包含纳米颗粒美洛昔康和控释氢可酮的组合物的制作方法

专利名称：：包含纳米颗粒美洛昔康和控释氢可酮的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及组合物，该组合物包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及多颗粒修饰释放组合物，其中所述的多颗粒修饰释放组合物包含氢可酮、或其盐、或其衍生物。具体而言，本发明涉及这样组合物，该组合物包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及多颗粒修饰释放组合物，其中在所述的多颗粒修饰释放组合物的生效过程中，其以双峰态或多峰态的方式递送氢可酮、或其盐、或其衍生物。本发明进一步涉及包含所述的多颗粒控释组合物的固体口服剂型，以及用于将该组合物递送至对其有需要的患者的方法。
背景技术：
：A.关于口服控释组合物的背景用于预防和治疗疾病状态的药物化合物的效力取决于包括化合物从剂型中递送至患者的速度和持续时间在内的多种因素。在患者中由给定剂型所表现出来的递送速度和持续时间的结合可以描述为该剂型的体内释放规律(profile)，并且根据所施用的药物化合物的情况，所述的组合将与血浆中药物化合物的浓度和持续时间(其被称为血浆规律)有关。由于药物化合物在诸如生物利用度之类的药物动力学性质、以及吸收和清除的速度方面的不同，所以所述的释放规律以及所产生的血浆规律便成为考虑设计有效的药品治疗中的重要要素。剂型的释放规律可以表现为不同的释放速度和持续时间，并且可以为连续的或脉冲的。连续的释放规律包括其中一种或多种药物化合物或者以恒定的速率或者以可变的速度被连续地释放的释放规律，而脉沖的释放规律包括其中一种或多种药物化合物以不同的速度和/或在不同的时间框内以至少两个不连续的量被释放出来的释放规律。在患者中，对于任何给定的药物化合物或这些化合物的组合而言，给定剂型的释放规律形成了相关的血浆规律。与适用于释放规律的变化情况相似，患者中相关的血浆规律可以表现为在药物作用的持续时间内剂型中药物化合物的血浆浓度水平是恒定的或可变的，并且可以为连续的或脉沖的。连续的血浆规律包括所有的速度和持续时间均表现为单一的血浆浓度最大值的血浆规律。脉沖的血浆规律包括其中至少两个较高的药物化合物的血浆浓度水平被较低的血浆浓度水平所分开的血浆规律。表现出两个波峰的脉沖的血浆规律可以描述为"双峰态的"。当剂型中的两种或多种成分具有不同的释放规律时，剂型的整体释放规律是单个释放规律的组合。两种成分的剂型(其中各种成分都具有不同的释放规律)的释放规律可以描述为"双峰态的"。对于多于两种成分的剂型(其中各种成分都具有不同的释放规律)，该剂型所形成的释放规律可以被描述为"多峰态的"。根据(至少是部分根据)所用的药物化合物的药物动力学以及剂型中各成分的具体的释放规律，双峰态或多峰态的释放规律可以在患者中形成连续或脉冲的血浆规律。传统的频繁给药方案(其中以周期性的时间间隔施用速释(IR)剂型)通常形成脉沖的血浆规律。在这种情况下，在每次JR单剂量施用之后，都能观察到血浆药品浓度的波峰，并且在两个连续的给药时间点之间形成了波谷(药品浓度低的区域)。这种给药方案(以及它们形成的脉沖的血浆规律)可以具有特殊的药理学和治疗效果，而该效果与有利于某些药品治疗的情况是相关的。例如，在两峰之间由活同种类药品产生耐受性的起作用的因素:、、"'、许多控释药品配制物的目的在于形成药品化合物的零级释放。事实上，此类配制物的具体目标是使与传统频繁给药方案相关的血浆浓度水平中的波峰-至-波谷的变化最小化。但是，对于某些药品而言，通过零级释放药品递送体系而得到的恒定或几乎恒定的血浆浓度水平的结果是，可能会丧失或减小脉冲体系内在所具有的一些治疗和药理学效果。因此，需要在减少频繁的定量给药需要的同时、基本上模仿了频繁JR给药方案的释放规律的修饰释放组合物或配制物。类似地，还需要这样的修饰释放组合物或配制物，该组合物或配制物结合了至少两种不同释放规律的优点，从而得到所需的血浆规律(其表现为药物动力学值在治疗有效参数的范围内)。Shah等人，JCont.Rel.(1989)9:169-175声称公开了某种与治疗剂一起被压制到固体剂型中的羟丙基甲基纤维素醚可以形成双峰释放规律。但是，应该注明，在得自一个供应者的聚合物形成双峰态规律的同时，不同来源的具有几乎相同的产品说明的同一聚合物却形成非双峰态的释放规律。Giunchedi等人，Int.J.Pharm(1991)77:177—181公开了亲水性基质多元配制物在脉冲释放酮洛芬中的用途。Giunchedi等人教导，酮洛芬在定量施用后被快速从血液中清除掉(血浆半衰期为l-3小时)，并且对于某些治疗，该药品的持续脉沖可能比恒定释放更有14利。所公开的多元配制物包含置于明胶胶嚢中的四种相同的亲水性基质片剂。虽然体内研究显示出在血浆规律中具有两个波峰，但是其中没有较好的所定义的冲洗期(washoutperiod)以及波峰与波谷之间的血浆水平变化较小。Conte等人，DrugDev.md.Pharm，(1989)15:2583-2596以及专利文献EP0274734(PharmideaSrl)教导了三层片剂在以连续脉冲的方式递送布洛芬中的用途。所述的三层片剂由含有活性组分的第一层、半渗透性材料形成的阻挡层(第二层)(其被插在第一层和第三层之间)以及含有附加量的活性组分的第三层构成。所述的阻挡层和所述的第三层被封装在非渗透性包装中。当第一层与溶解流体接触时发生溶解，而第三层仅在阻挡层溶解或破裂之后才是可用的。在这种片剂中，第一部分的活性组分必需瞬时释放。该方案还需要在第一层和第三层之间提供半渗透性层，以便控制两部分活性组分的相对递送速度。此外，半渗透性层的破裂导致第二部分的活性组分发生不受控制的倾泻，而这可能是不需要的。美国专利No.5,158,777(E.R.Squibb&SonsInc.)/^开了这样一种配制物，其包含在肠释包衣或緩释包衣的、pH稳定的核心内的卡托普利、以及在给药后速释可用的另外的卡托普利。为了形成pH稳定的核心，可以单独或者与緩冲剂组合使用诸如依地酸二钠才类的螯合剂或诸如聚山梨醇酯80之类的表面活性剂。所述的组合物含有一定量的在口服给药后速释的可用的卡托普利，以及附加量的在结肠中释放可用的、pH稳定的卡托普利。美国专利No.4,728,512、4,794,001和4,904,476(AmericanHomeProductsCorp.)涉及提供三种不同释放规律的制备物。该制备物含有三组球状物，而该三组球状物含有活性医药物质其中所述的第一组球状物未被包衣，并且在摄取时能够快速分解，从而释放出初始剂量的医药物质；所述的第二组球状物包覆有对pH敏感的包衣，从而提供第二个剂量；而所述的第三组球状物包覆有pH依赖的包衣，从而提供第三个剂量。所述的制备物被设计成能够提供重复释放医药物15质，该医药物质在体循环前广泛代谢或者具有相对短的清除半衰期。美国专利No.5,837,284(Mehtaetal)公开了含有速释颗粒和緩释颗粒的哌甲酯。通过将氨合甲基丙烯酸酯pH依赖型聚合物与某种填料结合使用来提供緩释效果。B.关于氢可酮的背景可以使患者产生耐受性的药品的典型实例为氢可酮。还被称为4，5a-环氧-3-甲氧基-17-甲基吗喃-6-酮酒石酸盐(1:1)水合物(2:5)的氢可酮或二氳可待因酮(商标为Vicodin⑧、Anexsia、Dicodid、Hycodan⑧、Hycomine⑧、Lorcet⑧、Lortab⑧、Norco⑧、Hydroco⑧、Tussionex⑧和Vicoprofen)为由天然形成鸦片的可待因或蒂巴因衍生的类阿片。该化合物具有以下结构氢可酮的化学式为C18H21N03,分子量为299.368，半衰期为4-8小时。氢可酮为口服活性麻醉类止痛剂和镇咳药。由于该药物具有消遣和非法的用途，所以近年来，该药物的出售和生产明显增多。氢可酮通常以片剂、胶嚢和糖浆形式利用。作为麻醉类药剂，氢可酮可通过与脑和脊髓中的类阿片受体结合来减轻疼痛。氢可酮可与食物或不与食物一起服用。当氢可酮与酒精一起服用时，其可以强化睡意。氢可酮可以与单胺氧化酶抑制剂以及其他引起睡意的药品相互作用。其通常的副作用包括眩晕、头昏眼花、恶心、瞌睡、欣快、呕吐和便秘。一些非通常的副作用为过敏反应、血液病症、情绪变化、精神模糊、焦虑、嗜睡、小便困难、输尿管痉挛、呼吸不规则或呼吸抑制、以及皮渗。氢可酮可以成瘾，并可以导致生理和心理沉溺。在美国，纯的氩可酮以及每剂量单位含有多于15mg的氢可酮的药物形式被认为是二类药品。每剂量单位含有少于15mg或等于15mg氢可酮的那些物质与醋氨酚或另一非受控药品的结合被称为氢可酮配混物，并被认为是III类药品。发现，氢可酮可以与诸如朴热息痛(醋氨酚)、阿司匹林、布洛芬和曱溴后马托品之类的其他药品结合。含氢可酮产品中醋氨酚的存在使得许多药品使用者免于服用过多的量。但是，一些使用者通过利用药品的水溶性要素、用热/冷水提取出部分醋氨酚来绕开这一限制。通常的情况是，成瘾者会由于长期消耗过量的醋氨酚而患有肝脏问题，在24小时内服用10，000至15，000毫克的醋氨酚通常会导致严重的肝脏毒性，而已经报道每天服用剂量为15，000-20，0000毫克的醋氨酚是致命的。就是这个原因使得许多成瘾者只使用单一的完全的(singleentity)鸦片(例如复方羟氩可待因)。对于对鸦片(opiates)不能耐受的患者而言，每日消耗的氢可酮不应超过40毫克。但是，在2006PDR(医师桌上手册)中清楚地陈述到，氨酚氢可酮10(Norco10)含有10毫克的氢可酮和325毫克的Apap，其可以以每日最多12片的剂量(120亳克的氢可酮)服用。这种大量的氢可酮仅意欲用于鸦片耐受的患者，而对于滴定这种水平的氢可酮而言，则必需仔细地监测。上述限制仅受这样事实的限定，即，12片的氨酚氢可酮10，每片含有325毫克的Apap，使得患者服用的剂量恰好低于24小时FDA规定的最大量(4，000mg的Apap)。通常，将一些特定的配混产品以每日至多180mg氢可酮的剂量给予慢性疼痛患者。如果滥用这种药品，则对其产生的耐受性可以急剧增大。由于这种原因，成瘾者通常通过服用一把药丸而过量用药，以寻求他们在使用氢可酮的非常早的时期内所经历的高的效力。氬可酮过量用药的症状包括呼吸抑制、极度嗜睡、昏睡、昏迷、皮肤冷和/或皮肤湿冷、有时会心动过緩、以及血压过低。严重的过量用药可能会涉及循环性虚脱、心脏骤停和/或死亡。c.关于美洛昔康的背景美洛昔康，也称为4-羟基-2-甲基-N-(5-曱基-2-噻唑基)-2-H-l，2-苯并噻唑-3-羧酰胺-l，1-二氧化物，是烯醇酸类非齒体抗炎药品(NSAID)中的一者。美洛昔康为具有以下化学结构的昔康衍生物美洛昔康的经验式为C14H13N304S2，分子量为351.41。参见ThePhysicians'DeskReference,56thEd.，pp.1054(2002);和TheMerckIndex,Ed.，pp.1040-1041(Merck&Co.2001)。事实上，美洛昔康不溶于水，但是观察到其在强酸和强碱中溶解度较高。美洛昔康极微溶于甲醇。参见ThePhysicians'DeskReference,56thEd.，pp.1054。在美国专利No.4,233,299中，讨论了4-羟基-2-氢-1，2笨力爐唑-3-曱酰胺-l，l-二氧化物及其盐，以及制备该化合物的方法、包含这些化合物作为活性组分的药物组合物、和使用这些化合物作为消炎剂的方法。此外，参见德国专利No.2,756,113。在Lees等人，Brit-Vet.J.，147:97(1991)中，讨论了美洛昔康在马中的药理学；在Henderson等人，Prakt.Tierarzt.，75:179(1994)中，讨论了在狗中进行的兽医试验；在Tsai等人，Helv.Chim.Acta,76:842(1993)中，讨论了美洛昔康的生理化学性质；在Brit.J.Rheumatol,35(Suppl.l):l-77(1996)中，讨论了药理学、作用机理和临床效力；在Hawkey等人，Brit.IRhe画tol，37:937(1998)和Dequeker等人，Brit.J.Rheumatol,37:946(1998)中讨论了在关节炎疾病中胃肠耐受能力的临床试验。美洛昔康表现出抗炎、止痛和退热活性。与其他NSAID类似，美洛昔康的主要作用机理为通过抑制环加氧酶(COX)体系，从而使得前列腺素合成减少。参见ThePhysicians'DeskReference,56thEd.，pp.1054(2002)。COX酶体系由至少两种COX的同工型构成。C0X-1组成性地在胃肠道和肾中表达，并且涉及胃黏膜生成以及合适的肾血流量所需的前列腺素的生成。参见Vane等人，Proc.Natl.Acad.SciUSA,91:2046-2050(1994);Oulette等人，Proc.Natl.Acad.Sci，98:14583-14588(2001);和Seibert等人，Proc.NatlAcad.Sci,91:12013-12017(1994)。与此截然不同的是，C0X-2不存在于健康组织中，并且其表达由某些炎症状态等所诱导。由COX-2所导致的前列腺素的病理学生成涉及许多的人类疾病状态，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、发热、哮喘、骨吸收、心血管疾病、中毒性肾损害、动脉粥样硬化、血压过低等。高水平的前列腺素增强和延迟了引起疼痛、僵硬和与这些情况有关的炎症的促炎信号。参见Smith等人，Proc.Natl.Acad.Sci，95:13313-13318(1998)。美洛昔康优于传统的非选择性NSAID，这是因为它选择性地抑制C0X-2，因此可以引起较少的诸如出血、胃灼热、反流、腹泻、反呕和腹痛之类的胃肠问题。优选的是，美洛昔康以C0X-2/C0X-l的抑制比为0.09的方式抑制C0X-2。理想的是，选择性地抑制COX-2以及由该酶所导致的前列腺素的病理学生成，这是因为NSAID的治疗性止痛/抗炎性质是通过在炎症位置处抑制可诱导的COX-2来进行的。与此截然不同的是，NSAID的多数不良药物反应(包括胃肠溃疡和肾衰竭)是由抑制组成性C0X-1酶所导致的。这是因为，这种对COX-l的抑制的结果是不再生成用于胃黏膜生成和肾血循环所需的前列腺素。参见Vane等人，Proc.Natl.Acad.SciUSA，91:2046(1994);Oulette等人，Proc.Natl.Acad.Sci，98:14583(2001);和Seibert等人，Proc.Natl.Acad.Sc!.，91:12013(1994)。通过抑制可诱导的酶COX-2的活性来选择性地抑制前列腺素的生物合成的化合物发挥了抗19炎作用，而不会产生与COX-1抑制有关的不利的副作用。美洛昔康所具有的或所出售的一些商品名包括M0BIC⑧、MOBEC⑥、MOBICOX、MOVALIS⑧和MOVATEC。已经显示出，美洛昔康可用于疼痛性骨关节炎(关节病、退行性关节疾病)的对症治疗、类风湿性关节炎的对症治疗、强直性脊柱炎的对症治疗、以及骨关节炎的信号和症状(包括疼痛、僵硬和炎症)的对症治疗。目前在美国市场上出售的美洛昔康的形式为提供于7.5mg和15mg的片剂中的MOBIC⑧(BoehringerIngelheimPharmaceuticals,Inc.,Ridgefield，CT)。与30mg的静脉内快速浓注相比，30mg的口月良剂量的生物利用度为89%。在5mg至60mg的范围内，静脉内单剂量的美洛昔康的药物动力学与剂量成正比的。参见ThePhysicians'DeskReference,56thEd.，pp.1054(2002)。在施用多口服剂量的美洛昔康之后，在7.5mg至15mg的范围内，药物动力学与剂量成正比。吸收的速度和程度不受多剂量施用的影响。在禁食稳态条件下，在4至5小时时形成平均C^值，并且在施用后大约12至14小时时形成第二个美洛昔康浓度波峰，这表明了胃肠的再循环。在稳态进食条件下，在健康成年男子中，7.5mg的片剂的平均C最大值为1.05ng/mL，T最大值为4.9小时，并且t^为20.1小时。在稳态进食条件下，在老年男子和女子中，15mg的片剂的C最大值分别为2.3和3.2|ug/mL，T最大^分别为5和6小时，并且tm分另'J为21和24小时。参见ThePhysicians'DeskReference,56thEd.，pp.1054(2002)。虽然，FDA仅对美洛昔康减轻骨关节炎的迹象和症状进行了检测和证实，但是美洛昔康可用于减轻类风湿性关节炎的迹象和症状、减轻下背部疼痛以及减轻急性疼痛(例如治疗术后疼痛、治疗由战场上形成的伤口所导致的疼痛以及治疗偏头痛)。美洛昔康对于治疗与炎症有关的多种疼痛是特别有效的。NSAID，类似于美洛昔康，可用于疼痛处理，这是因为NSAID提供了止痛作用，并且不具有麻醉类止痛剂的镇静和成瘾性质。此外，美洛昔康的长11/2使得其可用于长期持久的减轻疼痛的作用中，而麻醉类止痛剂则不能提供这种作用。但是，由于包括传统的美洛昔康在内的传统的NSAID通常是长期起效的，所以它们通常不适于处理急性疼痛。由于美洛昔康实际上不溶于水，所以达到这种药品的充分的生物利用度是成问题的。增大美洛昔康生物利用度的现有技术的方法包括通过形成所述药品的环糊精复合物(参见美国专利No.6.284，269)或者与无机碱或有机碱形成美洛昔康的盐(参见美国专利申请公开No.US2002/0035107Al)来增大其溶解度。题为"OphthalmicFormulationofaSelectiveCyclooxygenase-2InhibitoryDrug"的美国专利申请公开No.20020035264描述了适用于对眼部进行局部给药的药物组合物，其含有选择性C0X-2抑制药品或低水溶性的药品的纳米颗粒、以及一种或多种眼科可接受的赋形剂，其中所述的药品或药品的纳米颗粒的浓度对于治疗和/或预防眼部疾患是有效的，并且所述的赋形剂降低组合物从眼部清除的速度，使得该组合物具有约2至约24小时的有效的停留时间。在上述申请公开中给出的眼科可接受的赋形剂的实例包括含交联羧基的聚合物，该聚合物原位形成了胶体水溶液、悬浮液或溶液/悬浮液。在美国专利No.5,192,535中描述的所述的赋形剂可能是不理想的。此外，该公开受限于眼部配制物，其不能解决对用于治疗偏头痛的口服快速起效的美洛昔康配制物的需要。题为"SelectiveCyclooxygenase2InhibitorsandVasomodulatorCompoundsforGeneralizedPainandHeadachePain"的美国专利申请公开No.20020077328涉及用于治疗、改善、预防或延迟疼痛的治疗组合物，其包含高能量形式的选择性环加氧酶-2抑制剂，血管调节剂，以及可药用的赋形剂、载体或稀释剂。所述的环加氧酶-2抑制剂和血管调节剂均以有助于治疗、预防、改善或延迟疼痛的有效量存在。所公开的血管调节剂包括血管收缩剂、血管舒张剂、支气管舒张剂和支气管收缩剂，例如肾素-血管紧张素系统拮抗剂、硝基血管舒张剂、直接血管舒张剂、钩通道阻断药品、磷酸二酯酶抑制剂、拟交感神经药物、交感神经阻滞药和一氧化氮合成酶抑制剂。这些额外的药剂可能是不理想的，这是因为它们可能会产生不需要的副作用。D.关于纳米颗粒活性剂组合物的背景最初在美国专利No.5,145,684(也称为"'684专利")中描述的纳米颗粒活性剂组合物是由溶解性较差的治疗剂或诊断剂构成的颗粒，其中该颗粒被吸附或结合到非交联的表面稳定剂的表面上。制备纳米颗粒活性剂组合物的方法在(例如)题目均为"MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"的美国专利No.5,518,187和5,862,999中、题目为"ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"的美国专利No.5,718，388中以及题目为"ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"的美国专利No.5,510,118中有所描述。纳米颗粒活性剂组合物还在以下专利文献中有所描述，所述的专利文献例如有题目为"UseofIonicCloudPointModifierstoPreventParticleAggregationDuringSterilization"的美国专利No.5,298,262;题目为"MethodtoReduceParticleSizeGrowthDuringLyophi1ization"的美国专利No.5,302,401;题目为"X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging"的美国专利No.5，318，767;题目为"NovelFormulationForNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants"的美国专利No.5,326,552;题目为"MethodofX-RayImagingUsinglodinatedAromaticPropanedioatesH的美国专利No.5,328,404;题目为"UseofChargedPhospholipidstoReduceNanoparticleAggregation"的美国专利No.5,336,507;题目为"FormulationsComprisingOlin10-GtoPreventParticleAggregationandIncreaseStability"的美国专利No.5,340,564;题目为"UseofNon-IonicCloudPointModifierstoMinimizeNanoparticulateAggregationDuringSterilization"的美国专利No.5,346,702;题目为"PreparationandMagneticPropertiesofVerySmallMagnetic-DextranParticles"的美国专利No.5,349,957;题目为"UseofPurifiedSurfaceModifierstoPreventParticleAggregationDuringSteri1ization"的美国专利No.5，352，459;题目均为"SurfaceModifiedAnticancerNanoparticles"的美国专利No.5，399，363和5,494,683;题目为"WaterInsolubleNon-MagneticManganeseParticlesasMagneticResonanceEnhancementAgents"的美国专利No.5,401,492;题目为"UseofTyloxapolasaNanoparticulateStabilizer"的美国专利No.5，429，824;题目为"MethodforMakingNanoparticulateX-RayBloodPoolContrastAgentsUsingHighMolecularWeightNon-ionicSurfactants"的美国专利No.5,447,710;题目为"X-RayContrastCompositionsUsefulinMedicalImaging"的美国专利No.5,451,393;题目为"FormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays"的美国专利No.5,466,440;题目为"MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation"的美国专利No.5，470，583;题目为"NanoparticulateDiagnosticMixedCarbamicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging"的美国专利No.5,472,683;题目为"NanoparticulateDiagnosticDimersasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging"的美国专利No.5,500,204;题目为"NanoparticulateNSAIDFormulations"的美国专利No.5,518,738;题目为"NanoparticulatelododipamideDerivativesforUseasX-RayContrastAgents"的美国专利No.5，521，218;题目为"NanoparticulateDiagnosticDiatrizoxyEsterX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging"的美国专利No.5,525,328;题目为"ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles"的美国专利No.5,543,133;题目为"SurfaceModifiedNSAIDNanoparticles"的美国专利No.5，552，160;题目为"FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids"的美国专利No.5，560，931;题目为"PolyalkyleneBlockCopolymersasSurfaceModifiersforNanoparticles"的美国专利No.5,505,188;题目为"SulfatedNon-ionicBlockCopolymerSurfactantasStabilizerCoatingsforNanoparticleCompositions"的美国专利No.5,569,448;题目为"FormulationsofCompoundsasNanoparticulateDispersionsinDigestibleOilsorFattyAcids"的美国专利No.5，571，536;题目为"NanoparticulateDiagnosticMixedCarboxylicAnydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging"的美国专利No.5，573，749;题目为"DiagnosticImagingX-RayContrastAgents"的美国专利No.5，573，750;题目为"RedispersibleNanoparticulateFilmMatricesWithProtectiveOvercoats"的美国专利No,5，573，783;题目为"Site-specificAdhesionWithintheGITractUsingNanoparticlesStabilizedbyHighMolecularWeight,LinearPoly(ethyleneOxide)Polymers"的美国专利No.5,580,579;题目为"FormulationsofOralGastrointestinalTherapeuticAgentsinCombinationwithPharmaceuticallyAcceptableClays"的美国专利No.5,585,108;题目为"ButyleneOxide-EthyleneOxideBlockCopolymersSurfactantsasStabilizerCoatingsforNanoparticulateCompositions"的美国专利No.5,587,143;题目为"MilledNaproxenwithHydroxypropylCelluloseasDispersionStabilizer"的美国专利No.5,591,456;题目为"NovelBariumSaltFormulationsStabilizedbyNon-ionicandAnionicStabilizers"的美国专利No.5，593，657;题目为for"SugarBasedSurfactantforNanocrystals"的美国专利No.5,622，938;题目为"Improved24FormulationsofOralGastrointestinalDiagnosticX-RayContrastAgentsandOralGastrointestinalTherapeuticAgents"的美国专利No.5,628,981;题目为"NanoparticulateDiagnosticMixedCarbonicAnhydridesasX-RayContrastAgentsforBloodPoolandLymphaticSystemImaging"的美国专利No.5,643,552;题目为"ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"的美国专利No.5,718,388;题目为"NanoparticlesContainingtheR(—)EnantiomerofIbuprofen"的美国专利No.5,718,919;题目为"AerosolsContainingBeclomethasoneNanoparticleDispersions"的美国专利No.5,747,001;题目为"ReductionofIntravenouslyAdministeredNanoparticulateFormulationInducedAdversePhysiologicalReactions"的美国专利No.5,834,025;题目为"NanocrystallineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers"的美国专利No.6,045,829;题目为"MethodsofMakingNanocrystal1ineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitorsUsingCellulosicSurfaceStabilizers"的美国专利No.6,068,858;题目为"InjectableFormulationsofNanoparticulateNaprox6n，，的美国专利No.6,153,225;题目为"NewSolidDoseFormofNanoparticulateNaproxen"的美国专利No.6,165,506;题目为"MethodsofTreatingMammalsUsingNanocrystal1ineFormulationsofHumanImmunodeficiencyVirus(HIV)ProteaseInhibitors"的美国专利No.6,221,400;题目为"NebulizedAerosolsContainingNanoparticleDispersions"的美国专利No.6,264,922;题目为"MethodsforPreventingCrystalGrowthandParticleAggregationinNanoparticleCompositions"的美国专利No.6,267,989;题目为"UseofPEG—DerivatizedLipidsasSurfaceStabilizersforNanoparticulateCompositions"的美国专利No.256，270，806;题目为"RapidlyDisintegratingSolidOralDosageForm"的美国专利No.6,316,029;题目为"SolidDoseNanoparticulateCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate"的美国专利No.6，375，986;题目为"BioadhesiveNanoparticulateCompositionsHavingCationicSurfaceStabi1izers"的美国专利No.6，428,814;题目为"SmallScaleMill"的美国专利No.6,431,478;题目为"MethodsforTargetingDrugDeliverytotheUpperand/orLowerGastrointestinalTract"的美国专利No.6,432,381;题目为"NanoparticulateDispersionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate"的美国专利No.6，592，903;题目为"Apparatusforsanitarywetmilling"的美国专利No.6,582,285;题目为"NanoparticulateCompositionsComprisingAmorphousCyclosporine"的美国专利No.6，656，504;题目为"SystemandMethodforMillingMaterials"的美国专利No.6,742,734;题目为"SmallScaleMillandMethodThereof"的美国专利No.6,745,962;;li目为"Liquiddropletaerosolsofnanoparticulatedrugs"的美国专利No.6,811,767;题目为"Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics"的美国专利No.6,908,626;题目为"Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers"的美国专利No.6,969,529;以及题目为"SystemandMethodforMillingMaterials"的美国专利No.6,976,647，所有这些专利文献均以引用方式明确地并入本文。此外，题目为"ControlledReleaseNanoparticulateCompositions"的美国专利7>开No.No.20020012675Al;题目为"NanoparticulateFibrateFormulations"的美国专利公开No.No.20050276974;题目为"Nanoparticulatecompositionshavingapeptideasasurfacestabilizer"的美国专利^>开No.20050238725;题目为"Nanoparticulatemegestrolformulations"的美国专利公开No.20050233001;题目为"Compositionscomprisingantibodiesandmethodsofusingthesamefortargetingnanoparticulateactiveagentdelivery"的美国专利/>开No.20050147664;题目为"Novelmetaxalonecompositions"的美国专利^^开No.No.20050063913;题目为"Novelcompositionsofsildenafilfreebase"的美国专利/>开No.20050042177;题目为"Gelstabilizednanoparticulateactiveagentcompositions;"的美国专利公开No.20050031691;题目为"Novelglipizidecompositions"的美国专利公开No.20050019412;题目为"Novelgriseofulvincompositions"的美国专利7>开No.20050004049;题目为"Nanoparticulatetopiramateformulations"的美国专利7^开No.20040258758;题目为"Liquiddosagecompositionsofstablenanoparticulateactiveagents"的美国专利/>开No.20040258757;题目为"Nanoparticulatemeloxicamformulations"的美国专利7^开No.20040229038;题目为"Novelfluticasoneformulations"的美国专利乂>开No.20040208833;题目为"Compositionsandmethodformillingmaterials"的美国专利/^开No.20040195413;题目为"Soliddosageformscomprisingpullulan"的美国专利7/^开No.20040156895;题目为"Novelnimesulidecompositions"的美国专利公开No.20040156872;题目为"Noveltriamcinolonecompositions;"的美国专利公开No.20040141925;题目为"Novelnifedipinecompositions"的美国专利/〉开No.20040115134;题目为"Lowviscosityliquiddosageforms"的美国专利/>开No.20040105889;题目为"Gammairradiationofsolidnanoparticulateactiveagents"的美国专利z>开No.20040105778;题目为"Novelbenzoylperoxidecompositions"的美国专利^>开No.20040101566;题目为"Nanoparticulatebeclomethasonedipropionatecompositions;"的美国专利乂>开No.20040057905;题目为"Nanoparticulatecompositionsofangiogenesisinhibitors"的美国专利公开No.20040033267;题目为"Nanoparticulatesterolformulationsandnovelsterolcombinations"的美国专利公开No.20040033202;题目为"Nanoparticulatenystatinformulations"的美国专利公开No.20040018242;题目为"Drugdeliverysystemsandmethods"的美国专利公开No.20040015134;题目为"Nanoparticulatepolycosanolformulations&novelpolycosanolcombinations11的美国专利公开No.20030232796;题目为"Fastdissolvingdosageformshavingreducedfriability"的美国专利公开No.20030215502;题目为"Nanoparticulatecompositionshavinglysozymeasasurfacestabilizer"的美国专利开No.20030185869;题目为"Nanoparticulatecompositionsofmitogenactivatedprotein(MAP)kinaseinhibitors"的美国专利^>开No.20030181411;题目为"Compositionshavingacombinationofimmediatereleaseandcontrolledreleasecharacteristics"的美国专利公开No.20030137067;题目为"Nanoparticulatecompositionscomprisingcopolymersofvinylpyrrolidoneandvinylacetateassurfacestabilizers"的美国专利公开No.20030108616;题目为"Nanoparticulateinsulin"的美国专利/^开No.20030095928;题目为"Methodforhighthroughputscreeningusingasmallscalemillormicrofluidics"的美国专利公开No.20030087308;题目为"Drugdeliverysystems&methods"的美国专利公开No.20030023203;题目为"Systemandmethodformillingmaterials"的美国专利公开No.20020179758;以及题目为"Apparatusforsanitarywetmilling"的美国专利公开No.20010(^3664都描述了纳米颗粒活性剂组合物，并且这些专利文献均以引用方式明确地并入本文。28特另'J地，题目为"Nanoparticulatemeloxicamformulations"的美国专利公开No.20040229038描述了纳米颗粒美洛昔康配制物，并且该专利文献以引用方式并入本文。无定形小颗粒组合物在(例如)题目为"ParticulateCompositionandUseThereofasAntimicrobialAgent"的美国专利No.4，783，484;题目为"MethodforMakingUniformlySizedParticlesfromWater-InsolubleOrganicCompounds'1的美国专利No.4，826，689;题目为"MethodforMakingUniformly-SizedParticlesFromInsolubleCompounds"的美国专利No.4,997,454;题目为"Ultrasmal1，Non-aggregatedPorousParticlesofUniformSizeforEntrappingGasBubblesWithinandMethods"的美国专利No.5,741,522;以及题目为"UltrasmallPorousParticlesforEnhancingUltrasoundBackScatter"的美国专利No.5,776,496中有所描述。所有上述专利文献均以引用方式并入本文。使用传统的氬可酮配制物的问题在于它们可以是成瘾的。本领域需要可以减轻这种副作用的控释配制物。此外，本领域需要为现有的结合组合物提供可供选用的控释氢可酮的新型结合组合物。本发明满足了这些需要。发明概述本发明的目的是提供一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及多颗粒修饰释放组合物，其中所述的多颗粒修饰释放组合物包含至少两个群体的含氢可酮的颗粒，并且其中在对患者进行给药时，所述的多颗粒修饰释放组合物能够形成双峰态或多峰态的释放规律。本发明的另一目的是提供一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及控释氢可酮组合物，其中该控释氢可酮组合物的第一部分(即，氬可酮、或其盐、或其衍生物)在施用时被速释，而第二部分的氩可酮、或其盐、或其衍生物在初始延迟时间后以双峰态的形式被快速释放。本发明的另一目的是提供一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及多颗粒修饰释放组合物，其中所述的多颗粒修饰释放组合物包含至少两个群体的含氢可酮的颗粒，并且其中在对患者进行施用时，所述的多颗粒修饰释放组合物能够形成双峰态或多峰态的释放规律，从而形成在治疗有效的药物动力学参数范围内的血浆规律。本发明的另一目的是提供一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及多颗粒修饰释放组合物，其中所述的多颗粒修饰释放组合物包含至少两个群体的含氢可酮的颗粒，并且其中在对患者进行施用时，所述的多颗粒修饰释放组合物能够形成脉冲的释放规律和/或脉冲的血浆规律。本发明的另一目的是提供一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及多颗粒修饰释放组合物，其中所述的多颗粒修饰释放组合物包含至少两个群体的含氬可酮的颗粒，并且其中在对患者进行施用时，所述的多颗粒修饰释放组合物能够(l)形成与通过依次施用的两种或多种JR剂型而形成的血浆规律基本相似的血浆规律；和/或(2)基本模拟了通过依次施用两种或多种JR剂型而形成的药理学效果和治疗效果。传统的频繁给药方案(其中以周期性的时间间隔施用速释(IR)剂型)通常形成了脉沖的血浆规律。在这种情况下，在施用各JR剂量之后观察到血浆药品浓度的波峰，以及在两个连续给药的时间点之间形成的波谷(低药品浓度的区域)。这种给药方案(以及它们产生的脉冲的血浆规律)具有与其相关的特殊的药理学作用和治疗作用。例如，;方止患者对多种药品产生耐受性的起作用的因素:''一本发明进一步涉及一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及控释组合物，其中所述的控释组合物包含氢可酮、或其盐、或其衍生物，并且其中所述的控释组合物在生效过程中形成30了这样的氢可酮血浆规律，该血浆规律消除了通过依次施用两种或多种JR剂型而产生的"波峰"和"波谷"(如果这种规律是有利的话)。这种类型的规律可以通过采用允许进行"零级"递送的控释机理而得到。因此，本发明的另一目的是提供一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其盐生物以及控释氢可酮组合物，其中在生效过程中以脉沖方式或零级方式递送氢可酮、或其盐或其衍生物。与本文所公开的那些类似的多颗粒修饰控释组合物在Devane等人的美国专利No.6，228，398和6，730，325中有所公开并要求保护，其中所述的两个专利文献均以引用方式并入本文。此外，所有本领域中相关的现有技术都可以在这些文献中找到。本发明的另一目的是提供一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及控释组合物，其中所述的控释组合物基本减小或消除了患者对氢可酮、或其盐、或其衍生物的耐受性的形成。本发明的另一目的是配制溶蚀配制物、扩散控制配制物和渗透控制配制物形式的剂型。本发明的另一目的是提供一种能够以双峰态或多峰态方式释放氢可酮或纳米颗粒美洛昔康的控释组合物，其中活性组分的第一部分被速释或在延迟时间后释放，从而提供脉沖的药品释放规律，并且氢可酮或纳米颗粒美洛昔康的一个或多个额外的部分在各个滞后时间后被释放出来，从而在高达24小时的时间内提供额外脉沖的药品释放规律。本发明的另一目的是提供一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及多颗粒修饰释放组合物，其中所述的多颗粒修饰释放组合物包含至少两群体含氢可酮的颗粒，并且其中第一群体颗粒中的一种或多种活性组分的量是所述组合物中所述的一种或多种活性组分的较少部分的量，并且一个或多个额外的群体的颗粒中的一种或多种活性组分的量为所述组合物中所述的一种或多种活性组分的较多部分的量。本发明的另一目的是提供一种固体剂型，该固体剂型包含这样的组合物，该组合物含有纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及本发明的多颗粒修饰释放组合物。本发明的优选剂型为固体口服剂型，但是可以采用任何可药用的剂型。本发明的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的组合物和可药用的栽体，以及大量所需赋形剂中的任意一种或多种。本发明的一个实施方案涵盖了一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及多颗粒修饰释放组合物，其中所述的多颗粒修饰释放组合物包含至少两群体含氢可酮的颗粒，并且其中所述的纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物的药物动力学规律不受摄取所述的美洛昔康组合物的受试对象的进食或禁食状态影响。在另一实施方案中，本发明涵盖了一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及多颗粒修饰释放组合物，其中所述的多颗粒修饰释放组合物包含至少两群体含氢可酮的颗粒，并且其中向处于禁食状态的受试对象施用所述的纳米颗粒美洛昔康与向处于进食状态的受试对象施用所述的纳米颗粒美洛昔康具有生物等效性。在以上所有的实施方案中，所述的纳米颗粒美洛昔康颗粒的有效平均粒度小于约2000nm，并还优选包含至少一种吸附或结合于美洛昔康颗粒的表面上的表面稳定剂。本发明进一步公开了制备纳米颗粒美洛昔康组合物的方法。该方法包括在一定条件下，使所述的美洛昔康颗粒与至少一种表面稳定剂接触一定的时间，从而将所述的美洛昔康的有效平均粒度减小至小于约2000mn。本发明还涉及治疗方法，该方法包括但不限于治疗疼痛，并且该方法包括施用包含治疗有效量的本发明的组合物的剂型，从而提供其中所包含的氢可酮的双峰态或多峰态的释放规律。本发明的其他目的包括提供每日服用一次的氢可酮和纳米颗粒美洛昔康剂型，该剂型在生效过程中形成了与依次施用两种速释的氢可酮剂型所产生的血浆规律基本相似的血浆规律，以及基于施用所述的这种剂型来预防和治疗疼痛状态的方法。32本发明的上述目的可以通过这样一种组合物来实现，所述的组合物包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物以及控释组合物，其中所述的控释组合物包含第一成分，其含有第一群体氢可酮颗粒；以及第二成分或配制物，其包含第二群体氩可酮颗粒。所述的第二成分中的含氢可酮的颗粒进一步包含修饰释放组成部分，其包含释放包衣和/或释放基质材料。在经口递送后，所述的组合物在生效的过程中以脉冲的方式或零级方式递送氢可酮。在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物在高达24小时内以脉冲的方式或零级方式递送氢可酮。本发明利用由固体口服剂型配制物形成的氢可酮、或其盐、或其衍生物的控释递送，使得用药频率比以前低并且优选为每天一次给药，从而增大了患者的方便性和顺应性。控释的机理优选的是利用了(但不限于)溶蚀配制物、扩散控制配制物和渗透控制配制物。可以速释总体剂量的一部分，从而允许快速起效。对于需要氢可酮的所有治疗(包括但不限于治疗疼痛状态)而言，本发明可用于改善顺应性以及由此产生的治疗结果。优选的控释配制物为溶蚀配制物、扩散控制配制物和渗透控制配制物。根据本发明，可以速释总体剂量的一部分，从而允许快速起效，并且在延长的时间内释放总体剂量的余下的部分。对于需要氢可酮的治疗而言，本发明可用于改善顺应性以及由此产生的治疗结果。上文中的发明概述以及下文中的和发明详述都是示例性和说明性的，其旨在根据权利要求书对本发明提供进一步的说明。通过以下的发明详述，对于本领域的技术人员而言，本发明的其他目的、优点和新的特征将易于变得显而易见。图l示出了10mg氢可酮配制物的单剂量模拟图，其中IR成分中含有20%的氢可酮。图2示出了10mg氢可酮配制物的单剂量模拟图，其中JR成分中含有20%的氢可酮。图3示出了10mg氢可酮配制物的稳态的模拟图，其中JR成分中含有20%的氢可酮。图4示出了10mg氢可酮配制物的稳态的模拟图，其中JR成分中含有20%的氢可酮。图5示出了10mg氢可酮配制物的单剂量模拟图，其中JR成分中含有5o。/。的氢可酮。图6示出了10mg氢可酮配制物的单剂量模拟图，其中JR成分中含有50%的氢可酮。图7示出了lOmg氢可酮配制物的稳态的模拟图，其中JR成分中含有50%的氢可酮。图8示出了10mg氢可酮配制物的稳态的模拟图，其中IR成分中含有50%的氢可酮。图9示出了20-160mg/天氢可酮配制物的单剂量模拟图(选项1)，其中IR成分中含有20%的氩可酮。图IO示出了20-160mg/天氬可酮配制物的稳态的模拟图(选项1),其中JR成分中含有20%的氢可酮。图ll示出了20-80mgBID氢可酮配制物的单剂量模拟图(选项3)，其中IR成分中含有20%的氢可酮。图12示出了20-80mgBID氢可酮配制物的稳态的模拟图(选项3)，其中JR成分中含有20%的氢可酮。图13示出了20-160mg/天氢可酮配制物的单剂量模拟图(选项l)，其中JR成分中含有50%的氢可酮。图14示出了20-160mg/天氢可酮配制物的稳态的模拟图(选项1)，其中JR成分中含有50%的氢可酮。图15示出了20-160mg/天氢可酮配制物的单剂量模拟图(选项3)，其中JR成分中含有50%的氢可酮。图16示出了20-160mg/天氢可酮配制物的稳态的模拟图(选项3)，其中JR成分中含有50%的氢可酮。发明详述本发明的组合物包含(a)组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物，以及至少一种表面稳定剂；以及(b)氢可酮、或其盐、或其衍生物的口服控释组合物。将非控释纳米颗粒美洛昔康组合物与控释氢可酮相结合的目的至少是双重的，即(1)通过药品的协同作用来提供增强的止痛作用；以及(2)通过以比之前所述的剂量更高的剂量来引起人讨厌的并且通常是不安全的副作用来限制对氢可酮的摄取。本发明提供一种使用根据本发明的组合物来治疗需要减轻疼痛的患者的方法。该方法包括施用治疗有效量的剂型(例如固体口服剂型)来提供氢可酮的脉冲状的、双峰态的或零级的递送，其中所述的剂型包含纳米颗粒美洛昔康组合物以及控释氢可酮组合物。本发明的优点包括在减少定量给药的频率(这种定量给药的频率是传统多次IR给药方案所必需的)的同时，仍保持由脉沖的血浆规律所获得的益处，或者消除"波峰，，与"波谷"的比值或使"波峰"与"波谷"的比值最小化。就患者的顺应性而言，这种减少的定量给药频率是有利的，从而具有了可以以减少的频率进行给药的配制物。可以通过利用本发明来减少用药频度，这将有助于通过减少健康医护人员在对药品进行施用处理时所消耗的时间来减少健康看护的成本。在本发明的一个实施方案中，根据标准的药物动力学实施方法，所述的纳米颗粒美洛昔康组合物的生物利用度比传统的非纳米颗粒美洛昔康剂型的生物利用度高约100°yi、约90%、约80%、约70%、约60%、约50%、约40%、约30%、约20°/。或约10%。可以通过任何传统的方式向受试对象施用本发明的組合物，所述的给药方式包括但不限于口服给药、直肠给药、眼部给药、肠胃外给药(例如静脉内给药、肌肉内给药或皮下给药)、脑池内给药、肺部给药、阴道内给药、腹膜内给药、局部给药(例如粉末、骨剂或滴剂)或者口腔或鼻的喷雾剂。如本文所用，术语"受试对象"用于指动物，优选为哺乳动物，包括人或非人类。术语患者和受试对象可以互换使用。适用于肠胃外注射的组合物可以包含生理学可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于再次构建到无菌注射溶液或分散液中的无菌粉末。合适的水性和非水性的栽体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们合适的混合物、植物油(例如橄榄油)、和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。例如，可以通过使用诸如卵磷脂之类的衣料、通过在使用分散液的情况下保持所需的粒度、以及通过使用表面活性剂来保持合适的流动性。所述的组合物还可以包含诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂之类的佐剂。可以使用多种抗细菌试剂和抗真菌试剂(例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保对^t生物生长的抑制。此外，理想的是可以包含等渗剂，例如糖、氯化钠等。可以通过^f吏用延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来获得对可注射药物形式的延时吸收。用于口服给药的固体剂型包括但不限于胶嚢、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这些固体剂型中，将活性剂与以下物质中的至少一种预混，所述的物质为(a)—种或多种惰性赋形剂(或载体)，例如柠檬酸钠或磷酸二钙；(b)填料或补充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘结剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；(d)保湿剂，例如甘油；(e)分解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、褐藻酸、某些复合的硅酸盐以及碳酸钠；(f)溶液阻滞剂，例如石蜡；(g)吸收加速剂，例如季铵化合物；(h)润湿剂，例如十六烷醇、单硬脂酸甘油酯；(i)吸附剂，例如高呤土和斑脱土；以及(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钧、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或它们的混合物。对于胶嚢、片剂和丸剂而言，所述的剂型还可以包含緩冲剂。36用于口服给药的液体剂型包括可以药用的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和甘香酒剂。除了氢可酮和美洛昔康以外，液体剂型可以包含本领域中通常使用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂。乳化剂的实例有乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、节醇、苯酸节酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(例如棉花子油、花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯、这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂以外，所述的组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。本文中，针对美洛昔康和氢可酮的剂量而使用的"治疗有效量"是指在许多需要施用氢可酮或美洛昔康的受试对象中，进行施用氢可酮或美洛昔康的处理，从而产生特定的药理应答的剂量。需要强调，向处于特殊情况下的特殊的受试对象施用的"治疗有效量"在治疗本文所述的那些状况中并不总是有效的，即使该剂量被本领域的技术人员认为是"治疗有效量"的。应该进一步理解的是，美洛昔康和氢可酮的剂量是在特定的情况下以口服剂量来测定的，或者参照药品水平在血液中测定的。任一普通技术人员都将意识到，可以凭经验确定美洛昔康和氢可酮的有效量，并且美洛昔康和氩可酮可以以原样形式使用，或者以这些原样化合物形式能够存在的可药用的盐、酯或前药的形式使用。可以改变本发明组合物中美洛昔康和氢可酮的实际剂量水平，从而得到一定量的美洛昔康和氢可酮，该一定量的美洛昔康和氢可酮针对具体组合物和给药方法来获得所需的治疗应答是有效的。因此，所选的剂量水平取决于所需的治疗效果、给药途径、施用美洛昔康的效力、所需的治疗时间和其他因素。剂量单位的组合物可以含有多个亚剂量的组合物，而这些多个亚剂量可用于构成每日剂量。但是，应该理解，用于任何特定患者的具体的剂量水平将取决于多种因素待取得的细胞或生理应答的类型和程度；所用的具体试剂或组合物的活性；所用的具体试剂或组合物；37患者的年龄、体重、总体健康情况、性别和饮食情况；给药时间、给药途径和试剂的清除速度；治疗的持续时间；与具体试剂结合使用或与具体试剂同时使用的药品；以及医药领域中公知的因素。I.控释氢可酮本发明组合物的成分A.定义如本文所用，术语"增强剂"是指能够通过促进动物(例如人)中穿过胃肠道(GIT)的网络运输来增大活性组分的吸收和/或生物利用度的化合物。增强剂包括但不限于中等链长的脂肪酸及其盐、酉旨、醚和衍生物，包括甘油酯和甘油三酸酯；非离子表面活性剂，例如可以通过使环氧乙烷与脂肪酸、脂肪醇、烷基苯酚、山梨聚糖脂肪酸酯或甘油脂肪酸酯反应而制备的那些；细胞色素P450抑制剂、P-糖蛋白抑制剂等；以及它们的混合物。如本文所用，术语"颗粒的"或"颗粒"是指物质的状态，其可表征为以分离的颗粒、小球、珠或小粒(granule)存在，而无需考虑它们的尺寸、形状或形态。本文中使用的术语"多颗粒"是指多个分离或聚集的颗粒、小球、珠、小粒(granule)或它们的混合物，而无需考虑它们的尺寸、形状或形态。本文中针对衣料或包衣材料使用的、或者在任何其他上下文中使用术语"修饰释放"是指非速释的而是涵盖控释、緩释和延迟释放的释放。如本文所用，术语"时间延迟"是指在施用所述的组合物至氢可酮从特定成分中释放出来之间的时间的持续情况。如本文所用，术语"滞后时间"是指从一种成分中递送出氢可酮至随后从另一成分中递送出氢可酮之间的时间。如本文所用，术语"可溶蚀"是指在体内可以通过一些物质的作用而消减、减少或劣化的配制物。如本文所用，术语"扩散控制"是指可以通过自发移动(例如从较高浓度的区域移至较低浓度的区域)而使其蔓延开的配制物。如本文所以，术语"渗透控制"是指可以通过穿过半透膜而移至较高浓度溶液中而使其蔓延开的配制物，其中所述的较高浓度往往会使所述半透膜两侧的配制物的浓度相等。B.示例性实施方案根据本发明的组合物包含至少两群体氢可酮、或其盐、或其衍生物，而该氢可酮、或其盐、或其衍生物包含具有不同的体内溶解规律的颗粒。多颗粒修饰释放组合物以及由其制得的剂型包含至少两种含氢可酮的成分。在一个实施方案中，对氢可酮、或其盐、或其衍生物由第二成分和随后的成分(如果有的话)中的释放进行调节，使得在氢可酮、或其盐、或其衍生物由第一成分中的释放与由各随后成分中的释放之间存在滞后时间。在生效过程中，由所述组合物形成的释放规律中脉冲的次数取决于该组合物中含氢可酮成分的数。例如，包含两种含氢可酮成分的组合物在释放规律中会形成两次脉冲，而包含三种含氢可酮成分的组合物在释放规律中将形成三次脉冲。在另一实施方案中，对活性组分由随后的成分中的释放进行调节，使得氢可酮由第一成分和各个随后的成分中的释放基本上在给药时开始，但是它们以不同的速度释放和/或释放不同的时间。例如，控释组合物可以具有包含第一群体氢可酮、或其盐、或其衍生物的第一成分，以及包含第二群体氢可酮、或其盐、或其衍生物的第二成分。将第二成分的含氢可酮颗粒用修饰释放衣料包衣。可供选用的其他方式或另外的方式是，第二群体含氢可酮的颗粒进一步包含修饰释放基质材料。在口服递送后，所述的组合物在生效过程中以脉冲的方式或零级方式递送氢可酮、或其盐、或其衍生物。在本发明的一个实施方案中，包含氢可酮、或其盐、或其衍生物的控释组合物在生效过程中以双峰态、脉沖或零级的方式递送氩可酮。这种组合物在生效过程中形成了这样的血浆规律，该规律基本模仿了通过依次施用两种JR氢可酮剂量而得到的血浆规律。本发明进一步涉及包含氢可酮、或其盐、或其衍生物的控释组合物，该组合物在生效过程中形成了这样的血浆规律，该血浆规律消除通过依次施用两种或多种JR剂型而形成的"波峰"和"波谷"或使通过依次施用两种或多种JR剂型而形成的"波峰"和"波谷"最小(如果这样的血浆规律是有利的话)。这种类型的血浆规律可以通过利用允许进行"零级，，递送的控释机理而得到。任何合适的剂型都可以用于本发明的组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含根据本发明的组合物的固体口服剂型。可以通过调节各种成分的组成(包括调节可以存在的任何赋形剂或衣料)来改变用于由各种成分中递送氢可酮、或其盐、或其衍生物的时间释放特征。具体而言，可以通过改变颗粒上修饰释放衣料的组成和/或量(如果这种衣料存在的话)来控制氢可酮、或其盐、或其衍生物的释放。如果存在多于一种的修饰释放成分，则用于各成分的修饰释放衣料可以相同或不同。类似地，当通过包含修饰释放基质材料来促进修饰释放过程时，可以根据所用修饰释放基质材料的选择情况和修饰释放基质材料的用量来控制氢可酮、或其盐、或其衍生物的释放。在各成分中，修饰释放衣料可以以足以针对各种特定的成分产生所需的延迟时间的任何的量存在。在各成分中，修饰释放衣料可以以足以在各种成分之间产生所需的滞后时间的任何的量存在。还可以通过调节各种成分的组成(包括调节可以存在的任何赋形剂和衣料)来改变由各成分中释放氢可酮、或其盐、或其衍生物的滞后时间或延迟时间。例如，第一成分可以为速释成分，其中氩可酮、或其盐、或其衍生物在施用时被速释。可供选用的其他方式是，第一成分可以为(例如)时间延迟的速释成分，其中在一定的时间延迟之后，基本上以整体形式速释氢可酮、或其盐、或其衍生物。第二成分可以为(例如)如刚刚描述的时间延迟的速释成分，或者可供选用的其他方式是，第二成分可以为(例如)时间延迟的緩释或延长释放的成分，其中在延长的时间内以受控的方式释放氢可酮、或其盐、或其衍生物。应该理解，合适的氢可酮还包括所有可药用的盐、酸、酯、复合物或氢可酮的其他衍生物，并且可以以一种对映体的形式，或者以对映体的混合物(以外消旋物或其他形式存在)。在各个成分中的氢可酮可以相同或不同。在一个实施方案中，第一成分包含第一氢可酮、或其盐、或其衍生物，而第二成分中包含第二氢可酮、或其盐、或其衍生物。在另一实施方案中，可以将两种或多种氢可酮掺入一个或多个成分中。此外，在所述组合物的一个成分存在的氢可酮可以伴有在该组合物的另一成分中存在的(例如)增强剂化合物或增敏剂化合物，从而调节氢可酮的生物利用度或治疗效果。在所述组合物中以及在由该组合物制成的剂型中的氩可酮的量，在贯穿包含所述组合物的各种成分的不同的颗粒群体、以及在由所述组合物制成的各种剂型中所包含的不同的颗粒群体，可以均勻分配或不均匀分配。在一个实施方案中，在第一成分的颗粒中所包含的氢可酮、或其盐、或其衍生物占在所述组合物或剂型中的氢可酮、或其盐、或其衍生物的总量的一少部分，而在其他成分中所包含的氢可酮、或其盐、或其衍生物的量占所述组合物或剂型中的氢可酮、或其盐、或其衍生物的总量的一大部分。在一个包含两种成分的此类的实施方案中，在第一成分的颗粒中包含了氢可酮、或其盐、或其衍生物的总量的大约20%,而在第二成分的颗粒中包含了氮可酮、或其盐、或其衍生物的总量的大约8oy。。氢可酮、或其盐、或其盐生物优选以约0.1至约1000mg、约1至约160mg、或约5至约80mg的量存在于所述组合物和由该组合物制成的剂型中。至少部分取决于所述组合物和剂型中所包含的具体的氢可酮、或其盐、或其衍生物，氢可酮、或其盐、或其衍生物可以存在的量为约5至约80mg、约5至约60mg、约5至约40mg、约5至约20mg、约5至约10mg、约10至约80mg、约10至约60mg、约10至约40mg、约10至约20mg、约20至约80mg、约20至约60mg、约20至约40mg、约40至约80mg、约40至约60mg或者约60至约80mg。当活性组分为氢可酮时，其优选以约5至约160mg的量存在于所述组合物以及由该组合物形成的剂型中；更优选的是，活性组分以约4110至80mg的量存在于第一成分中。可以通过调节各种成分组成(包括调节可以存在的任何赋形剂或衣料)来改变氢可酮、或其盐、或其衍生物从所述组合物的各种成分中释放的规律。具体而言，可以根据施加在颗粒上的修饰释放衣料(在这种衣料存在的情况下)的选择情况以及量来控制氢可酮、或其盐、或其衍生物的释放。如果存在多于一种的修饰释放成分，则用于各成分的修饰释放衣料可以相同或不同。类似地，当通过修饰释放基质材料来完成修饰释放过程时，可以根据修饰释放基质材料的选择情况和修饰释放基质材料的用量来控制氢可酮、或其盐、或其衍生物的释放。例如，将修饰释放衣料施加在第二群体氢可酮、或其盐、或其衍生物上会在活性组分由第一群体含活性氢可酮颗粒中的释放与活性组分由第二群体含氩可酮颗粒中的释放之间形成滞后时间。类似地，在第二群体含氢可酮的颗粒中存在修饰释放基质材料会在氢可酮由第一群体含氢可酮的颗粒中的释放与氢可酮、或其盐、或其衍生物由第二群体含氢可酮的颗粒中的释放之间形成滞后时间。可以通过改变修饰释放衣料的组成和/或量，和/或改变所用的修饰释放基质材料的组成和/或量来改变滞后时间的持续时间。因此可以将滞后时间的持续时间设计成模仿了所需的血浆规律。在一个实施方案中，第一成分可以为直接释放的成分，其中第一成分中所包含的氢可酮、或其盐、或其衍生物基本上在施用时被直接释放出来。在另一实施方案中，第一成分可以为緩释成分，其中氢可酮、或其盐、或其衍生物基本上在一定的时间延迟后被速释。在上述实施方案的任一实施方案中，第二成分可以为修饰释放成分，其中氢可酮、或其盐、或其衍生物在一段时间内被释放出来，或者基本上在一定的时间延迟后被速释。在另一实施方案中，控释组合物包含速释成分以及至少一种修饰释放成分，其中所述的速释成分包含第一群体含氢可酮的颗粒，而所述的修饰释放成分包含第二群体和随后若干群体的含氢可酮的颗粒。第二群体和随后若干群体修饰释放成分可以包含控释衣料。可供选用的其他方式或另外的方式是，第二成分和随后的修饰释放成分可以包含修饰释放基质材料。在生效过程中，施用这种具有(例如)单一一种修饰释放成分的多颗粒修饰释放组合物会形成氢可酮的特征性脉沖状血浆浓度水平，其中所述组合物的速释成分在血浆规律中形成了第一个波峰，而修饰释放成分在血浆规律中形成了第二个波峰。包含多于一种修饰释放成分的本发明的实施方案会在血浆规律中形成其他的波峰。如本领域中的技术人员所理解的那样，通过将上述所有因素结合起来将影响血浆规律的精确性。因此，通过改变各种成分的组成(包括氢可酮、或其盐、或其衍生物以及修饰释放衣料或修饰释放基质材料(如果存在的话)的量和性质)，则在对患者进行施用时可以由此形成多种血浆规律。根据各种成分的释放规律，由此形成的血浆规律可以是双峰态的或多峰态的，并且可以定义与各种成分有关的很好分离且清楚定义的波峰(例如当速释成分与緩释成分之间的滞后时间是长时间时)或与各种成分有关的层阶状的波峰(例如当滞后时间为短时间时)。例如，施用包含速释成分和单--种修饰释放成分的多颗粒修饰释放组合物时可以形成这样的血浆规律，其中所述组合物中的速释成分在血浆规律中形成第一个波峰，而修饰释放成分在血浆规律中形成第二个波峰。包含多于一种修饰释放成分的本发明的实施方案可以在血浆规律中形成其他的波峰。可供选用的其他方式是，施用包含速释成分以及一种或多种修饰释放成分的对颗粒修饰释放组合物时，可以形成双峰态或多峰态的释放规律，但是血浆规律会形成则具有单一一个波峰或者具有比所述组合物中所包含的各成分的数量更少的波峰。当需要递送两部分或多个部分的氢可酮、或其盐、或其衍生物时，施用本发明的单一剂量单位而形成的血浆规律是有利的，其无需施用两个或多个剂量单位。另外的方式为，在某些紊乱的情况下，这种双峰态血浆规律是特别有用的。在其中包含用于疼痛处理的药品化合物(例如氢可酮)的实施方案中，本发明的组合物和剂型可以通过提供血浆水平中最小的波峰至波谷的脉冲来提供高达24小时的连续的止痛作用，并较小或消除与这种药品化合物有关的副作用。在本发明的试剂操作过程中，可以使用以所需的方式调节氢可酮、或其盐、或其衍生物的释放的任何衣料。具体而言，适用于本发明实际操作过程中的衣料包括但不限于聚合物衣料，例如醋酸邻苯二甲酸纤维素、celluloseacetatetrimaletate、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二曱酸酯、异丁烯酸铵共聚物(例如以商品名EudragitRS和RL出售的那些)、聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物(例如以商品名EudragitS和L出售的那些)、聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、醋酸羟丙曱纤维素琥珀酸酯、虫胶；水凝胶和凝胶形成材料，例如羧乙烯基聚合物，藻酸钠，羧曱基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，羧曱基淀粉钠，聚乙烯醇，羟乙基纤维素，曱基纤维素，明胶，淀粉，和基于纤维素的基交联聚合物(其中交联度低，以便促进吸附水和聚合物基质的膨胀)，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，交联淀粉，微晶纤维素，几丁质，氨基丙烯基-曱基丙烯酸酯共聚物(EudragitRS-PM，Rohm&Haas)，支链淀粉，胶原蛋白，酪蛋白，琼脂，阿拉伯树胶，羧甲基纤维素钠(可溶胀的亲水性聚合物)，聚(羟烷基甲基丙烯酸酯)(m.wt。~5k-5，000k)，聚乙烯吡咯烷酮(m.wt.~10k-360k)，阴离子和阳离子水凝胶，具有低乙酸酯残基的聚乙烯醇，琼脂和羧甲基纤维素的可溶胀的混合物，马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯或异丁烯形成的共聚物，果胶(m.wt.~30k-300k)，多糖(例如琼脂、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、黄芪胶、褐藻胶和瓜尔豆)，聚丙烯酰胺，Polyox⑧聚乙烯氧化物(m.wt.100k-5，000k)，AquaKeep⑧丙烯酸酯聚合物,聚葡聚糖的二酯，交联的聚乙烯醇和聚N-乙烯-2-吡咯烷酮，羧甲基淀粉钠(例如Explotab;EdwardMande11C.Ltd.);亲水性聚合物，例如多糖、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羧曱基纤维素钙、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、硝基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素醚、聚乙烯氧化物(例如Polyox⑧，UnionCarbide)、甲基乙基44纤维素、羟乙基(ethylhydroxy)乙基纤维素、醋酸纤维素、丁酸纤维素、丙酸纤维素、明胶、胶原蛋白、淀粉、麦芽糊精、支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、甲基丙烯酸的共聚物或甲基丙烯酸(例如Eudragit⑧，R3hm和Haas)、其他丙烯酸衍生物、脱水山梨糖醇酯、天然树胶、卵磷脂、果胶、藻酸盐、藻酸铵(ammoniaalginate)、藻酸钠、藻酸钙、藻酸钾、藻酸丙二醇酯、琼脂、以及树胶(例如阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、槐树豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、瓜尔豆、黄原胶、硬葡聚糖以及它们的混合物和共混物)。可以将诸如增塑剂、润滑剂、溶剂之类的赋形剂加入到所述的衣料中。合适的增塑剂包括(例如)乙酰单酸甘油乙酯；丁基邻苯二甲酰丁基羟乙酸酯；酒石酸二丁酯；邻苯二甲酸二乙酯；邻苯二曱酸二曱酯；乙基邻苯二甲酰乙基羟乙酸酯；甘油；丙二醇；三醋精；柠檬酸酯；tripropioin;二醋精；邻苯二甲酸二丁酯；乙酸甘油单酯；聚乙二醇；蓖麻油；柠檬酸三乙酯；多羟基醇；甘油；乙酸酯；三醋酸甘油酯；柠檬酸乙酰基三乙酯；邻苯二甲酸二节酯；邻苯二甲酸二己酯；邻苯二甲酸丁辛酯；邻苯二曱酸二异壬酯；邻苯二甲酸丁辛酯；壬二酸二辛酯；环氧化的妥尔油中脂肪酸酯；偏苯三酸三异辛酯(triisoctyltrimellitate);邻苯二甲酸二乙基己酯；邻苯二甲酸二正辛酯；邻苯二甲酸二异辛酯；邻苯二曱酸二异癸酯；邻苯二甲酸二正十一烷基酯；邻苯二甲酸二正十三烷基酯；偏苯三酸三-2-乙基己酯；己二酸二-2-乙基己酯；癸二酸二-2-乙基己酯；壬二酸二-2-乙基己酯；癸二酸二丁酯。当修饰释放成分包含修饰释放基质材料时，可以使用任何合适的修饰释放基质材料或修饰释放基质材料的合适的组合。这些材料是本领域的技术人员已知的。如本文所用，术语"修饰释放基质材料"包括能够调节在体外或体内所分散的氢可酮、或其盐、或其衍生物的释放的亲水性聚合物、疏水性聚合物以及它们的混合物。适用于实施本发明的修饰释放基质材料包括但不限于微晶纤维素、羧甲基纤维素45钠、羟烷基纤维素(例如羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素)、聚乙烯氧化物、烷基纤维素(例如甲基纤维素和乙基纤维素)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、醋酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚烷基曱基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯和它们的混合物。可以将根据本发明的多颗粒修饰释放组合物掺入到有助于以双峰态或多峰态形式释放氢可酮、或其盐、或其衍生物的任何合适的剂型中。通常，所述的剂型可以为由不同群体的氢可酮、或其盐、或其衍生物形成的共混物，其中所述的不同的群体包含构成速释成分和修饰释放成分的颗粒，其中该共混物被填加到合适的胶嚢(例如硬的明胶胶囊或软的明胶胶嚢)。可供选用的其他方式是，可以将包含所述颗粒的不同的且为单独的群体的氢可酮、或其盐、或其衍生物(可任选地与另外的赋形剂一起)压制到迷你型片剂中，该片剂可以在随后的过程中以合适的比例填加到胶嚢中。另一种合适的剂型为多层片剂。在这种剂型中，可以将多颗粒修饰释放组合物中的第一成分压制到一层中，随后，将第二成分作为多层片剂的第二层加入。可以将包含所述颗粒(包含本发明的组合物)的多个群体的氢可酮、或其盐、或其衍生物进一步包含在快速溶解的剂型(例如泡腾剂型或速溶剂型)中。在一个实施方案中，本发明的组合物以及由其制成的剂型会释放氢可酮、或其盐、或其衍生物，使得在第二成分中的氢可酮、或其盐、或其衍生物被释放出来以前，基本上第一成分中所包含的所有氢可酮、或其盐、或其衍生物都已经被释放出来。例如，当第一成分包含IR成分时，第二成分中氢可酮、或其盐、或其衍生物的释放可以被延迟，直到基本上JR成分中所有的氢可酮、或其盐、或其衍生物都已经被释放出来为止。可以按照上述详细说明的那样，通过使用修饰释放衣料和/或修饰释放基质材料来延迟第二成分中氢可酮、或其盐、或其衍生物的释放。由于由控释氢可酮组合物在施用时所形成的血浆规律可以基本上与由依次施用两种或多种JR氢可酮剂型所形成的血浆规律相似，所以本发明的控释组合物可特别用于对其耐受性可能成问题的患者施用氢可酮、或其盐、或其衍生物。因此，这种控释组合物在减少患者对氢可酮、或其盐、或其衍生物的耐受性的形成或使患者对氢可酮、或其盐、或其衍生物的耐受性的形成最小化的方面中是有利的。当理想的是通过提供这样的给药方案来使患者的耐受性最小化时，其中所述的给药方案有助于从患者体系中冲洗第一剂量的氢可酮、或其盐、或其衍生物，则延迟氢可酮、或其盐、或其衍生物由第二成分中的释放，直到基本上第一成分中所包含的所有的氢可酮、或其盐、或其衍生物都已经被释放出来为止，并且将氢可酮、或其盐、或其衍生物由第二成分中的释放进一步延迟，直到由第一成分中释放的至少一部分的氢可酮、或其盐、或其衍生物已经从患者体系中被清除为止。在一个实施方案中，在施用所述的组合物之后，将氢可酮、或其盐、或其衍生物由该组合物的第二成分中的释放基本上(即使不完全)延迟至少约2小时的时间。在另一实施方案中，本发明的组合物以及由其制成的剂型会释放氬可酮、或其盐、或其衍生物，使得在释放第二成分中的氢可酮、或其盐、或其衍生物的过程中，将第一成分中的氢可酮、或其盐、或其衍生物释放出来。在一个此类的实施方案中，在释放第一成分中的氢可酮、或其盐、或其衍生物的过程中以及之后，来释放所述组合物的第二成分中的氢可酮、或其盐、或其衍生物。C.其他种类的控释氬可酮组合物如本文所述，本发明包含多种控释体系，通过该控释体系，可以以脉冲方式或零级方式递送氢可酮、或其盐、或其衍生物。这种体系包括但不限于薄膜与氢可酮、或其盐、或其衍生物处于聚合物基质内(均混式装置)；氢可酮、或其盐、或其衍生物由聚合物所包含(储藏池装置)；储藏池和基质装置形式中的聚合物胶态颗粒或微胶囊(微颗粒、微球体或纳米颗粒)；氢可酮、或其盐、或其衍生物被含有亲水性和/或可浸出添加剂(例如第二聚合物、表面活性剂、增塑剂等)的聚合物所包含，从而形成多孔装置或其中氢可酮、或其盐、或其衍生物的释放受到渗透作用的控制的装置(既是储存装置又是基质装置)；肠包衣(在合适的pH下离子化并溶解)；具有(共价)连接的"悬垂"的氢可酮、或其盐、或其衍生物分子的(可溶)聚合物；其中以动力学方式(例如渗透泵)控制释放速度的装置。本发明的递送机理将控制药品的释放速度。尽管一些机理以恒定的速度(零级)释放氢可酮、或其盐、或其衍生物，但是其他一些机理的释放速度将作为时间函数(取决于多种因素，例如改变浓度梯度或浸出进入到孔隙中的添加剂等)而变化。在緩释衣料中使用的聚合物必需具有生物相容性，并且理想地是可生物降解的。诸如Aquacoat(FMCCorporation,Food&PharmaceuticalProductsDivision,Philadelphia,USA)(以才几械方式spheronised成亚孩走米尺寸的水基拟乳化分散液的乙基纤维素)之类的天然形成的聚合物以及诸如Eudragit(R5hniPharma，Weiterstadt.)系歹寸的聚(丙蹄酸酉旨，甲基丙烯酸酯)共聚物之类的合成聚合物的实例是本领域中已知的。1.储藏池装置用于控制释放过程的典型的方法是将氢可酮、或其盐、或其衍生物完全(例如作为核心)囊封或包含在聚合物薄膜或包衣内(即，微胶嚢或喷涂/聚丙烯腈涂敷的核心)。可以将能够影响扩散过程的多种因素(例如添加剂的作用、聚合物的功能性(以及由此形成的下沉溶液(sinksolution)的pH)孑L隙、膜的流延条件等)应用到储藏池装置中，因此在形成储藏池装置的过程中，聚合物的选择必需为重要的考虑因素。建立储藏池装置(以及均混式装置)的释放特征模型，其中在所述的储藏池装置中，氢可酮、或其盐、或其衍生物的输送是通过溶液的扩散机理来进行的，因此对于相关的边界条件，上述模型的建立通常涉及符合菲克第二定律(非稳定状态的条件浓度依赖性流动)的溶液。当所述装置包含溶解的氢可酮、或其盐、或其衍生物时，随着所述装置内试剂(即，用于释放的驱动力)浓度(活性)的降低(即，一级释放)，释放的速度随着时间的流逝以指数形式降低。但是，如果氢可酮、或其盐、或其衍生物处于饱和悬浮液中，则用于释放的驱动力保持恒定(零级)，直到所述装置不再饱和为止。可供选用的其他方式是，释放速度动力学可以是脱附控制的，并且是时间平方根的函数。与游离聚合物薄膜相比，经包衣的片剂的输送性能可以被增强，这是由于片剂核心形成了封闭的性质(浸透性)，这种性质能够使渗透压在内部形成，而渗透压则将起到迫使片剂被浸透出来的作用。人们已经对去离子水对含盐片剂(包有含聚(乙二醇)(PEG)的硅树脂弹性体)的作用以及水对游离薄膜的作用进行了研究。发现盐由以及渗透泵出的混合过程。尽管在相似的游离薄膜中观察到扩张性的溶胀，但是KC1通过仅含有10%PEG的薄膜的输送仍可以被忽略，这表明孔隙对于KC1的释放是必需的，该释放过程随后通过"穿孔扩散"而发生。发现，形状为盘状的经包衣的含盐片剂在去离子水中溶胀，并且由于内部静水压力的形成而导致所述片剂的形状变为扁球形形状的变化提供了测定所产生的"力"的手段。如所预计的那样，随着PEG含量水平的升高，渗透力降低。较低的PEG水平使得水被吸入通过水化的聚合物；同时由衣料以较高水平的PEG含量(20至40%)溶解而形成的孔隙使得压力通过KC1的流动而减小。人们已经研究出多种方法和等式，这些方法和等式通过检测(特立地)两种不同盐(例如KCl和NaCl)的释放来对有助于盐从片剂中释放的渗透泵出和穿孔扩散的相对数量级进行计算。在PEG水平较低的情况下，渗透流动增大至比穿孔扩散大较多的程度，这是由于仅形成了较低的孔数密度(porenumberdensity);在负载率为20%的情况下，渗透流动和穿孔扩散以大致相等的程度帮助释放。但是，静水压力的形成降低了渗透流入和渗透泵出。在PEG的负载率较高的情况下，水化的薄膜具有更多的孔，并且不会对盐的流出形成抵抗。因此，尽管渗透泵出增大(与负载量较低的情况相比)，穿孔扩散仍是主要的释放机理。在含有水溶性核心的微孔胶嚢中也已经报道了渗透释放的才几理。2.均混式装置(基质型装置)均混式(基质型)装置可能是用于控制药品释放的最普通的装置。这可能是由于与储藏池装置相比，这种装置相对易于制造，并且不存在储藏池装置中由于膜的破裂而导致的意外高剂量的危险。在这种装置中，氢可酮、或其盐、或其衍生物在聚合物基质中以分散剂的形式存在，并且这种装置通常通过压制聚合物/药品混合或者通过溶解或熔融来形成。均混式装置的剂量释放性能可以取决于氢可酮、或其盐、或其衍生物在聚合物基质中的溶解度，或者在多孔基质的情况下，均混式装置的剂量释放性能可以取决于氢可酮、或其盐、或其衍生物在颗粒多孔网络内的下沉溶液中的溶解度，此外所述网络的曲率(比薄膜的渗透率大很多)取决于氢可酮、或其盐、或其衍生物是否分散于聚合物中或者溶解于聚合物中。对于药品的负载率较低(O至5%W/V)的情况下，氩可酮、或其盐、或其衍生物通过溶液扩散机理释放(在缺少孔隙的情况下)。在负载率较高(5至10。/。W/V)的情况下，随着氢可酮、或其盐、或其衍生物的失去会在所述装置表面的附近形成腔体，而这种腔体的存在使得释放机理变得复杂这种腔体被环境中的流体所填充，从而增大的药品释放的速度。通常的情况是，向基质型装置(以及储藏池装置)中加入增塑剂(例如聚(乙二醇))、表面活性剂或佐剂(即，增大效力的组分)来作为增大渗透性的手段(但是，与此截然不同的是，增塑剂可能是易改变的，并且仅起到帮助薄膜形成的作用，并由此降低了渗透性-其是一种在聚合物涂装中通常更为需要的性质)。应该注明，作为PEG负载率的函数，PEG的浸出通过增大孔隙来以线性方式起到增大薄膜(乙基纤维素)渗透性的作用，但是，该薄膜仍保持其阻隔性能而不允许电解液被输送。可以推断，薄膜渗透性的增大是由于PEG的浸出而导致薄膜的厚度发生有效减小的结果。这一点可以由在PEG负载率为50%W/V的情况下、作为时间以及薄膜厚度的倒数的函数的每单位面积上的累积渗透流量图来证明图中示出了渗透速度与薄膜厚度的倒数之间的线性关系，如在均匀薄膜中对于(Fickian)溶解-扩散类型的输送50机理所预计的那样。对曲线的线性区域相对于时间轴进行外推，从而在时间轴上得到了正的截距该截距的数量级随着薄膜厚度的减小而向O减小。这种变化的滞后时间有助于在试验的早期阶段中形成两种不同的流动("药品，，的流动以及PEG的流动)，而且还有助于在薄膜中形成渗透浓度的过程中产生更通常的滞后时间。当将咖啡因用作渗透剂时，其显示出负的滞后时间。还没有形成对这种情况的解释，但是应该注明，咖啡因在所述体系中表现出低的分配系数，并且这也是苯胺通过聚乙烯薄膜进行渗透的特征(其显示出相似的负的滞后时间)。人们对在(疏水性)基质型装置上加入表面活性剂的作用进行研究。认为，表面活性剂可以以三种可能的机理来增大氢可酮、或其盐、或其衍生物的释放速度，所述的机理为(i)增大的溶解作用，(ii)改善的对溶解介质的润湿性，以及(iii)孔隙形成，其为表面活性剂浸出的结果。对于所研究的体系(通过山梨醇塑化的EudragitRL100和RSIOO，作为药品的氟比咯芬，以及一系列表面活性剂)，可以推断出，改善片剂的润湿性仅使得药品的释放被部分改善(这意味着所述的释放是扩散，而不是溶解，是受控的)，但是其效果对于EudragitRS要比EudragitRL更大，同时对释放影响最大的是更易溶解的那些表面活性剂，这是因为在基质中形成了"中断"，从而使得溶解介质接近基质的内部。这与对可能适用于药物衣料的乳胶薄膜的研究具有明显的相关性，这是因为与不含表面活性剂的情况相反，使用表面活性剂可以容易地制备聚合物乳胶。发现，在所述的两种聚合物之间存在一定的差异-即，只有EudragitRS显示出在阴离子/阳离子表面活性剂与药品之间存在相互作用。这归因于季铵离子在聚合物上的水平不同。此外，还存在这样的复合装置，该复合装置由聚合物/药品基质构成，其中所述的基质被包在不含药品的聚合物中。这种装置由水性Eudragit⑧乳胶构建而成，并且发现这种装置通过药品由核心穿过壳的扩散而形成零级释放。相似地，制得含有药品的聚合物核心，而且将该核心用可以被胃液溶蚀的壳包被。发现，药品的释放速度是相对线性(为穿过壳的速度限制性扩散过程的函数)的，并且与壳的厚度成反比，而且发现单从核心的释放程度会随着时间的流逝而降低。3.微球体人们已经描述了用于制备中空微球体("微球")(其中药品分散在球体的壳中)的方法、以及孔隙率非常高的基质种类的微球体("微型海绵")。通过将药品和聚合物溶解于乙醇中来制备微型海绵。在加入水中后，乙醇从乳状液滴中扩散，从而形成高孔隙率的颗粒。通过制备含有药品和聚合物的乙醇/二氯甲烷溶液来形成中空微球体。在倒入水中后，通过凝聚过程形成了含有分散的聚合物/药品/溶剂颗粒的乳液，通过所述的凝聚过程，乙醇(聚合物的良溶剂)快速扩散，从而使聚合物在液滴的表面上沉淀，由此得到封闭了药品的硬壳化颗粒，其中所述的药品溶解于二氯甲坑中。此时，在所述颗粒的内部产生了气相的二氯甲烷，在这些气相的二氯甲烷扩散穿过壳后，会观察到在水相的表面上形成了气泡。然后，向处于减压下的中空球体填充水，这些水可以通过一定时期的干燥而除去(没有发现水中含有药品)。所述微球体的建议性用途为在胃中使用的漂浮性药品递送装置。4.悬垂装置人们已经开发出通过与聚(丙烯酸)酯乳胶颗粒(通过水乳聚合而制得)形成酯连接的方式来附着诸如止痛剂和抗抑郁剂之类的一系列药品的手段。当这些乳胶通过离子交换树脂使得聚合物的端基被转化为其强酸形式时，这些乳胶能够以"自我催化，，的方式通过水解酯键来释放药品。已经将药品附着在聚合物上，此外已经用所附的悬垂的药品合成出单体。此外，研究小组已经制备出上述单体特有的剂型，其中药品通过不稳定的化学键与生物相容性聚合物结合，例如，将由取代的酸酐(其本身是通过使酸性氯化物与药品(例如甲基丙烯酰氯与甲氧基安息香酸的钠盐)反应而制得的)制备的聚酐用于与第二聚合物(EudragitRL)—起形成基质，其中所述的基质在被胃液水解时释放药品。此外，已经描述了适用于药物胺的载体的聚合物Schiff碱的用途。5.肠溶性薄膜肠溶性衣料由pH敏感的聚合物构成。通常，所述的聚合物是羧基化的，并且在低pH下极少与水相互作用(溶胀)，同时在高pH下，该聚合物离子化，从而发生聚合物的溶胀或溶解。因此，可以将衣料设计成在胃部的酸性环境中保持完整(保护药品免受胃部环境的影响或者保护胃部免受药品的影响)，但是在肠内的更为碱性的环境中溶6.渗透性受控装置渗透泵与储藏池装置相似，但是含有渗透剂(例如盐形式的活性剂)，其渗透剂起到通过半透膜由周围介质中吸入水的作用。人们已经对这种被称为"初级渗透泵，，的装置进行了描述。在所述装置的内部产生了压力，该压力迫使活性剂通过孔(其尺寸被设计成使得溶液的扩散程度最小，同时防止静水压头的形成，其中静水压头具有降低渗透压和改变装置大小{体积}的作用)来到装置外部。同时使装置的内部体积保持恒定，并且装置内存在有过多的固体(饱和的溶液)，然后使释放速度保持恒定，从而递送与溶剂吸入的体积相等体积的药口口e7.电刺激释放装置人们已经使用聚合电解质凝胶制备出均混式装置，其中在对所述的聚合电解质凝胶实施(例如)外部电刺激时，该凝胶会溶胀，从而使得pH改变。可以通过电流来调节释放过程，从而得到脉沖的释放规律。8.水凝胶发现，水凝胶除了用于药品基质中之外，其还用于许多生物医药应用(例如软性角膜接目镜镜片和多种"软性"移植物等)中。II.本发明组合物中的纳米颗粒美洛昔康成分洛昔康组合物。该纳米颗粒美洛昔康组合物所包含的美洛昔康颗粒的有效平均粒度小于约2000nm，并且优选的是，至少一种表面稳定剂被吸附或结合在药品的表面上。与传统的美洛昔康非纳米颗粒或溶解剂型相比，本发明的纳米颗粒美洛昔康组合物的优点包括但不限于(1)片剂或其他固体剂型的尺寸较小；(2)获得相同的药物效果所需的药品剂量较少；(3)生物利用度增大；(4)在进食状态与禁食状态下进行施用时，本发明的美洛昔康组合物具有基本相似的药物动力学规律；(5)在进食状态与禁食状态下进行施用时，本发明的美洛昔康组合物具有生物等效性；(6)本发明的美洛昔康组合物的溶解速度增大；以及(7)本发明的美洛昔康组合物可以与其他活性剂结合以用于预防和治疗感染症状。本发明还包括与一种或多种非毒性生理学可接受的载体、佐剂或媒介物(统称为载体)一起使用的纳米颗粒美洛昔康组合物。可以将所述的组合物配制用于肠胃外注射(例如静脉内注射、肌肉内注射或皮下注射)，固体、液体或气溶胶形式的口服给药，阴道给药，鼻腔给药，直肠给药，眼部给药，内部局部给药(粉末、骨剂或滴剂)，口腔给药，脑池内给药，腹膜内给药，外部给药等。本发明的优选剂型为固体剂型，但是可以使用任何可药用的剂型。固体剂型的实例包括但不限于片剂、胶嚢、散剂、锭剂、粉末、丸剂或颗粒剂，并且固体剂型可以为(例如)速溶剂型、控释剂型、冻干剂型、緩释剂型、延长释放剂型、脉沖释放剂型、速释与控释的混合剂型、或它们的组合。固体剂量的片剂配制物为优选。如在下文中以及在整个申请中列出的那样，在此用多个定义来描述本发明。如本文所用，术语"有效平均粒度"是指当通过(例如)沉降流体分馏、光子相关光i普、光散射、圆盘离心以及本领域的技术人员已知的其他技术进行测定时，至少约50%的纳米颗粒美洛昔康颗粒的尺寸小于约2000nm，其中所述的50。/。是以重量计或者以其他合适的量度技术(例如体积、数量等)计的。54如本文所用，"大约，，是能够被本领域的普通技术人员所理解的，并且将根据所使用的内容而发生一定程度的变化。对于其中使用了"约，，的给定内容，如果本领域的普通技术人员不清楚术语的使用，则"约"是指具体术语加或减10%。关于稳定的美洛昔康颗粒，如本文所用，"稳定的"是指颗粒不会由于颗粒间的吸引力而发生略微的絮凝或团聚，或者不会由于其他原因而增大粒度。"稳定的"涵盖(但不限于)了以下所示的一个或多个参数(l)在一定时间内，颗粒不会由于颗粒间的吸引力而发生略微的絮凝或团聚，或者不会由于其他原因而明显增大粒度；(2)在一定的时间内，颗粒的物理结构不会改变，例如由不定形相变为晶相；(3)颗粒具有化学稳定性；和/或(4)在制备本发明的纳米颗粒的过程中，不使美洛昔康、或其盐、或其衍生物经历处于美洛昔康颗粒的熔点或熔点以上温度的加热步骤。术语"传统的"或"非纳米颗粒活性剂"是指溶解的或者有效平均粒度大于约2000nm的活性剂。如本文所定义的那样，纳米颗粒活性剂的有效平均粒度小于约2000nm。如本文所用，短语"水溶性较差的药品"是指在水中的溶解度低于约30mg/ml、低于约20mg/ml、低于约10mg/ml或者低于约lmg/ml的药品。如本文所用，短语"治疗有效量"是指在向需要进行治疗的大量的受试对象施用药品时，能够提供特定的药理学应答的该药品的剂量。应该强调，在治疗本文所述的状态/疾病的过程中，在特定情况下向特定受试对象进行施用的药品的治疗有效量不总是有效的，但是本领域的技术人员认为该剂量为治疗有效量。A.本发明纳米颗粒美洛昔康组合物的优选特征1.增大的生物利用度本发明的纳米颗粒美洛昔康配制物表现出增大的生物利用度，并且与之前传统的非纳米颗粒美洛昔康配制物相比仅需要较少的剂量。2.改善的药物动力学规律本发明还提供了在向哺乳动物受试对象进行施用时、具有所需的药物动力学规律的纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物的组合物。包含美洛昔康的所述组合物的所需的药物动力学规律包括但不限于(1)美洛昔康的C^值，当在施用后对哺乳动物受试对象的血浆进行测试时，该Cft大值优选大于以相同剂量施用的相同美洛昔康的非纳米颗粒配制物所形成的C最^值；和/或(2)美洛昔康的AUC，当在施用后对哺乳动物受试对象的血浆进行测试时，该AUC优选大于以相同剂量施用的相同美洛昔康的非纳米颗粒配制物所形成的AUC;和/或(3)美洛昔康的T*大值，当在施用后对哺乳动物受试对象的血浆进行测试时，该T最大值优选小于以相同剂量施用的相同美洛昔康的非纳米颗粒配制物所形成的T最大值。如本文所用，理想的药物动力学规律为在初始剂量的美洛昔康、或其盐、或其衍生物之后测定的药物动力学规律。在一个实施方案中，在与以相同剂量施用的相同美洛昔康的非纳米颗粒配制物进行的对比药物动力学测试中，包含纳米颗粒美洛昔康的组合物的T最大值是非纳米颗粒美洛昔康配制物所表现出来的T最大值的不到约90%、不到约80%、不到约70%、不到约60%、不到约50°/。、不到约40%、不到约30°/。、不到约25%、不到约20%、不到约15%、不到约10°/。或者不到约5%。在另一实施方案中，在与以相同剂量施用的相同美洛昔康的非纳米颗粒配制物进行的对比药物动力学测试中，包含纳米颗粒美洛昔康的组合物的C^tt比非纳米颗粒美洛昔康配制物所表现出来的cu錄高出至少约50%、至少约100%、至少约200%、至少约300%、至少约400%、至少约500°/。、至少约600%、至少约700%、至少约800%、至少约90(^、至少约1000%、至少约1100%、至少约1200%、至少约1300%、至少约1400%、至少约1500%、至少约1600%、至少约1700%、至少约1800%或者至少约1900%。在另一实施方案中，在与以相同剂量施用的相同美洛昔康的非纳米颗粒配制物进行的对比药物动力学测试中，包含纳米颗粒美洛昔康的组合物的AUC比非纳米颗粒美洛昔康配制物所表现出来的AUC高出至少约25%、至少约50%、至少约75%、至少约100%、至少约125%、至少约150%、至少约175%、至少约200%、至少约225%、至少约250%、至少约275%、至少约300%、至少约350%、至少约400%、至少约450%、至少约500%、至少约550%、至少约600%、至少约650%、至少约700%、至少约750°/。、至少约800%、至少约850%、至少约900%、至少约950%、至少约1000%、至少约1050%、至少约1100%、至少约1150°/。或者至少约1200%。在本发明的一个实施方案中，当在哺乳动物受试对象的血浆中进行测试时，美洛昔康的T最大值小于约6至约8小时。在本发明的其他实施方案中，在施用后，美洛昔康的T最大值小于约6小时、小于约5小时、小于约4小时、小于约3小时、小于约2小时、小于约l小时或者小于约30分钟。如本文所用，理想的药物动力学规律是在初始剂量的美洛昔康、或其盐、或其衍生物之后测定的药物动力学规律。所述组合物可以通过本文所述的以及本领域的技术人员所知道的任何方法配制。3.本发明的美洛昔康组合物的药物动力学规律未受摄取该组合物的受试对象的进食状态或禁食状态的影响本发明包括这样的美洛昔康组合物，其中美洛昔康的药物动力学规律基本上不受摄取所述组合物的受试对象的进食状态或禁食状态的影响。这意味着，当在进食状态与禁食状态施用非纳米颗粒美洛昔康组合物时，在药品吸收的量或者药品吸收的速度方面基本上不存在差异。基本上消除了食物的影响的剂型的优点包括增加了受试对象的方便性，由此增加了受试对象的顺应性，这是因为受试对象无需确保他们与食物或者不与食物一起服药。在受试对象的顺应性较差，并且观察到在医药条件下所描述的药品增多时，上述优点具有重要的意义。4.在进食状态与禁食状态下进行施用时，本发明的美洛昔康组合物具有生物等效性本发明还包括提供这样一种纳米颗粒美洛昔康组合物，其中在禁57食状态下向受试对象施用所述的组合物与在进食状态下施用所述的组合物具有生物等效性。当在进食状态下与禁食状态下进行施用时，本发明的纳米颗粒美洛昔康组合物在吸收(AUC)或C最大值方面的差异优选低于约60%、低于约55%、低于约50%、低于约45%、低于约40%、低于约35%、低于约30%、低于约25%、低于约20%、低于约15%、低于约10%、低于约5%或者低于约3%。在本发明的一个实施方案中，本发明包括这样的组合物，该组合物包含纳米颗粒美洛昔康，其中向处于禁食状态下的受试对象施用所述组合物与向处于进食状态下的受试对象施用所述的组合物具有生物等效性，具体而言，如由美国食品与药物管理局以及相应的欧洲管理机构(EMEA)给出的C最大值和AUC指导方针所定义的那样。根据美国FDA的指导方针，对于AUC和C最大值，如果90。/。的置信区间(CI)在0.80至1."之间，则两种产品或方法具有生物等效性(T最大值测量值是用于调节的目的，与生物等效性无关)。依照欧洲EMEA，示出两种化合物或施用状态的生物等效性，对于AUC而言90%的CI必需在0.80至1.25之间，对于C最大值而言90%的CI必需在0.70至1.43之间。5.本发明的美洛昔康组合物的溶解规律本发明的纳米颗粒美洛昔康组合物被提出具有意想不到的急剧的溶解规律。施用的活性剂发生快速溶解是优选的，这是因为较快的溶解通常会快速起效并且生物利.用度较高。为了改善溶解规律和美洛昔康的生物利用度，有用的是增大药品的溶解程度，使其达到接近100%的水平。本发明的美洛昔康组合物优选具有这样的溶解规律，其中在约5分钟内，至少约20%的组合物溶解。在本发明的其他实施方案中，至少约30%或至少约40%的美洛昔康组合物在约5分钟内溶解。在本发明的其他实施方案中，优选的是至少约40%、至少约50°/、至少约60%、至少约70%或者至少约80%的美洛昔康组合物在约IO分钟内溶解。最后，在本发明的另一实施方案中，优选的是至少约70%、至少约80%、至少约90%或者至少约100%的美洛昔康组合物在约20分钟内溶解。58优选的是在具有一定区别的介质中测定溶解程度。对于在胃液中具有极为不同的溶解规律的两种产物，所述的溶解介质将形成两种极为不同的溶解曲线即，溶解介质预示了组合物在体内的溶解情况。溶解介质的实例为含有0.025M的表面活性剂十二烷基磺酸钠的水性介质。可以通过分光光度法测定溶解量。可以采用旋转叶片法(欧洲药典)来测定溶解程度。6.本发明的美洛昔康组合物的再分散性规律本发明的美洛昔康组合物的其他特征在于该组合物的再分散过程，此时再分散的美洛昔康颗粒的有效平均粒度小于约2微米。如果本发明的美洛昔康组合物在施用时没有再分散至基本上为纳米颗粒的粒度，则该剂型可能会失去通过将美洛昔康配制成纳米颗粒的粒度而提供的优点，这一点具有重要的意义。这是因为，纳米颗粒活性剂组合物受益于活性剂的小粒度；如果活性剂在再分散时没有形成小粒度，则会由于纳米颗粒体系中极高的表面自由能以及使自由能总体减少的热力学驱动力而形成"团块，，或团聚的活性剂颗粒。随着这种团聚颗粒的形成，所述剂型的生物利用度会恰好跌至在使用纳米颗粒活性剂的液体分散形式中所观察到的水平以下。此外，本发明的纳米颗粒美洛昔康、或其盐、或其衍生物的组合物在向诸如人或动物之类的哺乳动物施用时，表现出急剧的纳米颗粒美洛昔康颗粒的再分散过程，这可以通过在生物相关的水性介质中进行再构建/再分散来证实，此时再分散的美洛昔康颗粒的有效平均粒度小于约2微米。这种生物相关的水性介质可以是表现出所需离子强度和pH(其形成了介质的生物相关性的基础)的任何水性介质。所需的pH和离子强度为在人体中所发现的代表性生理学条件的那些。这种生物相关的水性介质可以为(例如)表现出所需pH和离子强度的水性电解质溶液或者任何盐、酸、碱或它们的组合的水性溶液。生物相关的pH是本领域公知的。例如，在胃中，pH在略低于2(但通常大于1)至4或5的范围内。在小肠中，pH可以在4至6的范围内，而在结肠中，pH可以在6至8的范围内。生物相关的离子强度是本领域公知的。处于禁食状态下胃液中的离子强度为约0.1M，而禁食状态下肠液中的离子强度为约0.14。例如参见Lindahi等人，"CharacterizationofFluidsfromtheStomachandProximalJejunuminMenandWomen,"Pharm.Res.，14(4):497-502(1997)。据信，测试溶液的pH和离子强度比特定的化学成分更重要。因此，合适的pH和离子强度值可以通过将强酸、强碱、盐、单个或多个共轭酸-碱对(即，弱酸和该酸相应的盐)、单质子和多质子电解质等进行多种组合来获得。代表性的电解质溶液可以为但不限于HC1溶液，浓度范围为约0.001至约0.1M;NaCl溶液，浓度范围为约0.001至约0.1M;以及它们的混合物。例如，电解质溶液可以为但不限于约0.IMHCI或更低、约0.01MHC1或更低、约0.001MHC1或更低、约0.1MNaCl或更低、约0.01MNaCl或更低、约0.001MNaCl或更低、或者它们的混合物。在这些电解质溶液中，0.01MHC1和/或0.1MNaCl是最具有代表性的处于禁食状态下的人的生理条件，这是因为pH和离子强度的条件都最接近胃肠道。0.001MHC1、0.01MHC1和0.1MHC1的电解质浓度分别对应于pH3、pH2和pHl。因此，0.01MHC1溶液模仿了在胃中所发现的典型的醉性条件。0.1MNaCl溶液提供的在整个身体(包括胃肠液)内所发现的离子强度条件的合理的近似值，但是在人的GI道中，可以采用高于0.1M的浓度以模仿进食状态。表现出所需的pH和离子强度的盐、酸、碱或它们的组合的示例性溶液包括但不限于磷酸/磷酸盐+氯化物的钠盐、钾盐和钙盐，乙酸/乙酸盐+氯化物的钠盐、钾盐和钧盐，碳酸/碳酸氢盐+氯化物的钠盐、钾盐和钧盐，以及杼檬酸/柠檬酸盐+氯化物的钠盐、钾盐和钾盐。在本发明的一个实施方案中，本发明再分散(再分散于水性、生物相关的或任何其他合适的介质中)的美洛昔康颗粒的有效平均粒度小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约1000nm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约lOOmn、小于约75nm、或者小于约50nm，其可通过光散射方法、显微镜方法或其他合适的方法测定。B.纳米颗粒美洛昔康组合物本发明提供了包含美洛昔康颗粒和至少一种表面稳定剂的组合物。表面稳定剂优选地吸附或结合于美洛昔康颗粒的表面上。本发明洛昔康颗粒的表面上，而且不会与美洛昔康颗粒或其本身发生化学反应。单独吸附的表面稳定剂分子实质上不会形成分子内交联。本发明还包括与一种或多种非毒性的生理学可接受的载体、佐剂或媒介物(统称为载体)一起使用的美洛昔康组合物。该组合物可以被配制用于肠胃外注射(例如静脉内注射、肌肉内注射或皮下注射)，固体、液体或气溶胶形式的口服给药，阴道给药，鼻腔给药，直肠给药，眼部给药，内部局部给药(粉末、骨剂或滴剂)，口腔给药，脑池内给药，腹膜内给药，外部给药等。1.美洛昔康颗粒本发明的组合物包含美洛昔康、或其盐、或其衍生物的颗粒。该颗粒可以为晶相、半晶相、无定形相、半无定形相或它们的组合。2.表面稳定剂在本发明中可以使用多于一种的表面稳定剂的组合。在本发明中可以使用的有用的表面稳定剂包括但不限于已知的有机和无机药物赋形剂。这种赋形剂包括多种聚合物、低分子量的低聚物、天然产物和表面活性剂。示例性的表面稳定剂包括非离子、离子型、阴离子、阳离子和两性离子表面活性剂和化合物。表面稳定剂的代表性实例包括羟丙基甲基纤维素(现在称为羟丙甲纤维素)、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基丁二酸盐、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖苷、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯胺、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物(cetostearylalcohol)、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如聚乙二醇酯，如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如市售可得的Tweens,如Tween20⑧和Tween80(ICISpecialityChemicals));聚乙二醇(例如Carbowaxs3550⑧和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、羧曱基纤维素钙、羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、非晶体纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(l，l，3，3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛形成的聚合物(也称为四丁酚醛、superione和triton)、泊洛沙姆(例如PluronicsF68⑧和F108,其为环氧乙烷与环氧丙垸形成的嵌段共聚物)；泊洛妙,胺(命J:ft口Tetronic908，也称为Poloxamine908，其为环氧丙烷和环氧乙烷依次与乙二胺加成而形成的四官能的嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany，NJ.));Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、TritonsX-200,其为烷基芳基聚醚石克酸盐(RohmandHaas);CrodestasF-110,其为蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.);对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称为01in-I0G⑧或Surfactant10-G(OlinChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-衡(Croda，Inc.);SA90HC0，其为C18H37CH2(CON(CH3)H2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.);癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正癸基-p-D-吡喃葡糖苷；正癸基-e-麦芽吡喃糖苷；正十二烷基-P-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基-p-D-麦芽苷；庚酰-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-p-D-吡喃葡糖苷；正庚基-P-D-疏代葡糖苷；正己基-P-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-曱基葡糖酰胺；正壬基-p-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正辛基-P-D-吡喃葡糖苷；辛基-D-硫代吡喃葡糖苷；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯形成的无规共聚物等。可用的阳离子表面稳定剂的实例包括但不限于聚合物、生物聚合物、多糖、纤维素酯、藻酸酯、磷脂和非聚合物类化合物，例如两性离子稳定剂、聚-n-甲基吡啶、蒽基(anthryul)吡啶氯化物、阳离子磚脂、壳聚糖、聚赖氨酸、聚乙烯基咪唑、1，5-二甲基-l，5-二氮十一亚甲基聚甲溴化物、聚甲基甲基丙烯酸酯三曱基溴化铵(polymethylmethacrylatetrimethylammoni認bromidebromide)(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化铵(1-IDMAB)、和二甲基硫酸聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯。其他可用的阳离子稳定剂包括但不限于阳离子脂质、锍、膦和季铵化合物，例如硬脂酰三曱基氯化铵、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子三甲基氯化铵或椰子三曱基溴化铵、椰子甲基二羟乙基氯化铵或椰子曱基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵或癸基二甲基羟乙基溴化铵丄12-15二甲基羟乙基氯化铵或C!H5二甲基羟乙基溴化铵、椰子二甲基羟乙基氯化铵或椰子二曱基羟乙基溴化铵、十四烷基三曱基曱基硫酸铵、十二烷基二曱基千基氯化铵或十二烷基二甲基千基溴化铵、十二烷二甲基(ethenoxy)4氯化铵或十二烷二曱基(ethenoxy)4溴化铵、N-烷基(dH8)二曱基千基氯化铵、N-烷基(dH8)二曱基午基氯化铵、N-十四烷基二曱基千基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(dH4)二甲基l-萘基甲基氯化铵、三甲基卣化铵、烷基三甲基铵盐和二烷基二曱基铵盐、十二烷基三曱基氯化铵、乙氧基化的烷基氨基烷基二烷基铵盐和/或乙氧基化的三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二甲基氯化铵、N-十四烷基二甲基节基氯化铵一水合物、N-烷基((V14)二甲基1-萘基甲基氯化铵和十二烷基二甲基爷基氯化铵、二烷基苯基烷基氯化铵、十二烷基三曱基氯化铵、烷基苄基甲基氯化铵、烷基苄基二甲基溴化铵、d2，d5，Ci7三曱基溴化铵、十二烷基节基三乙基氯化铵、聚二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卣化铵、三(十六烷基)曱基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三曱基溴化铵、甲63基三辛基氯化铵(ALIQUAT336TM)、P0LYQUAT10TM、四丁基溴化铵、爷基三甲基溴化铵、胆碱酯(例如脂肪酸的胆碱酯)、苯扎氯铵、stearalkoniumchloride化合物(例如stearyltrimoniumchloride和Distearyldimoniumchloride)、十六烷基p比咬溴化物或十六烷基吡啶氯化物、季铵化聚氧乙基烷基胺的卣化物盐、MIRAP0LTM和ALKAQUAYTM(AlkarilChemicalCo即any)、烷基吡咬盐；胺，例如烷基胺、二烷基胺、烷醇胺、polyethylenepolyamines、N，N-二烷基氨基烷基丙烯酸酯、和乙烯基吡啶，胺盐(例如十二烷基乙酸胺、硬脂酰乙酸胺、烷基吡啶盐和烷基咪唑総盐)、和胺氧化物；imideazolinium盐；质子化的quaternaryacrylamide;甲基化的quaternarypolymer(例如聚[二烯丙基二曱基氯化铵]和聚[N-甲基乙烯基吡啶氯化物]);和阳离子瓜尔豆。这种示例性的阳离子表面稳定剂和其他可用的阳离子表面稳定剂在J.Cross和E.Singer,CationicSurfactants:AnalyticalandBiologicalEvaluation(MarcelDekker，1994);P.和D.Rubingh(Editor),CationicSurfactants:PhysicalChemistry(MarcelDekker，1991);以及J.Richmond,CationicSurfactants:OrganicChemistry,(MarcelDekker，1990)中有所描述。非聚合物表面稳定剂为任意的非聚合物化合物，例如化学式为NR1R2R3RI的苯扎氯铵、碳総化合物、磷総化合物、氧総化合物、卣鑰化合物、阳离子有机金属化合物、季铵磷化合物、吡啶化合物、苯胺化合物、铵基化合物、羟铵化合物、伯铵化合物、仲铵化合物、叔铵化合物和季铵化合物。对于化学式为NR^R3R4(+)的化合物，其中(i)R广R4均不是CH3;(ii)R广R4中的一个基团为CH3;(iii)R「R4中的三个基团为CR3;(iv)R,-It均为CH3;(v)R广R4中的两个基团为CH3，R「R4中的一个基团为C6H5CH2，并且R广R,中的一个基团为具有7个或更少的碳原子的烷基链；64(vi)R「R4中的两个基团为CH3，R「R4中的一个基团为C6H5CH2，并且R「R4中的一个基团为具有19个或更多的碳原子的烷基链；(vii)R广R4中的两个基团为CH3，并且RHl4中的一个基团为C6H5(CH2)，其中n>l;(viii)R「R4中的两个基团为CH3,R「R4中的一个基团为C6H5(CH2)，并且RHl4中的一个基团具有至少一个杂原子；(ix)R「R4中的两个基团为CH3，R「R4中的一个基团为C6H5CH2，并且R广R4中的一个基团具有至少一个卣素；(x)R「R4中的两个基团为CH3，R「R4中的一个基团为C6H5CH2，并且Ri-R4中的一个基团具有至少一个环状链段；(xi)R广R4中的两个基团为CH3，并且R「R4中的一个基团为苯环；或者(xii)R「R4中的两个基团为CH3，并且R「R4中的两个基团为纯脂肪族链段。该化合物包括但不限于山嵛烷基二甲基千基氯化铵(behenalkoniumchloride)、千索氯铵、氯化十六烷基他咬総、山嵛基三甲基氯化铵(behentrimoniumchloride)、劳拉氯铵、十六烷基二甲基千基氯化铵、西曲溴铵、西曲氯铵、cethylaminehydrofluoride、氯代烯丙基六亚甲基四胺氯化物(Quatemium-15)、二硬脂基二甲基氯化铵(Quatemium-5)、十二烷基二甲基乙基千基氯化铵(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quatemium-18锂蒙脱石、二甲基氨基乙基氯盐酸盐、半胱氨酸盐酸盐、二乙醇胺POE(10)十八烯基醚磷酸酯、二乙醇胺P0E(3)十八烯基醚磷酸酯、牛脂烷基氯化铵、二甲基双十八烷基铵斑脱土、硬脂酰氯联二甲苯酰氨、度米芬、肉豆蔻基二甲基节基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、乙二胺盐酸盐、盐酸胍、吡喷醇HC1、非他胺盐酸盐、曱葡胺盐酸盐、甲苄索氯铵、肉豆蔻基三甲基溴化铵、油烯基三甲基氯化铵、聚季铵盐-l、盐酸普鲁卡因、cocobetaine、stearalkoniumbentonite、stearalkoniumhectonite、stearyltrihydroxyethylpropylenediaminedihydrofluoride、牛月旨三甲基氯化铵和十六烷基三曱基溴化铵。表面稳定剂是市售可得的和/或可以通过本领域已知的技术制备。这些表面稳定剂的大部分是已知的药物赋形剂，并且在theHandbookofPharmaceuticalExcipients，publishedjointlybytheAmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain(ThePharmaceuticalPress,2000)中有详细的描述，上述文献以引用方式并入本文。3.其他药物赋形剂根据本发明的药物组合物还可以包含一种或多种结合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、防腐剂、緩冲剂、润湿剂、分解剂、发泡剂和其他赋形剂。这些赋形剂是本领域已知的。填充剂的实例为乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；结合剂的实例为多种纤维素和交联的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素(例如AvicelPH101和AvicelPH102)、微晶纤维素和珪酸化的微晶纤维素(ProSolvSMCCTM)。合适的润滑剂(包括对待压制粉末的流动性起作用的试剂)为胶态二氧化硅(例如Aerosil200)、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钧和硅胶。甜味剂的实例为任何天然或人工的甜味剂，例如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己烷氨基磺酸酯、天冬甜素和安赛蜜(acsulfame)。调味剂的实例为Magnasweet(商品名为MAFC0)、泡泡糖香料和水果香料。防腐剂的实例为山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯丙酯、安息香酸及其盐、对羟安息香酸的其他酯(例如对羟基苯曱酸酯)、醇(例如乙醇或苯甲醇)、酚类化合物(例如苯酚)或季铵化合物(例如氯化苯基烃铵)。合适的稀释剂包括可药用的惰性填料，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢二钙、糖类、和/或上述物质中任何物质的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素，例如AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖，例如乳糖一水合物、无水乳糖和PharmatoseDCL21;砩酸氢二钾，66例如Emcompress;甘露醇；淀粉；山梨醇；甘蔗和葡萄糖。合适的分解剂包括轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮、谷物淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、改性淀粉、交联羟甲纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和它们的混合物。发泡剂的实例为发泡偶(effervescentcouple)，例如有机酸和碳酸盐或碳酸氩盐。合适的有机酸包括(例如)柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、脂肪酸、琥珀酸、海藻酸、以及它们的酸酐和盐。合适的碳酸盐和碳酸氩盐包括(例如)碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸钠碳酸盐、L-赖氨酸钠碳酸盐以及精氨酸钠碳酸盐。可供选用的其他方式是，仅存在发泡偶中的碳酸氢钠成分。4.纳米颗粒美洛昔康的粒度本发明的组合物包含这样的美洛昔康颗粒，该美洛昔康颗粒的有效平均粒度为小于约2000nm(即，2微米)、小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600nm、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约1100nm、小于约lOOOnm、小于约900mn、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约200nm、小于约150nm、小于约100nm、小于约75nm、或者小于约50nm，其可通过光散射方法、显微镜方法或其他合适的方法测定。短语"有效平均粒度小于约2000nm"是指当通过上文所述的技术进行测定时，至少50°/。的美洛昔康颗粒的粒度小于所述的有效平均粒度(即，小于约2000nm、1900nm、1800nm等)，其中所述的50%是以重量计或者以其他合适的量度技术(例如体积、数量等)计的。在本发明的其他实施方案中，至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%或至少约99%的美洛昔康颗粒的粒度小于所述的有效平均粒度，即，小于约2000nm、1900nm、1800nm、1700nm等。在本发明中，纳米颗粒美洛昔康组合物的D50值为这样的粒度，在小于该粒度的范围内，有50重量％的美洛昔康颗粒落入其中。相似地，D90为这样的粒度，在小于该粒度的范围内，90重量。/。的美洛昔康颗粒落入其中。5.美洛昔康和表面稳定剂的浓度美洛昔康与一种或多种表面稳定剂的相对量可以在较大的范围内变化。单独成分的最佳量可以取决于(例如)所选的具体的美洛昔康、亲水亲油平衡(HLB)、熔点、稳定剂水溶液的表面张力等。基于美洛昔康与至少一种表面稳定剂相结合(不包含其他赋形剂)的总干重，美洛昔康的浓度可以在约99.5重量°/。至约0.001重量％、约95重量°/。至约0.1重量％、或者约90重量％至约0.5重量°/。之间变化。基于美洛昔康与至少一种表面稳定剂相结合(不包含其他赋形剂)的总干重，至少一种表面稳定剂的浓度可以在约0.5重量％至约99.999重量％、约5.0重量％至约99.9重量％、或者约10重量％至约99.5重量%之间变化。C.制备纳米颗粒美洛昔康组合物的方法纳米颗粒美洛昔康组合物可以采用(例如)研磨、均化、沉淀、冷冻或模板乳化技术来制备。制备纳米颗粒组合物的示例性方法在'684专利中有所描述。此外，制备纳米颗粒组合物的方法在题目为"MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"的美国专利No.5,518,187;在题目为"ContinuousMethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"的美国专利No.5,718,388;在题目为"MethodofGrindingPharmaceuticalSubstances"的美国专利No.5,862,999;在题目为"CoMicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers"的美国专利No.5，665，331;在题目为的美国专利No.;在题目为的美国专利No.;在题目为"Co-Microprecipita"onofNanoparticulatePharmaceuticalAgentswithCrystalGrowthModifiers"的美国专利No.5，662，883;在题目为"MicroprecipitationofNanoparticulatePharmaceuticalAgents"的美国专利No.5,560,932;在题目为"ProcessofPreparingX-RayContrastCompositionsContainingNanoparticles"的美国专利No.5,543,133;在题目为"MethodofPreparingStableDrugNanoparticles"的美国专利No.5,534,270;在题目为"ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"的美国专利No.5,510,118;以及在题目为"MethodofPreparingNanoparticleCompositionsContainingChargedPhospholipidstoReduceAggregation"的美国专利No.5,470,583中有所描述，并且这些专利文献均以引用方式明确地并入本文。所得的纳米颗粒美洛昔康组合物或分散液可用于固体或液体剂型中，例如液体分散液、凝胶、气溶胶、药骨、乳脂、控释配制物、速溶配制物、冻干配制物、片剂、胶嚢、緩释配制物、延长释放配制物、脉冲释放配制物、速释与控释的混合配制物等。1.进行研磨以获得纳米颗粒美洛昔康分散液研磨美洛昔康以获得纳米颗粒分散液包括将美洛昔康颗粒分散于液体分散介质中，其中所述的美洛昔康的溶解性较差；然后在碾磨介质存在下通过采用机械方式来将美洛昔康的粒度减小至所需的有效平均粒度。所述的分散介质可以为(例如)水、红花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。优选的分散介质为水。可以在至少一种表面稳定剂存在下减小美洛昔康颗粒的尺寸。可供选用的其他方式是，可以将美洛昔康颗粒在摩擦后与一种或多种表面稳定剂接触。可以在减小尺寸的过程中，将诸如稀释剂之类的其他化合物加入到美洛昔康/表面稳定剂组合物中。分散液可以以连续方式或分批方式制备。2.进行沉淀以获得纳米颗粒美洛昔康组合物用于形成所需的纳米颗粒美洛昔康组合物的另一种方法为微沉淀法。这是一种制备稳定分散液的方法，其中活性剂的溶解性较差并且是在一种或多种表面稳定剂、以及一种或多种用于增强稳定性的胶态表面活性剂(其中不含有任何痕量的毒性溶剂或溶解的重金属杂质)存在下进行的。该方法包括(例如)(1)将美洛昔康溶解于合适的溶剂中；(2)将由步骤(1)形成的配制物加入到包含至少一种表面稳定剂的溶液中；以及(3)使用合适的非溶剂使由步骤(2)制得的配制物沉淀。该方法完成后，可以通过透析或渗滤、以及通过传统方法来浓缩分散液从而除去任何形成的盐(如果存在的话)。3.进行均化以获得纳米颗粒美洛昔康组合物制备活性剂纳米颗粒组合物的示例性均化方法在题目为"ProcessofPreparingTherapeuticCompositionsContainingNanoparticles"的美国专利No.5，510，118中有所描述。该方法包括将美洛昔康颗粒分散于液体分散介质中；然后将所得分散液经历均化处理，从而将美洛昔康的粒度减小至所需的有效平均粒度。可以在至少一种表面稳定剂存在下减小美洛昔康颗粒的尺寸。可供选用的其他方式是，可以将美洛昔康颗粒在摩擦之前或之后与一种或多种表面稳定剂接触。可以在减小尺寸的过程之前、过程中或过程后，将诸如稀释剂之类的其他化合物加入到美洛昔康/表面稳定剂组合物中。分散液可以以连续方式或分批方式制备。4.采用低温方法来获得纳米颗粒美洛昔康组合物用于形成所需的纳米颗粒美洛昔康组合物的另一种方法为喷雾冷冻至液体(SFL)中。该技术包括将美洛昔康与稳定剂形成的有机溶液或有机水性溶液注入到低温液体(例如液氮)中。以足以使晶体最小化以及使颗粒生长的速度冷冻美洛昔康溶液的液滴，由此形成纳米结构的美洛昔康颗粒。根据溶剂体系的选择情况以及处理条件，所述的纳米颗粒美洛昔康颗粒可以具有变化的颗粒形态。在分离步骤中，在避免美洛昔康颗粒团聚或成熟的条件下除去氮气和溶剂。作为SFL的补充技术，还可以采用快速冷冻(URF)技术来形成表面积显著增大的相当的纳米结构美洛昔康颗粒。URF包括将美洛昔康与稳定剂形成的有机溶液或有机水性溶液注入到低温基底上。5.采用乳化方法来获得纳米颗粒美洛昔康组合物用于形成所需的纳米颗粒美洛昔康组合物的另一种方法为模板乳化法。模板乳化法形成了具有受控的粒度分布和快速的分散性能的纳米结构美洛昔康颗粒。该方法包括制备水包油的乳液，然后使用包含美洛昔康和稳定剂的非水性溶液对所得的乳液进行溶胀。美洛昔康颗粒的粒度分布情况是在用美洛昔康进行加栽之前乳液液滴的尺寸的直接结果，可以在上述过程中对这种性质进行控制和优化。此外，通过选择性地使用溶剂和稳定剂，可以在未发生Ostwald成熟或Ostwald成熟受到抑制的条件下获得乳液的稳定性。随后，除去溶剂和水，并回收稳定的纳米结构美洛昔康颗粒。可以通过适当地控制加工条件来得到多种美洛昔康颗粒的形态。在以下实施例中，除非另作说明，否则所有的百分含量均为重量比重量。在整个实施例部分中使用的术语"纯净的水"是指已经使其通过水过滤系统而纯化的水。应该理解，实施例仅是为了达到示意性的目的，而不应该被解释成限制了本发明的实质和范围，本发明的实质和范围由以下权利要求书的范围限定。本文列出的所有参考文献(包括美国专利)均以引用方式清楚地并入本文。实施例1本实施例的目的在于描述可用于本发明的结合组合物中的、包含氢可酮的多颗粒修饰释放组合物。根据表1和2中所示的配方来制备根据本发明的、具有速释成分和修饰释放成分(具有修饰释放包衣)的多颗粒修饰释放氢可酮组合物。表1速释成分氢可酮溶液组分量，0%(w/w)(i)(ii)(iii)(iv)("(vi)重酒石酸氬可酮6.06.06.06.06.06.0廳C29101.02.02.0——1.5聚乙二醇6000-—一0.5——聚维酮K3—一—一5.0-富马酸—6.0———一柠檬酸——6.0———二氧化硅1.51.01.0—-2.0滑石1.5—一———纯净水90.085.085.093.589.090.571表2修饰释放成分氢可酮溶液<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>在这些示例性的氢可酮配方中，提供糖球(30/35目)作为惰性核心，该惰性核心起到在配制物中存在的活性组分和其他赋形剂的载体的作用。所选的糖球的量和尺寸要反应出所生产出来的多颗粒的平均直径在0.5-0.6mm尺寸范围内的要求，从而有利于随后的包衣和嚢封过程。使用羟丙基甲基纤维素(2910)(MethocalE6PremiumLV)来制备速释的包衣溶液，该包衣溶液被包覆到糖球上从而形成JR珠，并起到结合剂的作用。二氧化硅(Syloid244FP)具有抗粘附性，其用于制备IR包衣溶液(参见表l)和修饰释放包衣悬浮液(参见表2)。含氨的甲基丙烯酸酯形成的B型共聚物(EudragitRS100)是速度控制用聚合物，其赋予配制物以控释性质并表现出pH依赖的释放性质。在修饰释放包衣过程中，滑石(Altaic200)被用作抗粘附剂，从而制备修饰释放珠。丙酮和异丙醇是这样的两种溶剂，其用于溶解速度控制用聚合物，由此产生用于施加到IR珠上、从而形成修饰释放珠的包衣悬浮液。将所得的包衣悬浮液施加到IR珠上，由此形成修饰释放珠。将所得的包衣悬浮液施加到IR珠上，从而形成修饰释放珠。将修饰释放珠在烘箱中在40-500t730-6(^RH下干燥10-20小时，从而除去残余溶剂并得到约3-6%的湿含量。合适的处理过程在美国专利No.6,066,339中有进一步的详述，该专利文献以引用方式并入本文。表3示出了根据表1和表2制备的两种多颗粒修饰释放配制物的溶解规律。这些结果表明，大约20%的氢可酮在第一个小时内被释放，大约80%的氢可酮在约11小时内被释放。表3包含IR成分和修饰释放成分的组合物的溶解数据配制物<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>体内研究在嚢炎撤除后立即进行随机的、单剂量的、安慰剂平行组对照、活性对比剂平行組的研究，以评价氢可酮配制物在受试对象中的安全性、效力和PK。研究处理为10mg、20mg、30mg和40mg的重酒石酸氢可酮，匹配的活性对比剂(IOmg氢可酮/APAP),或者匹配的安慰剂。在24小时限定的时间内，在基线以及最多17个另外的时间点时，由115个受试对象中收集血液(每组约17至21个受试对象)，以测定氩可酮的血浆浓度。计算出以下PK参数，并列于表4-6中。表4HCER10mgHCER20mgHCER30mgNCER40mgHC/APAP安慰剂N-21统计值N=21No19N-19N-17N=18T最大值(hr)21平均值Std.Oev中值MintMaxL,466.]4/9196.01.804/12195.31.886,14/10176.11.626.04/1018.651/713.700.60/24Kel(1/hr)平均值Std.Oev中值MintMax210.0900.02760.0920.02/0.13190,0950.02890.0890.05/0.16190.0860.02290.0830.05/0.13170.0790.0210.0790.05/0.13180.1380.02970.1470.06/0.18NC(a)NCNC(a)NC=未计算表参数统计值HCER10mgN21HCER20mgN■19NCER30mgN=19HCER40n4;HG,'APAPN"S安慰剂N二21NCT1/2Chr)n2119191718平均值9.58,69.4NCStd.Oev8.252,442,322.401,64NC中值7.&7.88,48.84.7NC最小值/最大值5/454/15S/135/144/UNCAUC"Ust(nghr/mi_)n211919171821平均值109.0212.9392.5464.6131.20.1标准偏差27,2573.19117.74124.0136.800,，中值104.2196.2367.0471,0129,9最小值/最大值73/179130/377177/671321/71280/1820/12119131718NC平均值136.9255.6480.7596.2137.6NC标准偏差39.4885.66138.70172.7339,99NC中值128.:l252,74S9,5578.0135,4NC最小值/最大值80/217151/468226/756375/99283/189nc表6211919171821值8,917.931.737.S19,S偏差2.115.858.508.828.690.179.116.330.134.120.20.0Max5/1510/2716/4628/629/4Sq/;l平标中M<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>氢可酮模拟对本发明的氢可酮配制物进行研究，以模拟在单剂量和稳态下与每曰两次施用氢可酮有关的规律。目标剂量为10mg、20mg、40mg和80mg,并且目标最小浓度为5-10ng/ml。所研究的配制物为包含速释成分和修饰释放成分的双成分剂型，其中在双组份之间，氢可酮可以均匀分配(50/50)或不均匀分配(20/80)。使用非格室参数来获得单位输入所产生的应答的估测，并将一室模型假设用于所有的模拟。在将10mg的口服剂量氢可酮施用给5个成年男子后，报告所得的非格室参数，并将其示于下表7中。表7-非格室参数<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>估测K10和V/f分别为0.18和334.29L。对于吸收速度常数k01而言，使用不同的k01估测值来模拟多个规律。比较第二参数估测值，以确定合适的ka，并将其列于下表8中。表8-吸收速度常数(ka)的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>假定所观察到的最大浓度以及达到最大浓度所用的时间与上述列出的之前的数据是相当的，ka=2似乎为速释氢可酮吸收速度的最佳估测值。在进行这种模拟的过程中，确定3个选项。选项1和2假定为一级释放，选项3为零级释放。这些模拟的血浆浓度的图示于图1至16中。实施例2本实施例的目的是制备使用多种表面稳定剂稳定的美洛昔康纳米颗粒分散液。将由5wt。/。的美洛昔康(UnichemLaboratories,Ltd.)和lwt^的稳定剂(参见下表9)形成的水性分散液加入到装备有10cc分批小室的NanoMill⑧研磨体系中(ElanDrugDelivery,Inc.,KingofPrussia,PA;例如参见题目为"SmallScaleMill"的美国专利No.6,431,478)。对于所有的配制物都采用以下NanoMill⑧研磨体系参数研磨速度-5500rpm;总的研磨时间-1小时；聚合物研磨介质的种类-PolyMillTM200(TheDowChemicalCo.);以及足以进行上述过程的介质负载。使用HoribaLA-910粒度分析仪(HoribaInstruments,Irvine,CA)来对所得的经研磨的分散液的粒度进行分析。所得的结果示于下表9中。在下表中，D50值为这样的粒度，在小于该粒度的范围内，有50%的活性剂颗粒落入其中。类似地，D90为这样的粒度，在小于该粒度的范围内，90%的活性剂颗粒落入其中。表9稳定剂稳定剂制造商平均值(nm)D50(nm)D90(nm)光学显微镜法*Pluronic⑧F68(poloxamer188)BASF133110226详急tPluronicF108(poloxamer388)BASF129108219稳定Kollidon⑧12PFBASF9890125稳定KoUidon17PFBASF9895135稳定聚山梨醇酯80Spectrum227227322稳定脱氧胆酸钠ProdottiChimici119101198稳定印磷脂Penta19089271初始时轻度团聚溶菌酶Fordras9589117初始时中度团聚；在24小时时稳定*除了卵磷脂和溶菌酶以外，其他所有的配制物都在初始时间取得，其中在24小时时测定初始粒度。所得结果证明，美洛昔康可以与表9中所示的各种表面稳定剂配制成稳定的纳米颗粒组合物，同时所有的配制物的D50粒度均小于约2000nm。表9中所示的纳米颗粒美洛昔康组合物的平均粒度为"nm77至227nni，D50和D90的尺寸分别为89nm至227rnn、以及117nm至322nm。在不脱离本发明的实质或范围的条件下，对本发明的方法和组合物进行各种修改和改变对于本领域的技术人员而言是显而易见的。因此，应该意识到，本发明涵盖了在所述的权利要求书及其等价物的范围内所提供的本发明的修改和改变。权利要求1.一种组合物，该组合物包含(a)多颗粒修饰释放组合物，该多颗粒修饰释放组合物包含氢可酮或其可药用的盐、其对映体、其衍生物或它们的混合物，并且该多颗粒修饰释放组合物包含(i)含有第一群体的含氢可酮颗粒的第一成分；以及(ii)至少一种后续成分，该后续成分均包含后续群体的含氢可酮颗粒，其中所述的至少一种后续群体的含氢可酮颗粒进一步包含修饰释放包衣、修饰释放基质材料、或修饰释放包衣和修饰释放基质材料的组合，使得在将所述组合物口服递送给受试对象后，该组合物以双峰态或多峰态的形式递送所述的至少一种氢可酮、或其盐、或其衍生物；以及(b)纳米颗粒美洛昔康组合物，该纳米颗粒美洛昔康组合物包含(i)有效平均粒度小于约2000nm的美洛昔康、或其盐、或其衍生物的颗粒；以及(ii)至少一种表面稳定剂。2.权利要求1所述的组合物，其中所述的多颗粒修饰释放组合物包含第一成分和一种后续成分。3.权利要求2所述的组合物，其中所述的第一成分为速释成分，而所述的后续成分为修饰释放成分。4.权利要求3所述的组合物，其中所述的修饰释放成分包含具有修饰释放包衣的颗粒。5.权利要求3所述的组合物，其中所述的修饰释放成分包含修饰释放基质材料。6.权利要求1所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，所述第一群体的含氬可酮的颗粒和所述至少一个后续群体的含氩可酮的颗粒包含相同的氬可酮。7.权利要求1所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，所述第一群体的含氢可酮的颗粒和所述至少一个后续群体的含氢可酮的颗粒包含不同的氢可酮。8.权利要求1所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，所述第一群体的含氢可酮的颗粒包含两种或多种氢可酮。9.权利要求1所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，所述至少一个后续群体的含氢可酮的颗粒包含两种或多种氢可酮。10.权利要求l所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，所述的氢可酮基本包括一种光学纯对映体或多种对映体的混合物，其中所述的多种对映体为外消旋对映体或其他对映体。11.权利要求l所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，所述成分的至少一种成分进一步包含增强剂。12.权利要求l所述的組合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，在所述的第一成分和所述的后续成分中所包含的氢可酮的量是相同的。13.权利要求l所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，在所述6^笫一成分中所包含的氢可酮的量为所述组合物中所包含的氢可酮的一少部分，而在所述的后续成分中所包含的氢可酮的量为所述组合物中所包含的氬可酮的一大部分，14.权利要求13所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，所述的第一群体的含氢可酮的颗粒包含了在所述组合物中所包含的氬可酮的约10%至约40%的氬可酮，而所述的后续群体的含氢可酮的颗粒包含了在所述组合物中所包含的氬可酮的约60%至约90°/。的氢可酮。15.权利要求13所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，所述的第一群体的含氩可酮的颗粒包含了在所述组合物中所包含的氢可酮的约20%的氩可酮，而所述的后续群体的含氢可酮的颗粒包含了在所述组合物中所包含的氢可酮的约80%的氢可酮。16.权利要求l所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，所述的第一群体和后续群体的含氢可酮的颗粒具有不同的释放规律。17.权利要求l所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，所述的第一成分为速释成分，而所述的至少一种后续成分为修饰释放成分。18.权利要求17所述的组合物，其中(a)在向患者进行施用时，所述的组合物会从所述的第一群体的含氢可酮的颗粒中快速释放所述的氢可酮，并且在约12小时内，所述组合物会从所述的至少一个后续群体的含氢可酮的颗粒中释放至少约80%所述的氬可酮；或者(b)在向患者进行施用时，所述的组合物会从所述的第一群体的含氢可酮的颗粒中快速释放所述的氢可酮，并且在约24小时内，所述组合物会从所述的至少一个后续群体的含氢可酮的颗粒中释放至少约80%所述的氢可酮。19.权利要求l所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，向患者进行给药后所形成的氢可酮释放规律模拟了，将相同的氢可酮以两个或多个剂量的速释形式的氢可酮进行给药时所形成的释放规律。20.权利要求l所述的组合物，其中对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，向患者进行给药后所形成的氢可酮释放规律模拟了，将相同的氢可酮以两个或多个剂量的氢可酮进行给药时所形成的释放规律，其中所述的两个或多个剂量的氢可酮中，一个剂量的氢可酮具有速释规律而至少一个剂量的氢可酮具有修饰释放规律。21.—种包含权利要求1所述的组合物的固体口服剂型。22.权利要求21所述的剂型，其中其中所述的多颗粒修饰释放组合物包含被填充到硬质明胶胶嚢或软质明胶胶嚢中的、第一含氢可酮的颗粒和后续含氢可酮的颗粒的共混物。23.权利要求21所述的剂型，其中所述的多颗粒修饰释放组合物包含第一成分和后续成分，这些成分均以分开的方式单独地压制成迷你片剂并被填充到硬质或软质明胶胶囊中。24.权利要求21所述的剂型，对于所述的多颗粒修饰释放組合物而言，所述的第一成分被压制成多层片剂的第一层，并且所述的至少一个后续成分被压制成所述多层片剂的后续的层。25.权利要求21所述的剂型，对于所述的多颗粒修饰释放组合物而言，将所述的第一成分与所述的后续成分合并形成速溶剂型。26.权利要求25所述的剂型，其中所述的速溶剂型为速溶片。27.权利要求21所述的剂型，其中所述的氢可酮以约0.lmg至约lg、或者约10mg至约80mg的量存在。28.权利要求21所述的剂型，其包含(a)约10mg的氢可酮，并且该氢可酮的C最大值为约8.9ng/mL±20%;(b)约10mg的氢可酮，并且该氢可酮的C^值为约5ng/mL至约15ng/mL;(c)约20mg的氢可酮，并且该氢可酮的平均C最大值为约17.9ng/mL±20%.，(d)约20mg的氬可酮，并且该氢可酮的C最大值为约10ng/mL至约27ng/mL;(e)约30fflg的氢可酮，并且该氢可酮的平均C最大值为约31.7ng/mL±20%;(f)约30mg的氬可酮，并且该氢可酮的C最大值为约16ng/mL至约46ng/mL;(g)约40mg的氩可酮，并且该氢可酮的平均C最大值为约37.5ng/mL±20%;(h)约40mg的氩可酮，并且该氢可酮的C最大值为约28ng/mL至约62ng/ml/,(i)约10mg至约40nig的氢可酮，并且该氢可酮的平均T最大值为约6小时±20%;(j)约10mg至约40mg的氢可酮，并且该氢可酮的T最大值为约4小时至约12小时；(k)约10mg的氢可酮，并且该氢可酮的平均AUC,a"为约109ng*hr/mL±20%;(1)约10mg的氢可酮，并且该氢可酮的AUda"为约73ng*hr/mL至约179ng*hr/mL;(m)约20mg的氢可酮，并且该氢可酮的平均AUCu"为约212.9ng*hr/mL±20%;(n)约20mg的氢可酮，并且该氢可酮的AUda"为约130ng*hr/mL至约377ng*hr/mL;(o)约30mg的氢可酮，并且该氢可酮的平均AUCu"为约392.5ng*hr/mL±20%;(p)约30mg的氢可酮，并且该氢可酮的AUCu"为约177ng*hr/mL至约671ng*hr/mL;(q)约40mg的氢可酮，并且该氢可酮的平均AUdast为约464.6ng*hr/mL±20%;(r)约40mg的氬可酮，并且该氢可酮的AUC^为约321ng*hr/mL至约712ng*hr/mL。29.权利要求l所述的组合物，其中所述的纳米颗粒美洛昔康颗粒选自晶相、无定形相、半晶相、半无定形相和它们的混合物。30.权利要求l所述的组合物，其中所述的美洛昔康颗粒的有效平均粒度选自小于约1900nm、小于约1800nm、小于约1700nm、小于约1600rnn、小于约1500nm、小于约1400nm、小于约1300nm、小于约1200nm、小于约llOOnm、小于约lOOOnm、小于约900nm、小于约800nm、小于约700nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nrn、小于约200nm、小于约100nm、小于约75nm、和小于约50nm。31.权利要求l所述的组合物，其中配制所述组合物，从而使其满足以下方面(a)使所述组合物用于以以下方式给药，所述给药方式选自胃肠外注射，固体、液体或气溶胶形式的口服给药，阴道给药，鼻腔给药，直肠给药，耳给药，眼部给药，局部给药，口腔给药，脑池内给药，腹膜内给药和外部给药；(b)将所述组合物配制成选自液体分散体、凝胶、小药囊、溶液、气溶胶、软骨剂、片剂、胶嚢、乳骨和它们混合物中的剂型；(c)将所述组合物配制成选自控释配制物、速溶配制物、冻千配制物、緩释配制物、延长释放配制物、脉冲释放配制物、混合的速释与控释的配制物中的剂型；或者(d)它们任意的组合。32.权利要求l所述的组合物，其中(a)所存在的美洛昔康的量为占美洛昔康与至少一个表面稳定剂的总的结合干重的约99.5重量％至约0.001重量％、约95重量％至约0.1重量％、或者约90重量％至约0.5重量％，其中所述的美洛昔康与至少一个表面稳定剂中不包含其他的赋形剂；(b)所存在的至少一种表面稳定剂的量为占美洛昔康与至少一个表面稳定剂的总的结合干重的约0.5重量％至约99.999重量％、约5.0重量％至约99.9重量％、或者约10重量％至约99.5重量％，其中所述的美洛昔康与至少一个表面稳定剂中不包含其他的赋形剂；或者(c)它们的组合。33.权利要求l所述的组合物，其中所述的表面稳定剂选自非离子表面稳定剂、阴离子表面稳定剂、阳离子表面稳定剂、两性离子表面稳定剂和离子型表面稳定剂。34.权利要求l所述的组合物，其中所述的表面稳定剂选自氯化十六烷基吡啶鎗、明胶、酪蛋白、磷脂、右旋糖酐、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄芪胶、硬脂酸、苯扎氯胺、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三乙溴铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、非晶体纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(1，1，3，3-四曱基丁基)-苯酚与环氧乙烷和曱醛形成的聚合物、泊洛沙姆、泊洛沙胺、带电的磷脂、磺基琥珀酸二辛酯、磺基琥珀酸钠的二烷基酯、十二烷基硫酸钠、烷基芳基聚醚硫酸盐、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、正癸基-p-D-吡喃葡糖苷、正癸基-p-D-麦芽吡喃糖苷、正十二烷基-D-吡喃葡糖苷、正十二烷基-P-D-麦芽苷、庚酰-N-甲基葡糖酰胺、正庚基-p-D-吡喃葡糖苷、正庚基-P-D-硫代葡糖苷、正己基-p-D-吡喃葡糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、正D-吡喃葡糖苷、辛酰基-N-曱基葡糖胺、正辛基-p-D-吡喃葡糖苷、辛基-p-D-硫代吡喃葡糖苷、溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯形成的无规共聚物、阳离子聚合物、阳离子生物聚合物、阳离子多糖、阳离子纤维素酯、阳离子藻酸酯、阳离子非聚合物类化合物、阳离子脂质、聚甲基甲基丙烯酸酯三甲基溴化铵、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯二甲基硫酸酯、十六烷基三甲基溴化铵、膦化合物、季铵化合物、苄基-二(2-氯乙基)乙基溴化铵、椰子三甲基氯化铵、椰子三甲基溴化铵、椰子甲基二羟乙基氯化铵、椰子曱基二羟乙基溴化铵、癸基三乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基氯化铵、癸基二甲基羟乙基溴化铵、C12—15二甲基羟乙基氯化铵、C12—15二曱基羟乙基溴化铵、椰子二甲基羟乙基氯化铵、椰子二甲基羟乙基溴化铵、十四烷基三甲基甲基硫酸铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、十二烷基二甲基苄基溴化铵、十二烷二甲基(ethenoxy)4氯化铵、十二烷二甲基(ethenoxy)4溴化铵、N-烷基(Cn18)二甲基苄基氯化铵、N-烷基(dw)二甲基千基氯化铵、N-十四烷基二甲基苄基氯化铵一水合物、二甲基二癸基氯化铵、N-烷基和(C12—14)二甲基l-萘基甲基氯化铵、三甲基卣化铵、烷基三甲基铵盐、二烷基二曱基铵盐、十二烷基三甲基氯化铵、乙氧基化的烷基氨基烷基二烷基铵盐、乙氧基化的三烷基铵盐、二烷基苯二烷基氯化铵、N-二癸基二曱基氯化铵、N-十四烷基二甲基千基氯化铵一水合物、N-烷基(C12_14)V二曱基l-萘基甲基氯化铵、十二烷基二曱基爷基氯化铵、二烷基苯基烷基氯化铵、十二烷基三曱基氯化铵、烷基爷基甲基氯化铵、烷基爷基二曱基溴化铵、Cu三甲基溴化铵、C^三甲基溴化铵、Cn三甲基溴化铵、十二烷基千基三乙基氯化铵、聚二烯丙基二甲基氯化铵(DADMAC)、二甲基氯化铵、烷基二甲基卣化铵、三(十六烷基)甲基氯化铵、癸基三甲基溴化铵、十二烷基三乙基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、曱基三辛基氯化铵、POLYQUAT10、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、胆碱酉旨、苯扎氯铵、stearalkoniumchloride化合物、十六烷基吡啶溴化物、十六烷基吡啶氯化物、季铵化聚氧乙基烷基胺的卣化物盐、MIRAP0LTM、ALKAQUAYTM、烷基吡咬盐、胺、胺盐、胺氧化物、imideazolinium盐、质子化的quaternaryacrylamide、曱基化的quaternarypolymer、和阳离子瓜尔豆。35.权利要求l所述的组合物，其中与在禁食状态下施用所迷組合物相比，在进食状态下施用所述组合物时，该组合物不产生明显不同的美洛昔康吸收水平。36.权利要求l所述的组合物，其中在禁食状态下向受试对象施用所述的组合物与在进食状态下向受试对象施用所述的组合物具有生物等效性。37.权利要求36所述的组合物，其中通过以下过程建立"生物等效性"(a)对于C最大值和AUC两者而言，90°/。的置信区间在0.80至1.25之间；或者(b)对于AUC而言，90%的置信区间在0.80至1.25之间；而对于C最大值而言，90%的置信区间必需在0.70至1.43之间。38.权利要求l所述的组合物，其中(a)当在施用后对哺乳动物受试对象的血浆进行测试时，美洛昔康、或其盐、或其衍生物的T最大值小于以相同剂量施用的相同美洛昔康的非纳米颗粒组合物所形成的T最大值；(b)当在施用后对哺乳动物受试对象的血浆进行测试时，美洛昔康、或其盐、或其衍生物的C最大值大于以相同剂量施用的相同美洛昔康的非纳米颗粒组合物所形成的C最大值；(c)当在施用后对哺乳动物受试对象的血浆进行测试时，美洛昔康、或其盐、或其衍生物的AUC大于以相同剂量施用的相同美洛昔康的非纳米颗粒组合物所形成的AUC;或(d)它们任意的组合。39.—种用于治疗疼痛的方法，其包括施用治疗有效量的^^据权利要求1所述的组合物。全文摘要本发明涉及一种组合物，其包含纳米颗粒美洛昔康组合物、以及多颗粒修饰释放氢可酮组合物，当向患者施用这种多颗粒修饰释放氢可酮组合物时，其以双峰态或多峰态的方式递送氢可酮。所述的多颗粒修饰释放组合物包含第一成分以及至少一种后续成分；所述的第一成分包含第一群体的含氢可酮的颗粒，而所述的至少一种后续成分包含第二群体的含氢可酮的颗粒，其中所述成分的结合形成了双峰态或多峰态的释放规律。本发明还涉及包含这种结合组合物的固体口服剂型。文档编号A61K31/485GK101484169SQ200780023516公开日2009年7月15日申请日期2007年6月25日优先权日2006年6月23日发明者G·辛格-雷克伊,G·里弗斯德格,J·德韦恩,N·范宁,P·斯塔克,S·简金斯申请人:依兰药物国际有限公司