治疗寄生虫感染的组合物和方法

专利名称：：治疗寄生虫感染的组合物和方法
技术领域：
：本发明所揭示的标的物涉及治疗寄生虫感染的方法和适用于治疗寄生虫感染的组合物。
背景技术：
：植物、人类以及其它动物的寄生虫感染成为世界性问题。举例来说，超过六亿五千万人处于胃肠寄生虫感染危险中，且有约两亿人实际上已感染。各种条件会引起寄生虫感染发生和传播，包括卫生条件差；寄主抗性低；人口膨胀；载体和感染贮液器管理不当；载体迁移增加；以及寄主迁移(例如归因于军事行动或旅游的世界性移动)增加。所述寄生虫感染带来许多医学和社会问题。举例来说，寄主感染会逐渐损害儿童发育、教育成就、生殖健康以及社会和经济的发展。实际上，一些寄生虫感染会导致发病和死亡。尽管寄生虫感染会产生严重的影响，但相对较少的治疗选择可供利用。针对寄生虫感染的可利用治疗有限，且针对一些寄生虫感染的治疗尚不存在。虽然二十世纪六十年代已鉴别出氯硝柳胺(niclosamide)(也称为灭绦灵(yomesan))用丁-治疗某些寄生蠕虫感染；然而，氯硝柳胺存在某些缺点。举例来说，在许多情况下，单次剂量氯硝柳胺不会提供治疗效果，相反继而发生复发，因为这种化合物很难接近深埋在粘膜绒毛内的似囊尾蚴。同样地，令人满意的结果需要用氯硝柳胺延长治疗达约7天。例如参见，戴维斯(Davis)，肠道蠕虫病的药物治疗(Drugtreatmentofintestinalhelminthiasis)，世界卫生组织(WorldHealthOrganization)(WHO),日内瓦(Geneva)，1973。已用于治疗寄生蠕虫感染的另一种药物是吡喹酮(Praziquantel)(2-(环己羰基)-l,2,3,6，7,llb-六氢-4H-吡嗪并(2，l-a)异喹啉-4-酮；也称为环吡异喹酮(Biltracide))。参见皮尔森(Pearson)和加仑特(Gurrant)，吡喹酮抗蠕虫疗法的主要进展(Praziquantel:amajoradvanceinanthelminthictherapy).内科年鉴(AnnalsofInternalMedicine)，799:195-198，1983。吡喹酮可以单次剂量投与；然而利用吡喹酮的治疗策略因可能发生抗吡喹酮性而存在危险。因此，所属领域中仍对有效治疗寄生虫感染的无害组合物存在需要。
发明内容所属领域的一般技术人员在研究本文献中所提供的信息后将显而易见，本发明揭示的标的物满足以上所确认的部分或所有需要。本发明
发明内容描述本发明揭示的标的物的数个实施例，且在许多情况下，列出这些实施例的变化和排列。本发明
发明内容仅例示众多变化了的实施例。所给实施例的-个或一个以上代表性特征的揭示内容同样为例示性的。这样一个实施例通常可在具有或不具有所提及特征的情况下存在；同样地，不管是否列于本发明
发明内容中，这些特征都可应用于本发明揭示的标的物的其它实施例。为避免过度重复，本发明
发明内容并不列出或提出所述特征的所有可能的组合。本发明揭示的标的物包括治疗寄生虫感染的组合物和方法以及筛选和选择适用于治疗寄生虫感染的组合物的方法。在一些实施例中，治疗个体的寄生虫感染的组合物包括两种或两种以上选自以下化合物的化合物反式茴香脑(trans-anethole)、对伞花烃(para-cymene)、芳樟醇(linalool)、a-旅烯(alpha-pinene)以及百里香酚(thymol)。在—-些实施例中，组合物包括两种以上选自以下化合物的化合物对伞花烃、芳樟醇、a-旅烯以及百里香酚。在一些实施例中，组合物包括三种或三种以上选自以下化合物的化合物对伞花烃、芳樟醇、a-蒎烯以及百里香酚。在一些实施例中，组合物包括对伞花烃、芳樟醇、a-蒎烯以及百里香酚。在一些实施例中，组合物进一步包括大豆油。在一些实施例中，组合物包括25-35重量％对伞花烃、1-10重量％芳樟醇、1-10重量%a-旅烯、35-45重量％百里香酚以及20-30重量％大豆油。在一些实施例中，组合物包括28.39重量％对伞花烃、6.6重量％芳樟醇、3.8重量呢a-蒎烯、37.2重量％百里香酚以及24重量％大豆油。在一些实施例中，组合物包括25-35体积％对伞花烃、1-10体积％芳樟醇、1-10体积%a-旅烯、35-45体积％百里香酚以及20-30体积％大豆油。在一些实施例中，组合物包括30体积％对伞花烃、7体积％芳樟醇、4体积呢oc-蒎烯、35体积％百里香酚以及24体积％大豆油。在一些实施例中，组合物包括三种或三种以上选自以下化合物的化合物反式茴香脑、对伞花烃、芳樟醇、(X-蒎烯以及百里香酚。在一些实施例中，组合物包括四种或四种以上选自以下化合物的化合物反式茴香脑、对伞花烃、芳樟醇、(X-蒎烯以及百里香酚。在一些实施例中，组合物包括反式茴香脑、对伞花烃、芳樟醇、(X-蒎烯以及百里香酚。在一些实施例中，组合物包括15-25重量％反式茴香脑、30-40重量7。对伞花烃、1-10重量％芳樟醇、1-10重量呢a-蒎烯以及35-45重量％百里香鼢。在一些实施例中，组合物包括18.2重量％反式茴香脑、34.4重量％对伞花烃、4.7重量％芳樟醇、1.9重量％a-蒎烯以及40.8重量％百里香酚。在一些实施例中，组合物包括10-20体积％反式茴香脑、30-40体积％对伞花烃、1-10体积％芳樟醇、1-10体积呢a-蒎烯以及35-45体积％百里香酚。在一些实施例中，组合物包括17体积％反式茴香脑、37体积％对伞花烃、5体积％芳樟醇、2体积％a-蒎烯以及39体积％百里香酚。在一些实施例中，组合物包括15-25重量％反式茴香脑、1-10重量％对伞花烃、35-45重量％芳樟醇、1-10重量呢a-蒎烯以及30-40重量％百里香酚。在一些实施例中，组合物包括18.2重量％反式茴香脑、1.9重量％对伞花烃、40.8重量％芳樟醇、4.7重量％a-蒎烯以及34.4重量％百里香酚。在一些实施例中，组合物包括15-25体积％反式茴香脑、1-10体积％对伞花烃、35-45体积％芳樟醇、1-10体积％01-蒎烯以及30-40体积％百里香酚。在一些实施例中，组合物包括17体积％反式茴香脑、2体积％对伞花烃、39体积％芳樟醇、5体积％a-蒎烯以及37体积％百里香酚。在一些实施例中，组合物的各化合物一起显示协同抗寄生虫作用。在一些实施例中，组合物的实际作用百分率大于组合物的预期作用百分率。在一些实施例中，相对于组合物的组分的协同系数大于5、10、25、50、75或100。在一些实施例中，寄生虫感染由寄生原虫引起。在一些实施例中，寄生虫选自肠内原虫、组织原虫以及血内原虫。在一些实施例中，寄生虫选自溶组织内阿米巴(E/ifamoAa/i;ysf(3(y".ca)、蓝氏贾第虫(G!'an^'aZamWz'i3)、鼠隐〖包子虫(Oypf。5po"WZw/nwwn、)、冈比亚维虫(7>7/7a"o>yon""'(5(3g"/7t&ert")、罗f寻西亚维虫(7V;ypano5^maf!'cfar/iodew'e"w)、克鲁兹锥虫(7>7pcmo5w"o"W"crw')、墨西哥禾l)什曼原虫(Le"/wam'flmex/ca"a)、巴西禾U什曼原虫(Le"/z^am'abrad"e打w、)、热带禾l)什曼原虫(Le"/ima"/afrapi'c<3)、杜氏禾ll什曼原虫(Le"ftmtm/(3do謂腿')、冈U地弓形虫(7bx印Za:扁agcwd!.!.)、间曰賠原虫(f7"5mod/.Wva;c)、卵形培原虫(尸Za5moA'wmov。Ze)、三日疙原虫(尸Z(WmO(^'iwzma/a〃'ae)、恶性疙原虫(fVas歸d!'wm/i3Zc—mm)、阴道毛滴虫(TW由mcma^vagj'"a/!'51)以及火鸡组织滴虫(//j'加moMasme/eag"'t/！、)。在一些实施例中，寄生虫感染是由寄生蠕虫引起。在一些实施例中，寄生虫选自线虫(nematodes),在一些实施例中，寄生虫选自无尾感器亚纲(Adenophorea)。在一些实施例中，寄生虫选自有尾感器亚纲(Secementea)。在一些实施例中，寄生虫选自毛首鞭形线虫(7)7'c/wr"m'c7n'wra)、似蚓蛔线虫(^bcflr^/wm&n'cw'a^)、蠕形住肠蛲虫(5Vifero6!'iwverm!'cwZt"'s)、十二指肠钩虫(Artc7/(95t(wa)、美洲板口线虫(yWrator)、粪类圆线虫(Sfra"g;yZoWesWercora/")、班氏吴策线虫(Wwc/^wn'a6cmcTO/h')、麦地那龙线虫(Draoma^^me^Vien^)。在一些实施例中，寄生虫选自吸虫(trematodes)。在一些实施例中，寄生虫选自血吸虫、肝吸虫、肠吸虫以及肺吸虫。在^些实施例中，寄生虫选自曼氏血吸虫(Sc/i"加omc/ma"som')、埃及血吸虫(Scwma/iflematob/Km)、曰本血吸虫(Sc/n'wosomajapom'CKn)、月干片吸虫(Fasdo/"/ze/tm'c<3)、大片吸虫(Fcwc!'oZag!'gcm〃ca)、异形异形吸虫(//eferap/iyw/leferap/iywK卫氏并殖吸虫在一些实施例中，寄生虫选自绦虫(cestodes)。在一些实施例中，寄生虫选自猪带绦虫(r酒/fl涵'扁)、牛带绦虫(r細,'a考/"齒)、微小膜壳绦虫(//，歸/—j膽a)、细粒棘球绦虫(mgraww/ojju)。在一些实施例中，组合物以调配物形式提供。调配物可包括组合物及载剂(诸如食品)。在一些实施例中，调配物包括用外壳材料包裹或微囊包封的组合物。本发明揭示的标的物包括--种治疗个体的寄生虫感染的方法。在一些实施例中，所述方法包括向个体投与有效量的如本文中所述的组合物。本发明揭示的标的物包括一种选择用于治疗寄生虫感染的组合物的方法。在一些实施例中，所述方法包括提供表达酪胺受体的细胞使测试化合物与细胞接触；测量化合物的受体结合亲和力；测量至少一个选自(i)细胞内cAMP含量和(ii)细胞内Ca2+含量的参数鉴别能够改变至少一个所述参数并且对酪胺受体具有高受体结合亲和力的组合物的第一化合物；鉴别能够改变至少一个所述参数并且对酪胺受体具有低受体结合亲和力的组合物的第二化合物；以及选择包括第一和第二化合物的组合物。在一些实施例中，所选择的组合物显示超过当任何化合物单独使用时的抗寄生虫作用的抗寄生虫作用。图1是说明经微小膜壳绦虫(H.nana)感染且用本文中所揭示的化合物治疗的动物的治愈率的条形图。图2是一系列说明不同浓度的本文中所揭示的化合物活体外有效杀死曼氏血吸虫(S.mansoni)的线图。LT100=诱发所治疗的蠕虫100%死亡所需的致死时间，ppm=1升(体积)中的毫克数(重量)。举例来说，100ppm等于l升(体积)生理食盐水中IOO毫克(重量)。图3是说明100ppm浓度的本文中所揭示的化合物单独或与另一种化合物组合活体外有效杀死曼氏血吸虫的条形图。LT100=诱发所治疗的蠕虫100%死亡所需的致死时间。图4是一系列说明不同浓度的本文中所揭示的化合物活体外有效杀死火鸡组织滴虫(H.meleagridis)的线图。图5是一系列说明不同浓度的本文中所揭示的化合物活体外有效杀死火鸡组织滴虫的线图。具#~实施方式本文献中陈述本发明揭示的标的物的一个或一个以上实施例的详情。所属领域的一般技术人员在研究本文献中所提供的信息后将显而易见对本文献中所述的实施例和其它实施例的修饰。本文献中所提供的信息和尤其所述例示性实施例的详情主要是出于清楚理解的目的而提供，且不应理解为对其产生不必要的限制。在冲突的情况下，应以本文献的说明书(包括定义)为准。本发明揭示的标的物包括治疗寄生虫感染的组合物和方法以及筛选和选择适用于治疗寄生虫感染的组合物的方法。如本文中所使用，术语"寄生虫感染"是指植物或动物寄主受寄生虫的感染，诸如体内寄生虫成功侵入寄主，体内寄生虫包括(例如)寄生原虫或寄生蠕虫。如本文中所使用，术语"寄生虫"包括诸如(但不限于)原虫，包括肠内原虫、组织原虫以及血内原虫的寄生虫。肠内原虫的实例包括(但不限于)溶组织内阿米巴、蓝氏贾第虫以及鼠隐孢子虫。组织原虫的实例包括(但不限于)冈比亚锥虫、罗得西亚锥虫、克鲁兹锥虫、墨西哥利什曼原虫、巴西利什曼原虫、热带利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、刚地弓形虫以及阴道毛滴虫。血内原虫的实例包括(但不限于)间日疟原虫、卵形疟原虫、三日疟原虫以及恶性疟原虫。火鸡组织滴虫是寄生原虫的另一个实例。如本文中所使用，术语"寄生虫"进一步包括(但不限于)蠕虫或寄生蠕虫，包括线虫(圆形虫)和扁形动物(platyhelminth)(扁形虫)。线虫的实例包括(但不限于)无尾感器亚纲动植物线虫，诸如肠道线虫毛首鞭形线虫(7Wc/n^"(鞭虫)和植物线虫钝毛刺线虫(7Wc/w^r^o&M^)(短粗根线虫)；有尾感器亚纲肠道线虫，诸如似顿蛔线虫、蠕形住肠蛲虫(蛲虫)、十——.指肠钩虫(钩虫)、美洲板口线虫(钩虫)以及粪类圆线虫；以及有尾感器亚纲组织线虫，诸如班氏吴策线虫(班氏丝虫(Filariabancrofti))和麦地那龙线虫(丝虫(Guineaworm))扁形动物的实例包括(但不限于)吸虫(Trematodes/flukes)，包括血吸虫，诸如曼氏血吸虫(肠血吸虫病)、埃及血吸虫以及日本血吸虫；肝吸虫，诸如肝片吸虫和大片吸虫；肠吸虫，诸如异形异形吸虫；以及肺吸虫，诸如卫氏并殖吸虫。扁形动物的实例进一步包括(但不限于)绦虫(带虫)，包括猪带绦虫、牛带绦虫、微小膜壳绦虫以及细粒棘球绦虫。本发明揭示的标的物的组合物可用于治疗寄生虫感染。在一些实施例中，组合物可包括公认为安全的化合物(GRAS化合物)。在一些实施例中，组合物可包括植物来源的化合物，诸如植物香精油或植物香精油的单萜类(monoterpenoid)。在一些实施例中，组合物包括两种或两种以上化合物。在一些实施例中，组合物可包括任何以下油类或其混合物反式茴香脑烯丙基硫醚烯丙基三硫醚烯丙基二硫醚蒿醇乙酸酯(artemisiaalcohol苯甲醛苯甲酸乙酸苯甲酯苯甲醇香柠檬烯(bergamotene)卩-甜没药烯((3-bisabolene)甜没药烯氧化物a-甜没药醇(a-bisabolol)甜没药醇氧化物玉米油(3-木香醇(卩-costol)隐品酮(cryptone)枯若油(cuminoil)莪术呋喃酮(curzerenone)对伞花烃印蒿酮二烯丙基四硫醚邻苯二甲酸二乙酯二氢焦莪术酮(dihydropyrocurzerenone)二氢万寿菊酮(dihydrotagentone)p-榄会烯(beta-elemene)y-榄香烯(gamma-elemene)Elmol丁香花油(LFO)白柠檬油(limeoil)d-拧檬烯芳樟醇乙酸芳樟酯(linalylacetate)邻氨基苯甲酸芳樟酯异戊烯醛香樟烯(lindestrene)胡薄荷酮香樟醇(lindenol)奎宁(quinine)亚麻油迷迭香i^(rosemaryoil)甲基烯丙基三硫醚桧烯(sabinene)薄荷脑薄荷酮2-甲氧基呋喃二烯乙酸薄荷酯乙酸桧酯(sabinylacetate)红花油(saffloweroil)a-檀香烯(a-santalene)檀香醇(santalol)酸基胡醇胺椒椒酸椒椒胡胡乙胡胡(3-甜没药醇氧化物龙蒿脑(Estragole)乙酸冰片酯2-乙基-2-己烯-l-醇(3-波旁烯丁香酚(eugenol)((3-bourbonene)黑籽油(BSO)丁香酚乙酸酯肉桂酸甲酯拧檬酸甲酯二氢茉莉酮酸甲酯'7示头素(sativen)5-序子烯(5-selinene)芝麻油a-杜松醇(a-cadinol)莰烯a-龙脑烯(a-campholene)(x-龙脑烯醛樟脑a-法呢烯(a-farnesene)(Z，E)-a-法呢烯E-P-法呢烯薪酮(fenchone)水杨酸薄荷酯卩-倍半水芹烯(menthylsalicylate)((3-sesquphelandrene)矿物油硅酮油(siliconefluid)香芹酚(carvacrol)呋喃二烯(furanodiene)d-香开酮(d-carvone)I-香芹酮石竹烯氧化物(caryophylleneoxide)反式石竹烯蓖麻油雪松油母菊奥(chamazulene)丙酉^(citronellal)香茅油香茅醇乙酸香茅酯呋喃桉-l,3-二烯(furanoeudesma-1，3-diene)呋喃桉-l，4-二烯呋喃吉马-U0(15)-二烯-6-酮(fur加ogcrm3cral，10(15)-diene-6-one)呋喃倍半萜烯(furanosesquiterpene)大蒜油香叶醇香叶醇乙酸酯吉马烯D(germacreneD)吉马烯B葡萄柚油a-古芸烯(a-gurjunene)a-律草烯(a-humulene)a-紫罗酮(a-i加one)卩-紫罗酮((3-ionone)异龙脑(isoborneol)异呋喃吉马烯(isofuranogermacrene)异薄荷酮(iso-menthone)异胡薄荷酮(iso-pulegone)葵子麝香(muskambrette)月桂烯(myrcene)桃金娘烯醛(myrtenal)乙酸橙花醛二甲酯(neraldimethylacetate)橙花油醇壬酮Y-壬内酯胡薄荷油(oilofpennyroyal)橄榄油甜橙油l-辛醇E-罗勒烯酮(Eocimcnonc)Z-罗勒烯酮3-辛酮罗勒烯(ocimene)乙酸辛酯花生油紫苏子醇(perillylalcohol)薄荷油(peppermintoil)a-水芹烯(a-phellandrene)卩-水芹烯丙酸苯乙酯月桂基硫酸钠大豆油匙叶桉油烯醇(spathulenol)万寿菊酮红桔油a-松油烯(a-terpinene)松油烯900a-松油醇(a-terpineol)(x-异松油烯(a-terpinolene)松油醇乙酸a-松油酯2-叔丁基对苯醌a-侧柏酮(a-thujone)百里香油(thymeoil)百里香酚百里基甲基醚y-十一烷酸内酯戊酸酐香兰素(vanillin)反式马鞭草烯醇(trans-verbenol)顺式马鞭草烯醇马鞭草烯酮,咖AB异"k醛醇油醛醛酸r"w桂桂掛檬檬檬",c肉肉肉拧柠梓13甲酸香茅酯茉莉酮(jasmone)丁香油(cloveoil)卵磷脂ct-古巴烯行檬油(a-copaene)薄荷油柠檬草油苯基乙醛a-蒎烯卩-號烯松油反式松香芹醇(trans-pinocarveol)白色矿物油(whitemineraloil)艾醇(yomogialcohol)姜烯(zingiberene)在一些实施例中，组合物包括两种或两种以上选自以下化合物的化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>在一些实施例中，组合物包括两种或两种以上选自以下化合物的化合物:化合物CAS注册号反式茴香脑4180-23-8对伞花烃99-87-6芳樟醇78-70-6a-藩烯80-56-8百里香酚89-83-8在包括丁香花油的组合物的一些实施例中，一种或一种以上以下化合物可代替丁香花油四氢芳樟醇、乙基芳樟醇、洋茉莉醛、二氢茉莉酮酸甲酯、氢化松香甲酯以及柠檬酸三乙酯。在包括黑籽油的组合物的一些实施例中，一种或一种以上以下化合物可代替黑籽油a-侧柏烯、a-蒎烯、P-蒎烯、对伞花烃、柠檬烯以及叔丁基对苯醌。在包括百里香油的组合物的一些实施例中，一种或一种以上以下化合物口J代替百里香油百里香酚、a-侧柏酮、a-蒎烯、莰烯、P-蒎烯、对伞花烃、a-松油烯、芳樟醇、龙脑以及e-石竹烯。在包括百里香酚的组合物的一些实施例中，可用百里香油代替百里香酚。在包括百里香油的组合物的一些实施例中，可能希望包括特定类型的百里香油。就此而论，百里香油(白色)优于百里香油(红色)，因为已发现后者对个体或寄主会引起不利副作用。用于制备组合物的实施例的化合物可例如从以下来源获得美礼联化学公司(MillenniumChemicals,Inc.)(杰克逊维尔，佛罗里达州(Jacksonville,FL))、恩格乐香精香料公司(UngererCompany)(林肯帕克，新泽西州(LincolnPark,NJ))、SAFC(密尔沃基，威斯康星州(Milwaukee,WI))、美国国际香精香料公司公司(IFFInc.)(黑兹尔特，新泽西州(Hazlet，NJ))、西格玛化学公司(SigmaChemicalCo.)(圣路易斯'密苏里州(St.Louis,MO))以及利博慕斯公司(TheLebermuthCompany,Inc.)(南本德，印第安纳州(Southbend,IN))。在组合物的一些实施例中，可能希望包括天然存在的形式或合成形式的化合物。举例来说，在某些实施例中，可能希望包括白柠檬油410(LimeOil410)，一种可例如从美礼联化学公司(MillenniumChemicals,Inc.)获得的合成白柠檬油。在某些例示性组合物中，可能希望包括指定符合食品化学法典(FoodChemicalCodex,FCC)(例如香叶醇精细FCC或四氢芳樟醇FCC)的化合物，这些化合物可例如从美礼联化学公司获得。在组合物的一些实施例中，可能希望包括具有特定纯度的化合物。在组合物的一些实施例中，可能希望包括各自具有至少约80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%的纯度的化合物。举例来说，在包括a-蒎烯的组合物的一些实施例中，可选择至少约98%纯的a-液烯。作为另一实例，在包括芳樟醇的组合物的实施例中，可选择至少约97-99%纯的芳樟醇(例如，优级芳樟醇)。在组合物的一些实施例中，可能希望包括各自具有约60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%的纯度的化合物。举例来说，在包括香叶醇的组合物的一些实施例中，可能希望包括至少约60%、85%或95%纯的香叶醇。在一些实施例中，可能希望包括特定类型的香叶醇。举例来说，在一些实施例中，组合物可包括香叶醇60、香叶醇85或香叶醇95。当香叶醇以香叶醇60、香叶醇85或香叶醇95形式获得时，那么油的40%、15%或5%可为橙花醇(nerol)。橙花醇是单萜(C1QH180),其可从玫瑰油、橙花油以及熏衣草油中提取。在一些实施例中，组合物包括两种或两种以上选自以下化合物的化合物芳樟醇、百里香酚、a-蒎烯、对伞花烃以及反式茴香脑。在一些实施例中，组合物包括三种或三种以上选自以下化合物的化合物芳樟醇、百里香酚、a-蒎烯、对伞花烃以及反式茴香脑。在一些实施例中，组合物包括四种或四种以上选自以下化合物的化合物芳樟醇、百里香酚、a-蒎烯、对伞花烃以及反式茴香脑。在一些实施例中，组合物包括芳樟醇、百里香酚、a-蒎烯、对伞花烃以及反式茴香脑。在一些实施例中，优选为使用至少约98%纯的a-蒎烯。在一些实施例中，优选为使用作为优级芳樟醇的芳樟醇。在一些实施例中，组合物可进一步包括大豆油。在一些实施例中，组合物包括两种或两种以上选自以下化合物的化合物芳樟醇、百里香酚、a-旅烯以及对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括二种或二种以上选自以下化合物的化合物芳樟醇、百里香酚、Ot-蒎烯以及对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括芳樟醇、百里香酚、(X-蒎烯以及对伞花烃。在一些实施例中，优选为使用的至少约98呢纯的(x-蒎烯。在一些实施例中，优选为使用作为优级芳樟醇的芳樟醇。在一些实施例中，组合物可进一步包括大豆油。在一些实施例中，各化合物可占组合物的以重量计(重量/重量％)或以体积计(体积/体积％)约1%至约99%。举例来说，组合物可包含约l呢a-蒎烯和约99%百里香酚。如本文中所使用，应理解化合物的以重量或以体积计的量％指化合物的相对量。同样地，举例来说，可认为包括7%芳樟醇、35%百里香酚、4%a-蒎烯、30%对伞花烃以及24%大豆油(体积/体积％)的组合物可包括比率为7:35:4:30:24(以体积计)的相应芳樟醇、16百里香酚、a-蒎烯、对伞花烃以及大豆油。因而，如果从组合物中去除一种化合物或向组合物中添加其它化合物或其它成分，那么涵盖其余化合物可以同样的相对量提供。举例来说，如果从例示性组合物中去除大豆油，那么所得组合物将包括7:35:4:40(以体积计)的相应芳樟醇、百里香酚、(x-蒎烯以及对伞花烃。这一所得组合物将包括9.21%芳樟醇、46.05%百里香酚、5.26%a-蒎烯以及39.48%对伞花烃(体积/体积％)。作为另一实例，如果向原始组合物中添加红花油以产生含有40%(体积/体积)红花油的最终组合物，那么所得组合物将包括4.2%芳樟醇、21%百里香酚、2.4呢a-蒎烯、18%对伞花烃、14.4%大豆油以及40%红花油体积/体积％)。在一些实施例中，组合物包括以体积度量(体积/体积％)约1-5%、约5-10%、约10-15%、约15-20%、约20-25%、约25-30%、约30-35%、约35-40%、约40-45%、约45-50%、约50-60%、约60-75%或约75-99%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约4.5-5.5%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约5%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约6.5-7.5%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约7%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约38-40%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约39%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以重量度量(重量/重量％)约1-5%、约5-10%、约10-15%、约15-20%、约20-25%、约25-30%、约30-35%、约35-40%、约40-45%、约45-50%、约50-60%、约60-75%或约75-99%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约4.2-5.2%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约4.7%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约6.1-7.1%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约6.6%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约40.3-41.3%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约40.8%芳樟醇。在一些实施例中，组合物包括以体积度量(体积/体积％)约1-5%、约5-10%、约10-15%、约15-20%、约20-25%、约25-30%、约30-35%、约35-40%、约40-45%、约45-50%、约50-60%、约60-75%或约75-99%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约38-40%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约39%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约36-38%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约37%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约34-36%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约35%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以重量度量(重量/重量％)约1-5%、约5-10%、约10-15%、约15-20%、约20-25%、约25-30%、约30-35%、约35-40%、约40-45%、约45-50%、约50-60%、约60-75%或约75-99%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约40.3-41.3%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约40.8%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约33.9-34.9%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约34.4%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约36.7-37.7%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约37.2%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以体积度量(体积/体积％)约1-5%、约5-10%、约10-15%、约15-20%、约20-25%、约25-30%、约30-35%、约35-40%、约40-45%、约45-50%、约50-60%、约60-75%或约75-99%a-簾烯。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约1.5-2.5%a-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约2%ot-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约4.5-5.5%a-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约5%oc-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约3.5-4.5%a-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约4呢a-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以重量度量(重量/重量％)约1-5%、约5-10%、约10-15%、约15-20%、约20-25%、约25-30%、约30-35%、约35-40%、约40-45%、约45-50%、约50-60%、约60-75%或约75-99%a-旅烯。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约1.4-2.4%ct-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约1.9呢a-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约4.2-5.2%ot-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约4.7%ot-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约3.3-4.3%a-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约3.8%01-蒎烯。在一些实施例中，组合物包括以体积度量(体积/体积％)约1-5%、约5-10%、约10-15%、约15-20%、约20-25%、约25-30%、约30-35%、约35-40%、约40-45%、约45-50%、约50-60%、约60-75%或约75-99%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约36.5-37.5%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约37%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约29.5-30.5%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约30%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约1.5-2.5%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约2%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以重量度量(重量/重量％)约1-5%、约5-10%、约10-15%、约15-20%、约20-25%、约25-30%、约30-35%、约35-40%、约40-45%、约45-50%、约50-60%、约60-75%或约75-99%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约33.9-34.9%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约34.4%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约1.4-2.4%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约1.9%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约27.9-28.9%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约28.4%对伞花烃。在一些实施例中，组合物包括以体积度量(体积/体积％)约1-5%、约5-10%、约10-15%、约15-20%、约20-25%、约25-30%、约30-35%、约35-40%、约40-45%、约45-50%、约50-60%、约60-75%或约75-99%反式茴香脑。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约16.5-17.5%反式茴香脑。在一些实施例中，组合物包括以体积度量约17%反式茴香脑。在一些实施例中，组合物包括以重量度量(重量/重量％)约1-5%、约5-10%、约10-15%、约15-20%、约20-25%、约25-30%、约30-35%、约35-40%、约40-45%、约45-50%、约50-60%、约60-75%或约75-99%反式茴香脑。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约17.7-18.7%反式茴香脑。在一些实施例中，组合物包括以重量度量约18.2%反式茴香脑。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以重量/重量％表示15-25%反式茴香脑、30-40%对伞花烃、1-10%芳樟醇、1-10%a-蒎烯以及35-45%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以重量/重量％表示18.2%反式茴香脑、34.4%对伞花烃、4.7%芳樟醇、1.9%01-蒎烯以及40.8%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以体积/体积％表示10-20%反式茴香脑、30-40%对伞花烃、1-10%芳樟醇、1-10%a-蒎烯以及35-45%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以体积/体积％表示17%反式茴香脑、37%对伞花烃、5%芳樟醇、2呢a-蒎烯以及39%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以重量/重量％表示15-25%反式茴香脑、1-10%对伞花烃、35-45%芳樟醇、1-10%a-蒎烯以及30-40%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以重量/重量％表示18.2%反式茴香脑、1.9%对伞花烃、40.8%芳樟醇、4.7%a-蒎烯以及34.4%白—里香酚。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以体积/体积％表示15-25%反式茴香脑、1-10%对伞花烃、35-45%芳樟醇、1-10%ot-蒎烯以及30-40%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以体积/体积％表示17%反式茴香脑、2%对伞花烃、39%芳樟醇、5呢a-蒎烯以及37%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以重量/重量％表示25-35%对伞花烃、1-10%芳樟醇、1-10%a-蒎烯、20-30%大豆油以及35-45%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以重量/重量％表示28.39%对伞花烃、6.6%芳樟醇、3.8%a-蒎烯、24呢大豆油以及37.2%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以体积/体积％表示25-35%对伞花烃、1-10%芳樟醇、1-10%a-蒎烯、20-30呢大豆油以及35-45%百里香酚。在一些实施例中，组合物包括以下相对量的以下化合物，其中化合物的相对量以体积/体积％表示30%对伞花烃、7%芳樟醇、4呢a-蒎烯、24%大豆油以及35%百里香酚。令人惊讶地，通过以一定相对量掺合某些化合物，所得组合物显示超过组合物的任何组分的抗寄生虫作用的抗寄生虫作用。如本文中所使用，"组合物的组分"是指组合物中所包括的化合物或化合物的子集，例如，减去至少一种化合物的完全组合物。如本文中所使用，"抗寄生虫作用"是指与用于治疗寄生虫感染的组合物的功效相关的任何可测量的参数。所述作用可为与生活力、杀死、预防相关的参数或另一针对设定时间点适用且可定量的参数或其可为实现指定结果的时间，例如用设定剂量实现100%杀死的时间。就此而论，当比较第一作用与第二作用时，如果第一作用超过第二作用，那么第一作用可指示较高的治疗寄生虫感染的功效。举例来说，当所测量的作用是实现100%杀死的时间时，较短时间是超过较长时间的抗寄生虫作用。作为第二实例，当所测量的作用是靶寄生虫的杀死％时，较高杀死％是超过较低杀死％的抗寄生虫作用。可测量的作用包括(但不限于)活体内或活体外杀死给定百分率的靶寄生虫的时间活体内或活体外靶寄生虫的生活力百分率或杀死百分率；靶寄生虫卵的生活力百分率；治愈靶寄生虫感染的寄主群体的百分率；保护免受靶寄生虫感染的寄主群体的百分率(预防性作用)；靶寄生虫的细胞消息或细胞信号(诸如，钙、环式AMP等)的波动；以及靶寄生虫中的分子靶的活性或下游作用的减弱。可使用寄主动物进行关于评定特定组合物或组合物的组分的抗寄生虫作用的例示性活体内方法。用耙寄生虫感染寄主动物。向寄主动物投与所关注的组合物或组分。视所测试的靶寄生虫而定，投与所关注的组合物或组分可在寄主动物感染之前和/或之后的各个时间起始。定量寄主动物中由寄生虫所产的卵。举例来说，可定量从动物收集的粪便样品中的卵。可比较接受所关注的组合物或组分的寄主动物中由寄生虫所产的卵的量与另一寄主动物中由寄生虫所产的卵的量，所述另一寄主动物诸如为接受所关注的另一组合物或组分的寄主动物或充当对照(例如未感染对照或未处理对照)的寄主动物。可使用测试板中所提供的靶寄生虫进行关于评定特定组合物或组分的抗寄生虫作用的例示性活体外方法。使所关注的组合物或组分与靶寄生虫接触，且观察作用，例如所关注的组合物或组分对靶寄生虫的生命力的作用。可比较所述处理对靶寄生虫的作用与另一处理对靶寄生虫的作用，所述靶寄生虫为诸如经所关注的另一组合物或组分处理的耙寄生虫或充当对照(例如，未感染对照或未处理对照)的耙寄生虫。可使用其它方法评定特定组合物或组分的抗寄生虫作用，所述方法对所属领域的一般技术人员来说应显而易见或可由所属领域的一般技术人员仅使用常规实验即可确定以用于特定情况下。与评定抗寄生虫作用相关的附加信息可见于本文献所陈述的实例部分中。在一些实施例中，当掺合某些化合物时，实现协同抗寄生虫作用，且当以一定的相对量或比率掺合某些化合物时，协同作用可增强。换句话说，包括化合物的某些组合的组合物与各单独采用的化合物相比可具有增强的治疗寄生虫感染的能力。如本文中所使用，"协同性"和"协同作用"可指当与组合物的某一组分(例如仅一种活性化合物)或减去至少一种化合物的化合物的完全掺合物的作用相比时，至少两种化合物的组合物的可测量作用(例如抗寄生虫作用)的任何实质性增强。协同性是化合物掺合物的特定特征且超过将仅由(例如)成分的任何随机组合的叠加作用所产生的增强的任何本底水平。在一些实施例中，可测量作用的实质性增强可以协同系数表示。协同系数表示组合物的测量作用与比较组合物的测量作用之间的比较。比较组合物可为组合物的组分。在一些实施例中，可针对完全掺合物与比较组合物的浓度差异而调整协同系数。可如下计算协同系数。可如下通过将组合物的作用％(Ab)除以比较组合物的作用%(XJ计算活性比(R):R=AB/Xn式121可如下基于组合物中比较组合物的浓度(Cn)(亦即，(重量/重量)％或(体积/体积)%)计算浓度调整因子(F):F=100/Cn式2然后可如下通过将活性比(R)乘以浓度调整因子(F)计算协同系数(S):S=(R)(F)式3因而，也可如下计算协同系数(S):S=[(AB/Xn)(100)]/Cn式4在式4中，AB表示为掺合物的作用呢，X。表示为比较组合物的作用呢(Xn),且Cn表示为掺合物中比较组合物的(重量/重量)％或(体积/体积)％浓度。在一些实施例中，约l.l、1.2、1.3、1.4或1.5的协同系数可为实质性的且为商业上所希望。在其它实施例中，协同系数可为约1.6到约5，包括(但不限于)约1.8、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0以及4.5。在其它实施例中，协同系数可为约5到50，包括(但不限于)约10、15、20、25、30、35、40以及45。在其它实施例中，协同系数可为约50到约500或以上，包括(但不限于)约50、75、100、125、150、200、250、300、350、400以及450。组合物的实施例中也涵盖任何高于500的协同系数。倘若本文中所述的各种实施例中可见宽范围的协同性，那么请明确注意协同系数可描述为"大于"给定数字且因此不必局限于具有数字下限和数字上限的范围的边界内。同样地，在本文中所述的一些实施例中，明确不包括某些低协同系数或范围的下限。因此，在一些实施例中，协同性可表示为"大于"构成这一实施例的协同性下限的给定数字。举例来说，在一些实施例中，协同系数等于或大于25;在这一实施例中，明确不包括所有低于25的协同系数，即使其为实质性的。在一些实施例中，可使用类似于科尔比(Colby，S.R.)，计算除草剂组合的协同和拮抗反应("Calculatingsynergisticandantagonisticresponsesofherbicidecombinations"),杂草(Weeds)(967)15:1，第20-22页中所述的计算确定与组合物相关的协同性或协同作用，所述文献以引用的方式并入本文中。就此而论，可使用下式表示包括两种化合物(化合物X和化合物Y)的组合物的预期作用％(E):E=X+Y-(X*Y/100)式5在式5中，X是所测量的组合物中化合物X的实际作用％且Y是所测量的组合物中化合物Y的实际作用呢。然后比较组合物的预期作用％(E)与所测量的组合物的实际作用％(A)。如果所测量的实际作用％(A)不同于由上式计算的预期作用％(E)，那么这一差异归因于化合物的相互作用。因此，当A〉E时，组合物具有协同性(化合物的正相互作用)。另外，当A〈E时，存在负相互作用(拮抗作用)。可扩展式5以解释组合物中任何数目的化合物；然而，如针对包括三种化合物(化合物X、化合物Y以及化合物Z)的组合物通过下式所说明，当将式5扩展时就变得更复杂E=X+Y+Z-((XY+XZ+YZ)/100)+(X*Y*Z/10000)式6通过修改式5和6可提供适于具有任何数目化合物的组合物的易于使用的式。现在将描述这种对式的修改。当使用式5和6时，设定未处理的对照值(未经组合物或化合物处理)为100%，例如，如果所测量的作用是杀死的靶寄生虫的量，那么应设定对照值为100%靶寄生虫存活。就此而论，如果用化合物A处理导致80%靶寄生虫杀死，那么可认为用化合物A处理产生20%存活或对照值的20%。下式中陈述以作用百分率表示的值与以对照百分率表示的值之间的关系，其中E'是组合物的预期对照呢，X。是所测量的组合物的个别化合物(化合物Xn)的实际作用％，X。'是组合物的个别化合物的对照呢，且A'是实际所测量的组合物的对照呢。E=100-E'式7Xn=100=Xn'式8A=100-A'式9通过用对照百分率值代替式5和6的作用百分率值且进行修改以适于任何数目(n)的化合物，提供下式以计算组合物的预期对照％(E'):式10根据式10，通过将所测量的组合物的各化合物的实际对照％值的积除以100"计算组合物的预期对照％(E')。然后比较组合物的预期对照％(E')与所测量的组合物的实际对照％(A')。如果所测量的实际对照％(A')不同于如由式10所计算的预期对照％(E')，那么这一差异归因于化合物的相互作用。因此，当A、E'时，组合物具有协同性(化合物的正相互作用)。另外，当A、E'时，存在负相互作用(拮抗作用)。可通过比较化合物的特定组合物的抗寄生虫作用与组合物组分的抗寄生虫作用来测试含有一定比率或相对量的两种或两种以上化合物的组合物的协同作用。与进行协同性测定相关的附加信息可见于本文献所陈述的实例部分中。涵盖可将本发明揭示的标的物的组合物调配用于载剂(包括食品)或通过载剂(包括食品)传递。举例来说，向烘焙物品(诸如饼干、面包、蛋糕等)中添加添加剂以增强或改变香味或颜色，增加保质期，增强其营养价值以及通常产生想要的作用。类似地，可将本发明揭示的标的物的组合物作为载剂的食品一起调配且通过摄食传递来产生其想要的作用。当然，可使用多种类型的食品来传递组合物，包括(但不限于)饮料、早餐谷类食品以及粉状混合饮料。另外，本文中所揭示的组合物可采用诸如于油性或水性载剂中的悬浮液、溶液或乳液形式且可含有调配剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。对于经口投药，组合物可采用例如由常规方法用医药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊形式，所述赋形剂诸如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(例如，月桂基硫酸钠)。可通过所属领域中已知的方法包衣片剂。举例来说，可调配本文中所揭示的组合物以具有肠溶或延迟释放包衣，所述肠溶或延迟释放包衣可保护组合物直至其到达结肠。用T经口投药的液体制剂可采用例如溶液、糖浆或悬浮液的形式。所述液体制剂可通过常规技术用医药学上可接受的添加剂制备，所述添加剂诸如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒剂(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。也可调配用于经口投药的液体制剂以延迟释放，诸如调配于"凝胶胶囊(gelc叩)"中。在某些实施例中，组合物可以胶囊包封或微囊包封形式提供。微囊包封是用控制组合物释放或保护组合物的外壳材料包衣或胶囊包封组合物小粒子的方法。例示性外壳材料包括蛋白质、多糖、淀粉、蜡、脂肪、天然和合成聚合物以及树脂。微囊包封可用化学或物理方式进行。举例来说，胶囊包封组合物的物理方法可包括喷雾干燥、喷雾冷却、锅包衣(pancoating)或共挤压。胶囊包封的化学方法可包括凝聚、相分离、溶剂萃取或溶剂蒸发。作为一个实例，对于共挤压液体核心，通过同心孔泵送液体核心材料和外壳材料，其中核心材料在中心孔中流动，且外壳材料流经外部环。当核心流体的液滴被外壳流体层包裹时，形成包封化合物滴剂。然后通过合适方法使外壳变硬；例如在聚合物的情况下通过化学交联，在脂肪或蜡的情况下通过冷却，或溶剂蒸发。关于提供经调配用于食品且经由食品传递的组合物的方法和系统的附加信息可见于美国专利第5,418,010号、第5,407,609号、第4,211,668号、第3,971,852号以及第3,943,063号中，其各自以引用的方式并入本文中。本发明揭示的标的物的组合物可用于治疗寄生虫感染。本发明揭示的标的物包括治疗个体寄生虫感染的方法，所述方法包括投与有效量的本文中所述的组合物。如本文中所使用，术语"寄主"和"个体"可互换使用且是指能够被寄生虫感染的植物或动物。动物可为脊椎动物。脊椎动物可为温血脊椎动物。温血脊椎动物可为哺乳动物。哺乳动物可为人类。人类可为成年人或小孩。如本文中所使用，术语"寄主"和"个体"包括人类和动物寄主和个体。因此，根据本发明揭示的标的物提供兽医学治疗用途。同样地，本发明揭示的标的物提供治疗诸如人类的哺乳动物以及因濒临灭绝而具有重要意义的哺乳动物，诸如西伯利亚虎(Siberiantiger)或雪豹(snowleopard);具有经济重要性的哺乳动物，诸如农场饲养的供人类消费的动物；和/或对人类来说具有社会重要性的动物，诸如作为宠物饲养或词养在动物园中的动物。所述动物的实例包括(但不限于)食肉动物，诸如猫和狗；猪类，包括猪、肉猪以及野猪；反刍动物和/或有蹄动物，诸如牛、公牛、绵羊、长颈鹿、鹿、山羊、野牛以及骆驼；以及马。也提供治疗鸟，包括治疗濒临灭绝和/或饲养在动物园中的鸟以及鸟禽类且更尤其驯鸟禽类，即，家禽，诸如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等，其对人类来说同样具有经济重要性。因此，也提供治疗家畜，包括(但不限于)驯养猪类、反刍动物、有蹄动物、马(包括赛马)、家禽等。如本文中所使用，术语"治疗"是指赋予对感染的保护措施；预防感染；减轻感染；减小感染的症状和/或后遗症的严重程度；消除感染；和/或预防感染复发。如本文中所使用，术语"治疗"也指赋予对由寄生虫感染引起的疾病或症状的保护措施、预防所述疾病或症状、减轻所述疾病或症状、减小所述疾病或症状的严重程度、消除所述疾病或症状和/或预防5所述疾病或症状相关的复发。如本文中所使用，术语"有效量"是指足以提供对寄生虫感染的治疗的剂量。所需的确切量可视(例如)耙寄生虫、所进行的治疗、个体的年龄和一般状况、所使用的特定调配物、投药模式等因素而变化。因而，有效量将基于特定境况而变化，且所属领域的一般技术人员仅使用常规实验即可确定特定情况下的适当有效量。本发明揭示的标的物包括筛选适用于治疗寄生虫感染的组合物的方法。在一些实施例中，筛选方法适用于縮小可能鉴别用作治疗寄生虫感染的组合物组分的化合物的范围。在一些实施例中，选择用于治疗寄生虫感染的组合物的方法包括以下步骤。提供表达酪胺受体的细胞且使之与测试化合物接触。测量化合物的受体结合亲和力。测量选自以下参数的至少一个参数细胞内cAMP含量以及细胞内Ca"含量。鉴别能够改变至少一个参数且对酪胺受体具有高受体结合亲和力的组合物的第一化合物；和鉴别能够改变至少一个参数且对酪胺受体具有低受体结合亲和力的组合物的第二化合物。选择包括第一和第二化合物的组合物。在一些实施例中，选择包括第一和第二化合物的组合物且组合物显示超过任何化合物单独使用时的抗寄生虫作用的抗寄生虫作用。用于所述方法的细胞可为任何能够用酪胺受体(TyramineReceptor,TyrR)转染且表达酪胺受体的细胞。细胞的实例包括(仍不限于)昆虫细胞，诸如果蝇(Oro^/'/a)Schneider细胞、果蝇Schneider-2细胞(S2细胞)以及草地贪夜蛾(Spot/印fera/hig/peWa)细胞(例如，Sf9或Sf21);或哺乳动物细胞，诸如人胚肾细胞(HEK-293细胞)、非洲绿猴肾纤维母细胞(COS-7细胞)、海拉细胞(HeLaCell)以及人类角化细胞(HaCaT细胞)。关于制备表达受体的细胞的附加信息可见于美国专利申请案第10/832,022号、第11/086,615号以及第11/365,426号中，所述申请案全部以引用的方式并入本文中。酪胺受体(TyrR)可为全长TyrR、TyrR的功能片段或TyrR的功能变异体。TyrR的功能片段为与参考多肽(即，全长TyrR)相比缺失氨基酸残基但剩余氨基酸序列保留参考多肽对酪胺的结合亲和力的TyrR。TyrR的功能变异体为插入氨基酸、缺失氨基酸或经保守性氨基酸取代的保留参考多肽对酪胺的结合亲和力的TyrR。"保守性氨基酸取代"是用功能上类似的氨基酸残基取代残基。保守性取代的实例包括用一个非极性(疏水性)残基(诸如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或蛋氨酸)取代另一个；用一个极性(亲水性)残基取代另一个，诸如精氨酸与赖氨酸之间、谷氨酰胺与天冬酰胺酸之间、甘氨酸与丝氨酸之间用一个碱性残基(诸如赖氨酸、精氨酸或组氨酸)取代另一个；或用一个酸性残基(诸如天冬氨酸或谷氨酸)取代另一个。保守性氨基酸取代也包括用化学衍生残基置换某一残基，只要结果保留参考多肽对酪胺的结合亲和力。TyrR的实例包括(但不限于)以下TyrR，诸如黑腹果蝇(Z)raw/^"awe/a"ogaWer)TyrR(GENBANK⑧登录号(GAN)CAA38565)、飞蝗(Loc幽m!gra,.a)TyrR(GAN:Q25321)、其它无脊椎动物的TyrR和包括蛔虫(^can'5)的线虫的TyrR。在一些实施例中，在筛选适用于治疗寄生虫感染的组合物的方法中可采用对酪胺或其它配体具有天然亲和力的其它受体，诸如G-蛋白偶联受体(GPCR)。可使用的受体的实例包括(但不限于)冈比亚按蚊(A"oM"mgam^ae)(GAN:EAA07468)、美洲烟v/mscews)(GAN:Q25188)、甘蓝夜娥(Ma匿Wra6rcm!'cfle)(GAN:AAK14402)、赤拟谷盗(rn7w/!'wnca^mewm)(GAN:XP—970290)、埃及伊蚊(Zlet/"(GAN:EAT41524)、微小牛蜱^m/cra—s)(GAN:CAA09335)、曼氏血吸虫(GAN:AAF73286)以及曼氏血吸虫(GAN:AAW21822)。部分本文中所揭示的受体交叉引用GENBANK^登录号。交叉引用于GENBANK数据库中的序列如同GENBANK^或其它公开数据库中所存在的等价和相关序列明确地以引用的方式并入本文中。同时明确地以引用的方式并入本文中的是与本文中所揭示的序列相关的GENBANK数据库中所存在的所冇注解。如本文中所使用，术语"受体结合亲和力"是指组合物或组分(例如化合物)与受体结合位点之间的相互作用。组合物或组分与受体结合位点之间的相互作用可鉴别为特异性的或非特异性的。在一些实施例中，组合物或组分与TyrR结合位点之间的相互作用的特异性可以以下方式确定。提供野生型苍蝇(黑腹果蝇)与突变苍蝇，其中突变苍蝇缺少TyrR。将野生型苍蝇和突变苍蝇暴露于所关注的组合物或组分中。如果暴露负面影响野生型苍蝇(例如击倒(knockdown)、死亡)但不负面影响突变苍蝇，那么可认为用所关注的组合物或组分处理对！>rR具有特异性。如果暴露负面影响野生型苍蝇和突变苍蝇，那么可认为用所关注的组合物或组分处理不对TyrR具有特异性。"高受体结合亲和力"可为组合物或组分与受体结合位点之间的特异性相互作用。在一些实施例中，当平衡解离常数(Kd)小于约100nM、75nM、50nM、25nM、20nM、10nM、5nM或2nM时，认为高受体结合亲和力。在一些实施例中，当平衡抑制剂解离常数(Ki)小于约100fiM、75^M、50pM、25^M、20^M、10|aM、5pM或2^iM时，认为高受体结合亲和力。在一些实施例中，当酪胺结合受到50呢抑制时的有效浓度(EC50)小于约500iiM、400jaM、300pM、100^M、50|xM、25pM或10时，认为高受体结合亲和力。"低受体结合亲和力"可为组合物或组分与受体结合位点之间的非特异性相互作用。在一些实施例中，当平衡解离常数(Kd)大于约100nM、125nM、150nM、175nM、200nM、225nM或250nM时，认为低受体结合亲和力。在一些实施例中，当与酪胺竞争时平衡抑制剂解离常数(K,)大于约100pM、125^M、150^M、175^M、200^M、225nM或250nM时，认为低受体结合亲和力。在一些实施例中，当酪胺结合受到50%抑制时的有效浓度(EC5Q)大于约500pM、625(xM、750^M、875[xM、1000|uM、1125nM或1250nM时，认为低受体结合亲和力。除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语都具有与所述本发明揭示的标的物所属的领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管在本发明揭示的标的27物的实践或测试中可使用任何与本文中所述的方法和材料类似或等价的方法和材料，但现在仅对代表性方法和材料加以描述。根据长期存在的专利法规定，术语"一"和"所述"当在本申请案(包括权利要求书)中使用时是指"一个或一个以上"。因此，举例来说，提及"一细胞"包括多个这种细胞等等。除非另有指示，否则应理解说明书和权利要求书中所使用的所有表示成分的数量、诸如反应条件的性质等等的数字在所有情况下都被术语"约"修改。因此，除非相反指示，否则在本发明说明书和权利要求书中所陈述的数字参数为近似值，其可视设法由本发明揭示的标的物获得的想要的性质而变化。如本文中所使用，当提及值或质量、重量、时间、体积、浓度或百分率的量时术语"约"打算涵盖从特定量发生如下变化在一些实施例中，±20%;在一些实施例中，±10%;在一些实施例中，±5%;在一些实施例中，±1%;在一些实施例中，±0.5%且在一些实施例中，±0.1%，因为这些变化适于进行所揭示的方法。本发明揭示的标的物由以下特定但非限制性实例进一步说明。以下实例所包括编缉的数据表示与本发明揭示的标的物相关的发展和实验期间各个时间所收集到的数据。以下实例包括预示性实例。雄实例1-3常感染人类的寄生虫的实例是微小膜壳绦虫，一种肠寄生虫。徵V、凝，潜i^f銜/君A乂类i^银餘游艨A。氛亂，约翰.里姆(JohnRim),微小膜壳绦虫感染的治疗(Treatmentof//ymewoZe—no加infection).博士杂志(Post-GraduateDoctorJournal)■中东版(MiddleEastEdition),5:330-334,1985。发现微小膜壳绦虫是世界性的且感染可发生在任何年龄的人类身上；然而，由于小孩暴露于人类粪便的可能性增加，因此其感染膜壳绦虫病(与微小膜壳绦虫感染相关的疾病)的风险最高。微小膜壳绦虫的特征生命周期为约7天。当寄主已感染时，微小膜壳绦虫卵进入小肠的回肠且孵化为六钩呦(微小膜壳绦虫的能动幼虫)，所述六钩蚴可穿透小肠绒毛的固有层。在约3至4天内，幼虫长成为预成年似囊尾蚴，然后进入肠腔内，附着于小肠绒毛的粘膜。许多感染无症状，从而使得一些受感染个体避而不寻求医疗和治愈。感染的症状形式的特征在于易怒、腹泻、腹痛、睡眠不安宁、肛门瘙痒、鼻瘙痒、行为紊乱以及癲痫发作。在本发明实例中，选择微小膜壳绦虫作为例示性寄生虫用于研究本文中所揭示的组合物活体外和活体内治疗寄生虫感染的功效。使用实验室饲养的瑞士白化病小鼠作为寄主动物。使用未感染的雄性和雌性。将怀孕的雌性与其它小鼠分离。维持新生幼仔免受其感染。通过直接生理食盐水粪便涂片每周检查母体小鼠两次，目.通过硫酸锌离心浮选和生理食盐水沉降技术再度检查阴性样品以排除寄生虫感染样品。皿，梅尔文(MeWin)和布鲁克(Brooke)，诊断肠寄生虫的实验室程序(Laboratoryproceduresforthediagnosisofintestinalparasites).DHEW出版物第(CDC)76-828号(DHEWPublicationsNo.(CDC)76-828)，公共卫生服务(PublicHealthServices),1975,其全部以引用的方式并入本文中。使幼仔断乳后，每周检査小鼠两次且实例中使用未感染的幼仔。将小鼠保持在严格的卫生条件下且一天喂食乳汁和另一天喂食小麦。饮食和水随意食用。使用从孕节片切取的不含碎片的微小膜壳绦虫的卵来感染。皿，伊藤(Ito)，由经微小膜壳绦虫卵感染的小鼠及注射微小膜壳绦虫卵的兔子的免疫血清所致的活体外六钩呦凝集W加oncospheralagglutinationgivenbyimmuneserafrommiceinfectedandrabbitsinjectedwitheggsof//拜e"oZ印!、wana).寄生虫学(Parasito),71:465,1975,其全部以引用的方式并入本文中。接种之前，移除卵壳且用己知数目的卵接种每只小鼠以维持感染周期。^Ji，(Beraetzen)禾口(Voge),活体外孵化膜壳绦虫的六钩蚴(/"v"rohatchingofoncosphereofHymenolepididcestodes).審i^^学杂/志(J.Parasitol.).5:235，1965，其全部以引用的方式并入本文中。在起始活体内研究之前确定各测试药剂的最大耐量(maximumtolerateddose，MTD)。实验中使用无虫的5周大的小鼠(25-30克)。用150个卵接种各小鼠。然后将其再分成数组，各组含有15只小鼠。指定这些组中的每一组测试一种测试药剂作为对抗微小膜壳绦虫成虫的潜在治疗药物的功效。同样用相同数目的卵感染包含15只小鼠的对照组但不使其经受测试药剂。监测感染且测定各小鼠的粪便中的基本卵计数(实验组和对照组)。实例l测试以下组合物各自的活体内对抗微小膜壳绦虫的抗寄生虫作用Rxl-黑籽枯茗油Rx2-丁香花油；Rx3-百里香油(白色)；Rx4-香芹酚Rx5-香叶醇；Rx6-桉树脑；以及Rx7-冬青油；Rx8-丁香花油-V3;Rx9-反式茴香脑；Rxl0-对伞花烃；Rxll-百里香酚。检测粪便中的卵后24小时开始每日用每公斤体重400mg指定测试化合物(Rx)经口接种实验组中的各小鼠连续5天。同时，每日仅用每公斤体重400mg悬浮液材料(即，大豆油)经口接种对照组的各小鼠连续5天。处理期间每日和最后剂量处理后再历时两天测定每只小鼠(实验和对照)的卵计数。最后剂量处理后第3天，测定治愈率。根据(1)卵减少速率的测定和(2)成虫的不存在性评定治愈标准。通过斩首杀死所评定的小鼠且解剖小肠以检测成虫。参考表1和图1,用测试化合物处理后治愈率在约30%与约70%之间的范围内。在评定时，判定当感染动物完全不含蠕虫和卵时被治愈。各种组合物展示相当高的治愈率，包括Rx2(治愈率71.4%)、Rx5(治愈率66.6%)以及Rx7(治愈率60%)。表l变量卵计数(X土SD)对照RxlRx2Rx3Rx4Rx5Rx6Rx7处理前(基线数据)3±12±13±1.23土1.23±13±13.1±1.23±1处理期间第l天第2天第3天第4天第5天3±12±11±1.212±9.15±0.614±13.95士9.51.4±1.15±9.517.7±45.90.8±0.926±25.62.2±3.41.4±2.13.8±14.310.6±17.931±1417.5±191.8±2.566±57.91±1.94.1±9.61±1.222.7±39.727±1733.4±55.73.3±3.225.4±15.40.9±1.22.6±7.41.8±1.79.8±13.25.3±4.733.5±25.71.7±1.85.3±8.92±22.3±3.61.6±1.51.6±1.7处理后最后剂量后2天最后剂量后3天阳性率(％〉治愈率(％)125±42.175.8±21.32±3.617.5±20.31.3±1.10.5±0.92.5±3.52.8±5.210066.728.666.771.433.445.540033.371.433.328.666.654.560处理后，解剖阳性感染小鼠展示以下结果蠕虫完整、存活且具有活性；蠕虫的头节(头部)完整，保持其小喙移动和吸盘收缩的解剖学特征；视为分割区域(产生新节片)的颈部完整；且节裂体(蠕虫的身体)完整，维持其具有3组节片的解剖学特征(未成熟节片或具有不成熟的生殖器官的节片、成熟节片或具有成熟生殖器官的节片以及孕节片或具有充满成熟卵的子宫的节片)。在用Rx2(71%)、Rx5(67%)以及Rx7(60%)连续处理5天的小鼠中蠕虫不存在或已死亡。也可执行这些实验来研究本发明揭示的组合物活体内对抗毛首鞭形线虫的治疗功效。实例2组合化合物以产生本文中所揭示的具有抗寄生虫性质的组合物。所测试组合物陈歹IJ于表2中。表单元格中的"X"指示特定化合物包括在特定测试组合物中。举例来说，在标记"SI"的列中，在陈述百里香酚的行中存在X。因而，组合物"S1"包括百里香酚。组合物S1进一步包括香齐酚、反式茴香脑以及对伞花烃。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>表2每日用每公斤体重400mg指定测试组合物经口接种实验组中的各小鼠连续5天。同时，每日仅用每公斤体重400mg悬浮液材料(即，大豆油)经口接种对照组的各小鼠连续5天。处理期间每日和最后剂量处理后再历时两大测定每只小鼠(实验和对照)的卵计数。最后剂量处理后第3天，测定治愈率。根据(1)卵减少速率的测定和(2)成虫的不存在性评定治愈标准。通过斩首杀死所评定的小鼠且解剖小肠以检测成虫。预期用组合物Sl至S16处理后治愈率介于约25%与80%之间。在评定时，判定当感染动物完全不含蠕虫和卵时被治愈。用治愈率为约60%或更高的组合物连续处理多天的小鼠中蠕虫不存在或已死亡。也可执行这些实验来研究本发明揭示的组合物活体内对抗毛首鞭形线虫的治疗功效。实例3测试以下化合物和掺合组合物各自活体内对抗微小膜壳绦虫的抗寄生虫作用(1)对伞花烃；(2)百里香酚；(3)(X-蒎烯；(4)芳樟醇；(5)大豆油(对照)；以及30%对伞花烃、35%百里香酚、4%01-蒎烯、7%芳樟醇以及24%大豆油的掺合物，其中百分率以重量计。每日用每公斤体重100mg指定化合物或掺合组合物经口接种各组中的各小鼠连续5天。处理期间每日和最后剂量处理后再历时两天测定每只小鼠(实验和对照)的卵计数。最后剂量处理第3天后，测定治愈率。根据(1)卵减少速率的测定和(2)成虫的不存在性评定治愈标准。通过斩首杀死所评定的小鼠且解剖小肠以检测成虫。参考表3，治愈率在0%(对于大豆油(对照)来说)至100%(对于含有30%对伞花烃、35%百里香酚、4呢a-蒎烯、7%芳樟醇以及24%大豆油的掺合组合物来说)范围内。治愈率表示用测试化合物处理后粪便中未见卵且肠中未见蠕虫的感染动物的数目。组化合物测试剂量(mg/kg体重)治愈率(％)1对伞花烃謂13.32百里香酚10033.33a-液烯10025.04芳樟醇謂23.35大豆油(对照)画00.06掺合组合物*100100*30%对伞花烃、35%百里香酚、4呢a-漲烯、7%芳樟醇以及24%大豆油表3如以上数据所指示，掺合组合物与作为掺合物组分的个别化合物相比具有协同作用。可计算摻合物相对于各别化合物(即，比较组合物)的协同系数。这些协同系数陈列于表4中。比较组合治愈率活性比掺合物中比较组合物的浓度调整因子协同物(%)浓度(％，以重量计)系数对伞花烃13.3(1.00)/(0.133)=7.5230(1.00)/(0.300)=3.3325.1百里香酚33.3(1.00)/(0.333)=3.0035(1.00)/(0.350)=2.868.57a-旅烯25.0(1.00)/(0.250)=4.004(1.00)/(0.040)=25.0100芳樟醇23.3(1.00)/(0.233)=4.297(1局/(0.070)=14.2961.3大豆油00.0—24(1.00)/(0.240)=4.17—(对照)掺合物100(1.00)/(1.00)=1.00100(i.ooy(1.00)=1.001.00表432举例来说，因为掺合物的作用为100%治愈率，而仅对伞花烃的作用为13.3%，所以对伞花烃的活性比为7.52[(1.00)/(0.133)=7.52]。因为与所测试的仅100%对伞花烃相比，掺合物含有30%对伞花烃，所以对伞花烃的浓度调整因子为3.33[(1.00)/(0.300)=3.33]。因此，掺合物相对于对伞花烃的协同系数(S料花烃)为25.1[((1.00)/(0.133))/(0.300)=25.1]。进一步参考表4，掺合物的协同系数如下S对伞花好=25.1;S否电香粉=8,57:Sa—旅滩100且S芳掉醉=61.3。实例4在本发明实例中，选择曼氏血吸虫作为例示性寄生虫用于研究本文中所揭示的组合物活体内治疗寄生虫感染的功效。所测试组合物对抗曼氏血吸虫感染的功效的评定考虑以下方面蠕虫负荷、蠕虫的性别比率、蠕虫的分布、雌性蠕虫繁殖力以及肝和肠中的卵沉积。使可获自开罗(Cairo)西奥多'比尔哈兹研究所(TheodoreBilharzresearchInstitute)体重为18-22克的8周龄雌性瑞士白化病小鼠经皮受曼氏血吸虫尾蚴(100个尾蚴/小鼠)感染，各组由15只小鼠组成。对于各测试组合物，测试二种浓度。对于各浓度，研究9组小鼠。一组曼氏血吸虫感染小鼠接受吡喹酮(PZQ)，其为目前标准的抗血吸虫药物。二组未感染小鼠接受时程和浓度与测试药物组相同的测试化合物。供养一组未感染且未处理小鼠和一组不接受任何治疗的曼氏血吸虫感染小鼠作为对照。在估算LD5Q之后确定各测试组合物的三种不同浓度。投药时程如下(1)感染后(post-infection,PI)4天(2)感染后1周以及感染后7周。感染后7周投与每公斤体重600mg吡喹酮(Distocide)。所有药物都使用胃管经口投与。对于寄生虫学研究来说，从感染后第5周开始每周对所有感染组进行两次粪便卵计数。感染后9周处死小鼠。进行门静脉系统的灌注以回收血吸虫蠕虫。测定蠕虫的总数、性别、成熟期以及分布。从各小鼠获取四个部分，两个来自空肠并且两个来自回肠，用PBS洗涤，打开并压在两个载玻片之间且用显微镜检查以检测成熟阶段。在4%氢氧化钾中分解0.3克肝和0.3克肠整夜且计数曼氏血吸虫卵。实例5用各测试化合物或化合物的组合掺合物处理三组小鼠。对于组1和2来说，处理相应在感染后4天和7天开始。对于组3来说，处理在感染后7周开始。对于对照组来说，感染后7周用600mg/kg吡喹酮注射小鼠。基于蠕虫负荷、性别比率、蠕虫分布、雌性蠕虫的繁殖力以及肝和肠中的卵沉积判定测试药剂的功效。实例6从受感染小鼠收集成年雄性和雌性曼氏血吸虫并转移到100ml用不同浓度的测试组合物Rxl-RxlO(如实例1中所揭示)或吡喹酮处理的生理食盐水中且在37'C下在5%C02中培育。在许多情况下，成对收集成年雄性和雌性。在双核显微镜下检查蠕虫的生活力。平行处理对照。当处理样品中所有蠕虫死亡时或当对照中发现第一例死亡时终止实验。个别测试不同浓度的各化合物且这些实验的数据呈现于图2中。接着，单独测试最终浓度为100ppm的各化合物，且然后当组合两种化合物时以1:1比率或当组合三种化合物时以1:1:1比率组合组合物且测试最终浓度为100ppm的各组合组合物。这些实验的数据呈现于图3中。实例7本发明实例提供使用本发明揭示的化合物和化合物的掺合组合物测试火鸡组织滴虫(一种引起鸡和火鸡黑头病的寄生原虫)治疗的活体外研究。活体外培养火鸡组织滴虫且在含有1ml德威尔培养基(Dwyer'smedium)的旋盖玻璃小瓶中制备以供使用且以20,000个细胞接种。将测试化合物和/或组合物稀释到适当浓度，以致以0.1ml向管中投与想要的剂量。以一式两份培养物重复各处理。将培养物培育2天。可使用标准血细胞计数器(纽鲍尔(Neubauer))计数每毫升的火鸡组织滴虫细胞的数目且报导每毫升的实际细胞数目。测试l、0.1、0.01、0.001以及0.0001%的各化合物禾口/或组合物。包括未处理但具有溶剂(乙醇)的对照。实验的数据呈现于图4和5中。实例8毛首鞭形线虫是世界性的常见线虫感染。最高发病率发生在卫生习惯差的热带气候中，因为其经粪便/经口传播。毛首鞭形线虫不会经由组织迁移且其不会引起嗜曙红细胞增多。其可在寄主中存活6年(平均3年)，生活在大肠中而其头部埋在肠粘膜中，但几乎不存在细胞反应。通过在粪便中寻找卵可诊断毛首鞭形线虫。毛首鞭形线虫感染通常无症状。然而，在营养不足小孩的重度感染中，毛首鞭形线虫在慢性带血丝腹泻后会引起直肠脱垂。可使用以下方案测试如本文中所揭示的化合物和化合物的掺合组合物的活体外抗寄生虫活性。可测试10组(8组不同浓度的组合物和2组对照)。在无菌6孔板中进行测试，每孔具有l-4个蠕虫。各孔含有3mL含有10倍抗生素/抗霉菌(青霉素/链霉素/两性霉素B)溶液的RPMI1640以防止污染生物体过度生长。在所有起始时间点以及处理后(即，洗涤并放置在无测试化合物的培养基中后)24小时观察蠕虫运动性。按照指示，测试8组浓度和2组对照。这些测试所示的对照应为表面活性剂对照和培养基对照。所述方案在测试时利用5-10倍的最终浓度的测试化合物向培养基中添加。一旦测试起始，在处理后15、30、60、120、240以及360分钟时检查运动性。最后时间点后，从处理过的培养基中移出蠕虫，冲洗并放置在未处理过的培养基中。处理后24进行最后的运动性检査。用无菌(高压釜)木制施加器棒刺戳未观察到能动的蠕虫以证实缺乏反应性。实例9可使用以下方案测试如本文中所揭示的化合物和化合物的掺合组合物的活体外抗寄生虫活性。可测试十组(8组不同浓度的组合物和2组对照)。在无菌的150cn^烧瓶中进行测试，每烧瓶具有l-2条蠕虫。各烧瓶含有200mL含有10倍抗生素/抗霉菌(青霉素/链霉素/两性霉素b)溶液的rpmi1640以防止污染生物体过度生长。在所有起始时间点以及处理后(即，洗涤并放置在无测试化合物的培养基中后)24小时观察蠕虫运动性。按照指示，测试8组浓度和2组对照。这些测试所示的对照应为表面活性剂对照和培养基对照。所述方案在测试时利用5-10倍的最终浓度的测试化合物向培养基中添加。一旦测试起始，在处理后15、30、60、120、240以及360分钟时检查运动性。最后时间点后，从处理过的培养基中移出蠕虫，冲洗并放置在未处理过的培养基中。处理后24进行最后的运动性检査。用无菌(高压釜)木制施加器棒刺戳未观察到能动的蠕虫以证实缺乏反应性。实例10使用例示性测试组合物，其包含7%(体积/体积)芳樟醇、35%(体积/体积)百里香酚、4%(体积/体积)a-蒎烯、30%(体积/体积)对伞花烃以及24%(体积/体积)大豆油。测试剂量为每公斤体重(BodyWeight,BW)1mg、每公斤体重10mg、每公斤体重20mg以及每公斤体重100mg。实验所使用的治愈标准为(l)在最少80%受感染小鼠中100%杀死微小膜壳绦虫的暴露时间和有效剂量含量(例如，治愈=肠中存在O条有活力蠕虫且粪便中存在O个有活力卵)。微小膜壳绦虫的短生命周期可有利于快速预防性测试。微小膜壳绦虫从卵感染到成熟和产卵的生命周期为约14天。实施数种投药方案来测试例示性组合物对抗感染的功效。在第一种方案中，在感染之前3天和每日直到小鼠被处死经由凝胶胶囊向5组小鼠投与口服剂量。在第二种方案中，在感染之前3周和每日直到小鼠被处死经由凝胶胶囊向5组小鼠投与口服剂量。在第三种方案中，感染之前3周开始每日经由凝胶胶囊向5组小鼠投与口服剂量且感染后中止处理直到小鼠被处死。仅用大豆油对各方案的小鼠对照组给药。使用每公斤体重不同毫克数例示性测试组合物的三种方案的数据呈现于表5-8中。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>20mg/kg68.44%(40.58%)3天继续表6组粪便中卵产量的减少率第10天第14天对照0.0%0.0%仅感染10mg/kg0.0%0.0%3天继续对照*0.0%0.0%10mg/kg100%79%3周继续10mg/kg85%43%3周停止表7组治愈率卵计粉蠕虫减少率对照0.0%ND仅感染10me/kg52.0%ND3天继续对照0.0%0.0%10me/kg91.3%95%3周继续10me/kg80%91%3周停止表8处理N感染状况每只小鼠每克粪便卵产量的减少率每只小鼠的蠕虫数目卵/蠕虫的减少率治愈率+ve-vc感染后第io天感染后第14天对照2312115.72+123710mg/kg23221100%**79%0.4+2.395%91.3%3周继续*对照241869.75±仅感染28.220mg/kg41536ND68.40.07+40.6%87.8%3天继续0.35*表9实例11使用例示性测试组合物，其包含7%(体积/体积)芳樟醇、35%(体积/体积)百里香酚、4%(体积/体积)a-蒎烯、30%(体积/体积)对伞花烃以及24%(体积/体积)大豆油。提供小鼠测试组以供感染和处理，各组含有约20只小鼠(例如，5个测试组X20只小鼠/测试组=IOO只小鼠)。选择并检查动物以确保其无蠕虫。指定以下测试组感染并接受以下处理组1:仅大豆油载剂；组2:每公斤体重(BW)lmg组合物；组3:每公斤体重10mg组合物；组4:每公斤体重20mg组合物；且组5:每公斤体重100mg组合物。可提供另一未感染的对照组并投与例示性组合物。感染指定用于感染的小鼠测试组。确定每只小鼠约150个有活力卵适用于感染小鼠，如此测试动物暴露于寄生虫感染期中预示现实环境暴露。在观察到排卵后2天经由凝胶胶囊向小鼠测试组投与口服剂量。每日投与口服剂量直到小鼠被处死。可在哺乳动物血液中测定例示性组合物的剂量半衰期以指导预防性和治疗性方案的规范。实例12进行例示性组合物的抗性研究。使用例示性测试组合物，其包含7%(体积/体积)芳樟醇、35%(体积/体积)百里香酚、4%(体积/体积)a-蒎烯、30%(体积/体积)对伞花烃以及24%(体积/体积)大豆油。提供小鼠测试组，各组含有约20只小鼠(例如，5个测试组X20只小鼠/测试组=100只小鼠)。选择并检查动物以确保其无蠕虫。指定以下测试组感染并接受以下处理组1:仅大豆油载剂3组2:每公斤体重(BW)lmg组合物；组3:每公斤体重10mg组合物；组4:每公斤体重20mg组合物；且组5:每公斤体重100mg组合物。可提供另一未感染的对照组并投与例示性组合物。感染指定用于感染的小鼠测试组。确定每只小鼠约150个有活力卵适用于感染小鼠，如此测试动物暴露于寄生虫感染期中预示现实环境暴露。在用例示性组合物处理之前对用于最初感染的卵的靶DNA进行测序以用作对照序列。在观察到排卵后2天经由凝胶胶囊向小鼠测试组投与口服剂量。每日投与口服剂量直到小鼠被处死。计数有活力的卵并收集。使用所收集的有活力的卵再感染先前未感染的动物测试组，然后用如前所述的例示性组合物处理所述动物测试组。重复所述步骤，总共计数和收集有活力的卵三次。第三次计数和收集有活力的卵后，对有活力的卵的靶DNA进行测序。认为寄生虫已经历三个繁殖周期。可比较对照未暴露的DNA序列与获自已连续三次暴露于例示性处理组合物的第三个周期后的卵的靶DNA序列。考虑到经暴露靶DNA序列相对于对照靶DNA序列不发生一个或一个以上氨基酸改变来确定抗性。实例13进行例示性组合物的安全性研究。安全性研究包括在良好的实验室规范(GoodLaboratoryPractices,GLP)下进行的急性毒性测试(测距)、活体外遗传毒理学研究以及亚慢性啮齿动物毒性研究(90天)。使动物暴露于所测试的治疗组合物的每日剂量中。举例来说，可使用例示性测试组合物，其包含7%(体积/体积)芳樟醇、35%(体积/体积)百里香酚、4%(体积/体积)a-蒎烯、30%(体积/体积)对伞花烃以及24%(体积/体积)大豆油。指定以下测试组接受以下处理组1:仅大豆油载剂；组2:每天每公斤体重(BW)0.07g;组3:每天第公斤体重0.7g;且组4:每天每公斤体重7g。进行所有适当的观察和临床测试(包括组织病理学)以评定任何处理相关作用。使用预防性功效方案在100倍有效剂量下进行安全性措施(参见表10)。举例来说，如果39有效剂量为10mg/kg,那么安全性测试剂量为lg/kg。安全性测量样品规模(小鼠的数目)关键度量体重的变化20-40测试对对照，体重改变小于11%进水量的变化20-40测试对对照，差异小于11%摄食量的变化20-40测试对对照，差异小于11%红细胞计数20-40相对于对照无显著差异或在正常范围内白细胞计数20-40相对于对照无显著差异或在正常范围内血红蛋白20-40相对于对照无显著差异或在正常范围内sGOT(肝功能)20-40相对于对照无显著差异或在正常范围内sGPT(肝功能)20-40相对于对照无显著差异或在正常范围内肌酐20-40相对于对照无显著差异或在正常范围内粪便物稠度20-40相对于对照无显著差异或在正常范围内表10同时测试例示性组合物的相对可口性。可设计化合物的协同组合偏向具有优选可口性的化合物。实例14从美洲大蠊(Americancockroach)、果蝇(fruitfly)、蚊子(mosquito)以及其它生物体分离编码酪胺受体(TyrR)的受体基因。本发明标的物提供利用表达于细胞中的TyrR蛋白筛选适用于治疗寄生虫感染的化合物的方法。在本发明实例中，将编码TyrR的基因并入模拟昆虫的受体的于培养物中的模型细胞中。筛选过程使用培养细胞与[Ca"]i和[cAMP]i测量分析定量确定测试化合物治疗寄生虫感染的效力。筛选过程使得可鉴别出产生高效抗寄生虫组合物的化合物。分析步骤如下。使表达酪胺受体的细胞与测试化合物接触且测量测试化合物的受体结合亲和力。同时监测细胞内的cAMP和/或(^2+含量且对各所测试的化合物记录因测试化合物与细胞接触产生的任何变化。如果测试化合物展示对酪胺受体具有高受体结合亲和力以及影响细胞内cAMP和/或Ca"含量变化的能力，那么鉴别测试化合物为潜在治疗化合物。如果测试化合物展示对酪胺受体具有低受体结合亲和力以及影响细胞内cAMP和/或Ca"含量变化的能力，那么也鉴别测试化合物为潜在治疗化合物。然后可选择包括多种鉴别出化合物的用于治疗寄生虫调配物的组合物。具体来说，组合物可包含至少一种鉴别为对酪胺受体具有高受体结合亲和力以及具有影响细胞内cAMP和/或Ca"含量变化的能力的化合物和至少另一种鉴别为具有对酪胺受体具有低受体结合亲和力以及具有影响细胞内cAMP和/或Ca"含量变化的能力的化合物。表11列出用本发明筛选方法测试的化合物且各化合物结合酪胺受体、影响细胞内Ca"以及影响细胞内cAMP的的确定能力。然后可利用这些结果选择包含两种或两种以上具有想要的特性的测试化合物的组合物。举例来说，根据筛选方法标准，可将对伞花烃和芳樟醇选择包括在组合物中来治疗寄生虫感染，因为对伞花烃展示低酪胺受体结合亲和力，芳樟醇展示高酪胺受体结合亲和力且两种化合物影响cAMP和/或Ca"含量的变化。类似地，根据筛选方法标准，可将对伞花烃和百里香酚选择包括在组合物中来治疗寄生虫感染，因为对伞花烃展示低酪胺受体结合亲和力，百里香酚展示高酪胺受体结合亲和力且两种化合物影响cAMP和/或Ca"含量的变化。另外，可调配出包括两种以上化合物的治疗寄生虫感染的组合物，诸如包括a-蒎烯、对伞花烃、芳樟醇、百里香酚以及大豆油的组合物。可能优选调配呈现超过任何化合物单独使用时的抗寄生虫作用的抗寄生虫作用的组合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>丙酸苯乙酯低否是松油低否否迷迭香油低否否月桂基硫酸钠低否否大豆油低否否百里香油高是是百里香酚咼是否香兰素低是否白色矿物油低是是香叶醇咼是是四氢芳樟醇高是是表114权利要求1.一种治疗个体寄生虫感染的组合物，其包含两种或两种以上选自以下各物的化合物反式茴香脑、对伞花烃、芳樟醇、α-蒎烯以及百里香酚，其中所述组合物显示超过其任何组分的抗寄生虫作用的抗寄生虫作用。2.根据权利要求l所述的组合物，其包含两种以上选自以下各物的化合物对伞花烃、芳樟醇、a-蒎烯以及百里香酚。3.根据权利要求l所述的组合物，其包含三种或三种以上选自以下各物的化合物对伞花烃、芳樟醇、a-蒎烯以及百里香酚。4.根据权利要求1所述的组合物，其包含对伞花烃、芳樟醇、a-蒎烯以及百里香酚。5.根据权利要求5所述的组合物，其进一步包含人豆油。6.根据权利要求5所述的组合物，其包含约25-35重量％对伞花烃、约1-10重量％芳樟醇、约1-10重量％a-蒎烯、约35-45重量％百里香酚以及约20-30重量％大豆油。7.根据权利要求6所述的组合物，其包含约28.39重量％对伞花烃、约6.6重量％芳樟醇、约3:8重量免a-蒎烯、约37.2重量％百里香酚以及约24重量％大豆油。8.根据权利要求5所述的组合物，其包含约25-35体积％对伞花烃、约1-10体积％芳樟醇、约1-10体积％a-蒎烯、约35-45体积％百里香酚以及约20-30体积％大豆油。9.根据权利要求8所述的组合物，其包含约30体积％对伞花烃、约7体积％芳樟醇、约4体积％a-蒎烯、约35体积％百里香酚以及约24体积％大豆油。10.根据权利要求1所述的组合物，其包含三种或三种以上选自以下各物的化合物反式茴香脑、对伞花烃、芳樟醇、a-蒎烯以及百里香酚。11.根据权利要求10所述的组合物，其包含四种或四种以上选自以下各物的化合物反式茴香脑、对伞花烃、芳樟醇、a-蒎烯以及百里香酚。12.根据权利要求IO所述的组合物，其包含反式茴香脑、对伞花烃、芳樟醇、a-蒎烯以及百里香酚。13.根据权利要求12所述的组合物，其包含约15-25重量％反式茴香脑、约30-40重量％对伞花烃、约1-10重量％芳樟醇、约1-10重量％a-蒎烯以及约35-45重量％百里香酚。14.根据权利要求13所述的组合物，其包含约18.2重量％反式茴香脑、约34.4重量%对伞花烃、约4.7重量％芳樟醇、约1.9重量％a-蒎烯以及约40.8重量％百里香酚。15.根据权利要求12所述的组合物，其包含约10-20体积％反式茴香脑、约30-40体积％对伞花烃、约1-10体积％芳樟醇、约1-10体积％a-蒎烯以及约35-45体积％百里香酚。16.根据权利要求15所述的组合物，其包含约17体积％反式茴香脑、约37体积％对伞花烃、约5体积％芳樟醇、约2体积％a-蒎烯以及约39体积％百里香酚。17.根据权利要求12所述的组合物，其包含约15-25重量％反式茴香脑、约1-10重量％对伞花烃、约35-45重量％芳樟醇、约1-10重量％a-蒎烯以及约30-40重量％百里香酚。18.根据权利要求17所述的组合物，其包含约18.2重量％反式茴香脑、约1.9重量％对伞花烃、约40.8重量％芳樟醇、约4.7重量％a-蒎烯以及约34.4重量％百里香酚。19.根据权利要求12所述的组合物，其包含约15-25体积％反式茴香脑、约1-10体积％对伞花烃、约35-45体积％芳樟醇、约1-10体积％a-蒎烯以及约30-40体积％百里香酚。20.根据权利要求19所述的组合物，其包含约17体积％反式茴香脑、约2体积％对伞花烃、约39体积％芳樟醇、约5体积％a-蒎烯以及约37体积％百里香酚。21.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的至少两种化合物一起显示协同抗寄生虫作用。22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物的实际作用百分率大于所述组合物的预期作用百分率。23.根据权利要求21所述的组合物，其中相对于所述组合物的组分的协同系数大于5、10、25、50、75或100。24.根据权利要求1所述的组合物，其中所述寄生虫感染由选自以下寄生虫的寄生虫引起寄生原虫和寄生蠕虫。25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述寄生虫为原虫。26.根据权利要求25所述的组合物，其中所述寄生虫选自肠内原虫、组织原虫以及血内原虫。27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述寄生虫选自溶组织内阿米巴(^Jfamoe^/;y"o/yn'ca)、蓝氏贾第虫(G!'ani!'aZamZh'a)、鼠Ri抱子虫(Cryptospon'^'wmmwn、)、冈比亚锥虫(7V;y/7a"cuomfln'dagflmWeiwe)、罗《导西亚锥虫(7>7/wj"05。otW^3r/z^/we^e)、克鲁兹锥虫(7V7/7awora聽f油CTWW')、墨西哥禾U什曼原虫(Z^/^7z廳m'am^7'02wa)、巴西禾!j什曼原虫(Z^/i7/附am'"Arad/Ze/^Zs),热带禾卄什曼原虫(Le/j/z^7"w/"frap!'c")、杜氏利ft曼原虫(Z^、/zmam'"dowovam.)、冈'Ji也弓形虫(7b义o/Zasm"gond/0、间曰疙原虫(P/"jmo^wmWvax)、卵形疱原虫(PZ"smc^/^mova/e)、三曰柜原虫(尸/(3swc^,wmma/ar/fle)、恶'性柜J京虫(P/asmc^mmjfe/c(.parwm)、卩ij道毛商虫(7Wc/zcwc^zayrag/wflZ/s)以及火鸡组织滴虫/e/e"g/7'^y)。28.根据权利要求24所述的组合物，其中所述寄生虫为蠕虫。29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述寄生虫为线虫。30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述寄生虫为无尾感器亚纲虫。31.根据权利要求29所述的组合物，其中所述寄生虫为有尾感器亚纲虫。32.根据权利要求29所述的组合物，其中所述寄生虫选自毛首鞭形线虫(rn'c/m^f〃'c/n'Mra)、似虫引虫回线虫(Asra〃、/Km&r!'co〃M)、蠕形住肠蛲虫(En"raWwverm/cK/a〃、)、十二指肠钩虫(A"cy/oWomadwodewa/e)、美洲板口线虫(iVecator)、粪类圆线虫(5Vra/2gy/(9Zrfw5"n:on3/")、班氏吴策线虫(Wwc/^"厂/"以及麦地另卩龙线虫(Z)mcwwcw/wsm^Vze肌、)。33.根据权利要求28所述的组合物，其中所述寄生虫为吸虫。34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述寄生虫选自血吸虫、肝吸虫、肠吸虫以及肺吸虫。35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述寄生虫选自曼氏血吸虫(Sdz"toramamawcw')、埃及血吸虫(Sc/u'加s函aZiae應fo&〖應)、日本血吸虫"c/n'加somaj叩om'c謹)、肝片吸虫(Ffl5c/oZa/zepa"ca)、大片吸虫(Fas"'oZag!'ga""ca)、异形异形吸虫(//eferap/z戸/iefera//!戸)以及卫氏并殖吸虫(Parag謹'm"51麼5fer顯m')。36.根据权利要求28所述的组合物，其中所述寄生虫选自绦虫。37.根据权利要求36所述的组合物，其中所述寄生虫选自猪带绦虫(7hem'aw/!'Mm)、牛带绦虫(raem'asag!7zflfa)、微小膜壳绦虫(//ymeno/e/7"mma)、细粒棘球绦虫(￡c/u'oc0ccjgra/m/asKS)。38.根据权利要求1所述的组合物，其中所述个体为哺乳动物。39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述个体为人类。40.—种调配物，其包含根据权利要求1所述的组合物和载剂。41.根据权利要求40所述的调配物，其中所述载剂为食品。42.—种调配物，其包含用外壳材料胶囊包封或微囊包封的根据权利要求1所述的组合物。43.—种治疗个体的寄生虫感染的方法1所述的组合物。44.一种治疗个体的寄生虫感染的方法3所述的组合物。45.—种治疗个体的寄生虫感染的方法4所述的组合物。46.—种治疗个体的寄生虫感染的方法5所述的组合物。47.—种治疗个体的寄生虫感染的方法IO所述的组合物。48.—种治疗个体的寄生虫感染的方法11所述的组合物。49.一种治疗个体的寄生虫感染的方法12所述的组合物。50.—种选择用于治疗寄生虫感染的组合物的方法，其包含(a)提供表达酪胺受体的细胞；(b)使测试化合物与所述细胞接触；(c)测量所述化合物的受体结合亲和力；(d)测量至少一个选自以下参数的参数(i)细胞内cAMP含量；和(n)细胞内C^+含量；(e)鉴别能够改变至少一个所述参数且对所述酪胺受体具有高受体结合亲和力的所述组合物的第一化合物和(f)鉴别能够改变至少一个所述参数且对所述酪胺受体具有低受体结合亲和力的所述组合物的第二化合物；以及(g)选择包括所述第一和所述第二化合物的组合物。51.根据权利要求50所述的方法，其中所述所选择的组合物显示超过任何所述化合物单独使用时的抗寄生虫作用的抗寄生虫作用。，其包含向所述个体投与有效量的根据权利要求，其包含向所述个体投与有效量的根据权利要求，其包含向所述个体投与有效量的根据权利要求，其包含向所述个体投与有效量的根据权利要求，其包含向所述个体投与有效量的根据权利要求，其包含向所述个体投与有效量的根据权利要求，其包含向所述个体投与有效量的根据权利要求52.根据权利要求50所述的方法，其中所述酪胺受体为黑腹果蝇(Drawp/u7ameZawogcmer)酪胺受体。53.根据权利要求50所述的方法，其中所述至少一个参数为细胞内cAMP含量。54.根据权利要求50所述的方法，其中所述至少一个参数为细胞内Ca"含量。全文摘要本发明提供治疗寄生虫感染的组合物和使用所述组合物治疗患有寄生虫感染的个体的方法。本发明进一步提供选择用于治疗寄生虫感染的组合物的方法。文档编号A61K39/00GK101478984SQ200780024130公开日2009年7月8日申请日期2007年6月27日优先权日2006年6月27日发明者埃萨姆·埃南申请人:蒂拉德克公司