含非索罗定的稳定的药用组合物的制作方法

专利名称：：含非索罗定的稳定的药用组合物的制作方法
技术领域：
：本发明一般涉及含非索罗定(fesoterodine)或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物及其制备方法。
背景技术：
：非索罗定为式(I)化合物的国际非专利药名称(INN)，其在化学上可被称为异丁酸2-[(lR)-3-(二异丙基氨基)-l-苯基丙基]-4-(羟基曱基)苯基酯。非索罗定为治疗膀胱过度活动症、尿失禁及其它尿道功能障碍症的新药。该药特别公开于EP1077912Bl中，其与3，3-二苯基丙胺的新衍生物有关。EP1230209Bl公开3,3-二苯基丙胺的所述新衍生物的稳定的盐，包括非索罗定富马酸氢盐。膀胱过度活动症(OAB)为极常见的疾病，影响大多数欧洲国家17%的成人。OAB可发生于任何年龄及性别，虽然其流行率于老年及女人群中较高。OAB为膀胱功能的病症，其造成患有或不患有急迫性尿失禁的尿急症状，通常包括尿频增加及夜间频尿症。该病症起因于膀胱逼肌的痉挛收缩，造成膀胱压力持续升高并有迫切排尿的需求。该病症可能由数种原因引起，例如因外伤或中毒的神经受损(如腹腔外伤、骨盆外伤或手术、膀胱结石、药物副作用)、神经性疾病(如脊髓损害、多发性硬化症、帕金森氏病、膀胱中神经递质释放过多)或肌原不稳定性(如因排尿口阻塞或尿道感染所引起的膀胱肥大)。在某些情况下，OAB可不用药物治疗，而采用运动、栓剂、植入物、生物性反馈或行为治疗即可处理。但于大多数情况中，药物治疗为较佳选择。抗毒蕈碱药物已被发现对治疗OAB特别有效。正常排尿时，由神经节后副交感神经的神经元细胞所释放的乙酰胆碱会作用于膀胱排尿平滑肌的毒蕈碱型受体上以刺激收缩。抗毒蕈碱药物会干扰该作用，因而减少逼肌收缩。虽然可取得不同的抗毒蕈碱药物，然而因其严重的副作用和/或效果不足，使医师及患者仍对目前的治疗感到不满意。因此需要改善安全性及效力的新药，用于更有效的治疗OAB。本领域已知非索罗定的药效为治疗尿失禁。然而非索罗定于苛刻条件下，例如潮湿环境中及温度升高时，会呈现大量分解。一般认为水解及氧化作用为造成其分解的主要机制。因此，开发出含有能于苛刻条件下，超过一段更长时间对抗不分解的更稳定非索罗定的新药用组合物应该是迫切需要的。迄今为止，令人惊异地发现有些药用赋形剂能显著地减緩非索罗定于苛刻条件下所发生的分解作用。发明概述本发明提供一种含非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及药学上可接受的稳定剂的药用组合物。合适的稳定剂可选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖(polydextrose)、异麦芽糖醇(isomalt)、右旋糖等及其组合。最优选的为木糖醇。另一优选的稳定剂为山梨糖醇。另一优选的稳定剂为聚葡萄糖。优选本发明的药用组合物适用于口服给药。根据本发明的药用组合物的适用及优选的口服剂型有片剂、颗粒剂及包衣片剂。胶嚢、锭8剂及其它固体口服剂型亦涵盖于本发明范围中。也公开如上所定义的药用组合物，其含非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及如上所定义的药学上可接受的稳定剂，及至少另一种赋形剂，优选为至少一种类型的羟丙基甲基纤维素。另一方面，本发明涉及一种用于口服非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物，其可通过将非索罗定与一适当的赋形剂(优选药学上可接受的稳定剂)制成颗粒而获得，所述稳定剂选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇，及右旋糖，且最优选木糖醇。然后可将该颗粒与至少另一种赋形剂，优选为至少一种类型的羟丙基曱基纤维素，及任选的其它赋形剂一起混合。在另一方面，公开一种含非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药用组合物，其中该药用组合物可为固体且可适合用于口服给药。非索罗定或其盐可被包埋入胶体基质中，其由至少一种类型的水可溶胀的緩释剂，如纤维素酯或纤维素醚所形成，且优选由至少一种类型的羟丙基曱基纤维素(hypromellose),及任选的其它赋形剂所形成。更优选地，可将非索罗定及稳定剂包埋入一胶体基质中，其由至少一种类型的羟丙基曱基纤维素(hypromellose)，以及任选的其它赋形剂所形成。在某些实施方案中，非索罗定盐可为多元酸的盐，其于水中的自动pH(autopH)范围优选介于大约3至5之间(于水温25。C及浓度为1%重量下所测得)。可由多元矿物酸选出的实例有例如碌u酸及磷酸，或选自多元有机酸组。优选的实例有二或三羧酸的盐，例如非索罗定马来酸盐、非索罗定草酸盐、非索罗定柠檬酸盐、非索罗定邻苯二甲酸盐、非索罗定富马酸盐、非索罗定琥珀酸盐、非索罗定酒石酸盐、非索罗定丙二酸盐、非索罗定苹果酸盐等。在一些特殊的实施方案中，非索罗定盐可为部分被氢化的二或三羧酸的盐，尤其具有自动pH介于3至5之间，特别是介于3至4之间，更优选介于3.25至3.75之间的盐，例如富马酸氢盐或马来酸氢盐。特别优选的盐为非索罗定富马酸9氢盐。在又一方面，公开一种如上所述的药用组合物，其含非索罗定富马酸盐作为药学上可接受的盐，且优选非索罗定富马酸氢盐。此外公开一种如上所述的药用组合物，其含非索罗定富马酸氢盐作为药学上可接受的盐，其含量约为0.5至28mg或0.5至20mg，优选约1至16mg，更优选约1至12mg，甚至更优选约1至8mg,且每剂量单位特别优选约2、4或8mg(基于非索罗定或其盐，如非索罗定富马酸氢盐计)。另外公开一种通过给予有效量的含本文中所述的任一组合物治疗罹患膀胱过度活动症，并患有如尿失禁症状，尤其尿急性尿失禁、难忍性尿急，和/或排尿频率增加患者的方法。尤其公开一种通过给予单位剂量形式的本文所述的非索罗定药用组合物，治疗罹患可能具有如尿失禁、尿急性尿失禁、尿急和/或尿频等症状的膀胱过度活动症患者的方法。单位剂型可含介于约0.5至28mg或0.5至20mg的非索罗定，优选约1至16mg，更优选约1至12mg,甚至更优选约1至8mg，且每剂量单位特别优选约2、4或8mg(基于非索罗定或其盐，如非索罗定富马酸氢盐计)。单位剂量可每天一次给予患者，或在一些情况下，可在需要时每天一次以上给予患者。此外，本申请公开一种制备如上文所述的药用组合物的方法，其包括制备非索罗定或其药学上可接受的盐，及前文所定义的药学上可接受的稳定剂的混合物。然后这些成分可与至少一种类型的羟丙基曱基纤维素，及任选的其它赋形剂混合。所形成的组合物可任选地被压制成片剂并#^包衣。一种制备含非索罗定的药用组合物的优选的方法包括将含非索罗定或其药学上可接受的盐的组合物，与前文所定义的药学上可接受的稳定剂制成颗粒，然后将如此形成的颗粒与至少一种类型的羟丙基曱基纤维素，及任选的其它赋形剂相混合。然后可将所形成的组合物压制成片剂并4皮包衣。造粒(granulation)工艺可以以干法造粒步骤进行，不需添加液体，或优选在液体例如水的存在下进行("湿法造粒，，)。在湿法造粒中，例如可将非索罗定或其药学上可接受的盐及前文所定义的稳定剂在水的存在下混合。接着将颗粒干燥。然后将干燥的颗粒与至少一种另外的赋形剂，优选至少一种类型的羟丙基曱基纤维素，及任选的其它赋形剂相混合。意外的发现湿法造粒可在不增加非索罗定因酯键被水解而分解的情况下完成。出于相同的理由，令人更惊异的是非索罗定在水的存在下，例如通过湿法造粒，所制成的组合物比通过干法造粒(参阅例如表9)或干法混合并压制赋形剂的方法(参阅表8)所制成的组合物更稳定。在另一个及更普遍的方面，本发明涉及一种含非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物及药学上可接受的稳定剂的药用組合物，其中该稳定剂可通过包含下列步骤的方法鉴别制备由1重量份非索罗定和9重量份稳定剂所构成的双成分颗粒；所述颗粒于下列三种条件下储存a)于25"€及相对湿度60%下储存于密闭小瓶中6周。b)于4(TC及相对湿度75。/。下储存于密闭小瓶中6周。c)于4(TC及相对湿度75%下储存于开放小瓶中6周。于下面的至少两种上述条件下储存时，由限制式(II)化合物的活性代谢物形成的稳定剂中选出稳定剂i)于储存条件a)下约为1%重量或更低ii)于储存条件b)下约为2%重量或更低iii)于储存条件c)下约为2%重量或更低这样的稳定剂优选选自多元醇、糖或糖醇。该稳定剂最优选为木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇、右旋糖或其组合，甚至更优选木糖醇、山梨糖醇或聚葡萄糖。含所述稳定剂的组合物优选含非索罗定的盐，其于水中的自动pH(autopH)为3至5之间。自动pH为于25。C水中溶解1%重量非索罗定的盐后所可测得的pH值。图的简述图1表示含非索罗定成分的药用组合物的4mg片剂于体外的溶出曲线图。图2表示含非索罗定成分的药用组合物的8mg片剂于体外的溶出曲线图。详细i兌明在本申请的最重要方面，提供一种含非索罗定或其药学上可接受的盐及药学上可接受的稳定剂的药用组合物。非索罗定除非本文另外指明，否则使用于本文的"非索罗定"含异丁酸2-[(lR)-3-(二异丙基氨基)-l-苯基丙基]-4-(羟基曱基)苯基酯(式I)的药学上可接受的溶剂合物，尤其是非索罗定的水合物。"非索罗定"也包含异丁酸2-[(lR)-3-(二异丙基氨基)-l-苯基丙基]-4-(羟基曱基)苯基酯(式I)的药学上可接受的盐，尤其富马酸氢盐及其游离^威。贯穿本申请全文，所指出的含量与非索罗定所使用的形式有关，亦即游离;威或盐的形式。非索罗定为一种酯，其于给药至体内后及于苛刻条件下储存时易被水解生成主要产物，(2-[(lR)-3-(二异丙基氨基)-l-苯基丙基]-4-(羟基曱基)苯酚)(式11)，其于本文被视为"活性代谢物"且与下列结构相对应(II)贯穿本申请全文的术语"水解产物"指式(II)的活性代谢物。其它的分解产物也可能由非索罗定的新陈代谢和/或降解作用产生。如本文中所使用的，"总降解产物"将至少部分包含水解产物。未降解的非索罗定的量，以及给出的水解产物的相对量及总降解产物的量，可通过HPLC面积％法测定。该面积％方法中，未降解非索罗定的比率通过比较个别HPLC的峰面积与HPLC分布图中所有可与非索罗定及其水解和/或降解产物相关的信号来测定。稳定剂"药学上可接受的，，稳定剂为无生物学或其它不良作用的稳定剂，合物所含的任何成分以有害方式产生交互作用。本文中使用的术语"稳定剂，，指一物质，尤其指药学上可接受的赋形剂，与某些条件下无稳定剂的非索罗定比较，其抑制、阻止、减緩或减低非索罗定的降解作用。如本文所使用的术语，"稳定剂"也包含两种或更多种根据本发明的稳定剂的组合。例如，可以提及木糖醇及山梨糖醇的组合，或木糖醇、山梨糖醇及聚葡萄糖的组合，或木糖醇及聚葡萄糖的组合。某些赋形剂是否适合作为根据本发明的稳定剂使用，可例如通过以下方法确定首先制备颗粒13-分别秤取l当量质量的非索罗定或其盐，优选非索罗定富马酸氢盐，及9当量质量的赋形剂。如果赋形剂聚结成块时，则将其过筛(1.5mm)。—将非索罗定及赋形剂过筛(0.8mm)。-于温度低于约35。C下，将非索罗定及赋形剂转移到适用的造粒机(例如高剪切混合造粒机，如由L6dige公司所生产的造粒机，型号DiosnaPl/6)中并混合1分钟。-搅拌下，将约5.5%重量的纯净水加至该干燥的混合物中。-用粉碎机将该混合物搅拌约90至120秒。-将混合机清空，并将内容物转移到筛网机中，以形成湿颗粒，接着再通过筛或滤网(4.0mm)。-将过筛的颗粒置于盘子上，于干燥箱/烘箱中约45'C下干燥至少8小时，直到水含量不超过约0.5%为止。-将干燥的颗粒过筛(0.5至1.0mm)。-接着将干燥的颗粒混合(速度约为8rpm)5分钟。-将1份颗粒做检验以测定水解作用及降解作用产物的初始量，同时将另一份颗粒储存于上述的开放小瓶中，随后检验测定水解作用及降解作用产物的最终量。然后将数批这样的颗类分别储存于如下三种条件a)于25。C及相对湿度60。/。下储存于密闭小瓶中6周。b)于4(TC及相对湿度75。/。下储存于密闭小瓶中6周。c)于40。C及相对湿度75。/。下储存于开放小瓶中6周。式(II)化合物的活性代谢物的含量通过HPLC面积％方法测定。在该面积°/。方法中，活性代谢物含量通过比较个别HPLC的峰面积与HPLC分析图中所有可与非索罗定及其水解和/或降解产物相关的总信号面积来测定。根据本发明，如于下列上述条件a)、b)和c)中至少二个条件下储存时，一物质限制式(II)化合物活性代谢物的形成，则其为稳定剂a)约为1%重量或更低，优选为0.5%重量或更低，及特别优选0.36%重量或更低。b)约为2%重量或更低，优选为1%重量或更低，及特别优选0.5%重量或更低。c)约为2%重量或更低，优选为1.5%重量或更低，及特别优选0.58%重量或更低。根据本发明的稳定剂可例如选自符合前述标准的某些糖、糖醇、多元醇或其衍生物。特别优选的稳定剂选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇、右旋糖等。木糖醇为一种优选的稳定剂。这些物质能抑制、阻止、减緩或减低非索罗定水解为式(II)的活性代谢物，因此被当作稳定剂使用。因此，本发明涉及药用组合物，其含非索罗定及选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇、右旋糖，且最优选木糖醇的稳定剂，其中非索罗定被保护于各种苛刻条件下(参阅例如表6及表7)免于被水解。能降低某些其它赋形剂，如乳糖对非索罗定的去稳定作用的那些物质作为稳定剂也是优选的。本发明的稳定剂也能抑制、阻止、减緩或减低其它易于水解的酯化合物的降解。尤其是，本发明的稳定剂用于式(II)化合物非索罗定的活性代谢物的酯的稳定。因此，本发明另一方面涉及选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇，及右旋糖的物质用于稳定药用组合物的用途，所述组合物含作为活性成分的易水解的酯化合物，尤其式(II)非索罗定的活性代谢物的酯，并优选如下所示的酯，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。式(II)非索罗定的活性代谢物的酯可由此方法稳定，包括含下列化合物a)式III的酚型单酯150、R1(川)其中R'为C广C6烷基或苯基b)式IV的相同二酯其中各R1如上所定义;c)式V的混合的二酯其中R'如上所定义，112为氢原子.与112不同，d)学式VI的苯甲基单酯C,-C6烷基或苯基，其条件为R1(VI)其中R1如上所定义;e)式VII和式VIII的分子内环二酯O其中o及p相同或不同，且表示亚曱基单元-(CH2)-的数目，其范围可从0至6;和f)无纟几酯如(士)-苯曱酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基丙基)-4-磺基氧基曱基-苯基酯；及它们与生理上可接受的酸所形成的盐、它们的游离石威，及当所述化合物可为旋光异构体、外消旋混合物及各对映体的形式时。在还一方面，本申请也包含一种含上文定义的酯或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的稳定剂的药用组合物，其中所述稳定剂选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇、右旋糖及其组合。优选的药用组合物为这样的组合物，其包含a)如上所定义的式(III)的酚型单酯，尤其优选其中R1为线性或分支的C3-Q烷基的酚型单酯，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和b)药学上可接受的稳定剂，其中所述稳定剂选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇、右旋糖及其组合。在本发明的一个方面，含如上所定义的酯(优选式(ni)的酚型单酯)及稳定剂的药用组合物，含有为盐形式的酯，优选二或三羧酸的盐，或以部分氢化的二或三羧酸的盐，其中所述酯的盐在水中的自动pH接近各酯的pH最适稳定性，例如pH在约3至5之间。示例性药用组合物各种稳定的药用组合物的例证性、非穷举的实例可叙述如下。一种含非索罗定及如上所述稳定剂的药用组合物，其中非索罗定于开放小瓶中约40。C及75。/。相对湿度下具有抗降解的稳定性，这样于开放小瓶中约40。C及75。/o相对湿度下约12周后，该药用组合物含至少约85%、86%、87%、88%、89%或约90%的非索罗定。更优选该一种含非索罗定及如上文所定义的稳定剂的药用组合物，其中非索罗定于开放小瓶中约40。C及75%相对湿度下具有抗降解的稳定性，这样于开放小瓶中约40。C及75。/。相对湿度下约6周后，该药用组合物含不超过约约7%、6%、5%、4.9%、4.8%、4.7%、4.6%、4.5%或4.4%的式(II)活性代谢物。一种含非索罗定及如上所定义的稳定剂的药用组合物，其中非索罗定于密闭小瓶中约40"C及75%相对湿度下具有抗降解的稳定性，这样于密闭小瓶中约40。C及75。/。相对湿度下约6周后，该药用组合物含不超过约2.5%、2.2%、2.1%、2%、1.9%、1.8%、1.7%、1.6%、1.5%、1.4%、1.3%、1.2%、1.1%或1%的式(11)活性代谢物。更优选该药用组合物于这样的条件下储存后含不超过约1.09%的式(11)活性代谢物。一种含非索罗定及如上文所述的稳定剂的药用组合物，其中非索罗定于密闭小瓶中约25。C及60。/。相对湿度下具有抗降解的稳定性，这样于密闭小瓶中约25。C及60。/。相对湿度下约6周后，该药用组合物含不超过约1%、0.9%、0.8%、0,7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1%的活性代谢物。更优选地，该药用组合物于这样的条件下储存后含不超过约0.18%的式(11)活性代谢物。在优选的实施方案中，用于含非索罗定的药用组合物的稳定剂可为聚葡萄糖、山梨糖醇、或特别优选为木糖醇。颗粒如上文所述，本发明的药用组合物可以以颗粒形式存在。该颗粒可任选含有至少另一种赋形剂。非索罗定被发现于开放小瓶中约40°C及75%相对湿度下储存约12周后，其降解程度仅约50%原始非索罗定维持未降解形式，而非索罗定与木糖醇所构成的颗粒则被发现于相同条件下储存约12周后，约93%的原始量的非索罗定维持未降解的形式。因此，提供例证性的、非穷举的实例的非索罗定颗粒。一种由非索罗定及如上文所述的稳定剂所构成的颗粒，其中颗粒的非索罗定于开放小瓶中约4(TC及75%相对湿度下具有抗降解的稳定性，这样于开放小瓶中约40。C及75。/。相对湿度下约6周后，该颗粒含约不超过约2%、1.5%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%或0.5%重量的式(n)活性代谢物。更优选地，该颗粒于该条件下储存后含不超过约约0.58%的式(11)活性代谢物。一种由非索罗定及如上文所述的稳定剂所构成的颗粒，其中颗粒中的非索罗定于密闭小瓶中约40。C及75°/。相对湿度下具有抗降解的稳定性，这样于密闭小瓶中约40。C及75。/。相对湿度下约6周后，该颗粒含不超过约2%、1.5%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%或0.2%的式(11)活性代谢物。更优选该颗粒于这样的条件下储存后含不超过约0.23%的式(11)活性代谢物。一种由非索罗定及如上文所述的稳定剂所构成的颗粒，其中颗粒的非索罗定于密闭小瓶中约25。C及60%的相对湿度下具有抗降解的稳定性，这样于密闭小瓶中约25。C及60%相对湿度下约6周后，该颗粒含不超过约1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%或0.1。/。的式(n)活性代谢物。更优选该颗粒于这样的条件下储存后含不超过约0.36%，甚至更优选含不超过约0.12%的式(11)活性代谢物。在优选的实施方案中，该颗粒包含聚葡萄糖、山梨糖醇、或特别优选木糖醇为稳定剂。还提供通过造粒方法，优选由湿法造粒，并加上适当赋形剂，如上文所定义的稳定剂所制成的非索罗定颗粒，。这样的造粒步骤所制成的颗粒优选含非索罗定/稳定剂的比例约为1%至30%[w/w]，且优选约1%至20%[w/w]，更优选约3%至15%[w/w]，甚至更优选约5%至10%[w/w]。在一特别优选的实施方案中，颗粒所含的非索罗定/木糖醇或非索罗定/山梨糖醇的比例约为1%至30%[w/w]，优选约1。/。至20。/。[w/w]，更优选约3%至15%[w/w]，甚至更优选约5%至10%[w/w]。颗粒平均大小可藉由常见的技术如过筛或研磨加以控制，典型可约为4mm以下，优选约2mm以下，更优选约1mm以下，甚至更优选约0.75mm以下，例如大约0.5mm。本文中所述的非索罗定颗粒，尤其以湿法造粒工艺制成时，其稳定程度于潮湿苛刻条件下令人惊异。所述颗粒可被进一步加工并混入药用组合物中，其稳定程度也令人惊异。此外令人惊异地发现，与非索罗定与甘露糖醇或麦芽糖醇所制成的颗粒，非索罗定与木糖醇或山梨糖醇所制成的颗粒于造粒过程中提供更高的稳定性。当非索罗定分别与这四种糖醇被制成颗粒，并被测试于造粒时产生的水解量或总降解量时，发现以木糖醇或山梨糖醇所制成的颗粒，比用甘露糖醇或麦芽糖醇所制成的颗粒产生较少的降解。以木糖醇或山梨糖醇制成的颗粒导致形成约0.06%至约0.07%的水解产物及总降解产物，而以甘露糖醇或麦芽糖醇所制成的颗粒则产生约0.42%至约0.73%的水解产物及总降解产物(见表7)。当含有木糖醇或山梨糖醇的非索罗定颗粒被用来制备药用组合物时，以木糖醇或山梨糖醇造粒也观察到意外优越的结果。以含木糖20醇及山梨糖醇的非索罗定颗粒制备片剂形式的药用组合物，比使用含甘露糖醇或麦芽糖醇的非索罗定颗粒制备的片剂(约1.1%至1.7%)具有更低的水解产物及总降解产物(约0.06%至0.11%)(参阅表8)。山梨糖醇及甘露糖醇间的差异性为令人惊异的，因这两种糖醇为异构体。在另一项实施方案中，本发明提出使用含非索罗定及本文所述稳定剂的颗粒治疗尿失禁，尤其尿急性尿失禁、尿急和/或频尿，及制备用以治疗此类疾病的药物的用途。优选地，用来制备药物(例如片剂)的颗粒含有糖、糖醇、多元醇、或其衍生物(如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇，或右旋糖)。该药物可为例如颗粒、胶嚢、片剂或包衣片剂的形式。緩释制剂在还一项的实施方案中，提供口服给予的固体药用组合物，其含非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物，优选为非索罗定富马酸氢盐，其可通过将本文所述的颗粒与至少一种其它的赋形剂，优选与至少一类型的緩释剂，如羟丙基曱基纤维素(HPMC)及任选的其它赋形剂相混合而制得。另一方面，活性成分(非索罗定或其药学上可接受的盐)被埋入一胶体基质中，其由下文中所述的緩释剂制成，优选被埋入一胶体基质中，其由至少一种类型的水可溶胀的緩释剂，如纤维素酯或醚所形成，并优选由至少一种类型的HPMC所制成。更优选含活性成分(非索罗定或其药学上可接受的盐)及如上文所定义的稳定剂的颗粒被埋入一胶体基质中，其由至少一种类型的HPMC所制成。这种含非索罗定、稳定剂及由至少一种类型的HPMC素所制成的胶体基质的制剂，优选设计作为于一段延长的时间内释放非索罗定，优选每日一次口服给药。适当地，这种每日一次的制剂含该制剂总重量的至少约20%重量的HPMC,更优选至少约25%(重量/重量)，例如介于25%至65%之间，且甚至更优选至少约30%(w/w)，例如介于30°/。至65°/。之间，且特别优选至少约35%(w/w),例如介于35%至55%之间的HPMC。本公开的特别优选的制剂，例如本申请实验部分表1和表2中给出的制剂"A"、"B"、"C"、"D"、"E"、"F"、"G"及"H"示于临床研究和/或生物等同性研究中，针对男性每日口服一次为有效的。其体外的溶出试验中均显现特殊的非索罗定释放曲线图。这些制剂及其它显示各自的溶出曲线图的制剂，构成本申请的另一实施方案。特别优选的含非索罗定的药用组合物于根据美国药典711的体外溶出试验(于pH6.8的磷酸緩冲溶液中，37°C，75rpm下进行)中显示非索罗定的累积释放(基于非索罗定在制剂中的理论量的重量百分比)如下于1小时后，非索罗定的释放约为5%至约30°/。，优选约6%至约26%,于2小时后，非索罗定的释放约为15%至约40%，优选约18%至约38%，于4小时后，非索罗定的释放约为35%至约65%,优选约36%至约56%,和于16小时后，非索罗定的释放至少约为75%，优选至少约80%。用于释放非索罗定的胶体基质优选由緩释剂制成，尤其由接触水而溶胀的緩释剂制成，其用量占总组合物约20%至80%[w/w]，优选约25%至65%,更优选30%至65%,且甚至更优选约35%至55%[w/w]。而基质可任选地含其它成分。尤其是例如乳糖和/或微晶纤维素的填充剂也可被埋入该基质中。在另一实施方案中，固体非索罗定组合物含至少两种类型的羟丙基曱基纤维素(HPMC)。两种类型的HPMC可以是化学上相同的，但当在标准条件下溶解于水中时的粘稠度却不相同。或者，可使用两种化学上不同的HPMC。当以约2%重量的浓度溶解于大约22。C水中时，一种类型的HPMC的标示粘度(nominalviscosity)约为100,000毫帕斯卡'秒(mPa's)(即100,000±20,000毫帕斯卡'秒)，而其它的标示粘度约为4,000毫帕斯卡.秒(即4，000±l，OOO毫帕斯卡.秒)，则可获得特别有利的组合物。在一优选的实施方案中，非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物与HPMC的比例介于约1:80及约l:5[w/w]之间。更优选介于约1:70及约l:10[w/w]之间，甚至更优选介于约1:40及约l:15[w/w]之间的重量比。另一优选的实施方案为固体药用组合物，其含约0.25%至约10%[w/w]的非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物。最优选的药用组合物包含含量介于约0.5%及约4。/。[w/w]的非索罗定。优选的组合物还可含有另外一或多种另外的赋形剂，如一或多种填充剂、粘合剂和/或润滑剂，且其中乳糖、微晶纤维素、滑石粉及双二十二酸甘油酯为特别优选的。药用组合物的成分组合物优选被制成单位剂型的形式。每一单位剂型可含约0.5至20mg，优选约l至8mg，更优选约2、4或8mg非索罗定或其药学上可接受的盐，如富马酸氢盐。术语"单位剂型"指物理上不连续的单位，适于作为人或其它动物的单位剂量，每一单位含预定量的非索罗定或其盐(该量经计算可产生所希望的治疗效果)及合适的药用赋形剂。最优选的为固体给药剂型(如片剂、包衣片、颗粒及胶嚢等)，其仅需每日一次给予患者，以达到所希望的疗效。可出现于本文所述组合物中的药用赋形剂包括緩释剂("SR")、崩解剂、填充剂及润滑剂等。但也可以加入其它赋形剂。緩释剂("SR")如果本发明的药用组合物为緩释制剂，通常含有一或多种緩释剂。适用的緩释剂优选为与水接触时可溶胀的那些，例如聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、聚曱基丙烯酸酯、聚醋酸乙烯酯、葡聚醣、淀粉、23纤维素及纤维素醚及酯，如曱基纤维素、曱基乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素或羧曱基纤维素，或其混合物。优选的緩释剂实例有羟丙基曱基纤维素(HPMC)或不同HPMCs的混合物。HPMC既可作为粘合剂又可作为緩释剂使用。HPMC优选以可形成胶体基质的量存在，其可让活性成分逐步释出。在一优选的实施方案中，使用两种类型的不同粘稠度的羟丙基曱基纤维素。在这些混合物中，一种HPMC具有高的粘稠度，而另一HPMC则具有低的粘稠度。"高粘稠度的HPMC"为(于22'C下)在水中溶解(约2%重量)具标示粘度(以Ubbelohde粘度计测定)介于约70,000及大约150,000毫帕斯卡.秒之间，且优选为约100,000(即100,000土20,000)毫帕斯卡.秒的那些羟丙基曱基纤维素。"低粘稠度的HPMC"指于室温下溶解(大约2%重量)于水中时，具有标示粘度介于约3,000及约20,000毫帕斯卡'秒，且优选约4,000毫帕斯卡'秒(即4,000±l，OOO毫帕斯卡'秒)之间的HPMC。优选用曱氧基取代HPMC的比例介于约15%及约35%之间，且特别优选介于约18%及约30%之间，而以羟丙基取代的比例则优选介于约5%及约14%之间，且更优选介于约7°/。及约12%之间。适用的量可发现于例如METHOCELE4M、METHOCELK4M、METHOCELK15M及METHOCELK100M，其可从Dow化学公司购得。特别优选的商品名有METHOCELK100M,其标示粘度约100,000毫帕斯卡.秒，及METHOCELK4M，其标示粘度约4,000毫帕斯卡.秒。使用于本文所述的组合物与制剂中的METHOCELK100M及K4M的重量比可为约20:1至约l:2的范围内，且优选约10:1至约1:1.5的范围内，且甚至更优选约7:1至约1:1.3范围内。在一实施方案中，可使用不同类型的HPMC,例如标示粘度介于约50,000及约120,000毫帕斯卡'秒的HPMC，其中优选粘稠度介于约50,000及大约100,000毫帕斯卡,秒的HPMC。崩解剂再者，本文所述的组合物及制剂也可含有崩解剂，例如预胶化的淀粉、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、羧曱基纤维素钠(CMC-Na)、交联CMC-Na、polacrilin钾、低取代的羟丙基纤维素，或其混合物。本文所述的组合物或制剂中存在崩解剂并非必要，但可能是合宜的。填充剂/粘合剂本文所述的药用组合物还可含有填充剂和/或粘合剂，如微晶纤维素、粉状纤维素、可被压缩的糖、淀粉(例如玉米淀粉或马铃薯淀粉)、预胶化淀粉、果糖、蔗糖、右旋糖、葡聚醣、其它糖如蔗糖、硅化微晶纤维素、磷酸氢钓、二水合磷酸氢钙、二水合磷酸氢二钙、磷酸三4丐、乳酸^或其混合物。优选所述赋形剂含有至少一种填充剂，其选自微晶纤维素及一水合乳糖。更优选将乳糖及微晶纤维素的约1:1至约3:1[w/w]的比例的混合物用作为赋形剂。特别优选的赋形剂为MICROCELAC100，其为由一水合乳糖和微晶纤维素依3:1的比例组成的共同被加工的混合物，两者皆为药典质量，由喷雾干燥组合方式所制备。将乳糖的充填特性与微晶纤维素的粘合能力加成在一起，被共同加工为一种赋形剂，其提供该组合物改良的流动性及更好的制片特性。本文所述的组合物也可包含粘合剂，如纤维素的衍生物(例如曱基纤维素及羧曱基纤维素钠)、明胶、葡萄糖、乳糖、蔗糖、聚乙二醇、聚曱基丙烯酸酯、羟丙基纤维素、糖醇、预胶化淀粉及海藻酸钠。这些粘合剂有助于形成颗粒。一些优选的稳定剂如木糖醇及山梨糖醇也具粘合剂的特性。如果粘合剂被用于形成颗粒时，其优选可以以约为1至300微米，更优选约1至200微米，甚至更优选约5至IOO微米的平均粒子大小使用。最优选粘合剂粒子应小于约lmm。例如，如果木糖醇被用来形成颗粒时，其合适的量由XYLITAB25300或XYLITOLCM50(二者由芬兰XyrofinOy，Kotka公司生产，并由Danisco销售)及XYLITOL90(由德国RoquetteGmbH生产)提供。润滑剂本文公开的组合物及制剂也可包含润滑剂、抗粘附剂和/或助流剂，如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、十二烷基疏酸钠、氢化植物油、氬化蓖麻油、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇(macrogols)、双二十二酸甘油酯、滑石粉、玉米淀粉、二氧化硅或其混合物。优选的润滑剂有滑石粉及双二十二酸甘油酯。使用于本文中的术语"双二十二酸甘油酯(glyceroldibehenate)"应视为与"甘油基二十二酸酯(glycerylbehenate)"同义。包衣任选地，本文所述的组合物及制剂，包含核/片剂，可使用作为薄膜包衣的常用材料包衣，例如于1995年由GrahamCole编辑的PharmaceuticalCoatingTechnology论述。薄膜包衣组合物通常含有下列成分聚合物、塑化剂、着色剂/遮光剂、载体等。膜衣涂层溶液或悬浮液中也可使用少量的调味剂、表面活性剂及蜡。大多数被使用于薄膜包衣中的聚合物为纤维素衍生物，如纤维素醚，或为丙烯基聚合物及共聚物。偶而会碰到高分子量的聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇及蜡材料。羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基曱基纤维素和曱基纤维素为典型的纤维素醚。丙烯基聚合物包含具有各种官能团的一组合成的聚合物。其中一些可通过加入如水溶性的纤维素醚及淀粉等物质进一步修饰，以增强其溶胀性及渗透性，其目的在于确保该薄膜完全被崩散/溶出。常用的塑化剂可被归类成三类多元醇(甘油、丙二醇、聚乙二醇)、有机酯(邻苯二曱酸酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸酯、三乙酸甘油酯)、油类/甘油(蓖麻油、乙酰化甘油一酯、分馏的椰子油)。着色剂/遮光剂被分类成数类有机染剂及其色淀、无机颜料、天然颜料。源自各类的不同材料也可依照明确的比例组合。包衣悬浮液的一种合适的组合物(基于干燥原料计算)含有约1-99%重量的聚合物，优选约1-95%重量的聚合物。约1-50%重量的塑化剂，优选约1-40%重量的塑化剂。约0.1-20%重量的着色剂/遮光剂，优选约0.1-10%重量的着色齐'J/遮光剂。薄膜包衣可由市场上购得的现成配制品制备。OPADRY,尤其OPADRYblue即为一种优选的薄膜包衣材料，其含6种成分的混合物，即聚乙烯醇(薄膜形成剂)、PEG(塑化剂)、卵磷脂(软化剂)、滑石粉(润滑剂)、二氧化钛(白色色素)、靛蓝胭脂红铝色淀(染料)。取决于所需遮光的程度，优选的包衣量约为该片剂的4%至6%(w/w)，优选约4.5%。薄膜包衣的分散液或悬浮液可利用不同溶剂(水、醇、酮、酯、氯化的碳氢化合物)制备，但水为优选的。包衣通常可被用来改变活性成分从制剂中的释出，然而本发明的选者，该包衣被应用于非索罗定的制剂，仅为了方便患者，也即改善最终片剂的处理及外观。优选的组成成分用量现在描述固体药用组合物的优选的示例性的非穷举的实例。所有的百分比皆为基于与组合物总重量相关的重量比[w/w]，除非另有说明。一项关于药用组合物的实施方案，所述药用组合物包含-约0.3。/o至5.0。/。[w/w]的非索罗定或其盐，优选为非索罗定富马酸氢盐。-约5。/o至25。/。[w/w]的稳定剂，例如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇，或右旋糖。该稳定剂优选具有约0.001至0.30mm的平均粒子大小。-约20%至40%[w/w]的填充剂和/或粘合剂，如一水合乳糖及微晶纤维素。-约20%至65%[w/w]的羟丙基曱基纤维素，且优选约25%至65%，更优选约30%至65%，甚至更优选约35%至55%[w/w]的羟丙基曱基纤维素。-约1%至10%[w/w]的润滑剂，例如双二十二酸甘油酯和/或滑石粉。更优选为一种药用组合物，其包含-约0.3°/。至5.0%[w/w]的非索罗定或其盐，优选为非索罗定富马酸氢盐；-约5%至25%[w/w]的稳定剂，如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇，或右旋糖(优选具有约0.001至0.30mm的平均粒子大小)；-约20%至40%[w/w]的混合物，其含约45%至80%，优选约75%[w/w]的一水合乳糖及约55%至20%,优选约25%[w/w]的^效晶纤维素；-约20%至65%,且优选约25%至65%,更优选约30%至65%,甚至更优选约35%至55%[w/w]的羟丙基曱基纤维素；-约1%至10%[w/w]的润滑剂，例如双二十二酸甘油酯和/或滑石粉。在另一项特殊的实施方案中，一种药用组合物包含-约0.5%至4.0%[w/w]的非索罗定富马酸氢盐；-约5%至25%[w/w]的稳定剂，例如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇，或右旋糖(优选具有约0.001至0.30mm的平均粒子大小)；-约20%至40%[w/w]的混合物，其含约45%至80%,优选约75%[w/w]的一水合乳糖及约55%至20%，优选约25%[w/w]的微晶纤维素；-约15%至55%,且优选约15%至40%[w/w]的高粘稠度羟丙基曱基纤维素；-约5%至30%,且优选约5%至25%[w/w]的低粘稠度羟丙基曱基纤维素；-约1%至5%[w/w]的双二十二酸甘油酯；及-约1。/。至5。/。[w/w]的滑石粉。包衣可任选被应用于该组合物上。0八011￥@为优选的薄膜包衣材料，但其它包衣剂也是已知的。还一项实施方案涉及药用组合物，其包含约0.1%至10%，优选约0.2°/。至7%，更优选介于0.3%及5%，且更优选约0.5%至4.0%的非索罗定或其盐，优选为富马酸氢盐，约20%至65%，优选约25%至65%，更优选约30%及65°/。，且甚至更优选约35%至55%的HPMC，其中HPMC可包含两种或更多种不同类型，例如高粘稠度的HPMC(如METHOCELK100M)及低粘稠度的HPMC(如METHOCELK4M)。而高粘稠度的HPMC与低粘稠度的HPMC的比例可从约20:1至约1:2(w/w),且优选从约10:1至约1:1.5(w/w)，甚至更优选从约7:1至约1:1.3(w/w)，约1°/。至45%，优选约2%至35%，且更优选约5%及25%的稳定齐'J，如木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇，或右旋糖等，约10%至70°/。，优选约15%至50%,且更优选约20%-40%的填充剂，及约0.5%至10%，优选约1%至8%，且更优选约2%及7%的润滑剂。一种特别优选的固体药用组合物，其包含[w/w]:非索罗定富马酸氢盐约0.5%至4.0%木糖醇约5°/。至25%MICROCELAC100约20%至40%29HPMC(高粘稠度)约15%至40%HPMC(低粘稠度)约5%至25%双二十二酸甘油酯约1%至5%滑石粉约1%至5%及任选的药学上可接受的包衣剂。于这种优选的实施方案中，木糖醇的优选的平均粒子大小约为1至300微米，更优选约1至200微米，且甚至更优选约5至100微米。在最优选的实施方案中，所有粒子应优选低于1mm。相同普遍的和优选的粒子大小同样可应用于根据本发明的其它稳定剂。另一项优选的实施方案为含片核的包衣片剂，其包含非索罗定富马酸氢盐约4.0mg木糖醇(优选的平均粒子大小约0.001至0.30mm)约32至40mgMICROCELAC100约115至130mg约65至75mg当溶解(约2%重量)于水中时，具有标示粘度约100,000毫帕斯卡'秒的HPMC，优选为METHOCELK100M当溶解(约2。/。重量)于水中时，具标示粘约65至75mg度约4,000毫帕斯卡'秒的HPMC，优选为METHOCELK4M双二十二酸甘油酯约8至12mg滑石粉约7至10mg及一种包衣剂，优选为OPADRY,优选的用量介于约10至20mg之间，且更优选的用量约15mg的OPADRY。另一优选的实施方案为含片核的包衣片剂，其包含非索罗定富马酸氢盐约4.0mg木糖醇(优选的平均粒子大小约36.0mg约为0.001至0.30mm)MICROCELAC100当溶解(约2%重量)于水中时，具标示粘度约100,000毫帕斯卡'秒的HPMC，优选为METHOCELK100M当溶解(约2%重量)于水中时，具标示粘度约为4,000毫帕斯卡'秒的HPMC，优选为METHOCELK4M双二十二酸甘油酯滑石粉及一种包衣剂，优选为OPADRY,优选的用量介于约10至20mg之间，且更优选的用量约为15mg的OPADRY。此外药用组合物还可含较少量(少于约3%，且优选少于约1%重量)的不纯物。此外，药用组合物优选含仅约5。/。重量的水分，其可于制备过程中被使用到。在还一项实施方案中，其为含片核的包衣片剂，其包含约121.5mg约70.0mg约70.0mg约10.0mg约8.5mg非索罗定富马酸氢盐木糖醇(优选的平均粒子大小约为0.001至0.20mm)MICROCELAC100当溶解(约2%重量)于水中时，具标示粘度约100,000毫帕斯卡4少的HPMC，优选为METHOCELK100M当溶解(约2%重量)于水中时，具标示粘度约为4,000毫帕斯卡4少的HPMC，优选为METHOCELK4M双二十二酸甘油酯滑石粉约8.0mg约65至80mg约70至85mg约110至130mg约20至30mg约8至12mg约7至10mg及一种包衣剂，优选为OPADRY,优选的用量介于约10及20mg之间，且更优选的用量约15mg的OPADRY。在另一实施方案中，其为含片核的包衣片剂，其包含非索罗定富马酸氢盐约8.0mg木糖醇(优选的平均粒子大小约为0.001至0.20mm)约72.0mgMICROCELAC100约77.5mg当溶解(约2%重量)于水中时，具标示粘约120.0mg度约100,000毫帕斯卡'秒的HPMC,优选为METHOCELK100M当溶解(约2%重量)于水中时，具标示粘约24.0mg度约为4,000毫帕斯卡'秒的HPMC,优选为METHOCELK4M双二十二酸甘油酯约10.0mg滑石粉约8.5mg及涂层剂，优选为0八011丫*,且优选的用量介于约10及20mg之间，且更优选的用量约为15mg的OPADRY。制备方法本药用组合物可通过已知的方法，例如压片法或造粒法制备。制备本药用组合物时，非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物通常可与一赋形剂或数种赋形剂的混合物混合，或被一赋形剂或数种赋形剂的混合物所稀释，或被包封于一赋形剂或数种赋形剂的混合物内。含非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物的颗粒可利用例如干法造粒，或优选湿法造粒制备。湿法造粒通常为将一液体，例如水，加入活性成分(即非索罗定或其盐或溶剂合物)及其它用以造粒的赋形剂(例如选自山梨糖醇和木糖醇的糖醇)的混合物中，然后将该湿润的混合物制备成颗粒。在一实施方案中，可于常规的造粒设备，例如高剪切混合机(例如L6digeMGT250)或流化床喷雾干燥机中(例如GlattGPCG60/90)，应用传统制药技术将液体，例如乙醇、异丙醇、乙醇或异丙醇水溶液，或优选水或含水的造粒液体，喷洒到非索罗定及木糖醇或山梨糖醇的混合物上，以湿润非索罗定和山梨糖醇或木糖醇的混合物。该湿润步骤也可于适当混合设备，如高剪切混合造粒机中进行混合操作时，直接将液体，例如水或以含水造粒液体加入上述混合物中。"含水造粒液体"指含水的均散液，其含经纯化或去除矿物质的水(欧洲药典)作为液体，及一固体物质，其被均散、悬浮或溶解于该液体中。将赋形剂单独混合或与非索罗定一起混合的步骤可以以用于混合粉末的传统设备中，如静态(被动)混合机、流化型、扩散型、双锥扩散型、双锥型、涡流型、立方型、行星运动型、Y-形、V-形或高剪切混合机中进行。干燥湿润颗粒时，可使用如流动床干燥^L或干燥室等常规干燥系统。上述制程中，压制，尤其对片剂而言，可使用不同设备制造商所生产用于制药业的自动旋转压片机进行。薄膜包衣可利用如Driacoater1200包衣系统的常规设备或作为其它制药业上使用的常规包衣锅完成。制备药用组合物的方法可按照湿法或干法造粒，或按照直接压片法进行。令人意外地，已确定非索罗定在药用组合物中特别稳定，其在一液体，优选为水的存在下所制成，尤其如果含有非索罗定的药用组合物通过湿法造粒工艺制成，且尤其优选于湿法造粒中以水作为液体使用时。因非索罗定含酯官能团，因此可预期非索罗定暴露于水将比不使非索罗定暴露于水导致更多酯的水解。因此，本申请人的实验工作进行之前，湿法造粒工艺比干法造粒工艺被预期有更多的水解作用发生。然而令人意外地，相反，例如非索罗定及木糖醇的片剂形式的药用组合物，其由包括湿法造粒在内的方法所制成，将其置于密闭小瓶中于40。C及75%相对湿度下进行6周的稳定性测试，发现仅含约0.5%的水解产物(即活性代谢物)，及仅含大约0.7%的总降解产物(参见表8)。相反地，含非索罗定及木糖醇的片剂，其利用直接压制法(即不包括湿法造粒的方法)所制成，并于相同条件下储存，结果发现含有约1.3%的水解产物(即活性代谢物)，及约2.1%的总降解产物(参见表8)。因此本文提供的另一项实施方案为含非索罗定及木糖醇的药用组合物，该药用组合物在密闭小瓶中，于约4(TC及75。/。相对湿度下储谢物)，及含不超过约0.7%(尤其不超过约0.68%)的总降解产物。由非索罗定及木糖醇组成的片剂形式的药用组合物，其由湿法造粒制成，置于密闭小瓶中，于室温下进行6个月的稳定性测试，发现仅含约0.2%的水解产物(即活性代谢物)(重量与非索罗定相比较)，及仅含约1.3%的总降解产物(参见表9)。相反地，含非索罗定及木糖醇的片剂，其由干法造粒制成，于相同条件下储存，结果发现含约0.8%的水解产物(即活性代谢物)，及约1.7%的总降解产物(重量与非索罗定相比较)(参见表9)。因此本文也提供含非索罗定及木糖醇的药用组合物，该药用組合物于密闭小瓶中于室温下储存6个月后含不超过约0.2%(尤其不超过约0.27%)的水解产物(即活性代谢物)，及含不超过约1.3%(尤其不超过约1.33%)的总降解产物。本文还提供一种经改良的方法，用以制备由非索罗定及上文所述稳定剂所组成的颗粒，其包括对非索罗定及该稳定剂进行湿法造粒的步骤。同样地，本文也提供由非索罗定及上文所述稳定剂所组成的颗粒，其可由一方法制得，该方法包括对非索罗定及上文所述稳定剂进行湿法造粒的步骤。在一优选的实施方案中，水被使用于湿法造粒中。湿法造粒法可包括(a)预备由非索罗定及上文所述稳定剂的混合物；(b)将水加至该混合物中以形成湿润的混合物；和34(C)将该湿润的混合物制粒。在步骤(a)的混合物中，非索罗定:稳定剂的比例可从约1:1至约1:20，更优选从约1:1至约1:10。在一项优选的实施方案中，湿法造粒包括预备任选被微米化的非索罗定其药学上可接受的盐或溶剂合物，利用水，或作为造粒液体的基于水的分散液，将所述非索罗定或其盐或溶剂合物与适当的赋形剂，如上文所述的稳定剂，一起制粒，将上述的颗粒，任选与HPMC和/或其它赋形剂混合以产生压制混合物，将该压制混合物压制成所需形式，并任选涂上包衣。在另一实施方案中，含非索罗定或其药学上可接受的盐的药用组合物的制备为通过(a)预备非索罗定及糖、糖醇、多元醇、或其衍生物，优选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇，及右旋糖的干燥混合物；(b)向(a)中所得到的混合物中加入一液体，优选为水，以形成湿润的混合物；(c)将该湿润的混合物制粒；(d)干燥颗粒；(e)将该颗粒与至少另一赋形剂，优选与至少一种类型的羟丙基曱基纤维素混合，以形成颗粒及至少另一种赋形剂，优选为羟丙基曱基纤维素的混合物，并任选加入其它赋形剂；(f)将该颗粒及至少另一赋形剂，优选为羟丙基曱基纤维素的混合物压制成片剂；并且35(g)对该片剂包衣。本文所述的片剂形式，或任选包衣片剂形式的药用组合物于苛刻条件下(40。C及75%相对湿度)意外地相当稳定。优选的组合物于室温下的储存期可长达两年。实施例1.以湿法造丰立制^^沭立分别秤取6.4kg非索罗定富马酸氢盐及57.6kg木糖醇。如果木糖醇已聚集成块，则使其过筛(1.5mm)。将非索罗定富马酸氢盐及木糖醇过筛(0.8mm)。将该原料转移到适当的高剪切混合造粒机中(例如L6digeDiosnaV25或L6digeDiosnaP1/6),并混合1分钟。搅拌下，向该干燥的混合物中加入3.6L纯净水。将该混合物以粉碎机搅拌90至120秒。将该混合机清空，并将内容物转移到筛分机中。将湿润的颗粒过筛或通过筛网(4.0mm)。将过筛的颗粒置于盘子上，并于干燥箱/烘箱中45。C下干燥8小时，直到水分含量不超过0.5。/。为止。将干燥后的颗粒通过筛网(0.5至1.0mm)。搅拌混合5分钟(速度8rpm)。2.压片混合物的制备2.14mg緩释(SR)片剂将16.0kg颗粒与48.6kgMICROCELAC100通过筛网(0.5至1.0mm)(例如FREWITT),并转移到混合容器中并混合10分钟(速度8rpm)。于该预先被混合的混合物中加入28.0kg羟丙曱纤维素(例如METHOCELK100M)、28.0kg羟丙曱纤维素(例如METHOCELK4M)、4.0kg双二十二酸甘油酯及3.4kg滑石粉并混合1分钟(速度8rpm)。将混合物过筛(0.5至1.0mm)(例如FREWITT)到混合容器中。混合10至30分钟(速度8rpm)。2.28mg緩释型片剂将32.0kg颗粒与31.0kgMICROCELAC100过筛(0.5至1.0mm)(例如FREWITT)到混合容器中混合10分钟(速度8rpm)。于该预先被混合的混合物中加入48.0kg羟丙曱纤维素(例如METHOCELK100M)、9.6kg羟丙曱纤维素(例如METHOCELK4M)、4.0kg双二十二酸甘油酯及3.4kg滑石粉并混合1分钟(速度8rpm)。将混合物过筛(0.5至1.0mm)(例如FREWITT)到混合容器中。混合10至30分钟(速度8rpm)。3.压片将预备好的压片混合物转移到旋转压片机中，并压制成椭圆形且两面凸出的片剂。4.包衣搅拌下，将0八0尺丫@及纯水加至容器中。搅拌该混合物至少1小时。然后将该悬浮液通过一适当大小(例如300微米)的筛网，并转移到包衣锅(例如Driacoater1200)的溶液槽中。于连续搅拌该悬浮液下，对片芯涂上一层薄膜衣，直到每片包衣片的重量为335mg为止。5.緩释组合物的示例性组合物表l:非索罗定4mg緩释片的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>非索罗定富马酸氬盐<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>q.s.—quantumsatis—所需要的量*于干燥湿颗粒或薄膜包衣时去除至总残余湿度约2.5%至3.5%。所有数字以mg为单位。表2:非索罗定8mg緩释(SR)片的组成<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>q.s.=quatumsatis—所需要的量*于干燥湿润颗粒或薄膜包衣时去除至总残余湿度约2.5%至3.0%。所有数字以mg为单位。6.稳定性试验a)片剂在密闭容器内的储存实施例A、F及G的片剂组合物分别含4、8及8mg非索罗定富马酸氬盐，测试其稳定性。试验结果如下表3中所示。片剂中未降解的非索罗定依照下列HPLC的条件检测，并被作为稳定性的指示柱ProntosilSpheribondCN，5pm，250mmx4mm或同等级者成分A:水/三氟乙酸1000/1(v/v)成分B:乙腈/三氟乙酸1000/1(v/v)梯度分布时间(分钟)%A%B0.0752510.0752510.1505019,05050'流速1.2ml/分钟>柱温35°C'注射体积75微升>4企测波长220nm活性代谢物的滞留时间为约4.7分钟；反应系数1.5。以面积％法评价HPLC的数值。代表性的组合物于密闭容器内(25mL棕色玻璃瓶，瓶口封上塑料盖，加上石蜡密封且无任何干燥剂)于25。C及60°/。相对湿度下储存后观察到水解或降解产物平均含量(％重量)示于下表3。表3储存时间实施例A4mg%水解产物实施例F8mg%水解产物实施例G8mg%水解产物实施例G8mg%降解产物最初时间0.470.510.110.693个月0.500.580.161.056个月0.530.690.21U09个月0.700.650.311.2012个月0.880.750.391.3718个月0.851.010.371.2624个月0.941.140.781,95%水解产物=非索罗定的水解产物(活性代谢物)[%重量]%降解产物=非索罗定的总降解[%重量]b)开放容器中的储存非索罗定富马酸氢盐、含重量比10:90的非索罗定富马酸氢盐及木糖醇的颗粒，及含非索罗定富马酸氢盐及木糖醇的组合物，置于开放小瓶(25ml棕色玻璃瓶)中40。C及75%相对湿度下储存12周。试验结果示于下表4。非索罗定的降解由HPLC测量。采用以下条件测量非索罗定富马酸氢盐稳定性试验中的降解产物柱PolarisC18-Ether，3,,250mmx4.6mm洗脱液A:水/曱基磺酸1000:0.5(v/v)成分B:乙腈/曱基磺酸IOOO:O.5(v/v)典型梯度分布曲线时间(分钟)％A%B0.0673316.0386218.00100柱温度35°C流速1.2ml/分钟4全测波长220nm注射体积20微升活性代谢物的保留时间为约4.1分钟(rrt:0.50);反应系数1.4。以面积％法评价HPLC分析的结果。于苛刻条件下开放性储存后，比较含非索罗定的颗粒及对应组合41物的未降解非索罗定的观察平均值，并与纯非索罗定相比较，结果示于下表4，其中所有数值为于各时间点所剩余的非索罗定富马酸氢盐的百分比。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>c)非索罗定与糖醇混合物的稳定性非索罗定富马酸氢盐与木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇及麦芽糖醇混合物分别储存6周及3个月于密闭小瓶中25-C及60%相对湿度下，或于密闭小瓶中40。C及75。/。相对湿度下，或于开放小瓶中40°。及75%相对湿度下，然后通过测量未降解非索罗定的含量检测其稳定性。混合物中未降解非索罗定的最初含量为99.7°/。。表5a指出非索罗定与木糖醇或山梨糖醇混合时，于开放小瓶中具抗降解的稳定性；当与甘露糖醇及麦芽糖醇混合时，其较快地被降解。表5a:分别于6周及3个月后的混合物中未降解的非索罗定<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>6周99,786.23个月99.642.8乳糖1:16周99.696.23个月99.559.8乳糖/木糖醇1:20:96周99.998.83个月99.697.8乳糖/木糖醇1:1:16周99.698.63个月99.583.8d)非索罗定在造粒时发生的降解非索罗定与各种糖、糖醇、多元醇或其衍生物的颗粒的制备如实例1所述。颗粒制备完成后，于各种条件下分别储存6周及3个月。然后测定颗粒中非索罗定的降解。结果于下表6中给出。表6:非索罗定于不同颗粒中的降解密闭小瓶25。C及60%相对湿度密闭小瓶4(TC及75%相对湿度开放小瓶40。C及75%相对湿度非索罗定与下列物质制备的颗粒水解％降解％水解°/。降解％水解％降解％甘露糖醇1:9开始6周3个月0.456.0810.370.878.0312.830.4510.4028.150.8718.8657.640.4528.1440.520.8740,7263.62麦芽糖醇1:9开始6周3个月0.423.8013.850.835.4317.710.427.9011.440.8316.7729.720.4222.1443.110.8345.5272.0544<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>%水解=非索罗定的水解产物(活性代谢产物)[%重量]%降解=非索罗定的总降解产物[%重量];nd指未检测*=于3(TC及65%相对湿度下测得e)非索罗定在压片时发生的降解非索罗定与各种糖及糖醇的颗粒如实施例1中所述制备。然后根据实施例2.1并以表1中"实施例C"所示的组成，将这些颗粒制成4mg的片剂，其中木糖醇被甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇或乳糖取代。片剂制备完成后，将片剂于各种条件下分别储存6周及3个月，通过测量未降解非索罗定的含量测定非索罗定的降解量。结果示于下表7:表7:含各种糖及糖醇颗粒的片剂中非索罗定的降解<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>%水解=非索罗定的水解产物(活性代谢物)[%重量]%降解=非索罗定的总降解产物[%重量]f)湿法造粒对照直接压制法所制成的片剂中非索罗定的稳定性含有表l"实施例C"的组成制成的片剂由两种方法制得，(a)根据实施例1及实施例2.1的方法，将非索罗定及木糖醇以湿法造粒制成颗粒，或(b)将所有赋形剂以直接压制成片剂。然后将所述片剂于密闭小瓶中，4(TC及75Q/。相对湿度下分别进行6周及3个月的稳定性试验。结果示于下表8。表8:比较在木糖醇的存在下，以(a)湿法造粒或(b)直接压片制成的片剂中非索罗定在苛刻条件下分别储存6周及3个月的稳定性。片剂制备方法<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>水解％重量指活性代谢产物的重量百分比。总降解％重量指非索罗定总降解产物的重量百分比。g)干法造粒所制成的片剂中非索罗定的稳定性表r，实施例c"的組合物的片剂依下列方法制备将3.5kg非索罗定富马酸氢盐与31.5kg木糖醇混合，并使通过筛网(0.032")进行筛分。接者利用滚筒碾压机于1250psi压力下将混合物进行干式碾压。经碾压形成的带状物于震荡造粒机中通过20目网筛制粒。将该原料进一步通过0.040"的磨碎筛网筛分。将33.91kgMICROCELACIOO及15.09kg羟丙曱纤维素K100M加入其中并混合。经过0.040"筛分后，将该混合物于700psi下干式碾压。碾压后，使该原料通过16目震荡筛网制成颗粒，最后通过0.062"的磨碎筛网。将37.41kg羟丙曱纤维素K100M、0.5kg羟丙曱纤维素K4M及3.72kg滑石粉加入并混合，并将混合物通过一0.062"磨碎筛网筛分。后续混合后，将4.38kg双二十二酸甘油酯加入混合物中，并将该混合物混合成压片用混合物。将最终的压片混合物转移到旋转式压片机中，并压制成椭圆形双凸面片剂。将0八011丫@及纯净水于搅拌下加至一容器中。搅拌该混合物至少1小时。然后将该悬浮液通过一适当大小(例如300微米)的筛网，并转移到包衣锅(例如driacoater1200)的溶液槽中。于连续搅拌该悬浮液下，对片芯涂上薄膜衣，直到每一包衣片重量为335mg为止。该片剂的稳定性试验为于密闭小瓶中于室温下进行6个月。表9显示由干法造粒制成的组合物与根据实施例1的湿法造粒所制成的组合物比较的稳定性试验结果。表9组合物制备方法水解％重量总降解％重量干法造粒0.831.79湿法造粒0.271.33水解％重量为指活性代谢产物的重量百分比。总降解％重量指非索罗定总降解产物的重量百分比。7.含有各种HPMC含量的药用组合物的体外溶出分布以下为测定具不同HPMC含量的非索罗定片剂的体外溶出分布。下表10表明片剂的组成。表10制剂编号IKLMN剂量4mg4mg4mg8mg8mg8mg48<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>体外溶出分布(profiles)由下列分析方法测定非索罗定4mg及8mg的緩释片剂的药物溶出试验溶出参数溶出测定仪溶出方法温度转速取样体积沉降池(sinker):溶出媒介层析条件柱移动相流速烘箱温度自动取样器温度注射体积检测保留时间非索罗定富马酸氢盐约4.4分钟49例如ErwekaDT800根据美国药典<711〉药物释放，附录237°C士0.5。C755mL(每次取样后置换媒介)有磷酸緩冲液，pH6.8SpherisorbCN，5|am，250mmx4mm乙腈/水/三氟乙酸550:450:1(v/v/v)0.8ml/分钟35。C20。C50微升220nm处UV活性代谢物约4.0分钟运行时间6.5分钟溶出结果示于下表lla及表llb，及图1及图2中。表lla批号IKHPMC的相对量43.75%重量30%重量20%重量时间(小时)非索罗定富马酸氢盐的溶出(％)000011821192313537449555916939676表lib批号MNHPMC的相对量45%重量30%重量20%重量时间(小时)非索罗定富马酸氢盐的溶出(％)0000118212323137404506063169310096所有数字均指非索罗定富马酸氬盐的溶出百分比。片剂中非索罗定富马酸氬盐的含量为4mg。根据溶出曲线图，HPMC含量超过30%以上的制剂(制剂，，1"及制剂"L")为特别优选的。另一与最优选溶出曲线图相匹配的制剂为下表llc给出的制剂"O":表llc50<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>8.非索罗定富马酸氢盐和托特罗定制剂的疗效、耐受性及安全性比较在男性及女性成人中进行一项随机、双盲、双模拟、安慰剂及现行疗法对照(active-controlled)试验。罹患膀胱过度活动症的患者每曰口服一次4mg及8mg的非索罗定富马酸氢盐，并与口服安慰剂及现行对照疗法(4mg/日/托特罗定緩释剂)比较。非索罗定的制剂如下4mg:根据本文表1的实施例A8mg:才艮据本文表2的实施例F和G本试验于19个国家中进行。患者总数1135人为随机选出，且1103名患者被包括于整个分析组中安慰剂治疗组有279名，4mg非索罗定治疗组有265名，8mg非索罗定治疗组有276名，在4mg托特罗定緩释剂治疗组有283名。患者平均年龄为57岁。共有81%为女性，且97%为白人。各治疗组之间关于性别、种族、年龄、或体重/BMT方面没有显著差异性。疗效试验结果显示疗程结束时相较于安慰剂，非索罗定于美国食品药物管理局所要求的主要变量(即每24小时频尿平均数目的改变，及每24小时发生尿失禁平均数目的改变)及欧洲药物管理局要求的主要变量(即每24小时频尿平均数目改变，及从四个范围的治疗效益等级表导出的治疗反应(是/否变量))上的改善具统计学上显著意义(所有p值《0.001)。每日8mg非索罗定及每日4mg非索罗定的治疗组中，每24小时发生尿失禁及频尿数目的减少明显高于服用安慰剂组。且疗程结束时，两组非索罗定的治疗组中，其治疗的反应率也高于服用安慰剂组。托特罗定緩释剂与安慰剂比较，于疗程结束时显示上述的主要变量的改善具统计学上的显著性意义(所有p值《0.008)。对于所有的主要变量，每日4mg非索罗定的治疗组与安慰剂组比较，显示比托特罗定緩释剂组稍微更高的数字改变。而对于每日8mg的非索罗定治疗组中，数字的差异更加明显。总数1132名患者被包括于整个分析样本人数中安慰剂治疗组有283名，每日4mg非索罗定治疗组有272名，每日8mg非索罗定治疗组有287名，每日4mg托特罗定緩释剂治疗组有290名。最常见的不良反应为于服用市售抗毒蕈碱药物的患者中所观察到的典型反应。与安慰剂组治疗的患者比较，口干为以非索罗定治疗及以托特罗定治疗的患者中较常出现的症状(每日4mg非索罗定组有22。/。，每曰8mg非索罗定组有34。/。，每日4mg托特罗定组有17%,安慰剂组有7%)。与安慰剂治疗的患者比较，便秘为以非索罗定治疗及以托特罗定治疗的患者中最常见的(每日4mg非索罗定组有3。/。，每日8mg非索罗定组有5%,每日4mg托特罗定组有3%，安慰剂组有1°/。)。与安慰剂治疗的患者比较，角膜结膜炎为以非索罗定治疗及以托特罗定治疗的患者中最常见的(每日4mg非索罗定组有2。/。，每日8mg非索罗定组有4%,每日4mg托特罗定组有1%，安慰剂组0%)。喉咙干燥于所有治疗组中的发生率均很低(每日4mg非索罗定组有1%，每曰528mg非索罗定组有3%，每日4mg托特罗定组有1%，安慰剂组0%)，发生率很低的还有尿潴留(每日4mg非索罗定组有1。/。，每日8mg非索罗定组有1%,每日4mg托特罗定组有0°/。，安慰剂组0%)及#见力模糊(每日4mg非索罗定组有1%,每日8mg非索罗定组有1%,每日4mg托特罗定组有1%，安慰剂组有2%)。表12提供封闭试验法(closedtestingprocedure)结果的概括。表12使用封闭试验法主要疗效变量统计分析结果的概括(SP583中采用含LOCF的FAS)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>FAS-全分析集，LOCF二最后的观察的进行a为指使用以治疗为条件的ANCOVA模型分析发生频尿及尿失禁的数目，且部位及基础值被作为协变量。两组数据的治疗反应用正态近似法分析。b指根据封闭试验法的显著性。每步骤以两侧0.05(每侧0.025)进行测试。如果任何一个步骤的结果不具有显著意义，则其后所有的步骤均被认为不具有统计学上的显著性意义。c指根据封闭试验法的显著性。如果步骤1的两个p值均小于两侧0.05(每侧0.025)，则8mg的结果即具有统计学上的显著性意义。如果步骤1具有统计学上的显著性意义，且步骤2的两个p值皆小于两侧0.05(每侧0.025),则4mg的结果即具有统计学上的显著性意义。注意疗程结束时，所有结果对漏缺的数值采用LOCF进行分析。对于USFDA的分析，封闭试验法中所有4个p值均小于0.05。因此，比安慰剂组比较，两种非索罗定的剂量(每日4mg及每日8mg)于疗程结束时对频尿及尿失禁变量的改善显示出统计学上的显著意义。同样对于欧洲药物管理局的分析，封闭试验法中所有4个p值均小于0.05。因此，比安慰剂组比较，两种非索罗定的剂量(每日4mg及每日8mg)于疗程结束时对频尿及治疗反应变量的改善显示出统计学上的显著意义。5权利要求1.一种含非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及药学上可接受的稳定剂的药用组合物，其中所述稳定剂选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇、右旋糖及其组合。2.根据权利要求l的药用组合物，其中所述稳定剂为木糖醇、山梨糖醇或聚葡萄糖。3.根据权利要求l的药用组合物，其中所述稳定剂为木糖醇。4.根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其中非索罗定/稳定剂的比率为1%至20%[w/w]。5.根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其含非索罗定的盐，所述盐在水中的自动pH为3至5。6.根据权利要求5的药用组合物，其中，非索罗定的盐为二或三羧酸的盐，或部分地被氢化的二或三羧酸的盐。7.根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其包含非索罗定富马酸氢盐。8.根据权利要求7的药用组合物，其为单位剂型且特征在于非索罗定富马酸氢盐以每剂量单位0.5-12mg的量存在。9.根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其通过包括至少一个造粒步骤的方法制得。10.根据权利要求9的药用组合物，其中所述造粒为湿法造粒。11.根据权利要求10的药用组合物，其中所述造粒在水存在下进行。12.根据前述权利要求中任一项的药用组合物，其中所述药用组合物还含有緩释剂。13.根据权利要求12的药用组合物，其中所述緩释剂为纤维素醚或纤维素酯，或其混合物。14.根据权利要求13的药用组合物，其中所述緩释剂为羟丙基曱基纤维素。15.根据权利要求12-14中任一项的药用组合物，其中所述緩释剂的含量占基于总组合物重量计的约20%至80%[w/w]，优选约25%至65%，更优选约30%至65%，甚至更优选约35%至55%[w/w]。16.根据权利要求12-15中任一项的药用组合物，其根据USP711(于37"C、pH6.8的磷酸盐緩冲液中，于75rpm)的体外溶出试验中呈现累积的非索罗定释放(基于制剂中非索罗定理论含量的重量百分比)如下所示于1小时后释出约5%至30%，优选约6%至26%的非索罗定，于2小时后释出约15%至40%，优选约18%至38%的非索罗定，于4小时后释出约35%至65%，优选约36%至56%的非索罗定，于16小时后释出约75%,优选至少约80%的非索罗定。17.—种药用组合物，其含有(a)0.3%至5.0%[w/w]的非索罗定富马酸氢盐；(b)5%至25%[w/w]的山梨糖醇或木糖醇；(c)20°/。至40%[w/w]的含45Q/q至80。/。(w/w)乳糖一水合物及55%至20%(w/w)微晶纤维素的混合物；(d)20%至65°/。的羟丙基曱基纤维素；(e)1。/。至5Q/o[w/w]的双二十二酸甘油酯；及(f)1%至5%[w/w]的滑石粉。18.根据权利要求17的药用组合物，其含有(a)约4.0mg的非索罗定富马酸氢盐(b)约32至40mg的木糖醇，其平均粒子大小为大约0.001至0.30mm(c)约115至130mg的MICROCELAC⑧100(d)约65至75mg的HPMC，当其溶解于(约2。/。重量)水中时的标示粘度为约IOO，OOO毫帕斯卡'秒)(e)约65至乃mg的HPMC，当其溶解于(约2%重量)水中时的标示粘度为约4，000毫帕斯卡'秒)(f)约8至12mg的双二十二酸甘油酯(g)约7至10mg的滑石粉，及任选地(h)包衣剂。19.根据权利要求17的药用组合物，其含有(a)约S.Omg的非索罗定富马酸氢盐(b)约65至80mg的木糖醇，其平均粒子大小为约0.001至0.30mm)(c)约70至85mg的MICROCELAC⑧100(d)约110至130mg的HPMC,当其溶解于(约2%重量)水中时的标示粘度为约IOO，OOO毫帕斯卡'秒)(e)约20至30mg的HPMC,当其溶解于(约2。/。重量)水中时的标示粘度为约4，000毫帕斯卡'秒)(f)约8至12mg的双二十二酸甘油酯(g)约7至10mg的滑石粉，及任选地，(h)包衣剂。20.—种通过给予治疗有效量的根据前述权利要求中任一项的药用组合物治疗罹患膀胱过度活动症患者的方法。21.根据权利要求20的方法，其中所迷患者的症状选自尿失禁、尿急性尿失禁、难忍性尿急和/或排尿频率增加。22.选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇，及右旋糖的物质在稳定药用组合物中的用途，所述药用组合物含有非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物。23.—种制备根据权利要求1-19中任一项的药用组合物的方法，其包括使非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物与选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇、右旋糖及其组合的稳定剂混合。24.根据权利要求23的方法，其还包括造粒步骤。25.根据权利要求24的方法，其中所述造粒为湿法造粒。26.根据权利要求23-25中任一项的方法，其包含将非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物与选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇、右旋糖及其组合的稳定剂在水的存在下制成颗粒，千燥颗粒，将干燥的颗粒与至少另一种赋形剂混合，产生压制混合物，将所述压制混合物压制成所需形式，和任选地涂上包衣。27.—种含非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的稳定剂的药用组合物，其中所述稳定剂可从药学上可接受的由多元醇、糖及糖醇等构成的赋形剂组，以包括下列步骤的方法确认制备1重量份的非索罗定和9重量份的多元醇、糖或糖醇的双成分颗粒；将该颗粒储存于下列三种条件下a)于25。C及相对湿度60。/。下储存于密闭小瓶中6周b)于40。C及相对湿度75。/。下储存于密闭小瓶中6周c)于40。C及相对湿度75。/。下储存于开放小瓶中6周通过HPLC面积百分比方法测定式(II)的活性代谢物的含量并由所述多元醇、糖或糖醇中选出稳定剂，其于上述条件中的至少二个条件下储存期间，限制式(n)的活性代谢物的形成如下i)于储存条件a)时，约为1%重量或更低ii)于储存条件b)时，约为2%重量或更低iii)于储存条件c)时，约为2%重量或更低。28.根据权利要求27的药用组合物，其包含非索罗定的盐，所述盐于水中的自动pH为3至5。29.根据权利要求27的药用组合物，其包含非索罗定的二或三羧酸盐或部分被氢化的二或三羧酸盐。30.根据权利要求27的药用组合物，其包含非索罗定的富马酸氢盐。全文摘要本发明涉及一种含非索罗定或其药学上可接受的盐或溶剂合物及稳定剂的药用组合物，所述稳定剂选自木糖醇、山梨糖醇、聚葡萄糖、异麦芽糖醇及右旋糖。文档编号A61K31/222GK101466371SQ200780021292公开日2009年6月24日申请日期2007年6月6日优先权日2006年6月9日发明者C·阿思,F·比凯恩,H·-J·米卡,H·林德纳,K·波卢斯,M·科门达,M·艾尔恩加廷格申请人:施瓦茨制药有限公司