专利名称：用于人造心脏瓣膜和脉管结构的支架的制作方法
用于人造心脏瓣膜和脉管结构的支架
本发明涉及用于人造心脏瓣膜和脉管结构的支架。也提供了用于制 备所述支架的方法和使用所述方法的装置。
脉管和心脏疾病是西方世界中最常见的疾病之一。特别地，心脏疾
病是死亡的最主要原因。近年来，变得原来越受欢迎和成功的治疗这种 疾病的可能方法使用器官或结构部件(例如在心脏瓣膜机能障碍情况下 的心脏瓣膜)的移植。然而，潜在的接受者远远超过目前所需器官的捐 献者。因此，越来越多的需求量产生了对可以至少临时代替天然器官的 人造器官或结构的持续需求。
然捐献者和潜在的接受者之:司的差距;。'、然而,'、其具有非常多"缺:、。、 合成植入物可能导致并发症，例如血栓症、由于人造心脏瓣膜造成 的血液流动的改变会提高的风险。这就是具有人造心脏瓣膜的患者永久 需要抗凝血剂药物的原因。此外，这种患者容易受到引起危及声明的并 发症的感染。
用于代替心脏瓣膜的天然来源的植入物通常来自猪或牛。用戊二醛
对猪或牛组织进行处理。这些生物植入物具有以下缺点其在12~15 年后容易退化。因此，其不适用于年轻的患者。生物植入物的另一个固 有风险是病原体(特别是病毒)的传播。生物植入物也可能引发由宿主 免疫系统产生的不希望的和通常致命的免疫反应，因为这种材料可能被 识别为外来组织。
人造植入物(例如心脏瓣膜)的另一个缺点在于以下事实这些结 构不是活体结构因此不能承受宿主所需的任何修复或生长过程。因此尤 其是年轻的患者需要多次手术，这些手术本身就提高了死亡风险。
因此，需要包括能够用于培育细胞的人造结构(例如支架)的植入 物。通过在这种支架上培育细胞，人们试图制备可以用作植入物且提供 特别功能的混合结构。这种过程也称作组织工程。
组织工程包括制备生物相容性且优选可降解的适合的支架。这种混 合植入物应当至少临时提供可使该培育的细胞尽可能形成所需组织或 结构的生物力学结构。用于上述目的的现有技术中所用的生物相容性材料是聚乙醇酸
(PGA)、聚鞋基辛酸酯(polyhydrooctanoate， PHO)和聚羟基链烷酸 酯(polyhydroxyalcanoate, PHA)。然而，这些材料任一种都不能集中 关于机械稳定性和生物相容性所需的所有性质。包含PGA的植入物是 易碎的。包含PHA的植入物缺乏所需的降解速率，在患者体内仅以非 常慢的速度降解。
本发明解决的技术问题是提供可以以所需形式制造且提供优秀的
支架。 、土 ，、、 、
依照权利要求1的支架解决了该问题。进一步优选的实施方式是从 属权利要求的主题。
本发明的支架包括高度生物相容性且可生物降解的嵌段共聚物的
生物降解性^行精确控制。 、^ ' \
该支架的基体材料是纯聚合物。不需要其他可能不利影响该优秀的 生物相容性的添加剂，例如稳定剂、抗氧化剂或增塑剂。其他有利的性 质是弹性，同时仍保持优秀的机械刚度。该机械性质强烈取决于该本体 聚合物的晶态的和非晶态畴的性质。
依照本发明的支架具有由聚合物纤维形成的筛网状结构。该筛网结 构包括贯穿该整个支架存在且以随机统计方式贯穿该构造支架分布的 开孔。
此外，该平均孔径仅在有限范围内变化。本发明的支架的孔隙度和 孔径在一定程度上可以依照所需应用的需求改变，使该支架成为非常通 用的工具。孔隙度一方面可以通过嵌段共聚物溶液的浓度，另一方面可 以通过溶剂的选择以及通过该电纺工艺的一些工艺参数来控制。在纤维 沉降到该目标物的时间点上所有有助于该纤维的刚度的参数得到较不 致密的筛网结构。因此将该目标物冷却到低温是用于控制该筛网密度的 工具。将该目标物冷却到范围为-190。C ~0°C、优选范围为-65。C ~-55°C、 最优选约-6(TC的温度。例如，可以通过冷却方式冷却该目标物，例如通 过对该目标物施加冷气体。这种冷气体的优选实施例是蒸发的液氮或冷 C02。通常，通过支架的剖面显示形成该支架的聚合物层包含约10%的 形成筛网的纤维和约90 %的开孔。这种性质使所述支架成为用于细胞培育的优秀基体。
液体和(大)分子可以扩散到本发明的支架中或甚至从中通过。如
果该支架用于组织工程，那么这种符合Fick方程的可渗透性是非常大的优点。该人造支架允许进行气体(例如氧气)、液体和化合物(例如细胞营养物质和细胞废物)的交换是非常重要的。如果这种交换得以确保，那么与这种支架紧密接触的细胞可以得到非常好地增殖。
该生物相容性嵌段共聚物的筛网是通过电纺得到的。电纺的方法特别适合形成沉积在目标物上的薄纤维，在其上构成筛网状结构。目标物是指可以具有不同形式(例如管状形式)的成型体。依照本发明的支架包括约5~ 10|iim直径的纤维，纤维之间的平均距离约为50pm。
依照本发明的支架包括生物相容性嵌段共聚物。在EP0696605和WO2005/007210中已经描述了适合的生物相容性嵌段共聚物，通过参考将两者都合并入此处。
该嵌段共聚物具有至少两个嵌段单元，其可由在二异氰酸酯、二酰基卣或光气存在下选自二醇(I)和a,o)-二羟基-聚酯(IV)的第一嵌段单元和选自相同的二醇(I)、另一a，co-二羟基-聚酯(II) 、 a,co-二羟基-聚醚(III)和相同的a,co-二羟基-聚酯(IV)的第二嵌段单元的线性缩聚而得到。
该二醇(I)可由聚-[(R)-(3)-羟基丁酸]或其与3-羟基戊酸的共聚物与乙二醇的酯交换而得到。
该a,co-二羟基-聚酯(II)可由选自(L,L)-二丙交酯、(D,D)-二丙交酯、(D,L)-二丙交酯、二乙交酯或其混合物的环酯、或选自(3-(R)-丁内酯、卩-(S)-丁内酯、(3-mc-丁内酯和s-己内酯或其混合物的内酯的开环聚合而得到。
该a,co-二羟基-聚醚(HI)选自a,co-二羟基-聚(氧四亚曱基)、a,co-二羟基-聚(氧亚乙基)、和乙二醇和丙二醇的共聚物。
该a,co-二羟基-聚酯(IV)可由a,co-二羟基[低聚(3-(R)-羟基丁酸酉旨)亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯)](I)(下文称作PHB 二醇(IV))和二乙交酯、二丙交酯或己内酯或其混合物的酯交换而得到，该酯交换优选在催化剂存在下进行。在以下反应方案中，m为l 50, n为l 50,x+y为1 ~ 50。月桂酸二丁基锡
优选的催化剂是特别基于锡的酯交换催化剂，例如二月桂酸二丁基
锡。该二醇优选具有500 ~ 10000道尔顿的分子量。该二醇(l)优选具有不高于40mo1。/。，特别优选不高于30mol。/。的总乙交酯含量。本发明的优选二醇是a,o-二羟基[低聚(3-R-羟基丁酸酯)-stat-乙交酯)亚乙基低聚(3R)-羟基丁酸酯-stat-乙交酯)],或相应的stat-丙交酯或stat-caprolactate化合物，如果使用二丙交酯或己内酯代替二乙交酯。
其他适合的a,co-二羟基-聚酯(II)是a-、 p-、 y-和co-鞋基羧酸低聚物及其共低聚物，其可由环酯或内酯的开环聚合而得到。优选这种类型的环酯为(L，L)-二丙交酯、(D,D)-二丙交酯、(D,L)-二丙交酯、二乙交酯或优选的内酯，例如(3-(R)-丁内酯、(3-(S)-丁内酯、卩-rac-丁内酯和s-己内酯或其混合物。与脂肪族二醇(例如乙二醇或长链二醇)发生开环反应。所得到的大二醇(macrodiol)的分子量是由这些二醇的化学计量用量决定的。
该环酯或内酯的开环聚合优选是在催化剂(例如SnO(Bu)2)存在下在100°C ~ 16CTC下没有稀释剂的情况下发生的。所得到的大二醇(macrodiol)具有约300- 10000道尔顿的分子量。由环酯或内酯的混合物制备的大二醇(macrodiol)具有取决于催化剂的量的微结构，该微结构的嵌段形式之间的单体组分是统计分布或交替分布的。该分布统计学对物理性质具有影响。这种由环酯和内酯在催化剂存在下的开环聚合
<formula>formula see original document page 8</formula>而得到且可以用于制备该嵌段共聚物的酯的实例是a,o)-二羟基-[聚(L-丙交酯)-亚乙基-聚(L-丙交酯)]、ct,co- 二羟基[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯^11-3-(3)-羟基丁酸酯)-亚乙基-低聚(3-(尺)-羟基丁酸酯心1>3-(3)-羟基丁酸酯)]、a,(o-二羟基-[低聚(乙交酯-ran-s-己内酯)-亚乙基-低聚(乙交酯-ran-s-己内酯)]、a,co-二羟基-[低聚(L)-丙交酯-mn-s-己内酯)-亚乙基-低聚(L)-丙交酯-mn-s-己内酯)]、a, -二羟基[低聚(L)-丙交酯-mn-乙交酯)-亚乙基-低聚(L)-丙交酯-ran-乙交酯)]、a,co- 二羟基[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-ran-3-(S)-羟基丁酸酯-ran-乙交酯)-亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-ran-3-(S)羟基丁酸酯-ran-乙交酯)]、a,co-二羟基[低聚-3-(R)-羟基丁酸酯-ran-3-(S)-羟基丁酸酯-mn-L-丙交酯-亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-mn-(S)-羟基丁酸酯-mn-L-丙交酯)]和a,co-羟基-[低聚(3-(R)-羟基丁酸酯心11-3-(3)-羟基丁酸酯心11-￡-己内酯)-亚乙基-低聚(3-(R)-羟基丁酸酯-ran-3-(S)羟基丁酸酯-ran-s-己内酯)]。
用于制备这些大二醇(macrodiol)的开环聚合也可以在没有催化剂下发生。适用于制备该嵌段共聚物的聚氨酯变体的二异氰酸酯特别为六亚曱基二异氰酸酯、2,2,4-三曱基六亚曱基二异氰酸酯、环己基l,4-二异氰酸酯、环己基1,2-二异氰酸酯、异佛乐酮二异氰酸酯、亚曱基二环己基二异氰酸酯和L-赖氨酸二异氰酸酯甲酯。
特别适用于制备该嵌段共聚物的聚酯变体的二酰基卣是草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、三甲基己二酸、癸二酸、十二烷二酸、十四烷二酸和十六烷二酸的那些。
制备本发明的聚合物的反应是几乎定量进行的。此外已经发现二丙交酯、二乙交酯和/或己内酯单元的引入导致本发明的聚合物可溶于二氯曱烷。因此可以通过过滤去除杂质。由此提供了可以用于制备本发明的高纯度聚合物的成本有效的方法。
在优选实施方式中，该第一嵌段单元为oi,o)-二羟基-聚酯(IV),第二嵌段单元为二醇(I) 、 a,co-二羟基-聚酯(n) 、 a,co-二羟基-聚醚(III)或相同的a,co-二羟基-聚酯(IV)。
特别优选地包含乙交酯单元的支架是可在5~6天内在人体或动物体内降解的那些。进 一 步优选的支架是在数月或数年内发生降解的那些。降解速率主要取决于二乙交酯或乙交酯单元的数量。在37。C的中性緩沖溶液储存时，该分子量随时间的降低，是该乙交酯含量的函数。二丙交酯或己内酯的使用不会改变本发明的聚合物在体内的可降解速率。
在优选实施方式中，本发明的支架是由上述生物相容性嵌段聚合物制备的。
在另一优选实施方式中，在本发明的支架上培育细胞，优选内皮细胞和/或成肌纤维细胞。可以在该支架上培育单一的细胞类型或数种不同
的细胞类型。支架结构使其成为细胞的优异底物(substrate)。存在的开孔提供了供细胞长入的空间和供细胞外基质(matrix)沉积的空间。由于该支架提供了必需的机械稳定性和弹性，因此在开始时的静止状态之后，可以动态进行细胞培育。这意味着细胞例如是在细胞培育瓶或类似的静态环境中培育的。然后，将在该支架上生长的细胞转移到模拟动态环境的灌注腔中。这一方法影响了进一步的细胞生长。例如，该细胞外基质的组成取决于细胞受到的机械应变。
本发明的支架可以以各种形式制造和使用。在优选实施方式中，其为简单的管状，或该支架具有脉管(优选血管)的形式。后一种结构包括在管状形式内部的结构，例如静脉瓣膜及其他。
在另一优选实施方式中，该支架具有心脏瓣膜的形式。
在优选实施方式中，该支架具有使用寿命。该使用寿命可以定义为从其中该支架笫 一 时间与水接触的时间点到当该材料的机械性质开始下降以及该支架的性能变得不足以满足其任务(例如为生长的组织提供足够的生物机械支撑)的时间点所消耗的时间。即，当该支架开始丧失质量时，其变得易碎或孔径和形状改变。这些改变与机械性质(例如抗张强度、断裂伸长率和弹性模量)的改变同时进行。所述支架的使用寿命可以为5天直至2年。也可以得到具有超过2年的使用寿命的支架。优选地，依照本发明的支架的使用寿命为14-28天。这一范围特别适用于组织工程。在分子基础上，这是当构造该生物相容性嵌段共聚物的大分子降低到约10000Da的平均分子量之下的时间点。
本发明还涉及可以用于制造依照本发明的支架的瓣膜模型(也称作载体结构或目标物)。该瓣膜模型是权利要求12的主题。进一步优选的实施方式是从属权利要求的主题。
用于制造支架的瓣膜模型包括至少两个单独的模型部件。第 一模型部件具有限定轴的圆柱形区域和邻接该区域的具有至少两个端面的自由端区域。该端面在轴向方向上可以是凸起的，也可以是凹入的。平面或自由面也是可以想到的。此外，三个或更多个端面也是可以的。第一 模型部件的该圆柱形区域围绕其圆周以及该自由端区域两者意于涂覆
有聚合物。
该第二模型部件具有限定另 一轴的圆柱形部分和邻接该部分的自 由端部分。在优选实施方式中，该第一模型部件的轴和第二模型部件的 轴是彼此对准的。该第二模型部件的自由端部分的端面与该第一模型部 件的自由端部分的端面是互补的。在该第二模型部件中，该圆柱形部分
意于围绕其圆周涂覆有聚合物。
也可以想到在第一沖莫型部件和第二才莫型部件内，圆柱形区域和自由 端区域或分别的圓柱形部分和自由端部分都意于涂覆有聚合物。
该瓣膜模型的多部件构造允许通过电纺方法得到的支架进行脱模 而不会以任何方式将其损坏。使用设置在远离自由端区域(或自由端部 分)的一端处且在两个模型部件中都存在的同心的带螺紋的内孔以容纳 磁铁，作为其结果，将两个模型部件保持在一起。该带螺紋的内孔另外 用于固定在电纺设备的传动轴上。这样在电纺过程中该瓣膜模型可以旋转。
在优选实施方式中，可以使该第一模型部件的该自由端区域的涂有 聚合物的端面和该第二模型部件的该自由端部分的端面置于其中它们 彼此相对的位置，聚合物层设置在第一模型部件的自由端区域的端面和 第二模型部件的自由端部分的端面之间。然后该模型部件呈现装配好的 状态，形成该瓣膜模型。这样，可以制备例如在其内部包含瓣膜或类似 物的管状结构。
使用依照本发明的瓣膜模型制造的支架是一件式的，没有焊缝或类 似的连接点。因此该支架没有通常由焊缝或类似物所示类型的弱点。该 支架可以用于组织培育。
在优选实施方式中，该瓣膜模型是心脏瓣膜模型。该心脏瓣膜模型 的形式模仿人心脏瓣膜。该心脏瓣膜模型包括第 一模型部件和第二模型 部件，其又在每种情况下包括四个单独部件。
用该心脏瓣膜模型制造的支架在脱模之后需要进一步处理。由于该 瓣膜尖瓣形成单一单元，因此必须将其部分切掉。为此目的，将该心脏 瓣膜支架浸泡在环己烷中并冷冻。将冷冻的心脏瓣膜支架从环己烷中取 出，将该瓣膜尖瓣切开。在该支架仍冷冻的同时切割该瓣膜尖瓣提供了清洁切割所需的必需刚度。
该第 一模型部件包括固定设置在该圓柱形区域上的冠状部件和三 个冠状附件。该冠状部件具有径向向内的偏移凹处。该冠状附件具有相 应的配合面，且适配到该凹处中。该冠状部件和冠状附件共同在该自由 端区域中形成三个轴向凹入的端面，与三个瓣膜尖瓣相符合。在朝向该 轴的径向方向上，该第 一 模型部件的冠状部件和冠状附件形成三个连接 该圆柱形区域和该自由端区域的端面的凸起的侧面。该凸起的侧面意于 涂有聚合物。
该第二模型部件包括固定设置在该圓柱形部分上的配合冠状部件 和三个配合冠状附件。该配合冠状部件具有径向向内的偏移凹处，该配 合冠状附件用其相应的配合面适配到该凹处中。该三个配合冠状附件在 第二模型部件的自由端部分中形成三个轴向凸起的端面，其与第 一模型
部件的自由端区域的端面是互补的。此外，该冠状附件在径向方向上形 成三个邻接该第二^t型部件的圆柱形部分和自由端部分的端面的凸起 的侧面。该凸起的侧面与瓣膜凹穴相符合。该凸起的侧面意于涂有聚合物。
该瓣膜尖瓣优选以相对于彼此至少约120。的角度设置。这也应用于 该瓣膜凹穴。而且，该瓣膜尖瓣和瓣膜凹穴的排列经构造以使各瓣膜尖 瓣可以沿流动方向压入瓣膜凹穴中。
在另一优选实施方式中，该第一模型部件的自由端区域的端面在轴 向上是凹入的。这符合瓣膜尖瓣的自然形式，因此对于其功能是有利的。
在优选实施方式中，该瓣膜模型是静脉瓣膜模型。在这种情况下， 该第一模型部件具有仅有两个端面的自由端区域。在第二模型部件的自 由端部分中的端面意于与第一模型部件的自由端区域的端面相对设置，
且因此具有互补的设计。
在优选实施方式中，该瓣膜模型包括电导性材料。该材料优选为金 属或金属合金。该瓣膜模型可以由金属或金属合金制成，或者可以包含 其他材料，例如该瓣膜冲莫型可以涂覆有聚合物，例如Teflon或其他合成 材料。因此依照本发明的瓣膜模型可以通过电纺方法涂覆聚合物。该电 纺方法是本领域技术人员所熟知的。
下面参照在附图中仅示意性描述的示例性实施方式对依照本发明 的瓣膜模型进行更详细的解释，其中
图1显示了依照本发明组装好的两件式瓣膜模型的透视图2以与图1相同的形式显示了来自图1的瓣膜;f莫型在彼此分开位 置的笫 一模型部件和第二模型部件；
图3显示了依照本发明的心脏瓣膜^t型在组装好的状态的透视图； 图4显示了来自图3的心脏瓣膜^t型在彼此分开位置的第一冲莫型部
件和第二模型部件的透视图5显示了来自图4的模型部件1分解成其各个部件和来自图4的 模型部件2分解成其各个部件的分解图；和
图6显示了依照本发明的静脉瓣膜的模型透视图，第一部件和第二 模型部件彼此分开显示。
图1显示了处于组装好状态的依照本发明的两部分瓣膜模型1。该 瓣膜模型1由第一模型部件10和第二模型部件20构成。第一模型部件 和第二模型部件在各况下中分别限定了轴22和22'。该第一模型部 件10具有圆形的圆柱形区域25和邻接该区域的自由端区域30。第二模 型部件20具有类似的圆形的圆柱形部分27和邻接该部分的自由端部分 35。该第一模型部件10的轴22在组装好的状态下和第二模型部件20 的另一轴22'对准。该第一模型部件10的自由端区域30在此处所示的组 装好的状态下位于第二模型部件的自由端部分35的对面。在该图中部 分可以看到第 一模型部件10和第二模型部件20的端面50和60的划界 边缘37和38,端面50和60在该组装好的状态下看不到。
该第一模型部件10的该圆形的圆柱形区域25围绕其圆周和该自由 端区域30意于涂覆有聚合物。在第二模型部件20中，该圆形的圓柱形 部分27意于涂覆有聚合物。
在第二模型部件20中可以看到同心排列的带螺紋的内孔40，其设 置在该模型部件远离自由端部分35的末端。两个模型部件10和20都 具有该带螺紋的内孔40。其一方面用于将磁铁保持住，结果使该第一模 型部件10和第二模型部件20结合在一起，另一方面该第一模型部件10 或第二模型部件20可以通过该带螺紋的内孔40固定在电纺装置的驱动 轴上。
该瓣膜模型1的单个部件由定位销定位，并由螺丝保持。也可以期 望其他类型的连接。
图2显示了处于轴向彼此间隔开的位置的来自图1的第一模型部件10和第二模型部件20 。该带螺紋的内孔40也是仅可以在第二模型部件 20中看到。该笫一;f莫型部件10在自由端区域30中具有两个端面50。 在本实施方式中，该端面50是平面的，且以人字形屋顶形状排列。
然而，也可以是其他实施方式，其中第一模型部件10的自由端区 域30中的端面50具有轴向凹入的端面、凸出的端面或自由面。在自由 端部分35中，该第二一莫型部件20具有两个端面60。该端面60与第一 模型部件10的端面50互补，并且在组装好的状态意于位于第一模型部 件10的端面50的对面。
在第一模型部件10中，该圆形的圆柱形区域25围绕其圆周和该自 由端区域30意于涂覆有聚合物。在第二模型部件20中，该圆形的圆柱 形部分27围绕其圆周意于涂覆有聚合物。
在依照本发明的支架的制备中的第一步骤中，通过电纺方法用聚合 物涂覆第一模型部件10的圆形的圆柱形区域25的圆周周围和自由端区 域30。然后在轴向方向上将该第一模型部件10和第二模型部件20结合 在一起，聚合物层位于两个模型部件10和20的端面50和60之间。然 后通过电纺方法用加合物涂覆第二模型部件20的圆形的圆柱形部分 27,该聚合物涂层延伸到划界边缘38之外。这样形成了依照本发明的 一件式支架。
图3显示了组装好的状态的心脏瓣膜模型101。该心脏瓣膜模型101 包括第一模型部件110和第二模型部件120。该第一模型部件110和第 二模型部件120在各种情况下分别限定了轴122和122'。该第一模型部 件UO再次具有圆形的圆柱形区域125和自由端区域130。该第二模型 部件120具有圆形的圆柱形部分127和自由端部分135。该第一模型部 件110和第二模型部件120的自由端区域130和自由端部分135在组装 好的状态下分别位于彼此的对面，轴122和122'对准设置。
该第一模型部件110和第二模型部件120的圓心的圆柱形区域125 和127的划界边缘136和139各自仅有部分可以看到。而且两个模型部 件110和120的端面150和160 (在该图中看不到)的划界边缘137和 138也仅有部分可以看到。
带螺紋的内孔140仅在第二模型部件120中可以看到，但是在第一 模型部件no中也存在这种带螺紋的内孔140。该带螺紋的内孔140在 远离第一模型部件no的自由端区域130的一端和远离第二模型部件120的自由端部分135的一端是同心的，而且其意于接收磁铁，特别是 永磁铁，使用所述磁铁将第一模型部件UO和第二模型部件120保持在 一起。除此之外，该带螺紋的内孔140用于将第一模型部件110或第二 模型部件120固定在电纺装置的驱动轴上。
该第二冲莫型部件120的自由端部分135的侧面170与心脏瓣膜的瓣 膜凹穴相符合。
在图4中，示出了处于轴向彼此远离状态的来自图3的心脏瓣膜模 型101的第一模型部件110和第二才莫型部件120。与图3相比，此处在 第一模型部件110中可以看到该带螺紋的内孔140。该带螺紋的孔同心 排列在远离该自由端区域130的第一模型部件110的一端。该带螺紋的 内孔140又用于接收磁铁并用于固定到电纺装置的驱动轴。
该图也示出了第 一模型部件110的该圆形的圆柱形区域125和邻接 的自由端区域130和第二模型部件120的圆形的圆柱形部分127和邻接 的自由端部分135。在第一模型部件110的自由端区域130中，其具有 三个相邻的端面150,其在轴向方向上是凹入的，轴122由圆柱形区域 所限定。该第一^f莫型部件110的端面150在轴向方向上是凹入的，其在 形式方面与瓣膜尖瓣相符合。在径向方向上，该第一模型部件110具有 三个与该圆柱形区域125和端面150邻接的凸起侧面155。该第一模型 部件110的圆柱形区域125和自由端区域130意于涂覆有聚合物。
该第二模型部件120也限定了通过该圆形的圆柱形部分127的轴 122'，且在邻接的自由端部分135中，具有三个相邻端面160,其与第 一模型部件110的三个端面150是互补的，且在组装好的状态下位于其 对面。因为该第二^t型部件120的自由端部分135的三个端面160与第 一才莫型部件110的自由端区域130的三个端面150是互补的，所以第二 模型部件120的自由端部分135中的三个端面160在轴向方向上具有凸 起的形式。此外，在自由端部分135中，该第二模型部件120具有三个 侧面170，其在径向方向上对轴122'而言是凸的，且与第二模型部件120 的圆柱形部分127和端面160邻接，且与瓣膜凹穴相符合。该第二才莫型 部件120的圆形圓柱形部分127和侧面170意于涂覆有聚合物。
图5显示了来自于其中各自显示在组装好的状态的图4的第一模型 部件110和第二#莫型部件120。现在此处示出了两个才莫型部件110和120 的各个部分。第一模型部件110具有四个部件，即固定设置在该圆柱形区域125上的冠状部件180和三个冠状附件190。该冠状部件180具有 相对于轴122成径向的凹处220，所述凹处220具有相对于该圆形圆柱 形区域的周围表面向内偏移。该冠状附件190具有相应的配合面230, 且适配到该凹处中。该冠状部件180和冠状附件190共同在该自由端区 域130中在轴向方向上形成三个凹入的端面150,其与心脏瓣膜的三个 瓣膜尖瓣相符合，并且在径向方向上，其形成三个凸起的侧面155。
该第二;f莫型部件120具有固定设置在该圆柱形部分上的配合冠状部 件240和三个配合冠状附件250。该配合冠状部件240具有相对于轴122' 成径向的凹处280,所述凹处280相对于该圆形圆柱形部分127的周围 表面向内偏移。该配合冠状附件250具有相应的配合面290且适配到该 凹处中。该配合冠状附件250在第二模型部件120的自由端部分135中 形成三个轴向凸起的端面160，其与第一模型部件110的自由端区域130 的端面150是互补的。在该轴122'的径向，该配合冠状附件250形成三 个与圆柱形部分127和端面160邻接的凸起的侧面170。该侧面170与 心脏瓣膜的瓣膜凹穴相符合。
该第一才莫型部件110的自由端区域130中的轴向凹入的端面150以 相对于彼此至少约120。的角度设置。这也应用于第二模型部件120的自 由端部分135中的轴向凸起的端面160。与心脏瓣膜的三个瓣膜凹穴相 符合的第二模型部件120的自由端部分135中的径向凸起的侧面170同 样以相对于彼此至少约120。的角度设置，且其设置方式使得该瓣膜尖瓣 可以以图5中所示/人底部向上的流动方向上移动到该瓣膜凹穴中。
与参考图1和2中所述相同的方式实现用聚合物的涂覆。在第一模 型部件110中，该圆形圓柱形区域125围绕其圆周和自由端区域130意 于涂覆有聚合物，在第二模型部件120中，该圓形圆柱形区域127围绕 其圆周意于涂覆有聚合物。
图6显示了静脉瓣膜模型301。该静脉瓣膜模型301包括第一模型 部件310和第二才莫型部件320。该第一沖莫型部件310具有圆柱形区域325 和自由端区域330。该第二冲莫型部件320具有圆柱形部分327和自由端 部分335。第一模型部件310和第二模型部件320通过其各自的圆柱形 区域325和327分别限定了轴322和322',其在该两个模型部件310和 3 20组装好的状态下是对齐的。
在远离该自由端部分335的一端，该笫二圆柱形^^莫型部件320具有与该轴322'同心设置的带螺紋的内孔340。该带螺紋的内孔340意于接 收磁铁，且也用作将该模型部件固定到电纺装置的驱动轴上。在该图中 看不到第一圆柱形模型部件310的带螺紋的内孔340。
在该自由端区域330中，该第一圆柱形模型部件310具有两个端面 350,其在所示的实施方式中的形状再次类似人字形屋顶，但在轴向上 形成凹入。也可以预期轴向凸起的表面、平面和自由面。该第一才莫型部 件310的圆柱形区域325和自由端区域330意于涂覆有聚合物。
在自由端部分335中，该第二模型部件320具有两个与该第一模型 部件310的自由端区域330中的端面350互补的端面360,即在轴向上 是凸起的。该第二才莫型部件320的自由端部分335中的端面360可以引 入到与第一才莫型部件310的自由端区域330的端面350相对的位置。
在第二圆柱形模型部件320中，该圆柱形部分327意于涂覆有聚合物。
可以预期上述圓形的圆柱形区域或部分也具有其他横截面，例如椭 圆形。而且，该两个模型部件的轴在组装好的状态下也可以不对齐而是 形成一定角度。
本发明还涉及依照权利要求18的用于制造本发明的支架的方法。 进一步优选的实施方式是从属权利要求的主题。 该方法包括以下步骤
a) 制备适当形式的载体结构；
b) 通过电纺在所述载体结构上设置生物相容性聚合物筛网；
c) 从该支架上去除该载体结构。
该载体结构(也称作目标物)限定了该支架将具有的形式。例如， 该载体结构具有管状的形式，在该管状形式内部不包括结构元件。然而， 该载体结构也可以具有更复杂的形式，即脉管的形式，优选血管的形式， 或心脏瓣膜形式。这种载体结构允许制备复杂的管状或类似管状的结 构，包括位于该管状或类似管状的载体结构内部的结构元件。
通过电纺在该载体结构上沉积聚合物(优选上述聚合物中的一种)。 该电纺过程是技术人员已知的。该电纺过程在一定程度上可以用于影响 该聚合物筛网的结构性质。这意味着为了在该载体结构的整个表面上沉 积聚合物而必须旋转的管状结构可以以不同速度旋转。以较低速度旋转 产生包括较不规则沉积纤维的筛网，而以较高速度旋转产生包括更规则沉积纤维的筛网。
在将聚合物沉积到该载体结构上之后，必须将后者除去(脱模)。
种除去是可行的。
本发明还涉及本发明的支架用于组织工程或作为植入物的应用。
实施例
管状结构的制备
可以使用常规电纺装置制备依照本发明的管状结构。简要来说，将
高电压(例如20kV)施加在与储存该生物相容性嵌段共聚物的溶液(例 如在氯仿中30% )的贮器连接的金属毛细管上。该带电的聚合物溶液从 该毛细管喷嘴中作为细射流喷射出。
然后将所得到的纤维收集在带相反电荷的载体结构(也称作目标 物)上。如果要制备管状结构，那么可以使用简单的电导棒作为目标物。 在该纤维的沉积过程中，旋转该目标物。旋转速度在一定程度上可以影 响沉积在该目标物上的纤维的定向。尽管较低的旋转速度产生具有没有 特别定向的纤维的筛网，但更高的旋转速度产生具有定向纤维的筛网。
权利要求
1. 包括生物相容性嵌段共聚物的电纺筛网的支架，其中所述嵌段共聚物具有至少两个嵌段单元，其可在二异氰酸酯、二酰基卤或光气存在下由选自二醇(I)和α，ω-二羟基-聚酯(IV)的第一嵌段单元和选自相同的二醇(I)、α，ω-二羟基-聚酯(II)、α，ω-二羟基-聚醚(III)和相同的α，ω-二羟基-聚酯(IV)的第二嵌段单元的线性缩聚而得到，其中该二醇(I)可由聚-[(R)-(3)-羟基丁酸]或其与3-羟基戊酸的共聚物与乙二醇的酯交换而得到，其中该α，ω-二羟基-聚酯(II)可由选自(L，L)-二丙交酯、(D，D)-二丙交酯、(D，L)-二丙交酯、二乙交酯或其混合物的环酯、或选自β-(R)-丁内酯、β-(S)-丁内酯、β-rac-丁内酯和ε-己内酯或其混合物的内酯的开环聚合而得到，其中该α，ω-二羟基-聚醚(III)选自α，ω-二羟基-聚(氧四亚甲基)、α，ω-二羟基-聚(氧亚乙基)、和乙二醇和丙二醇的共聚物，其中该α，ω-二羟基-聚酯(IV)可由该二醇(I)和二乙交酯和/或二丙交酯和/或己内酯或其混合物的酯交换而得到。
2. 权利要求1的支架，其中该第一嵌段单元是a,o)-二羟基-聚酯 (IV),第二嵌段单元是二醇(I)。
3. 权利要求1的支架，其中该第一嵌段单元是a,o)-二羟基-聚酯 (IV)，第二嵌段单元是a,co-二羟基-聚酯(II)。
4. 权利要求1的支架，其中该笫一嵌段单元是ct,co-二羟基-聚酯 (IV),第二嵌段单元是a,co-二羟基-聚醚(III)。
5. 权利要求1的支架，其中该第一嵌段单元是(x,co-二羟基-聚酯 (IV),第二嵌段单元是相同的a,O)-二羟基-聚酯(IV)。
6. 权利要求1 ~5的支架，其中该支架是由所述嵌段共聚物制成的。
7. 权利要求1 6的支架，其中在所述支架上培育细胞，优选内皮 细胞和/或成肌纤维细胞。
8. 权利要求1 7的支架，其中该支架具有管状形式。
9. 权利要求1 8的支架，其中该支架具有脉管的形式，优选血管 的形式。
10. 权利要求1 7的支架，其中该支架具有心脏瓣膜的形式。
11. 权利要求1 10的支架，其中该支架是可水解降解的，且具有可控制的使用寿命，且保持其性能从5天直至2年。
12. 用于制备权利要求1 ~6的支架的瓣膜模型(1),包括至少两 个单独模型部件(IO, 20)，其中第一模型部件(10)具有限定轴(22) 的圆柱形区域(25)和邻接该区域(25)的具有至少两个端面(50)的 自由端区域(30),该圆柱形区域(25)围绕其圆周和该自由端区域(30) 欲在涂覆有聚合物，以及其中第二模型部件(20 )具有限定另 一轴(22') 的圆柱形部分(27)和邻接该部分(27)的具有至少两个与该第一模型 部件(10)的端面(50)互补的端面(60)的自由端部分(35),该第 二模型部件(20 )的该圆柱形部分(27 )欲在围绕其圓周涂覆有聚合物。
13. 权利要求12的瓣膜模型，其中可以使该第一模型部件(10)的 该自由端区域(30 )的涂覆有聚合物的端面(50 )和该第二模型部件(20 ) 的该自由端部分(35)的端面(60)置于其中它们彼此相对的位置。
14. 权利要求12或13的瓣膜模型，其中该瓣膜模型(1 )是心脏瓣 膜模型(101),该第一模型部件(110)包括四个部件，即固定设置在 该圆柱形区域(125)上的冠状部件(180)和三个冠状附件(190), 该冠状部件(180)和该三个冠状附件(190)在该自由端区域(130) 中形成三个轴向定向的端面(150)和在径向上的三个邻接该圆柱形区 域(125)和端面(150)并欲在涂覆有聚合物的凸起的侧面(155), 以及该第二模型部件(120)包括四个部件，即固定设置在该圆柱形部 分(127)上的配合冠状部件(240)和三个配合冠状附件(250 )，其 在该自由端部分(135)中形成三个轴向定向的端面(160)和在径向上 的三个邻接该圆柱形部分(127)和端面(160)并欲在涂覆有聚合物的 凸起的侧面(170)。
15. 权利要求14的瓣膜模型，其中该第一模型部件(110)的自由 端区域(130)中的端面(150)在轴向上是凹入的。
16. 权利要求12或13的瓣膜模型，其中该瓣膜模型(1 )是静脉瓣 膜模型(301)，该第一模型部件(310)具有仅有两个端面(350 )的 自由端区域(330 )。
17. 权利要求12~ 16的瓣膜模型(1),其中该模型包括电导性材 料，优选为金属。
18. 制造权利要求1 ~ 11的用于组织工程的支架的方法，包括以下 步骤a) 制备适当形式的载体结构；b) 通过电纺在所述载体结构上设置生物相容性聚合物筛网；c) 从该支架去除该载体结构。
19. 权利要求18的方法，其中用冷却方式冷却该载体结构。
20. 权利要求19的方法，其中该冷却方式是冷却气体，优选为氮气 或C02。
21. 权利要求18~20的方法，其中该载体结构具有管状形式，
22. 权利要求18~21的方法，其中该载体结构具有脉管的形式，优 选具有血管的形式。
23. 权利要求18-20的方法，其中该载体结构具有心脏瓣膜的形式。
24. 权利要求1 ~ 11的支架用于组织工程的用途。
25. 权利要求1 ~ 11的支架作为植入物的用途。
全文摘要
本发明涉及包括生物相容性嵌段共聚物的用于人造心脏瓣膜和脉管结构的支架。也提供了用于制备所述支架的方法和装置。
文档编号A61L27/38GK101466416SQ200780021499
公开日2009年6月24日 申请日期2007年6月4日 优先权日2006年6月9日
发明者P·诺伊恩施万德 申请人:瑞士联邦苏黎世技术大学