非均质剂型包衣的制作方法

专利名称：非均质剂型包衣的制作方法
非均质剂型包衣
本发明涉及药物剂型包衣，所述包衣形成具有第一组成的至少一个连续 的衣壳部分和组成上不同且位于连续衣壳部分内的至少一个不连续的衣壳部 分。包衣优选在注模系统中产生。
背景技术：
多年来开发了许多药物和食品添加剂的口服剂型。较常用的口服剂型有
片剂、胶囊和近年来的软胶囊(gelcap)。片剂是任意尺寸或形状的压制或模印 固体剂型。通常为椭圆形的固体片剂有时也可称为囊片。片剂是消费者常用 的，但是未包衣的片剂存在许多缺陷，例如药味，包装在药瓶中倾向于形成 粉末或薄片(即物理崩解)，和/或消费者感觉不易吞咽。这些限制性因素可采 用聚合物包衣包覆片剂来消除。
在20世纪的大多数时候，硬明胶胶囊是常用的处方和非处方(OTC)药物 剂型。胶囊由两半硬壳室构成，包括主体和胶囊帽，所述胶囊帽与主体部分 地且贴合地重叠以包封其中的给药药物成分。包封的给药成分常常是粉末、 液体、糊剂或类似的非固体形式。
通常，空的硬壳胶囊通过常规浸渍-模塑方法制备，例如参见Howard C. Ansel, Loyd V. Allen Jr.和Nicholas G. Popovich的《药物剂型与药物递送系统 (Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》第7版(1999)， 第 182页，Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md.出版。消费者发现，这
种胶囊外表美观，易于吞咽并可掩蔽其所含药物的药味。此外，这种胶囊的 主体和帽件常常是不同的颜色，形成外表美观的双色胶囊产品，并提高了消
费者的产品鉴别能力和品牌认知度。与未包衣片相比，许多患者更偏爱包衣 片，促使药品生产商推广胶囊形式的产品，即使它们也可以片剂形式使用。 然而，由于潜在的篡改考虑，胶囊不再是消费者药品消费(g卩非处方药)的优选 选择。一种胶囊产品的替代形式是囊片，它是一种固体椭圆形片剂，常常用各 种聚合物如纤维素醚包衣以改善其美观性、稳定性和易吞咽性。通常，以有 机溶剂的溶液形式或者通过水性分散体喷雾而将聚合物施加到片剂上。其他
方法包括用明胶包衣液喷雾包衣片剂。参见美国专利4，973，480和6,113,945。 然而，这种喷雾包衣片缺乏硬明胶胶囊的光泽表面和典雅。此外，在两端用 不同颜色的包衣对片剂进行喷雾包衣在商业上也不可行。
胶囊产品的另一种可选形式是"软胶囊"，它是一种用光泽明胶包衣覆盖 固体片剂的优雅的消费者偏爱的剂型。目前，软胶囊是最常用的口服剂型。 已开发了一些制备软胶囊的方法，努力提供防篡改的胶囊样产品。这种方法 的一种类型包括一次将一半片剂浸渍到明胶包衣液中，所述包衣液可以是两 种不同的颜色，例如参见美国专利4,820,524，或将第一种颜色的片剂的一半 浸渍到第二种颜色的明胶包衣液中，例如参见美国专利6,113,945。这种方法
的另一种类型包括使两半胶囊收縮配合到片剂上。例如参见美国专利 5,415,868 、 6,126,767 、 5,464,631 、 5,460,824 、 5,317,849 、 5,511,361 、 5，609，010、 5,795,588和6,080,426以及国际专利申请公开WO 97/37629。另一
种方法包括使胶囊的主体和帽件在它们之间的重叠接缝处密封。例如参见美 国专利5,824,338。另一种制备软胶囊的方法是采用包裹方法，通过一对旋转 模具将由明胶材料构成的两个独立的薄膜施加到片剂的相对侧。该方法的详 细描述例如参见美国专利5,146,730和5,459,983，该专利的全部内容和说明被 纳入本文作为参考。
发明概述
本发明提供了一种包衣剂型，所述包衣形成具有第一组成的至少一个连 续衣壳部分和组成上不同且位于所述连续衣壳部分内的至少一个不连续的衣 壳部分。包衣优选采用注模系统中在剂型上产生。
本发明还提供了剂型制备方法，该方法包括用具有第一组成的连续部分 和位于连续部分内的组成上不同的至少一个不连续部分包裹芯体，然后冷却 包衣芯体。发明详述
如本文所用，术语"剂型"可应用于设计成含特定预定量(即剂量)的某些成 分(例如下面定义的活性成分)的任何固体或半固体组合物。合适的剂型可以是 制剂的药物递送系统，包括用于口服、含服、直肠施用的药物递送系统；或 用于递送矿物质、维生素和其它营养药、口腔护理剂、食用香料等的组合 物。优选地，本发明的剂型考虑为固体；但是它们可含液体或半固体组分。 在一个具体的实施方式中，剂型是将药学活性成分递送至人胃肠道的口服给 药系统。
芯体可以是任何固体形式。芯体可通过任何合适的方法(包括例如压制或 模印)进行制备。如本文所用，"芯体"指其外表面区域上被另一种材料至少部 分地包封或包裹的材料。优选地，芯体是独立的单一物体，例如片剂或胶 囊。典型地，芯体包括固体，例如芯体可以是压制或模印片，硬或软胶囊， 栓剂，或糖果形式如糖锭、奶油杏仁糖、焦糖、软糖或基于脂肪的组合物。
在某些其他实施方式中，最终剂型中的芯体或其一部分可以是半固体或 液体形式。例如，芯体可包括液体填充的胶囊、或半固体软糖材料。在芯体 包含可流动组分(例如许多颗粒或微粒、或液体)的实施方式中，芯体优选还包 括容纳可流动材料的包封组分，例如胶囊衣壳，或包衣。在某些芯体包括包 封组分的具体实施方式
中，本发明的衣壳或衣壳部分与芯体包封组分直接接 触，芯体包封组分将衣壳与芯体的可流动组分分离开。
本发明中适合使用的活性成分包括例如药物、矿物质、维生素和其它营 养物、口腔护理剂、香料以及它们的混合物。合适的药物包括镇痛剂、消炎 药、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺剂、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒 剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病制剂、止吐药、抗气胀药、抗真菌剂、 解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经系统制剂、中 枢神经系统兴奋剂、减充血剂、口服避孕药、利尿药、祛痰药、胃肠制剂、 偏头痛制剂、晕动病产品、粘液溶解药、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚 二甲基硅氧垸、呼吸道制剂、安眠药、尿道制剂、以及它们的混合物。
在一个实施方式中，活性成分选自镇痛药、消炎药或解热药，例如非甾 体消炎药(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物，如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸等；二苯羧酸衍生物，如二氟尼柳、氟苯 柳等；以及昔康类药物如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在 一个实施方案中，活性成分选自丙酸衍生物NSAID，例如布洛芬、萘普生、 氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛 芬、奥沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬及其药学上可接受盐、衍生物和组合。在 另一个具体的实施方式中，活性成分可选自对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布 洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非 考昔、塞米考昔以及药学上可接受盐、酉旨、异构体、和它们的混合物。
在发明的另一个实施方式中，活性成分可选自苯肾上腺素、伪麻黄碱、 苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非 那定、氯雷他定、地氯雷他定、愈创甘油醚、西地那非、氯苯达诺 (chlorphedianol)、薄荷脑、苯佐卡因、莫达非尼、西替利嗪、它们的混合物以 及药学上可接受盐、酯、异构体、和它们的混合物。
活性成分(一种或多种)以治疗有效量存在于本发明的剂型中，此量在口 服时产生所需治疗反应并可由本领域技术人员容易地确定。在确定这些量 时，必须如本领域已知考虑施用的具体活性成分、活性成分的生物利用度特 征、剂量方案、病人年龄和体重及其它因素。通常，剂型包含至少约1重量 %，优选剂型包含至少约5重量％，例如至少约25重量％的一种或多种活性 成分的组合。在一个实施方式中，芯体包含总量至少约50重量％，例如至少 约70重量％，如至少约80重量％(以芯体重量计)的一种或多种活性成分。
所述活性成分(一种或多种)能够以任意形式存在于该剂型中。例如，该 活性成分可以以分子级分散，例如熔化或溶解在剂型中，或者可以为颗粒的 形式，进而可以被包衣或不包衣。如果该活性成分为颗粒形式，则该颗粒(无 论包衣或不包衣)的平均粒度通常约为1-2000微米。在一个实施方式中，该颗 粒是平均粒度约为l-300微米的晶体。在另一个实施方式中，颗粒是平均粒度 约30-3000微米，例如约50-1000微米，如约100-800微米的颗粒或团粒。
在另一个实施方式中，对颗粒形式的活性成分进行包衣以实现掩蔽味道 或调节释放的目的。调节释放包括延长释放、缓释、控释和肠溶释放。如果 该活性成分具有令人不快的口味，并且该剂型在吞咽之前即在口中咀嚼或分解，则如本技术领域已知的那样用味道掩蔽包衣对该活性成分进行包裹。合
适的味道掩蔽包衣的例子在美国专利4,851,226、 5,075,114和5,489,436中描 述。也可使用商业购买的味道掩蔽的活性成分。例如，通过凝聚工艺用乙基 纤维素或其它聚合物包裹的对乙酰氨基酚颗粒可用于本发明。该凝聚-包裹的 对乙酰氨基酚可以购自例如EA有限公司(Eurand America, Inc.)或者色卡有限 公司(Circa Inc.)。本领域已知的其他合适的施加味道掩蔽包衣的方法包括但不 限于流化床包衣、凝聚、复合物凝聚、喷雾干燥和喷雾凝结。
芯体可包含常规成分，例如填充剂，包括水溶性可压制的糖如蔗糖、甘 露醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藻糖醇、乳糖及其混合物；常规干 粘合剂，包括纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉、改性淀粉及 其混合物，尤其是微晶纤维素；甜味剂，包括阿斯帕甜、乙酰氨基磺酸钾、 三氯蔗糖和糖精；崩解剂，例如微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、交联的 聚乙烯吡咯垸酮、交联的羧甲基纤维素；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂 酸、滑石粉和蜡。片剂可还包含药学上可接受的辅料，例如包括防腐剂、矫 味剂、酸化剂、抗氧化剂、助流剂、表面活性剂和着色剂。通常，这些其他 常规成分的总量不超过片剂重量的约25%，即不超过片剂重量的约20%，或 不超过片剂重量的约15%。
本发明片剂可通过本领域己知的任何方法进行制备。片剂制备的常规方 法包括直接压片("干法掺混")、干颗粒压片和湿颗粒干燥压片。其他方法包括 采用压制辊技术，如琪森尼特(chilsonator)或递墨辊(drop roller)、或模制、浇 铸或挤压技术。所有这些方法是本领域已知的，例如在Lachman等的"The Theory and Practice of Industrial Pharmacy(工业药学理论与实践)"，第11章(第 三版1986)中详细描述。
在另一实施方式中，芯体可以通过美国专利申请公开20040156902中描 述的压制方法和设备进行制备。具体说，可以使用在一个设备中包括填充 区、插入区、压制区、弹出区、以及清扫区的旋转压制模块来制造芯体，该 设备有双排模具结构，如美国专利申请公开20040156902的图6所示。之 后，可以在真空的辅助下填充压制模块的模具，滤器位于每个模具中或其附 近。压制模块的清扫区包括任选的粉末回收系统，以回收来自过滤器的过多的粉末并将粉末返送至模具中。
在另一实施方式中，芯体可以通过湿法造粒制备，可以将活性成分(一种 或多种)、合适的赋形剂、湿粘合剂的溶液或分散液(例如，含水的熟化淀粉 糊、或者聚乙烯吡咯烷酮的溶液)进行混合并制粒。湿法造粒的合适的设备包 括低剪切(如行星式)混合机、高剪切混合机以及流化床,包括旋转式流化床。 之后，将所得成粒原料干燥，并任选的与其它组份进行干混合，这些组份包 括辅料和/或赋形剂，例如润滑剂、着色剂等。然后，最终的干混合物适合通 过上一 自然段所述的方法进行压片。
芯体可以是各种不同的形状。例如，在一个实施方式中，芯体可以是被 截去顶端的圆锥体。在其他实施方式中，芯体的形状可以是多面体，例如立 方体、棱锥体、棱柱等；或者具有有一些非平面外观的空间形状的几何结
构，例如圆锥、圆柱、球、圆环等。可以应用的示例性的芯体形状包括在
"The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual(伊丽莎白公司片剂设 计培训手册)"(美国宾夕法尼亚州麦基斯堡ECD公司(Elizabeth Carbide Die Co.， Inc., McKeesport, Pa.),第7页)(通过引用纳入本文)(片剂的形状与压制工具的 形状相反)中描述的由压制工序形状而得的片剂形状，如下所述。
可在芯体上施加一种或多种外包衣以形成衣壳。通常，包衣与压制粉末 层在孔隙率、密度和厚度方面不同。压制粉末层通常具有较高的孔隙率、厚 度和较低的密度。
本发明是一种剂型，在材料掺混物构成的一个或多个芯体上提供包衣， 掺混物的第一组分在等于或大于37'C的温度下以液体形式流动，第二组分为 固体颗粒形式，能够以液体形式悬浮在第一组分中。在一个实施方式中，第 二组分在至少为37'C的温度下为固体。液体是具有确定体积但没有确定形状 的介于气体和固体之间的物质形式。在本申请中，因为每个颗粒具有确定形 状而认为单独的颗粒是固体。而且，这些颗粒的集合，虽然能够流动，但不
认为是液体，因为在药物包衣操作所采用的正常流动条件下颗粒倾向于分离 并且缺乏均一的外观。尽管不可混溶的液体的掺混物能够分离，但因为单独 的组分在正常流动条件下都不倾向于分离，所以仍然称为"液体"。
剂型包衣的特征在于，干燥后具有颗粒分散在其中的大致光滑连续的包衣。颗粒可均匀或不均匀地分散在连续包衣中。连续包衣表示包衣形成颗粒 悬浮其中的包衣互联区域。连续包衣不一定包裹下层芯体的整个表面区域。 连续包衣中可以已知的方式形成使下层芯体表面暴露的开口或其他设计。
在某些实施方式中，衣壳包括第一衣壳部分和组成上不同的第二衣壳部 分。在一个实施方式中，第一衣壳部分包括本发明的组合物或食用基质，第 二衣壳部分与第一衣壳部分的组成不同。在这种实施方式中，各部分可包含 不同的材料，例如聚合物、活性成分、糖、糖醇、增塑剂、表面活性剂、染 料、着色剂、光衍射薄片和矫味剂。
本文中使用的术语"组成上不同"是指具有以下的特征通过定性或定量 的化学分析、物理测试或视觉观察可以很容易被区别。例如，第一和第二衣 壳部分可包含不同的成分或不同含量的相同成分，或者第一和第二衣壳部分 可以具有不同物理或化学性质、不同的功能特性、或视觉差异。可以不同的
物理或化学特性的例子包括亲水性、疏水性、吸湿性、弹性、可塑性、抗张 强度、结晶性和密度。可以不同的功能性特性的示例包括原料本身或其中 活性成分的溶出速度及/或溶出程度、原料崩解速度、对活性成分的渗透性、 对水或水性介质的渗透性等。视觉差异的例子包括大小、形状、表面状况
(topography)、或其它几何学特征、颜色、色调、不透明度和光泽度等。
适用于形成不连续颗粒相的聚合物材料包括在至少约37'C的温度下为固 体的任何可食用材料。合适的聚合物包括水溶性聚合物，例如聚亚烷基二 醇，包括分子量范围3350-20000的聚乙二醇，聚环氧乙垸及其衍生物和蔗糖 酯；脂肪，例如可可油、氢化植物油如棕榈仁油、棉籽油、葵花油和大豆 油；甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；磷脂；直链烃如聚乙烯蜡；蜡，例如 巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、坎台里蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂混合物 如巧克力；无定形玻璃态的糖，如用于制造硬糖形式的糖，过饱和溶液中的 糖，如用于制造软糖形式的糖；低含水量聚合物溶液如含水量至多约30%的 明胶和其它水胶体的混合物，例如用于制造"口香糖(gummi)"糖果形式的物 质。在一个尤其优选的实施方式中，形成颗粒的聚合物是藻酸钙。钙离子诱 导交联反应，促进颗粒形成。优选颗粒的数均粒径至少是10微米，例如至少 30微米，更高则至少为100微米。采用电镜测量时，颗粒的平均数均粒度小于约3000微米，小于约1000微米。观察到颗粒为球形，数均粒度约为100-3000微米。
在另一个实施方式中，颗粒固体含量小于100%，例如75%、 60%、 50%、 40%、 30%、 20%、 10%、 5%、 4%、 3%、 2%和1%。尽管存在液态成 分，但聚合物颗粒保持分离并以其液体形式分散在成膜聚合物中。连续的成 膜聚合物也存在固体成分。连续的成膜聚合物的固体含量大于1%、 5%、 10%、 15%、 20%、 30%或40%。在一个实施方式中，不连续相的聚合物颗粒 的固体含量大于连续的成膜聚合物的固体含量，相互组合后形成可用于在芯 体上提供具有凸起颗粒区域的衣壳部分的分散体。凸起区域是干燥时与固体 含量较高的部分相比，较大百分比的水从固体含量较低的部分蒸发导致的结 果。在另一个实施方式中，不连续相的聚合物颗粒的固体含量小于连续的成 膜聚合物的固体含量，相互组合后形成可用于在芯体上提供具有凹陷颗粒区 域的衣壳部分的分散体。
适用于形成可流动液体并最终形成剂型包衣连续相或其一部分的材料包 括含有热塑性材料、成膜剂、增稠剂如胶凝聚合物或水胶体、低熔点疏水 材料如脂肪和蜡、非结晶糖等的材料。
合适的热塑性材料加热时模塑成形，包括大体为线性、非交联、与相邻 聚合物链没有较强氢键结合的水溶性和非水溶性聚合物。合适的热塑性材料 的例子包括热塑性水可溶胀的纤维素衍生物，热塑性不溶于水的纤维素衍 生物、热塑性乙烯基聚合物、热塑性淀粉、热塑性聚亚烷基二醇、热塑性聚 环氧烷和无定形糖-玻璃等，以及它们的衍生物、共聚物和组合。合适的热塑 性水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维 素(HPMC)、甲基纤维素(MC)。合适的热塑性不溶于水的纤维素衍生物的例子 包括纤维素乙酸酯(CA)、乙基纤维素(EC)、纤维素乙酸丁酸酯(CAB)、纤维素 丙酸酯。合适的热塑性乙烯基聚合物的例子包括聚乙烯醇(PVA)和聚乙烯吡咯 垸酮(PVP)。合适的热塑性淀粉的例子参见美国专利5,427,614。合适的热塑性 聚亚烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括分子 量约为100,000-900,000道尔顿的聚环氧乙烷。其他合适的热塑性材料包括无 定形玻璃形式的糖，例如用于制备硬质糖果的物质。基本上所有本领域已知的成膜剂都适用于本发明的可流动材料。合适的 成膜剂的例子包括但不限于成膜性水溶性聚合物、成膜性蛋白质、成膜性 不溶于水的聚合物和成膜性pH依赖性聚合物。在一个实施方式中，用于通过 模印制备芯体或衣壳或其一部分的成膜剂可选自纤维素乙酸酯、B型异丁 烯酸铵共聚物、虫胶、羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、以及它们的组合。
合适的成膜性水溶性聚合物包括水溶性乙烯基聚合物，如聚乙烯醇 (PVA);水溶性多糖，如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、支链淀粉、甲乙基淀粉、 羧甲基淀粉、预胶化淀粉、成膜性改性淀粉；水可溶胀的纤维素衍生物，如 羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基 甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素 (HEEC)、羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC);水溶性共聚物，如甲基丙烯 酸与甲基丙烯酸酯的共聚物、聚乙烯醇与聚乙二醇的共聚物、聚环氧乙垸与 聚乙烯枇咯烷酮的共聚物；以及上述物质的衍生物和组合。
合适的成膜蛋白质可以是天然或化学修饰的，包括例如明胶、乳清蛋 白、肌纤维蛋白、可凝固蛋白如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸盐和酪蛋白分离 物、大豆蛋白和大豆蛋白分离物、玉米醇溶蛋白、聚合物、以及它们的衍生 物和混合物。
合适的成膜性不溶于水的聚合物包括例如乙基纤维素、聚乙烯醇、聚 乙酸乙烯酯、聚己酸内酯、纤维素乙酸酯及其衍生物、丙烯酸酯、甲基丙烯 酸酯、丙烯酸共聚物等、以及它们的衍生物、共聚物和组合。
合适的成膜性pH依赖性聚合物包括肠溶纤维素衍生物，例如羟丙基 甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸盐、纤维素乙酸邻 苯二甲酸酯；天然树脂，例如虫胶和玉米醇溶蛋白；肠溶乙酸酯衍生物，例 如聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、乙醛二甲基纤维素 乙酸酯；以及肠溶丙烯酸酯衍生物，例如基于聚甲基丙烯酸酯的聚合物，如 聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1:2，以商品名"EUDRAGIT S"购自罗姆哈 斯制药公司(Rohm Pharma GmbH)，以及聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯) 1:1 ，以商品名"EUDRAGIT L"购自罗姆哈斯制药公司(Rohm Pharma GmbH) 等，以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合。用作热塑性成膜水溶性聚合物的一种合适的羟丙基甲基纤维素化合物是
"HPMC 2910"，它是取代度约为1.9和羟丙基摩尔取代为0.23的纤维素醚， 其中以化合物的总重量计，含有约29%至约30%的甲氧基和约7%至约12% 的羟丙基。HPMC 2910可以购自陶氏化学品公司(Dow Chemical Company), 其商品名为"METHOCEL E"。 HPMC-2910的一种等级METHOCEL E5适用 于本发明，其使用乌式粘度计在2%的水溶液中于2(TC测得的粘度为约4至6 cps (4至6毫帕-秒)。类似地，HPMC-2910的另一个等级METHOCEL E6也 适用于本发明，其使用乌式粘度计在2%的水溶液中于2(TC测得的粘度为约5 至7cps (5至7毫帕-秒)。HPMC-2910的另一个等级METHOCEL E15也适用 于本发明，其使用乌式粘度计在2%的水溶液中于2CTC测得的粘度为约 15000cps (15毫帕-秒)。本文使用的"取代度"应该是指与脱水葡萄糖环连接的 取代基的平均数量，"羟丙基摩尔取代"是指每摩尔脱水葡萄糖的羟丙基的摩 尔量。
一种合适的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物是巴斯夫公司(BASF Corporation) 以商品名KOLLICOATIR销售的商品。
本文使用的"改性淀粉"包括经以下处理的淀粉交联、为改良稳定性或 优化性能进行化学改性，或者为改善溶解性或优化性能进行物理改性。化学 改性淀粉的例子是本领域众所周知的，通常包括用酯或醚基团代替羟基的经 化学处理的淀粉。如本文所用，当相邻淀粉分子上的两个羟基发生化学连接 时，改性淀粉发生交联。本文使用的"预-胶化淀粉"或"速溶淀粉"是指如下的 改性淀粉预湿润之后进行干燥，来增加它们的冷水溶解性。合适的改性淀
粉可以从一些供应商购买，例如A.E.S.M.公司(A.E. Staley Manufacturing Company)以及国家淀粉和化学品公司(National Starch & Chemical Company)。 一种合适的成膜改性淀粉包括预胶化蜡状玉米衍生淀粉(可以从国家淀粉和化 学品公司(National Starch & Chemical Company)以商品名PURITY GUM和 FILMSET购得)，及其衍生物、共聚物和混合物。根据淀粉的总重量，该蜡状 玉米淀粉通常包含约0-18%的直链淀粉和约100-88%的支链淀粉。
另一种合适的成膜改性淀粉包括羟丙基化淀粉，通常用环氧丙垸处理， 使淀粉中的一些羟基与羟丙基发生醚化。具有成膜性质的合适的羟丙基淀粉的一个例子得自谷物加工公司(Grain Processing Company),商品名为PURE-COTE B790。
用作成膜剂的合适的木薯糊精包括可以商品名"CRYSTAL GUM"或"K-4484"购自国家淀粉和化学品公司的糊精，以及它们的衍生物(例如来自木薯 的改性食用淀粉，它可以商品名"PURITY GUM 40"购自国家淀粉和化学品公 司)，以及它们的共聚物和混合物。
任何本领域已知的增稠剂都适用于本发明连续相的可流动材料或不连续 相的固体。这些增稠剂的例子包括但不限于水胶体(在这里也称为胶凝聚合 物)、粘土、胶凝淀粉、可结晶糖、以及它们的衍生物、共聚物和混合物。
合适的水胶体的例子是藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、豆角胶、角叉菜胶、 他拉胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、吉兰糖胶、麦芽糖糊精、半 乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、海带多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊 粉、果胶、崴兰(whelan)、若森(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰 (methylan)、几丁质、环糊精、壳聚糖。合适的粘土的例子包括蒙皂石，例如 膨润土、高岭土、锂皂石；三硅酸镁、硅酸镁铝等，以及它们的衍生物和混 合物。合适的胶凝淀粉的例子包括酸水解淀粉及其衍生物和混合物。其他合 适的增稠性水胶体包括低含水量聚合物溶液，例如含水量最高达约30%的明 胶与其他水胶体的混合物，例如用于制造"口香糖(gummi)"糖果形式的增稠 剂。
其他合适的增稠剂包括环糊精、可结晶糖等，以及它们的衍生物和混
合物。合适的可结晶糖包括单糖和低聚糖。对于单糖，有己醛糖，例如，阿 洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖和己酮
糖的右旋和左旋异构体；例如果糖和山梨糖以及它们的氢化类似物的右旋和 左旋异构体优选例如葡萄糖醇(山梨醇)和甘露醇。对于低聚糖，优选为蔗糖 和海藻糖之类的1,2-双糖；麦芽糖、乳糖和纤维二糖之类的1,4-双糖；以及龙 胆二糖和蜜二糖之类的1,6-双糖；以及三糖类的蜜三糖；还有蔗糖的异构 体，即异麦芽酮糖(isomaltulose)及其氢化类似物异麦芽糖(isomalt)。还原性双 糖(例如麦芽糖和乳糖)的其他氢化形式，例如，麦芽糖醇和乳糖醇，也都是优 选的。此外，还优选戊醛糖的氢化形式，例如，右旋型和左旋型的核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖；以及丁醛糖的氢化形式，例如，右旋型和左旋型的 赤藓糖和苏糖，其代表类型分别是木糖醇和赤藓糖醇。
药学领域已知的任意增塑剂均适用于连续相的组合物或不连续相的固体 颗粒中，包括但不限于聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；拧檬酸三乙酯；柠檬 酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油；表面活性剂如聚山梨醇酯、十 二烷基硫酸钠和二辛基-磺基琥珀酸钠；丙二醇；单乙酸甘油酯；二乙酸甘油 酯；三乙酸甘油酯；天然树胶；以及它们的混合物。在含有纤维素醚成膜剂 的溶液中，以溶液的总重量计算，可以含有约0-40%的任选的增塑剂。
在本发明的一个实施方式中，用于形成包衣连续相部分的液体可流动材 料包括作为胶凝聚合物的明胶。明胶是一种天然热胶凝性聚合物。它是通常 可溶于温水中的白蛋白类衍生蛋白的无色无味混合物。普遍使用两类明胶-A 类和B类。A类明胶是酸处理原料的衍生物。B类明胶是碱处理原料的衍生 物。明胶的含水量以及Bloom强度、组成和原始明胶加工条件决定了它在液 体和固体间的转变温度。Bloom是明胶凝胶强度的标准量度，大致与分子量 相关。Bloom定义为将半英寸直径塑料活塞移动入已经在l(TC下保持了 17 小时的6.67%明胶凝胶4mm所需的重量克数。在一个优选的实施方式中，可 流动材料是包含20% 275 Bloom猪皮明胶、20% 250 Bloom骨明胶和约60% 水的水溶液。
合适的黄原胶包括以商品名KELTROL 1000、 XANTROL 180或K9B310 购自CP凯乐公司(CP. Kelco Company)的商品。
合适的粘土包括蒙皂石，例如膨润土、高岭土、锂皂石；三硅酸镁、硅 酸镁铝等，以及它们的衍生物和混合物。
本文所用"酸水解淀粉"指在低于淀粉胶凝点的温度下，用稀酸处理淀粉 悬浮液形成的一种改性淀粉。在酸水解期间，使颗粒形式的淀粉维持在淀粉 悬浮液中， 一旦到达所需的水解程度即通过中和来终止水解反应，过滤并干 燥。结果，淀粉聚合物的平均分子大小降低。酸水解淀粉(也称为"稀糊淀粉") 具有比相同的天然淀粉低得多的热粘度以及冷却时发生胶凝的强烈倾向。
本文所用"胶凝淀粉"包括与水混合并加热至足以形成溶液的温度后，一 旦冷却至低于淀粉胶凝点的温度则形成凝胶的那些淀粉。胶凝淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉，例如以商品名PURE-SET B950得自谷物加工公司 的产品；羟丙基双淀粉磷酸酯，例如以商品名PURE-GEL B9卯,得自谷物加工 公司的产品；以及它们的混合物。
合适的低熔点疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蜡。合适的脂肪的 例子包括氢化植物油如可可油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化葵花油和 氢化大豆油；以及游离脂肪酸及其盐。合适的脂肪酸酯的例子包括蔗糖脂肪 酸酯、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、甘油山嵛酸酯、棕榈酰硬脂酸甘油 酯、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油 酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油 酯。合适的磷脂的例子包括磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂 酸。合适的蜡的例子包括但不限于巴西棕榈蜡、鲸蜡、蜂蜡、坎台里蜡、
虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂混合物如巧克力等。
合适的非结晶碳水化合物包括非结晶糖如聚葡萄糖，和淀粉水解产物，
例如葡萄糖浆、玉米糖浆和高果糖玉米糖浆；和非结晶糖醇如甘露醇糖浆。
在某些实施方式中，至少一个衣壳或衣壳部分的包衣与芯体直接接触。 在某些实施方式中，衣壳或衣壳部分的内包衣与基本上包裹芯体的底衣直接 接触。在某些实施方式中，衣壳或衣壳部分中可包括一个或多个开口。
在一个或多个衣壳或衣壳部分的包衣是通过模印施加到芯体上的实施方 式中，至少一部分衣壳包裹着芯体，使得衣壳内表面基本共形地位于芯体外 表面上。本文所用术语"基本共形地"表示衣壳内表面上的峰谷或者凸起和凹 陷基本上反向对应于芯体外表面上的峰谷。
在一个实施方式中，本发明剂型包括a)含活性成分的芯体；b)基本上覆 盖芯体的任选的底衣；和c)包括位于底衣表面上的至少第一和第二衣壳部分 的包衣。术语"衣壳部分"不应解释为要求物质的物理或组成不同。而是，衣 壳部分可以是一个相同的连续衣壳区段部分，只是在接触芯体区域或一些其 他类似的区别特征上不同于另一部分。本文所用"基本上覆盖"表示至少约 95%的芯体表面区域被底衣所覆盖。底衣的使用是本领域众所周知的，例如 参见美国专利3,185,626，其内容通过被纳入本文作为参考。
在一个优选的实施方式中，不连续衣壳部分有利于剂型更快崩解。衣壳完整性取决于衣壳中薄膜的均一性。不连续部分在薄膜中产生破坏均一性的 空间。当包衣剂型置于液体介质中时，因为薄膜不均一且更容易被破坏，连 续的衣壳部分将较快崩解。
在一个实施方式中，以剂型的总干重计，剂型可包含约1-99%，例如约
1-50%的包括连续部分的衣壳，和约0.1-75%，例如约0.1-40%的不连续部 分。以衣壳的总重量计，衣壳可包含约40-99%，例如约40-80%的连续部 分，和约1-50%，例如约1-40%的不连续部分。
在一个实施方式中，不连续相在液体包衣组合物和固体干燥剂型中以非 结晶或无定形相存在。在该实施方式中，不连续相基本上不含结晶材料。
在一个实施方式中，采用包含连续的成膜聚合物和不连续相聚合物颗粒 的组合物分散体来制备衣壳。具体说，将聚合物颗粒和液体胶凝聚合物分散 在水性溶液中。例如通过模印、浸渍、包裹或其他方式将分散体施加到芯体 上。优选地，通过模印将分散体施加到芯体上。将分散体施加到芯体上之 后，芯体优选在较高的温度下冷却。
将分散体注射到加热的模腔中进行注模，例如美国专利6,326,026所述的 系统。在该实施方式中，分散体包括分散在含胶凝聚合物的液态载体中的聚 合物颗粒。分散体在模腔中冷却并固化形成所需的形状(也就是模具的形状)。 并且，限定空腔的模具内表面可具有通道，引导或导向分散体中的颗粒使其 以预定图案位于芯体表面上的位置。在可选的实施方式中，通过本领域已知 的方法施加衣壳，这些方法包括例如浸渍方法，参见美国专利4，820，524，或 包裹方法，参见美国专利6,482,516和5,146,730所述的采用预制薄膜的方 法。
通过注模制备衣壳的分散体可任选地包括占分散体重量至多约30%的辅 料或赋形剂。合适的辅料或赋形剂的例子包括防粘剂、保湿剂、表面活性 剂、消泡剂、着色剂、香料、甜味剂、遮光剂等。
在一个实施方式中，注模到芯体上之前，不连续相材料保持在一个储器 中而连续相材料保持在另一储器中。注射过程中采用管线内静态混合器将材 料在管线内混合。混合程度通过静态混合器的速率控制，取决于两种材料进 入混合器的流速。材料注射速率取决于各个储器附连的空气正压的水平。空气压力水平约为10磅/平方英寸(psi)到约100psi。
在另一实施方式中，两种材料混合在同一溶液中并且在施加到芯体之前 保持在单一储器内。
在通过模印制备包衣的实施方式中，包衣连续区域一般基本上不含直径 0.5-5.0微米的孔，即在孔径0.5-5.0微米范围内的孔体积小于约0.02 cc/g，优 选小于约0.01 cc/g，更优选小于约0.005 cc/g。典型压制材料在该孔径范围内 的孔体积大于约0.02 cc/g。孔体积、孔径和密度可采用Quantachrome Instruments PoreMaster 60汞侵入孔率计和相关的计算机软件程序"Porowin"进 行测定。测定方法记录在Quantachrome Instruments PoreMaster操作手册中。 PoreMaster通过迫使非润湿液体(汞)侵入来测定固体或粉末的孔体积和孔径， 该过程包括排空样品室内的样品(穿透计)，用汞充满样品室以使汞围绕样
品，通过以下方式对样品室施加压力(i)压縮空气(最大一直到50psi);和(ii)
液压(油压)发生器(最大一直到60000 psi)。根据在施加的压力下汞从样品外侧 进入孔中时电容的变化来测定侵入体积。从所谓的"Washbum方程"直接计算 侵入发生时对应的孔径大小(d): d= -(4Y(cose)/P)，其中y是液态汞的表面张
力，e是汞与样品表面的接触角，p是施加的压力。
任选地用作通过模印制备衣壳或其部分的可流动材料组分的合适的溶剂
包括水，极性有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等，和非极性有机溶
剂如二氯甲烷等，以及它们的混合物。
采用无溶剂方法，或基于溶剂的方法来模印制备本发明衣壳部分，根据 所采用的方法，本发明衣壳部分通常包括许多可用于赋予衣壳部分期望性质 的辅料。衣壳部分可任选地还包含一种或多种活性成分。
在一个实施方式中，连续部分或不连续部分可任选地包含矫味剂剂或感
觉试剂。本文所用"感觉试剂(sensate)"是在口腔、鼻腔和/或喉咙中引出除香气 和味道之外感觉效果的化学试剂。这种感觉效果的例子包括但不限于冷却、 温热、麻刺感、口腔出水(多汁)、干涩感等。适合在本发明中使用的感觉试剂 是市售试剂，例如可从国际香料和芳香剂公司(International Flavor & Fragrances)购得。
通常衣壳层中的每种包衣具有独立的厚度，约为50-4000微米。在某些优选的实施方式中，衣壳层中至少一种包衣的厚度小于800微米。在通过无 溶剂模印方法制备衣壳层(或其一部分)至少一种包衣的实施方式中，通常衣壳
层(或其一部分)的厚度约为500-4000微米，例如约为500-2000微米，如约 500-800微米，或约800-1200微米。在通过基于溶剂的模印方法制备衣壳层 (或其一部分)的实施方式中，通常衣壳层的厚度小于800微米，例如约100-600微米，如约150-400微米。
在其他具体的实施方式中，厚度在衣壳连续区域和不连续区域间变化， 一个区域的平均厚度比另一区域的最小或最大厚度大至少10%。换言之，在 一个掺入不连续相产生具有凹陷浅凹(concave dimpled)外观的包衣的实施方式 中，从每个凹陷浅凹的基部测量，连续相的平均厚度比平均最小厚度大至少 10%。换言之，在一个掺入不连续相产生具有隆起浅凹外观的包衣的实施方 式中，从每个隆起浅凹的顶部测量，连续相的平均厚度比平均最大厚度小至 少10%。在一个实施方式中，该实施方式中具有凹陷浅凹外观的薄膜浅凹部 分的直径约为30-3000微米，或约100-1000微米，或约300-1000微米。在另 一个实施方式中，该实施方式中具有隆起浅凹外观的薄膜浅凹部分的直径约 为30-3000微米，或约IOO-IOOO微米，或约300-1000微米。
在另一实施方式中，在以衣壳形式施加到剂型上之前，连续相和不连续
相包含相同水平溶解在液体分散体相中的固体。在该实施方式中，所得薄膜 干燥后基本上光滑，没有隆起或浅凹部分。连续相和不连续相组成上不同。
提供下面的非限制性实施例来进一步阐述本发明。
部分A:含藻酸盐微珠的明胶基包衣液的制备
藻酸盐基微珠的制备
采用Novamatri^静电珠发生器，在磁力搅拌棒进行混合的同时，搅拌下 用滴管将20毫升藻酸盐溶液(1.5。/。，KeltonHV，来自CP凯乐公司)逐渐滴加到 300毫升氯化钙溶液(0.5%)中，制备微珠。然后使所得球形凝胶珠通过100目 筛网过滤并用纯化水洗涤。
含藻酸盐珠明胶基包衣液的制备
55°C、 100RPM搅拌下，将70克275-bloom猪皮明胶加入到预先加热的 130克纯化水中，制备明胶溶液。然后在100RPM混合的同时将第一步制备的全部藻酸盐珠加入到明胶溶液中。
部分B:含蜡基微珠的明胶基包衣液的制备
蜡基珠的制备。将90。C下预先熔化的16.25克Castrowax MP 80 (供应商 是卡斯化学品公司(Caschem))和0.029克D&C黄色染料#11(供应商是森赛有 限公司(Sensient， Inc.))构成的蜡组合物倾倒到包含85。C下预热的含Gelucire 50/13作为分散剂的210克纯化水的容器中，制备微珠。然后在冷却之前，将 混合物在800rpm下剧烈搅拌2分钟。冷却过程中，分散的油滴固化。过滤收 集蜡状珠并用冷的纯化水洗涤。
含蜡珠的明胶基包衣液的制备
55°C、 IOORPM搅拌下，将105克250-bloom骨明胶加入到预先加热的 195克纯化水中，制备明胶溶液。然后将第一步制备的所有蜡珠混合到明胶液 中。
部分C:压制片
在塑料袋中上下翻转充分混合以下成分约3分钟89.4份对乙酰氨基酚 USP (590 mg/片)和8.0份合成蜡X-2068 T20 (53mg/片)。然后，将2.1份乙醇 酸淀粉纳(EXPLOTAB) (13.9 mg/片)和0.09份二氧化硅(0.6 mg/片)加入袋中， 上下翻转充分混合约3分钟。然后将0.36份硬脂酸镁NF(2.4 mg/片)加入袋 中，再次上下翻转充分混合各成分约1分钟。在旋转压片模块上，采用7/16 英寸的极深凹片工具，将所得干燥掺混物压制成片。压制模块是两行旋转器 具，包括填充区、插入区、压制区、弹出区和清扫区。采用真空辅助来填充 压制模块的模具，筛网滤器位于每个模具的模具壁开口中。所得片剂(芯体)的 平均重量为660毫克，厚度0.306英寸，硬度3.2kp。
部分D:片剂包衣
将部分B的片剂通过转移装置输送到模印模块。用部分A的含藻酸盐珠 的明胶基溶液对片剂的一部分进行包衣，用部分B的含蜡基珠的明胶基溶液 对片剂的一部分进行包衣，以形成衣壳。模印模块向片剂施加衣壳。将片剂转移到模具组件，然后模具组件在片剂上闭合。将在储器中加热至可流动状 态的可流动材料注入闭合的模具组件所产生的模具腔中。然后降低衣壳可流 动材料的温度，使其硬化。模具组件打开并弹出包衣芯体。两步法进行包 衣，对片剂两半分别进行包衣。
权利要求
1. 一种液态药物剂型包衣组合物，其包含a)包含以下成分的分散体的衣壳形成组分i)液体形式的至少一种成膜聚合物，在等于或大于37℃的温度下为液体；和ii)固体颗粒形式的至少一种形成颗粒的聚合物，用作分散在所述液体形式的聚合物(i)中的不连续相，其中，所述固体颗粒的数均粒度至少为30微米。
2. 如权利要求1所述的液态药物剂型包衣组合物，其特征在于，所述至少一种成膜聚合物不溶于水。
3. 如权利要求1所述的液态药物剂型包衣组合物，其特征在于，所述至少一种成膜聚合物是可溶于水或水可溶胀的胶凝聚合物。
4. 如权利要求3所述的液态药物剂型包衣组合物，其特征在于，所述胶凝聚合物基本上由至少一种明胶构成。
5. 如权利要求2所述的液态药物剂型包衣组合物，其特征在于，所述不溶于水的成膜聚合物是交联的。
6. 如权利要求1所述的液态药物剂型包衣组合物，其特征在于，所述至少一种形成颗粒的聚合物不溶于水。
7. 如权利要求6所述的液态药物剂型包衣组合物，其特征在于，所述不溶于水的形成颗粒的聚合物是交联的。
8. 如权利要求1所述的液态药物剂型包衣组合物，其特征在于，所述颗粒的数均粒度小于约3000微米。
9. 如权利要求8所述的液态药物剂型包衣组合物，其特征在于，所述颗粒的数均粒度小于约1000微米。
10. 如权利要求8所述的液态药物剂型包衣组合物，其特征在于，所述颗粒为球形，数均粒度约为30-3000微米。
11. 如权利要求l所述的液态药物剂型包衣组合物，其特征在于，所述固体颗粒是无定形的。
12. 如权利要求l所述的液态药物剂型包衣组合物，其特征在于，所述固体颗粒是水溶性的。
13. —种固体药物剂型，其包含芯体和至少一个包衣层， 其中分散有组成上不同的离散区域的固体连续薄膜。
14. 如权利要求13所述的固体药物剂型，其特征在于， 制粉末片。
15. 如权利要求13所述的固体药物剂型，其特征在于， 衣层具有包括浅凹部分的凹陷浅凹表面区域。
16. 如权利要求13所述的固体药物剂型，其特征在于， 面区域中的浅凹部分的直径约为30-3000微米。
17. 如权利要求15所述的固体药物剂型，其特征在于， 面区域中的浅凹部分的直径约为30-3000微米。
18. 如权利要求15所述的固体药物剂型，其特征在于， 膜的平均厚度比所述固体连续薄膜的最小厚度大至少10%， 组成不同的覆盖离散区域具有凹陷表面区域。
19. 如权利要求13所述的固体药物剂型，其特征在于， 衣层具有包括浅凹部分的隆起浅凹表面区域。
20. 如权利要求19所述的固体药物剂型，其特征在于， 膜的平均厚度比所述固体连续薄膜的最大厚度小至少10%， 组成不同的覆盖离散区域具有隆起浅凹表面区域。
21. 如权利要求13所述的固体药物剂型，其特征在于， 的离散区域的水溶性大于所述固体连续薄膜。
22. —种制备固体剂型的方法，所述方法包括用如权利要求l所述的组合 物对含药物活性成分的芯体进行包衣。
23. 如权利要求22所述的制备固体剂型的方法，其特征在于，所述固体 颗粒充分水合以在注模系统中变形。
24. —种制备芯体和衣壳剂型的方法，所述方法包括a) 在压片机中形成包含至少一种药物活性成分的压制芯体；b) 用如权利要求0所述的组合物对压制芯体进行包衣。所述包衣层包括所述芯体包括压所述至少一个包所述隆起浅凹表所述凹陷浅凹表所述固体连续薄 并且所述区域中所述至少一个包所述固体连续薄 并且所述区域中所述组成上不同
25. —种制备芯体和衣壳剂型的方法，所述方法包括-a) 在压片机中形成包含至少一种药物活性成分的固体压制芯体；b) 将所述压制芯体引入模具腔；和C)将如权利要求1所述的组合物注入所述模具腔内，以对所述压制芯体 的至少一部分进行包衣。
26. —种制备芯体和衣壳剂型的方法，所述方法包括-a) 在压片机中形成包含至少一种药物活性成分的固体压制芯体；b) 将所述压制芯体引入模具腔；c) 将如权利要求1所述的组合物注入所述模具腔内，以对所述压制芯体的至少一部分进行包衣；d) 旋转所述模具腔；和 . C)将液态可固化的组合物注入所述模具内，以对所述压制芯体的至少第二部分进行包衣。
全文摘要
本发明涉及一种液态包衣组合物以及具有第一组成的连续衣壳部分和组成上不同且位于连续衣壳部分内的至少一个不连续的衣壳部分的剂型。本发明还提供了剂型制备方法，该方法包括用具有第一组成的连续衣壳部分和位于连续部分内的组成上不同的至少一个不连续衣壳部分包裹芯体，然后冷却该包衣芯体。该包衣组合物尤其适用于在固体药物剂型上形成衣壳包衣。
文档编号A61K9/40GK101460153SQ200780019051
公开日2009年6月17日 申请日期2007年3月27日 优先权日2006年3月28日
发明者F·J·布尼克, J·陈 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司