专利名称：：具有在口腔温度下可溶于水的甘草次酸盐的口腔贴剂的制作方法具有在口腔温度下可溶于水的甘草次酸盐的口腔贴剂本申请要求2006年4月13日提交的美国临时申请60/792，121(代理号0795-022-02)的优先权。
背景技术：
：为了随着时间的过去向口腔内递送药物，用于治疗口腔或咽喉中的健康问题，已经开发了口腔贴剂。如本文使用的，术语"贴剂(patch)"不包括在口腔内可移动而非粘附于一个部位处的制剂，诸如咳嗽滴剂或咽喉菱形剂(lozenge)，并因此不在所需位点保持高浓度的被释放药物。也不包含当在口腔中被保持时不结合在一起作为单个整体的制剂，诸如粉剂、液体剂、糊剂、粘性液体凝胶剂，或当被咀嚼或置于唾液中时破碎形成粉末或糊的片剂或锭剂(troche)。相反地，贴剂是指由水胶体形成的粘附性制剂，当该制剂被保持在口腔中时结合在一起作为单个整体，诸如由本发明人在2002年11月5日提交的美国专利申请10/287,843中公开的粘附性的可溶性口用贴剂。本文使用的口用贴剂和其它形式的医药制剂之间的最显著的差别是口用贴剂被设计用于在相对长的时段内，诸如在30分钟或更长时间内，释放药物到口腔内，并且粘附以保持在一个位置处，从而药物可以沿着贴剂的侧边达到高浓度，并作为单个对象留在口腔内而不会一次散布到口腔内的多个位置。包括甘草酸的甘草提取物缓解口溃疡引起的疼痛，而不使周围组织失去知觉，并加速痊愈，尽管因为需要发挥有效性具有足够高的浓度而具有不受欢迎的强烈气味。唾液中的酶一葡糖苷酸酶一中断甘草提取物中的甘草酸分子变成葡糖醛酸+甘草次酸(GTA)，而后者发挥抗炎作用。
发明内容通过试验，本发明人已经发现直接将可从甘草中提取出的甘草次酸("GTA")置于用于治疗常见口溃疡(也称作义齿溃疡、口疮)的粘附性口用贴剂中，可有效用于缓解疼痛和加速痊愈。当GTA借助口用贴剂在口溃疡上保持超过15分钟时，口溃疡疼痛显著缓解，并且不使周围组织失去知觉。当进食足够长的时间以完成进餐时疼痛缓解依旧持续下去，使得疼痛减少。具有GTA的贴剂还加速痊愈。GTA基质可用在口用贴剂中。然而，在所使用的药物浓度下，为了以更高的水平被吸收进入局部组织内并因此发挥更大的有效性(以使副作用的风险最小化)，优选使用甘草次酸甘草提取物的盐，其在人口腔温度下可溶于水(可溶性甘草次酸提取物，"SGE")。SGE包括一组在人口腔温度下可溶于水的甘草次酸的化学盐，包括甘草次酸的钾盐和甘草次酸的其它碱金属盐。在一个方面，本发明涉及治疗口溃烂的方法，该方法如下进行提供贴剂，该贴剂当暴露在人口腔中的唾液下时，在超过30分钟的期间释放GTA，并且指导人们将贴剂保持在其口腔内的口溃疡部位上或附近每天保持至少2小时或更长时间。贴剂可包括粘合剂成分以保持和释放药物。粘合剂成分可以是溶解在唾液中的胶类诸如阿拉伯树胶(金合欢胶)，角叉菜胶，黄原胶，魔芋胶，琼脂或刺槐豆胶和不溶性食物纤维的组合。如果粘合剂是黄原胶，魔芋胶和纤维素纤维，则有效的干重制剂具有1%到10%的SGE，诸如GTA的钾盐，20%到55%的食品级明胶，和20。/。到75。/。的其它粘合齐U。另一个有效的制剂具有2-4"/。的SGE以及约5-7%的苯佐卡因和50-93%的明胶，金合欢胶被加入到一侧以赋予更大的粘附性。图la表示完全溶解(消蚀)的口用贴剂的侧视图。图lb表示上述口用贴剂的顶视图。图2表示覆盖口溃疡的多层口用贴剂。图3表示通过压縮粉末而制备的具有凹陷的圆顶形状的口用贴剂。详细说明图1表示完全溶解(更确切地说，由于分子发生水合而发生消蚀)的粘附性口用贴剂。在口腔内，该贴剂具有类似硬胶质奶糖的口感和质地。该贴剂被做成慢慢地溶解水胶体，从而贴剂通常在口腔中维持至少l-6个小时。贴剂的形状可做成小片(table)或菱形(lozenge)或小圆片(wafer)的形状或任何其它所需的形状。优选的形状是薄的晶状体形状，在其一侧可以几乎是扁平的(参见图la)。另一个用于粘附到引起伤口(该伤口发展成溃疡或可能发展成溃疡)的牙齿或正畸牙套上的优选形状是具有凹陷的圆顶形状，也就是说，在一侧是凸起的且在另一侧是凹陷的。一个例子如图3所示的截面图所示。凹陷可具有轻微的凹度。对于通过压縮粉末而制备的具有凹陷的圆顶形状的贴剂而言，直径的优选尺寸为9毫米，对于凹陷的深度而言，为0.5-1.5毫米。为了粘附于牙套的支座上，这种凹陷将允许与支架和丝线发生更大程度的接触以进行更好地粘附。为了粘附于牙齿上，凹的凹陷将允许贴剂在贴剂周边处粘附于凸的齿面上，具有多个接触点，而非在扁平的或凸的贴剂表面的中心附近具有实质上的单一接触点。淀积型(deposited)贴剂的详细说明及其制备方法由本发明人于2002年11月5日提交并由美国专利局公告的美国专利申请10/287,843中公开。使用被压成两层(一层具有相当大的粘性)的粘膜粘附性水6胶体制备的被压縮粉末贴剂的详细说明在本发明人于2007年1月11日提交的标题为"Xylitoltrochesandmethodsofuse"的美国专利申请60/879,846(代理号0795-037-02(2))中公开。为了引起贴剂在唾液中极慢地溶解(消蚀)，引入了在唾液中缓慢溶解的粘合剂。经过试验并发现充分挥发作用的粘合剂包括明胶，角叉菜胶(优选K型)，黄原胶，魔芋胶，琼脂，阿拉伯树胶和果胶。与所列胶类类似的其它胶类如刺槐豆胶，其具有类似于魔芋胶的性质，以及胍尔豆胶，也是可用的。除了引起贴剂在口腔中极慢地消蚀之外，粘合剂还通过在较长时段内使强烈气味的释放蔓延开来而缓和任何强烈气味。因此，不需要甜味剂和其它产品来掩蔽强烈气味，尽管一些使用者更喜欢少量的甜味剂，并且一些使用者还更喜欢加入其它的调味剂。制造如图1所示的贴剂的方法是使用胶滴(gumdrop)制造设备，通过喷嘴将在凝胶熔融温度以上的温度被加热的水合的混合物喷射到塑料板或模具板上，使贴剂冷却并胶凝，并干燥贴剂。贴剂优选被干燥直到水活度水平低于0.8，从而贴剂不会生长霉菌或其它有机体。贴剂使用真空密封进行包装以防止从空气中吸收水汽。得到的贴剂的至少两个维度中的每一个维度至少为5毫米，优选为8-18毫米。混合物可作为热的粘性小滴的阵列被淀积到高温的塑料片或覆层纸片上。将小滴冷却，然后将其上带有小滴的塑料片或覆层纸片在干燥室中干燥。产品在售卖时仍然粘附于塑料或纸上，并由使用者将产品从塑料或纸上剥离。图2表示双层口用贴剂，其包括透水层1和不透水的光滑外层2。口用贴剂覆盖在人颊4的口溃疡3。外层2优选是平滑的，从而使得贴剂的移位最小化。药物保持在透水层1中，通过使用从该层慢慢渗出的高粘性液体药物或通过使用缓慢溶解类型的粘合剂如上述胶类中的任一种(包括明胶)将药物粘合到该层以实现药物的保持。贴剂的优选尺寸是18毫米，并且贴剂的一层或两层都可包括红色颜料，从而使得贴剂具有类似于口腔内部的颜色。或者，可使用本领域已知的其它口用贴剂中的任一种，诸如通过加热热胶凝混合物、挤出扁平片并冲切而制备的贴剂。在所使用的药物浓度下，为了以更高的水平被吸收进入局部组织内并因此发挥更大的有效性(以使副作用的风险最小化)，优选使用可溶于水的甘草次酸甘草提取物的盐(可溶性甘草次酸提取物，"SGE")。这避免了可由纯的甘草次酸的使用所引起的pH下降。SGE包括一组在人口腔温度下可溶于水的甘草次酸的化学盐，包括甘草次酸的钾盐和甘草次酸的其它碱金属盐。在维持20分钟到6小时的每个贴剂中，SGE的优选量是非水成分的1%到10%，最优选2-6%。对于0.1到0.2克干重的贴剂，有2-12毫克的SGE，诸如甘草次酸的钾盐。对于通过压片法制备的口用贴剂，优选尺寸为约100到150毫克的总片重并且SGE的优选量是2.5-4毫克。甘草次酸(GTA)是甘草酸的基体组分，其是盐甘草甜素的负性部分，甘草甜素是甘草的简单水提取物中的主要组分。当溶解在水中时，甘草酸可以从甘草甜素中被生物获得。借助酶一葡糖苷酸酶(其存在于包括唾液的所有体液中)一的帮助，甘草酸水解释放甘草次酸，甘草次酸当以太大量被吸收时引起不希望的副作用。然而，在适度的量下，甘草次酸的抗炎作用对于减轻疼痛和加速溃疡痊愈是合乎需要的，因为所需量远低于副作用的阈值，特别是当使用GTA的可溶于水的形式时，从而使得GTA从贴剂充分地浸出并容易地穿过进入上皮。8优选的贴剂如下制备将GTA提取物与胶原以及与粘合剂成分混合。胶原，其作为构成皮肤和口腔衬里(皮肤的一种形式)的有机分子，倾向于很好地粘附到其自身上，使得其呈粘性，并因此很好地粘附到口腔衬里上。胶原的有效的和成本有效的形式是由动物皮制成的食品级明胶。当胶原分子从贴剂上崩落同时其缓慢溶解(消蚀)时，胶原分子倾向于粘附到附近的口腔衬里上，形成薄膜。该薄膜显著降低溃疡对接触和化学刺激物的敏感性。试验表明，如果粘合剂是黄原胶，魔芋胶和纤维素纤维，则有效的干重制剂具有1%到10%的GTA，20%到99%的食品级明胶，0%到75%的其它粘合剂。以下给出的是对49名受试者试验含约7-9%的GTA的粘附性的、可溶性口用贴剂的试验结论疼痛缓解在餐前使用贴剂10-15分钟减轻口溃疡的疼痛，并且如果使用贴剂直到用餐开始时，则疼痛缓解持续整个一般用餐的过程。不使周围组织失去知觉。及早使用如果使用者处在口溃疡的早期，要求更短的治疗期。溃疡通常在较小伤口开始发生。一些使用者报道说，如果在出现任何的对口溃疡的感知之前施用一个贴剂到伤口上达1-4小时，则不会从该伤口发生口溃疡。其它时间，溃疡开始发生并且在感觉到疮疼痛之前感知到疮中的粘膜层变得太薄。一些使用者报道说如果他们对疮施用一个贴剂，则没有口溃疡发展。使用者报道说，如果他们当口疮很小并且几乎感觉不到疼痛时施用贴剂，则贴剂控制疼痛到没有显著疼痛的程度和加速痊愈。舌的治疗对于舌的治疗，大部分使用者将贴剂(其在双面都释放提取物)粘贴到最靠近的牙齿上。这在晚上特别好地发挥作用。9牙套具有牙套的使用者将贴剂施用到与口溃疡相对的牙套上，从而使得贴剂接触口溃疡达大多数时间并且粘贴到牙齿和牙套上。因为贴剂是柔软的，因此贴剂固定在牙套内，其将在3-9小时内从牙套完全地溶解出。在所有这些时间内，贴剂向口溃疡供应GTA。尽管上面已经描述了本发明的具体实施方案，但是本发明的范围将不会受到上述描述的限制，而仅仅由权利要求进行限制。权利要求1.治疗口溃疡的方法，该方法包括(a)提供粘附性口用贴剂，每个贴剂为至少5毫米×5毫米，包括在人口腔温度下可溶于水的甘草次酸的盐，该贴剂当暴露在人口腔中的唾液下时释放甘草次酸；和(b)指导贴剂的使用者将贴剂保持在其口腔内的溃疡上或附近以治疗口溃疡。2.权利要求2的方法，其中盐是甘草次酸的碱金属盐。3.权利要求2的方法，其中盐是甘草次酸的钾盐。4.权利要求1的方法，其中贴剂包括在唾液中溶解或消蚀的胶类。5.权利要求4的方法，其中胶类是黄原胶。6.权利要求4的方法，其中胶类是魔芋胶。7.权利要求4的方法，其中胶类是明胶。8.权利要求4的方法，其中胶类是剌槐豆胶。9.权利要求4的方法，其中胶类是金合欢胶。10.粘附性贴剂，该贴剂为至少5毫米X5毫米，该贴剂当保持在人口腔中时，作为单个对象保留在口腔内而不会一次散布到口腔内的多个位置上，并且缓慢消蚀，从而随着时间的过去释放甘草次酸，该贴剂按干重计实质上由以下物质组成(&)1%到10%的在人口腔温度下可溶于水的甘草次酸的盐；和(b)50%到99%的粘合剂成分。11.权利要求10的贴剂，其中盐是甘草次酸的碱金属盐。12.权利要求ll的贴剂，其中盐是甘草次酸的钾盐。13.权利要求10的贴剂，其中甘草次酸占2到6%。14.用于粘附到牙齿或正畸牙套的带凹陷的粘附性锭剂，其包括:a.锭剂，具有至少两个维度为至少5毫米的凸面和与凸面相对的凹面；b.凹面包括粘合剂。15.权利要求14的锭剂，其中锭剂当保持在人口腔中时消蚀。16.权利要求14的锭剂，其中锭剂释放甘草次酸。17.权利要求14的锭剂，其中锭剂释放苯佐卡因。18.权利要求14的锭剂，其中锭剂释放胶原。19.权利要求14的锭剂，其中凹面的深度为至少0.5毫米。20.权利要求14的锭剂，其中粘合剂包括金合欢胶。21.权利要求14的锭剂，其中粘合剂包括胶原。全文摘要本发明公开了包含一种在人口腔温度下可溶于水的形式的甘草次酸的溶解口用贴剂。在所使用的药物浓度下，为了以更高的水平被吸收进入局部组织内并因此发挥更大的有效性(以使副作用的风险最小化)，优选使用甘草次酸甘草提取物的水溶性盐类(可溶性甘草次酸提取物“SGE”)。SGE包括一组在人口腔温度下可溶于水的甘草次酸的化学盐，包括甘草次酸的钾盐和甘草次酸的其它碱金属盐。文档编号A61K31/19GK101466369SQ200780022250公开日2009年6月24日申请日期2007年4月13日优先权日2006年4月13日发明者杰弗里·T·黑利申请人:奥拉黑尔斯公司