US4,820,524所述的浸渍方法施加到基材上。在另一个可选的实施方式中，所得掺混溶液可干燥形成预制薄膜，然后在例如US6,482,516禾nUS5,146,730所述的包衣过程中施加到基材上。虽然未显示，但是在需要两种以上不同溶液的实施方式中也可采用多个储器和输送管的设置。如美国专利公开2003/0068367附图48-52更详细所示，位于各个注射口502底部的尖头或阀504通过上模具506表面上的通孔505。根据本发明，所需量的部分掺混的可流动材料可通过尖头或阀504进入内腔501。然后，在模制期间阀504闭合，从而闭合孔505。孔505的位置不重要，只要它允许可流动材料注入含剂型510的模具中即可。也可参见WO03/028990附图52、53和54。上模具506与剂型或下模具507的支架或"基座"啮合。虽然显示上模具506和下模具507以纵向方式移动形成模制剂型，但这些部件的运行方向并不重要。用所需量的可流动材料填充模具之后，.可将闭合模具调节至合适的温度持续足以使可流动材料在剂型上定型的时间。虽然这些参数可根据例如可流动材料的类型和用量而变化，但是通常的模制温度为约50-120°C，而模制时间约为1-10秒。在一个实施方式中，剂型包括芯体和衣壳，芯体具有两个面和其间的腹带，衣壳厚度约为100-400微米，衣壳基本上覆盖至少一个面。另一面在组成上和/或在视觉上不同于衣壳。以所述衣壳的总重量计，衣壳可包含小于约50%的可结晶糖。如图2所示，在低于芯体材料熔点温度的温度下，通过例如喷雾、模制或浸渍的上述包衣施加方法中的任一种将具有随机化图案的包衣施加到芯体所需位置，然后将任选的顶部包衣13施加到芯体外表面3。在芯体是压制的粉末掺混物的实施方式中，温度通常约为5-12(TC。如图2所示，剂型可包含位于衣壳6的第一上表面8上的任选的透明或半透明顶部包衣16。用于顶部包衣中的合适的聚合物包括聚乙烯醇(PVA);水溶性聚合碳水化合物，如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉(pullulan)、甲乙基淀粉、羧甲基淀粉、预胶质化淀粉、成膜的改性淀粉；水溶性纤维素衍生物，如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)、羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC);水溶性共聚物，如甲基丙烯酸与甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物、聚环氧乙烷与聚乙烯吡啶垸酮的共聚物；聚乙烯吡咯垸酮和聚乙酸乙烯酯共聚物；以及上述的衍生物和组合。用于顶部包衣中的合适的成膜水不溶性聚合物包括例如乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚己内酯、纤维素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸共聚物；以及它们的衍生物、共聚物和组合。用于顶部包衣中的合适的成膜pH-依赖性聚合物包括肠溶性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸盐、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸盐；天然树脂，例如虫胶蜡和玉米蛋白；肠溶性乙酸酯衍生物，例如聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸盐、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸盐、乙醛二甲基纤维素乙酸酯；以及肠溶性丙烯酸酯衍生物，例如以聚甲基丙烯酸酯为基础的聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，以商品名"EUDRAGITS"购自罗姆哈斯制药公司(RohmPharmaGmbH)，以及聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:1，以商品名"EUDRAGITL"购自罗姆哈斯制药公司(RohmPharmaGmbH);聚(甲基丙烯酸丁酯(二甲氨乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)，以商品名"EUDRAGITE"购自罗姆哈斯制药公司(RohmPharmaGmbH);以及他们的衍生物、盐、共聚物和组合。在一个实施方式中，顶部包衣13包括具有高硬度的包衣，即，例如具有满意的产率值，足以防止暴露于正常的制造、处理、装运、储存和使用条件时随机化图案发生变形。具有高硬度的合适的顶部包衣包括成膜剂，例如本
技术领域：
公知的高抗张强度的成膜剂。合适的高抗张强度的成膜剂包括但不限于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素乙酸酯；羟丙基甲基纤维素("HPMC")、聚环氧乙烷和聚乙烯醇，其可以商品名"KollicoatIR"从BASF购买；乙基纤维素；聚乙烯醇；以及它们的共聚物和混合物。在一个实施方式中，顶部包衣可以包括选自HPMC、聚乙烯吡咯烷酮、商标为"EUDRAGITE"的氨烷基-甲基丙烯酸酯共聚物，以及它们的共聚物和混合物的水溶性高硬度成膜剂。在尤其要求高透明度的实施方式中，顶部包衣可包括选自丙烯酸酯(例如商标为"EUDRAGITE"的氨垸基-甲基丙烯酸酯共聚物)、聚乙烯吡咯垸酮、纤维素乙酸酯、聚环氧乙垸、聚乙烯醇、乙基纤维素以及聚乙烯醇虫胶蜡的高透明度高硬度成膜剂。通常，顶部包衣的厚度范围从约50微米至约200微米，顶部包衣的硬度随厚度增加而增大。在一个实施方式中，以剂型的总干重计，剂型可包含约1-40%，例如约5-30%的具有随机化图案的衣壳，和约0.1-10%,例如约2-10%的顶部包衣。以衣壳的总重量计，衣壳可包含约50-99%，例如约50-80%的第一部分，和约1-50%，例如约1-40%的第二部分。顶部包衣13通过本领域已知的任何方法施加，例如在美国专利4,683,256、4,543,370、4，643，894、4,828,841、4,725,441、4,802,924、5,630,871和6,274,162中公开的喷雾包衣；在美国专利5,089,270、5,213,738、4,820,524、4,867,983和4，966，771中公开的浸渍包衣;或者在美国申请2003-0219484Al中公开的注射模制法。有利的是，根据本发明的实施方式生产的剂型可具有独特的区别于其它产品的外观，这不仅将有助于使用者辨别品牌，还将有助于控制和检测伪冒剂型。此外，本发明剂型还可有利地为剂型以及其它化妆品、美容用品、健康护理和食品提供独特的视觉和颜色效果及图形，使它们具有独特的外观而无需采用不可食用的金属、染料、彩色或墨水颜料。在一个实施方式中，还可采用具有光亮色彩(例如白色)的反射面的芯体来进一步增强剂型上衣壳的亮度。如本文所用，"光亮"或"高光泽度"是指芯体、基材或剂型具有至少200(例如约200-300)的表面光泽度。本文所用的"表面光滑度"是指用美国专利申请20030072731的实施例7中所用的方法，以60。的入射角测得的光反射量。例如，在需要高光泽度效果的实施方式中，芯体可包含多元醇，例如山梨醇、木糖醇、甘露醇等，或可用底包衣进行包衣，底包衣中包含例如，支链淀粉和美国专禾ij6,248,391;6,274,162;5,468,561;6,448,323;6,183,808;和5,662,732;以及WO2004073582中所揭示的其它底包衣。此外，可有利地用使用起来不仅经济而且可与现有的生产技术相容的设备和方法来制造本发明的剂型。通过以下的实施例对本发明进行进一步的说明，这并不意味对本发明进行任何方式的限制。虽然参考具体实施方式描述了本发明，但是本领域技术人员应理解可进行各种改变和改进，这些改变和改进清楚地落在本发明的范围内。实施例实施例1:具有随机化包衣的对乙酰氨基酚压制片在旋转压片机上压制表A所示配方的对乙酰氨基酚片剂。表A:片剂芯体配方<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*购自贸林公司(Mallinckrodt)的颗粒一旦成形，将片剂转移到注射模制设备中，片剂被置于模具内腔中，从而使片剂部分位于注射头下方。白色明胶溶液的制备将购自吉铁公司(GeltiaCorporation)的猪皮明胶颗粒(275bloom)溶解在6(TC的温水中，混合速度约50RPM，形成35%的溶液。加入从彩色公司(Colorcon,Inc.)以商品名"OpatintWhite"购买的白色着色剂，形成含1%着色剂的溶液。所得白色溶液的粘度约为2500-3000cps，注射模制之前维持在55°C。蓝色明胶溶液的制备将购自吉铁公司(GeltiaCorporation)的猪皮明胶颗粒(275bloom)溶解在6(TC的温水中，混合速度约200RPM，形成35%的溶液。加入从彩色公司(Colorcon,Inc.)以商品名"OpatintBlue"购买的蓝色着色剂，形成含1.5%着色剂的溶液。所得蓝色溶液的粘度约为2500-3000cps，注射模制之前维持在55°C。蓝色明胶块状物的制备将约800g的蓝色明胶溶液加入具有50mm中央通孔的预制的圆柱形橡胶模具中，2(TC的温度下发生胶凝。然后取出胶凝物并在25'C下干燥24小时，形成干重约300g的明胶块状物。注射模制过程将蓝色明胶块状物插入沿其圆柱形内壁的底部具有三个5mm通孔的圆柱形不锈钢扩散装置中。然后在装置上加盖，将装置插入图3所示的供给罐。蓝色明胶块状物的温度约为25°C。然后将2升白色明胶溶液装载到维持在55r的供给罐中。当阀504打开时，供给罐上的空气压力增加至约30psi。然后，白色明胶溶液缓慢通过装置101的中央通孔IOO而沿装置内壁103表面与蓝色明胶相接触。当附近流动的白色明胶溶液导致蓝色明胶熔化时，蓝色明胶从通孔102扩散并开始与白色明胶溶液混合和扩散到其中。白色溶液与扩散的蓝色凝胶一起流入与含芯体模具相连的注射口502，如美国专利公开2003/0068367附图48-52所示。在约l(TC的温度下将约132毫升的掺混溶液注入温度也维持在约l(TC的模具之后，模具脱模。然后将所得具有随机化图案外观的包衣芯体在22°C、35%RH的条件下进行干燥。以未包衣压制片的原始重量计，包衣增重约2-40%。实施例2:具有随机化包衣的对乙酰氨基酚压制片重复实施例1的过程，但用图4所示的双隔室供给罐代替实施例1中描述的单个供给罐和扩散装置101单元。双隔室供给罐中的一个隔室装有实施例1的白色明胶溶液，另一隔室装有实施例1的蓝色明胶溶液。白色明胶溶液和蓝色明胶溶液流入静态混合器203中，部分地混合管线内的两种溶液。两种溶液流入静态混合器203的流速为每20秒约2100毫升。然后所得混合溶液流入注射口500。实施例3:具有随机化包衣的对乙酰氨基酚压制片重复实施例1的过程，但用图5所示两个独立的供给罐代替实施例1中描述的单个供给罐和扩散装置101单元。一个供给罐装有实施例1的白色明胶溶液，另一个供给罐装有实施例1的蓝色明胶溶液。白色明胶溶液和蓝色明胶溶液流过配备有静态混合器304的输送管303，部分地混合两种溶液。两种溶液流入静态混合器304的流速为每20秒约2100毫升。然后，所得混合溶液流入注射口500。实施例4:具有随机化包衣的片剂的制造方法重复实施例1的过程，只是采用连续注射模制制造方法，该方法中采用的设备具有两个通过转移装置串联的热循环模制模块，如美国专利公开2003/0068367("'367公开")第14-16页所述。热循环模制模块的一般构型如美国专利公开2003/0086973("'973公开")图3和第27-51页所述，描绘了一种热循环模制模块，其包括转子，转子周围设置有许多模制单元。热循环模制模块包括两个独立的储器(参见'973公开附图4)，用于容纳白色和蓝色明胶溶液。此外，每个热循环模制模块具有温控系统来快速加热和冷却模制单元，如'973公开附图55和56所示。WO03/28989附图3和第51-57页所述的转移装置包括许多以悬臂方式附连于传送带的转移单元。参见14.，图68和69。转移装置与它所偶联的热循环模制模块协同旋转和运行。转移单元包括用于在芯体围绕转移装置行进时抓持芯体的保持件。实施例1的芯体通过转移装置被输送到第二模制模块，在第二模制模块将两个衣壳部分以随机化图案施加到芯体上。第二热循环模制模块是'973公开附图28A所示的类型。第二热循环模制模块的模制单元包括上模制组件、可旋转的中央模制组件和下模制组件，如'973公开附图28C所示。实施例1的芯体被连续地输送到模制组件，模制组件在芯体上闭合。模制循环开始时(转子位于O度位置)，模制组件处于开放位置。中央模制组件从经转移装置输送的压缩模块接受压制芯体。随着转子继续旋转，上模制组件抵靠中央模制组件闭合。然后将温度约55'C的部分混合的蓝色和白色明胶溶液注入温度维持在约l(TC的模制组件形成的模制腔。溶液冷却后，模制组件打开，部分包衣剂型留在上模制组件4中。随着转子的进一步旋转，中央模制组件旋转180度。随着转子旋转180度，模制组件再次闭合，压制剂型的未包衣部分被混合的蓝色和白色明胶溶液覆盖后形成第二半衣壳。当衣壳在压制剂型的第二半上固化或硬化之后，模制组件再次打开，包衣压制剂型从模制模块中弹出。权利要求1.一种药物剂型，其包括a)具有上表面和下表面的芯体，所述上表面具有上外表面，所述下表面具有下外表面；和b)大致覆盖所述表面中的至少一个的衣壳，所述衣壳具有第一部分和第二部分；其中，以所述衣壳的总重量计，所述衣壳包含至少约50％的热响应性材料，所述衣壳的所述第一和第二部分在视觉上是互相不同的并以随机化图案排列。2.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述第一部分具有特征为第一种颜色的第一视觉外观，所述第二部分具有特征为不同于所述第一种颜色的第二种颜色的第二视觉外观。3.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述芯体还包括在所述上表面和下表面之间的腹带，所述衣壳在腹带处的厚度比衣壳表面处厚度小约50%。4.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述衣壳厚度约为10-1000微米。5.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述衣壳烙点大于约5(TC。6.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述随机化图案是大理石纹状。7.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述随机化图案是漩涡状。8.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述第一部分包括明胶和着色剂。9.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述第一部分包括聚乙二醇和着色剂。10.如权利要求l所述的药物剂型，其特征在于，所述芯体密度约为0.7-3.0g/cc。11.如权利要求i所述的药物剂型，其特征在于，当暴露于4or、相对湿度75%的条件下60分钟时，所述衣壳的湿气吸收值小于约0.65%。12.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述第一部分具有特征为第一种颜色的第一视觉外观，所述第二部分具有特征为第二种珠光色的第二视觉外观。13.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述衣壳包含低温热响应性材料。14.如权利要求l所述的剂型，其特征在于，所述第一部分的不透明度比所述第二部分的不透明度大至少10%。15.—种药物剂型，以所述剂型的总重量计，其包含a)约60-99%的芯体，所述芯体具有上表面和下表面，所述上表面具有上外表面，所述下表面具有下外表面；和b)约1-40%的衣壳，所述衣壳大致覆盖所述表面中的至少一个，以所述衣壳的总重量计，所述衣壳包含约50-99%的第一部分和约1-50%的第二部分；其中，所述衣壳包含选自以下的活性成分对乙酰氨基酚、布洛芬、洛哌丁胺、西甲硅油、伪麻黄碱、法莫替丁、苯肾上腺素、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、愈创甘油醚、碳酸钙、薄荷脑、阿司匹林及其混合物，以所述衣壳的总重量计，所述衣壳包含至少约50%的低温热响应性材料，所述衣壳的所述第一和第二部分在视觉上是相互不同的并以随机化图案排列。16.—种在药物剂型上产生具有随机化图案的衣壳的方法，所述方法包括a)使包含第一低温热响应性材料的第一种溶液流过计量装置的开口；b)使包含第二低温热响应性材料的第二种溶液流过该开口；c)在位于所述开口附近的药物芯体上形成具有随机化图案的衣壳，所述衣壳包含由第一种溶液形成的第一部分和由第二种溶液形成的第二部分；其中，所述第一部分和第二部分在视觉上是相互不同的。17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述步骤a和步骤b基本上同时发生。全文摘要提供了一种药物剂型，其包括芯体及其附连的衣壳，所述衣壳至少包括第一部分和第二部分，这两部分在组成上是彼此不同的并以随机化图案如漩涡状或大理石纹状排列。在一个实施方式中，衣壳包含低温水可分散的成膜聚合物，第一部分和第二部分在视觉上是彼此不同的。文档编号A61K9/28GK101442992SQ200780016813公开日2009年5月27日申请日期2007年3月21日优先权日2006年3月22日发明者F·J·布尼克,J·陈申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司