用混合假晶格制造能够植入的生物相容性材料的方法和能够通过所述方法制得的材料的制作方法

专利名称：用混合假晶格制造能够植入的生物相容性材料的方法和能够通过所述方法制得的材料的制作方法
技术领域：
本发明属于拟用于植入(例如通过皮下注射或外科手术植入)人体 或动物体内以用于治疗和/或美容目的的生物相容性材料的普通技术领 域。
本发明特别涉及能够植入人体或动物体内的生物相容性材料的制造 方法，以及可使用该方法获得，并优选由所述方法直接获得的生物相容 性材料。
本发明主要涉及生物相容性材料，以及相关的制造方法，其目的在 于用于整形手术和/或修补手术，即用于组织体积增大(例如，增大面颊 和下巴的体积、唇部整形、鼻整形术后缺陷的校正)，或者用于组织填充 (例如，填充皮肤上，尤其是面部区域的皮肤上显现的皱纹、细纹和沟 纹)。不过，本发明并不限于制造仅仅用在美容手术中的材料，还涉及可 用在功能性及修补性外科手术中的材料，例如用在下列领域骨充填、 正牙外科手术、神经外科手术、整形外科手术、泌尿外科手术和眼外科 手术。
背景技术：
目前已经有许多种生物相容性材料被用于植入人体内，或是填充组 织空区或增大特定组织的体积。
特别是，存在着尤其在骨外科手术和牙外科手术中使用的非生物再 吸收性生物材料，或具有较低较慢的生物再吸收性质(例如，在超过三 年的周期中的生物再吸收)的材料，例如珊瑚和陶瓷(如羟基磷灰石)。
这些材料可用来实现质地好的骨填充。然而，这些材料并不完全适 合于某些治疗和/或美容过程，特别是涉及材料的浅层皮下注射的处理(例
7如用于皱纹填充)。由于这些材料具有相对硬的坚固性，因此它们可能导 致患者的不适，特别是将该材料植入脸部等敏感区域表面时尤甚。另外， 无论合法与否，这些材料在体内较长的生物降解周期(甚至缺乏生物降 解周期)也引发关于此类植入物在体内的长期结果的关注，并且这类担 忧可能使得患者对使用这些材料用于美容过程(如皱纹填充)望而却步。 此外，长时间的生物再吸收，更特别的是缺乏再吸收，要求这类材料在 进入市场之前必须进行长期、复杂而昂贵的科学和临床研究以证实其使 用安全性。显然，这增大了这类材料的价格。
生物相容性材料也是可以利用的，其特征在于它们可被人体快速地 生物再吸收，这些生物相容性材料例如是聚合物(如透明质酸)和多种蛋白 质物质(如胶原)。
由于其在体内的快速再吸收性(可在数月内完全吸收)，这些生物材 料无法在相当长的周期内产生非常令人满意的美容和/或功能效果。关于 其应用(例如用于皱纹填充)的一个结果，在于患者必须经历极为频繁 的注射，由此伴随所有相关的不适和危险。显然，上述产品(尤其是透
明质酸)的再吸收周期可以通过额外的网状物(reticuktion)等处理来延长。 不过，网状物等处理可能难以以可靠的方式反复进行(由此增加了这些 材料的价格)，而且还可能要求使用具有潜在毒性的网状产品。
另外，存在一种丙烯酸水泥，其拟用在骨骼疾病(例如骨折和受到 病毒转移侵袭的骨骼)中的透皮注射，以巩固并机械增强受到侵袭的骨 骼。该水泥在注射前在手术台上制备。其由液体单体和聚合物粉末的混 合物组成，其形成随着聚合反应而逐渐硬化(水泥的硬化)的能够注射 的糊状物。
然而，尽管该水泥为骨骼提供了有益的机械增强，但其存在下列不 利之处
-难以控制聚合反应，而且水泥在注射前硬化过快；
-由于水泥的注射困难所致，这种水泥的用途限于一些特定场合(例
如椎骨新陈代谢恶化后但在椎骨整体破裂前的外科手术)；
-聚合反应为放热反应(导致温度明显升高，例如某些情况中为80°C)，导致危及周围组织，而且可能导致水泥中存在的治疗用物质分解。

发明内容
因此，本发明的目的是弥补以上列举的各种不利之处，并提出适合 于植入人体或动物体内的生物相容性材料的新型制造方法，在允许简单 并准确地控制所述材料的生物再吸收程度的同时可以容易地使用并且廉 价地制造所述材料。
本发明的另一个目的是提供通过使用本身基本为生物相容性且另外 也不昂贵的生物相容性产品来制造能够植入人体或动物体内的生物相容 性材料的新型方法。
本发明的另一个目的是提供能够植入人体或动物体内的生物相容性 材料的新型制造方法，由此获得特别均匀的生物材料。
本发明的另一个目的是提供能够植入人体或动物体内的生物相容性 材料的新型制造方法，从而得到对于患者来说特别安全且舒适的材料。
本发明的另一个目的是提供能够植入人体或动物体内的生物相容性 材料的新型制造方法，从而允许特别简单且可靠地控制所得材料的生物 再吸收周期。
本发明的另一个目的是提供能够植入人体或动物体内的生物相容性 材料的新型制造方法，所述材料具有治疗性质。
本发明的另一个目的是提供能够植入人体或动物体内的生物相容性 材料的新型制造方法，所述材料在显示较长的生物再吸收周期的同时， 在植入皮下后，尤其是用于皱纹填充时，对于患者而言是舒适的。
本发明的另一个目的是提供能够植入人体或动物体内的生物相容性 材料的新型制造方法，由此得到特别容易保存、处理和成形的材料。
本发明的另一个目的是提供能够植入人体或动物体内的生物相容性 材料的新型制造方法，所述材料具有精确校准的生物再吸收速率并且对 患者表现出安全和舒适特性，同时该材料特别有效且价廉。
本发明的目的通过能够植入人体和动物体内的生物相容性材料的制 造方法实现，所述方法包括步骤(a)，涉及将至少一种生物相容性物质分散在溶剂中，得到中间 溶液，
步骤(b)，涉及浓縮所述中间溶液，得到所述生物相容性物质的无定 形浓縮物，
步骤(c)，涉及使所述生物相容性物质与至少一种用于该生物相容性 物质的成核剂混合，
步骤(d)，涉及活化所述成核剂以在所述无定形浓縮物中引发由所述 生物相容性物质和所述成核剂二者形成的混合假晶格的发育，从而获得 至少部分结晶的生物相容性材料。
本发明的目的还可以通过至少部分结晶并且能够植入人体或动物体 内的生物相容性材料实现，所述材料包含生物相容性物质的无定形浓縮 物和用于该生物相容性物质并与该生物相容性物质在无定形浓缩物中混 合的成核剂，由所述生物相容性物质和所述成核剂二者所形成的混合假 晶格在所述浓縮物中发育。
本发明的目的还可以通过能够植入人体或动物体内的生物相容性材 料实现，所述材料的特征在于其包含可通过本发明的方法得到的部分结 晶的粉末，所述粉末分散在注射用载体中从而与该注射用载体形成用于 组织体积膨大和/或填充的能够注射的混合物。


本发明的其他优点将在下列的描述和所提供的附图中进行详细说
明，所述附图的目的纯粹是用于说明而非限制，其中 图1显示了无定形浓縮物的X射线衍射光谱。
图2描述了从图1中所示的无定形浓縮物开始，采用本发明中描述 的方法制造的材料的X射线衍射光谱；也示出天然骨骼和珊瑚的图谱以 供参考。
具体实施例方式
本发明涉及植入人体或动物体内用于治疗和/或美容目的的生物相
10容性材料的制造方法，本发明还涉及这种材料本身。在一个优选的实施 方式中，本发明规定的方法包括用于组织填充和/或体积增大，尤其是用 于皮肤等软组织的能够植入的生物相容性材料的制造方法。
本发明中描述的方法由此提供拟用在下列用途之一的能够植入的生 物相容性材料的有利的制造方法填充皮肤，尤其是脸上的皱纹和沟纹 (眉毛之间的皱纹、嘴部周围的皱纹、眼侧皱纹、表情纹、鼻沟纹)、通 过增大组织体积治疗鼻整形术后的缺陷、唇部(尤其是红唇组织)的整形、 增大颅颌面体积(特别是，增大下巴和/或面颊尺寸)、人中整形，可以理 解的是，所述用途并不限于所列举的内容。特别是，本发明中描述的方 法是用于皱纹填充的能够注射的生物相容性材料，即，拟使用注射器在 患者的皮肤下进行注射，从而矫正尤其是脸部表面上的皱纹和沟纹的生 物材料的制造方法。不过，本发明中描述的方法并不限于制造用于整形 手术的能够注射的生物相容性材料，还可以根据本发明的框架所涵盖的 其他制造方法构建拟用在下列用途之一的能够植入的生物相容性材料的 制造方法骨充填(特别是椎骨成形术)、正牙外科手术、神经外科手术、 整形外科手术、泌尿外科手术(特别是，膀胱输尿管回流治疗和女性小 便失禁的治疗)、生殖器治疗(特别是，通过注射到生殖器官壁进行G点 紊乱治疗)、眼外科手术、声带成形术、生物组织的放射性标记；同样， 此列表并不能看作是限制性的。通常，本发明中描述的制造方法制造了 一系列的能够植入的生物相容性材料，其性质，尤其是生物再吸收性， 易于调整为满足与许多治疗和/或美容指标(有些指标已在上文提及)有 关的限制条件。
本发明中描述的制造方法涉及包括将至少一种生物相容性物质分散
在溶剂中的步骤(a)，并且所述步骤(a)由此得到中间溶液。
换言之，在步骤(a)中，溶质形式的生物相容性物质与该溶质的溶剂 混合，从而使生物相容性物质溶解在溶剂中。优选的是，用在步骤(a)中 的溶剂是液体。步骤(a)中使用的溶剂应当优选包括醇。步骤(a)中使用的 溶剂应当优选包含乙醇和/或甲醇，因为使用这两种醇可得到具有优异的 生物相容性的最终产品。所述溶剂可完全由乙醇或甲醇组成。不过，所述溶剂应当优选不完全由醇组成，而还应当包含与所述醇混合的水。优
选的是，用在步骤(a)中的溶剂因此由乙基和/或甲基介质中的水溶液组
成。将生物相容性物质加入乙基或甲基介质中的水溶液中，所述生物相 容性物质在这个阶段例如为干粉或溶液的形式。
优选的是，步骤(a)包括子步骤(a'),所述子步骤(a')涉及搅拌溶剂以 确保生物相容性物质在溶剂中的均匀分散和溶解。所述溶剂还可以在与 生物相容性物质混合之前搅拌，搅拌可以在将生物相容性物质投入溶剂 的过程中以及投入后持续进行。作为可选方案(但仍然在本发明的范围 内)，生物相容性物质可以投入静置的溶剂中，然后可以搅拌溶剂/生物相 容性物质混合物，以保证混合均匀。优选的是，在搅拌子步骤(a')中，可 在所述溶剂中产生涡旋，从而利用生物相容性物质在溶剂中的完全溶解 来确保生物相容性物质和溶剂的彻底混合。优选的是，溶剂中涡旋的产 生通过在溶剂中高速旋转的磁力搅拌器实现。因此，使用本发明的该优 选实施方式，通过高速磁力搅拌在包含乙基或甲基介质的溶剂的水溶液 中产生涡旋，之后，在搅拌的同时将生物相容性物质加入溶剂中，以确 保生物相容性物质在溶剂中的均质均匀的溶解。显然，生物相容性物质 在溶剂中的均匀溶解可通过利用高速磁力搅拌产生涡旋之外的手段实 现，主要目的是确保溶剂与生物相容性物质的搅拌足够充分，从而保证 生物相容性物质彻底地溶解在溶剂中。
总之，步骤(a)得到高度均匀的中间溶液，由此制得高度均匀的最终 产品。
在步骤(a)中拟分散在溶剂中的生物相容性物质应当是大致结晶 (roughly crystalline)的。
例如，在步骤(a)中使用的生物相容性物质至少包含钙和/或至少包含 钙衍生物。使用含有钙的生物相容性物质是特别有用的，主要是因为钙 具有优异的生物相容性，其是骨骼和牙齿的天然成分。
优选的是，在步骤(a)中使用的生物相容性物质主要由钙和/或至少为 钙衍生物的物质组成。例如，所述生物相容性物质主要包括含有钙的化 合物，如硝酸钙和/或碳酸钙和或/氯化钙。特别理想的是，所述生物相容性物质应当主要由碳酸钙和/或硝酸钙组成。生物相容性物质显然可以包 含其他化合物(或者取代钙或者加入到钙中)，如生物相容性微量成分。
例如，除了含钙化合物之外，生物相容性物质还可包含含有镁和/或 钾和/或葡萄糖和/或氟的微量成分。
这些微量成分的有利之处在于可以很好地控制并改善通过使用本发 明规定的方法得到的最终产品的生相容特性。
还可以选择这些微量成分从而激活对拟与通过本发明涵盖的方法获 得的生物相容性物质接触的生物组织有益的某些生理过程。优选的是， 根据其对组织的生物活性，即，其在所述生物组织内引发一个或多个特 定的生理反应的能力，这些微量成分的选择视预期用途而定。
尽管特别有利的是，在步骤(a)的过程中或在该步骤(a)之前，使用具 有生物活性的微量成分，不过正如后面所述，将所述微量成分仅仅在该 方法的后期引入也是可行的。
因此，本发明所涵盖的方法通常包括引入至少一种生物活性物质的 歩骤(i)。
在一个特定的实施方式中，步骤(a)涉及在乙基或甲基介质的水性溶 液中，加入优选补充有微量成分(例如，含有镁、钾、氟或葡萄糖的微 量成分)的含钙的化合物(例如，碳酸钙或硝酸钙)，所述介质通过高速 磁力搅拌进行搅拌，以确保上述化合物的溶解和完全混合，从而在用作 溶剂的醇的水溶液中形成生物相容性物质。该步骤(a)由此制得包含溶解 在溶剂中的溶质(由生物相容性物质形成)的中间溶液。
由本发明涵盖的方法还包括涉及浓縮所述中间溶液的步骤(b)，得到 所述生物相容性物质的无定形浓縮物，所述浓縮物由此包含非晶体形式 的生物相容性物质。
步骤(b)因而优选在步骤(a)之后进行，并明显区别于后者。
总之，顺次进行步骤(a)和步骤(b)可由可以是晶态的初始生物相容性 物质(例如碳酸钙或硝酸钙)生成无定形的生物相容性物质。
优选的是，浓縮步骤(b)涉及沉淀所述中间溶液，从而得到无定形浓 縮物。优选的是，浓縮步骤(b)包括涉及在所述中间溶液中加入酸和/或碱
13从而引发所述生物相容性物质的沉淀的子步骤(b')。换言之，通过在生物 相容性物质/溶剂的混合物中加入酸(例如，氢氟酸)或碱而在步骤(b)中 引发所述混合物的沉淀，加入的酸或碱的种类和量根据步骤(a)中得到的 中间溶液的组成选定。优选的是，沉淀步骤(b)在不加热的条件下进行， 即，在室温，例如大约低于5(TC进行。
浓縮步骤(b)由此形成无定形浓縮物，g卩，非晶态物质，优选为高粘 度糊状物形式。显然，沉淀步骤尽管由于其简单性和有效性而优选使用， 但并非绝对必需，并且浓縮也可以通过其他方法实现(例如蒸发)。
在步骤(b)的最后，残留溶剂可能会与无定形浓縮物共存，即，步骤 (b)可能会形成无定形浓縮物和残留溶剂。因此，本发明规定的方法优选 包括步骤(b)之后的步骤(h)，从而除去在步骤(b)的最后可能与浓縮物共存 的残留溶剂(例如通过热处理)。优选的是，在步骤(h)的过程中，将残留 溶剂/无定形浓縮物的混合物加热至50'C 30(TC的温度，优选为100°C 200°C，从而通过蒸发除去浓縮物中的残留溶剂。
本发明规定的制造方法还包括涉及使生物相容性物质与用于该生物 相容性物质的至少一种成核剂混合的步骤(c)。换言之，步骤(c)涉及使生 物相容性物质与特别适合于所述生物相容性物质的物理化学性质的成核 剂接触，从而引发所述生物相容性物质的结晶反应。优选的是，尤其是 在生物相容性物质包含碳酸钙或硝酸钙的情况中，成核剂将含有至少一 种金属氧化物和/或非金属氧化物，并且在该情况中将至少包含氧化钛和/ 或氧化锆和/或氧化硅。
使用如上所述的金属氧化物和/或非金属氧化物作为主要含有钙(或 钙衍生物)的生物相容性物质的成核剂是特别有用的，因为这样能够准 确简单地控制得到的最终材料的结晶度，其也显示出高度的生物相容性， 因此也显示出高的使用安全性。优选的是，成核剂处于分散态，例如为 粉末或液体形式，从而能够由浓縮物中的生物相容性物质得到良好的、 均质和均匀的混合物。
步骤(c)由此包括结晶的引发，结晶本身将如下所述有效地进行。
涉及加入成核剂的步骤(c)可在本发明规定的方法的不同阶段实施。例如，涉及加入成核剂的步骤(c)可在步骤(a)之前或步骤(a)的过程 中，并在沉淀步骤(b)之前有效地进行，以使在步骤(a)之后得到的中间溶 液包含所述成核剂。在该情况中，对包含溶剂、溶解在溶剂中的生物相 容性物质和成核剂的中间溶液实施沉淀步骤(b)。沉淀已经含有成核剂的 中间溶液因此得到也包含所述成核剂的无定形浓縮物。
不过，仍然在本发明的范围内的是，步骤(c)可容易地在步骤(b)之前， 也就是在得到无定形浓縮物之前进行，从而确保所述无定形浓縮物包含 成核剂。在该情况中，优选在包括除去残留溶剂的步骤(h)之后，成核剂 应当优选被直接添加至无定形浓縮物中。
由此制得包含成核剂的生物相容性物质的无定形浓縮物，所述成核 剂优选均匀分散在整个浓縮物中。
因此，在步骤(c)的最后，而不管步骤(c)在所述方法的过程中何时完 成，无定形浓縮物都将包含成核剂，并将所述成核剂设计为引发浓縮物 的结晶。
步骤(c)优选以使在步骤(c)的最后无定形浓縮物含有1重量％ 80重 量％的成核剂的方式进行。优选的是，步骤(c)应当进行至能够确保在步 骤(c)的最后无定形浓縮物包含10重量°/。 60重量°/。、优选为10重量％ 40重量％的成核剂，因为这可以确保半结晶材料具有1年 5年的生物再 吸收周期，这特别适合于在美容医学中的某些应用(例如，骨充填、增 大颅颌面体积或皱纹填充)。
本发明规定的方法还包括步骤(d)，该步骤(d)在步骤(b)和(c)之后进 行，并优选在涉及除去残留溶剂的步骤(h)之后进行，并且该步骤涉及活 化成核剂以在所述无定形浓縮物中引发由生物相容性物质和成核剂二者 形成的混合假晶格的发育，从而获得至少部分结晶的生物相容性材料。
换言之，在涉及活化成核剂的步骤(d)中，含有分散的成核剂的无定 形浓縮物经历在初始无定形浓縮物中导致晶体生长的过程，该过程由分 散在无定形浓縮物中的成核剂组成的晶核开始。生物相容性物质和成核 剂的浓度彼此相对应地选择，以确保在无定形浓縮物中发生的结晶相当 于由成核剂原子和生物相容性物质的原子按照几乎相等的比例(混合晶
15格)所构成的骨架(假晶格)的发育，其中所述原子彼此连接以形成所 述骨架。
活化步骤(d)由此引发在成核剂附近的结晶现象，并且使这种结晶现 象在最初为完全无定型的浓縮物当中蔓延。
步骤(d)由此可被视为涉及无定形浓缩物结晶的步骤，确保所述最初 的无定形浓縮物转化为至少部分结晶的生物相容性材料。如上所述，该 结晶现象特别可以将成核剂引入在生物相容性物质的浓缩物中形成的晶 格里，确保在步骤(d)之后得到的生物相容性材料并不是最初的生物相容
性物质的简单晶体形式，而是其假晶格包含成核剂的新型材料。因此， 如果使用包含磷酸钙(或碳酸钙)的生物相容性物质实施本发明规定的 方法，则在步骤(d)的最后得到的生物相容性性材料不含磷酸钙(或碳酸 钙)，而是包含钙、至少部分结晶并且其假晶格包含成核剂的新型物质。 同样，由本发明规定的方法得到的假晶格并不仅由成核剂形成，而是由 成核剂和生物相容性物质的组合形成(混合晶格)。所得晶格的该混合特 征实际上是晶格的假晶格性质的部分成因，使得能够容易并精确地控制 浓缩物的假结晶度，并由此控制其生物再吸收程度。
歩骤(d)优选以确保在步骤(d)的最后得到的生物相容性材料仅仅部 分结晶，即，不呈现完全的晶体(或假晶体)结构的方式进行。换言之， 最终的生物相容性材料的一部分是无定形的，而其余部分是晶体(或假
晶体)，该结晶分数相当于材料的结晶度，其在任何情况中均小于100%。 不过，仍然在本发明的范围内的是，成核剂活化步骤(d)可以以确保
得到的生物相容性材料完全结晶(或假结晶)的方式进行。
本发明因此特别基于如上获得的无定形材料的(假)结晶，其结晶
度直接与(如申请人进行的研究中所论述的)植入人体或动物体内后的
所得材料的生物再吸收周期相关。本发明因此能够制得具有可控结晶度
的生物材料。
本发明由此提供极为简单的方法来获得可快速生物再吸收(再吸收 周期短于1年)、半永久再吸收(再吸收周期为1年 2年)或在更长的 时间内可再吸收(再吸收周期长于2年)，或在极长的时间内可再吸收(再吸收周期长于5年)的材料。
为满足某些本发明优先预期的用途的需要，B卩，需要1年 3年的相对较长的再吸收时间的皱纹填充和组织体积的增大，步骤(d)应当优选以确保在步骤(d)的最后得到的生物相容性材料具有的结晶度水平为10% 80°/。，优选为30°/。 60%的方式进行。该结晶度水平也特别适合于骨充填工艺。
本发明还单独涉及能够植入人体或动物体内的生物相容性材料的制造方法，该方法包括涉及无定形浓縮物的部分结晶的步骤，由此制得部分结晶的生物相容性材料。
优选的是，步骤(d)进行至能够确保在步骤(d)的最后得到的所述生物相容性材料具有的结晶度对应于12个月 18个月，优选为15个月 18个月的生物再吸收周期。该类型的材料特别适合于皱纹填充和/或增大组织体积。
在两个步骤中引发结晶(添加成核剂然后活化该成核剂)使得能够对所述结晶进行精确控制并可进行有效且快速的结晶，能够很好地控制材料的最终结晶度并由此控制其生物再吸收周期，因此其本身也构成一个独立的发明。换言之，独立于前文描述的其他特征，本发明还涉及能够植入人体或动物体内的生物相容性材料的制造方法，该方法一方面包括混合步骤，可能是在生物相容性物质的浓縮物和用于该生物相容性物质的成核剂中进行的混合步骤，另一方面，包括成核剂的活化步骤，从而引发生物相容性物质的结晶，由此得到至少部分结晶并优选仅是部分结晶的生物相容性材料。
优选的是，活化步骤(d)包括加热含有成核剂的无定形浓縮物。换言之，在本发明的这一特别有利的变化方式中，通过将一种或多种成核剂(优选包含金属氧化物)加入无定形浓縮物中，并对浓縮物/成核剂混合物进行热处理来实现结晶。例如，活化步骤(d)涉及将包含成核剂的无定形浓縮物加热至35。C 1000。C的温度，并优选为300。C 90(TC的温度。
关于该优选实施方式，在步骤(c)的最后得到的生物相容性材料的结晶度取决于下列因素
17-成核剂的浓度
-为使结晶化在包含成核剂的浓縮物中出现并蔓延而进行的用于活化的热处理的温度和持续时间。
使用本发明规定的该优选实施方式，通过选择适宜量的成核剂和适宜的活化温度，由此能够简单精确地控制得到的最终材料的结晶程度，并由此控制其生物再吸收程度。
例如，将具有10重量％ 20重量％的成核剂(包含金属氧化物)的含钙的无定形浓縮物加热至300'C 70(TC的温度时，得到结晶度为30°/。 50%的生物材料。
此次将包含30°/。 40%成核剂的相同浓縮物加热至30(TC 700。C的温度时，得到结晶度超过50%的生物材料。
本发明由此提供使物质具有可控结晶度水平的特别有利的方法，尽管该物质最初是完全结晶的。最初的晶体物质实际上通过经历步骤(a)和(b)而变为无定形体，之后通过步骤(c)和(d)以可控的方式使其再结晶。本发明因此就其本身而言且以独立的方式涉及能够植入人体或动物体内的生物相容性材料的制造方法，该方法在一个方面包括这样的步骤其中将最初为晶体的生物相容性物质制成为无定形体从而制得中间无定形物质(尽管也可以釆用例如极低温处理或超音速喷射等其他技术，不过优选通过溶解和沉淀进行)，另一方面包括涉及使无定形中间物结晶的步骤，由此得到部分结晶的生物相容性材料，优选通过加入成核剂并加热活化该成核剂来实施所述结晶步骤。
如上所述，本发明规定的方法优选涉及引入至少一种生物活性物质(即，能够活化至少一种有益的生理过程的物质)的步骤(i)，从而确保在步骤(d)的最后得到的所述生物相容性材料包含所述生物活性物质。
特别是，本发明独立地涉及能够植入人体或动物体内的生物相容性材料的制造方法，该方法包括
-步骤(a)，涉及将至少一种生物相容性物质分散在溶剂中，得到中间溶液，
-步骤(b)，涉及浓缩(优选通过沉淀)所述中间溶液，得到所述生物相容性物质的无定形浓縮物，
-步骤(C)，涉及使所述生物相容性物质与用于该生物相容性物质的至少一种成核剂混合，
-步骤(d)，涉及活化所述成核剂以在所述无定形浓縮物中弓i发由所述生物相容性物质和所述成核剂二者形成的混合假晶格的发育，从而获得至少部分结晶的生物相容性材料，
-步骤(i)，涉及引入至少一种生物活性物质，以使在步骤(d)的最后得到的所述生物相容性材料包含所述生物活性物质。
所述生物活性物质优选包含下列元素中的一种或多种硒、铜、锌和锶。
例如，在使用本发明规定的方法得到的生物相容性材料拟用于骨植入的情况中，优选在所述材料中引入锶，这样能够帮助成骨细胞的增殖从而增强骨充填。由本发明规定的方法得到的生物相容性材料拟用于皮下植入时，例如，用于皱纹填充时，有利的是所述材料应当引入有锶、铜和锌，因为这三种元素可诱导成纤维细胞的细胞活化，促进天然胶原的生成并因此促进组织填充。
涉及引入生物活性物质的步骤(i)应当优选最迟在步骤(d)的过程中进行，并优选在所述步骤(d)之前进行。使用该优选实施方式，在包含生物活性物质的无定形浓縮物中发生结晶，由此在步骤(d)的最后制得包含晶格的材料，其中含有生物活性物质，采用该特别有利的实施方式，本发明由此制得包含其中捕获并均匀分散有生物活性成分的基质的生物材料。植入后，该材料因此能够以可控的、逐渐的和延长的方式在整个生物再吸收周期内释放，由此使其功效最优化。总之，该材料使得待治疗的患者细胞与生物活性剂之间产生接触，该接触的持续时间和速度由基质的特征决定。因此，材料的再吸收速度和形成生物活性物质的微量成分的生物利用度由材料的结晶度(晶体相的量与总量的比率)决定，而后者的孔隙度(晶格中存在的空隙的数目和尺寸)决定其与周围组织的一体化。
不过，仍然在本发明的范围内的是，例如通过简单混合生物相容性物质与在步骤(d)的最后得到的材料，完全有可能在步骤(d)之后进行步骤
(i)。
有利的是，本发明规定的方法包括步骤G)，其与包括步骤(i)的可能性是完全不同并且是相分离的，该步骤涉及引入至少一种治疗用物质，以确保在步骤(d)的最后得到的生物相容性材料包含所述治疗用物质。
本说明书中采用的"治疗用物质"是指具有下列特征的物质或活性医
用化合物
-对于一种或多种人或动物紊乱呈现出治疗或预防性质，或-能够恢复、纠正或改变人或动物的一种或多种有机功能，或-能够进行医学或兽医学诊断。
优选的是，使用的治疗用物质将含有一种或多种下列产品化学治疗剂、镇痛药或抗生素。
例如，对于通过使用本发明规定的方法获得并拟植入受到病毒转移侵袭的骨骼中的生物相容性材料，有利的是所述材料应当包含化学治疗剂和镇痛药。该材料随后不仅能够实现机械巩固效果和骨骼的增强，还可实现治疗效果(治疗病毒转移和相关疼痛)。
使用一个特别的实施方式，涉及引入治疗用物质的步骤o在不迟于
步骤(d)进行，并优选在所述步骤(d)之前进行。采用该实施方式，在含有治疗用物质的无定形浓縮物中发生结晶，由此确保在步骤(d)的最后得到的材料包含其中含有治疗用物质的假晶格。在该情况中，本发明能够制得包含基质的生物材料，所述基质含有被捕获并均匀分散于其中的治疗用物质。
使用一个替代性的优选实施方式，步骤G)在步骤(d)之后，即，结晶过程之后进行。在该情况中，步骤(j)例如可通过使用加压溶液浸渍步骤(d)中得到的材料而进行。该浸渍过程确保治疗用物质渗入所述材料的孔中。
本发明由此使得治疗用物质分散在构成步骤(d)的最后得到的材料的基质中，这些物质通过弱键(非共价键)与基质结合，由此有利于其释放。因此，植入后，根据本发明制得的材料能够以可控的、逐渐的和延长的方式在其整个生物再吸收周期内释放，由此使所述治疗用物质的功
20效最优化。总之，该材料使得需要治疗的患者的细胞与活性药学物质之 间产生接触，其作用的持续时间和速度由基质的特征决定。因此，材料 的再吸收速度和形成生物活性物质的微量成分的生物利用度由材料的结 晶度(晶体相的量与总量的比率)决定，而后者的孔隙度(晶格中存在 的空隙的数目和尺寸)决定其与周围组织的一体化。本发明由此提供对 医药物质的释放的速度和时间的控制，因而避免了药物的大量释放，并 且由于所使用的填充材料所致，没有放热反应发生，导致容易控制与任 何聚合反应无关的固化和粘度。
采用本发明的额外的方面，可以不在步骤(C)和(d)的之前混合治疗用
物质与步骤(b)得到的浓縮物。
本发明涵盖的方法还具有步骤(e)的有利之处，该步骤(e)涉及粉碎在 活化步骤(d)中得到的生物相容性材料，所述步骤(e)制得生物相容性粉末。 所述粉末的粒径可以是宏观、微观或纳米级的，这取决于所述粉末的最 终预期用途。本发明规定的方法还包括涉及配制生物相容性粉末(优选通 过烧结和/或压实进行配制)的步骤(f)。例如，粉碎步骤(d)中得到的部分结 晶的生物材料后，将该粉末压实并在超过900'C的温度进行烧结，得到随 后可切割或成形以用于创伤学或正牙外科手术中的修复(整形外科)手 术用途的块状材料。
另外，生物相容性粉末可以不被烧结，而是可以与聚合物或无机化 合物混合以获得可用于例如骨骼肿瘤学(椎体成形术)的骨水泥。
所述生物相容性粉末还可以与合适的载体混合，以使其可通过注射 器进行皮下注射，以便进行填充和/或增大软组织体积。在该情况中，所 述方法涉及包括将所述生物相容性粉末悬浮在注射用载体中的步骤(g)， 所述步骤(g)得到能够注射的混合物。例如，注射用载体可包括透明质酸 的溶液。例如，步骤(e)中得到的含钙粉末可与溶液(如，透明质酸的溶 液)或凝胶(如，含有羧甲基纤维素钠、甘油和水的凝胶)混合，从而 使得能够通过注射容易地将产品引入患者体内。
本发明就其本身而言并且是独立的是，其还涉及能够植入人体或动 物体内的生物相容性材料的制造方法，从而例如形成用于增大组织体积和/或填充的产品(例如皱纹填充产品)，该方法包括
-制造步骤或涉及提供注射用载体的步骤，该载体例如包括能够再吸 收的生物相容性材料的粘稠溶液，
-制造步骤或涉及提供部分结晶的生物相容性材料的粉末(表现出的
结晶度水平例如为5% 80%，优选为10% 60%)的步骤，所述粉末例
如通过上述方法获得，
-所述粉末与注射用载体的混合步骤，以将粉末放置在载体中的悬浮液中。
优选的是，粉末具有的结晶度水平能够使所述粉末表现出12个月 18个月，优选为15个月的生物再吸收周期，所述粉末优选由直径为5微 米 300微米(优选为10微米 200微米)的颗粒形成。
本发明就其本身而言还涉及至少部分结晶并且能够植入人体或动物 体内的生物相容性材料，所述材料包含生物相容性物质的无定形浓縮物 和与无定形浓縮物中的生物相容性物质混合的用于该生物相容性物质的 成核剂，由所述生物相容性物质和所述成核剂二者形成的混合假晶格在 浓縮物中发育。优选的并且如上所述的是，生物相容性物质主要由钙和/ 或至少一种钙衍生物组成，所述成核剂优选包含至少一种金属氧化物。
能够植入人体或动物体内的该生物相容性材料优选仅是部分结晶， 可以通过本发明的上述方法获得，并优选通过所述方法获得。
本发明特别涉及能够植入的生物相容性材料，所述材料优选部分结 晶并优选通过本发明规定的方法获得，并具有经设计从而确保所述材料 可用在下列一种或其他用途中的特别适合的物理化学性质骨充填、牙 科外科手术、神经外科手术、整形外科手术、泌尿外科手术(膀胱输尿 管回流治疗和女性小便失禁治疗)、组织辐射标记、声带修复、颅颌面体 积增大、美容外科手术(尤其是皮肤皱纹和沟纹的填充)和眼科用途；所列 用途并非限制性的。
本发明就其本身而言还涉及能够植入人体或动物体内的生物相容性 材料，所述材料包含可通过本发明的方法获得的，并优选通过该方法获 得的部分结晶的粉末，所述粉末分散在注射用载体中以与所述载体形成
22用于组织填充和/或体积增大的能够注射的复合物。
例如，在拟用于皱纹填充和/或组织体积增大的能够注射的混合物的 情况中，通过本发明规定的方法得到的粉末的结晶度水平应当选择使所
述粉末具有12个月 18个月，优选为15个月 1S个月的生物再吸收周 期(体内的生物降解能力)。
特别是，本发明就其本身而言涉及用于组织体积增大和/或填充的生 物相容性材料，所述材料部分结晶而与其坚固性(固体、液体、糊状物、 粉末)无关。所述材料的结晶度水平应当为5% 80%，优选10% 60%。 选择该结晶度水平以确保所述材料具有12个月 18个月，优选为15个 月的生物再吸收周期。该生物再吸收周期提供了相当长期的整形和/或功 能性效果，同时确保所述材料在合理的时间内(并且无论如何均为2年之 内)完全生物降解，这可以被患者理解为是一种安全保证，因为患者不论 对错都会担忧其体内被放置有永久植入物。
本发明特别涉及并且就其本身而言涉及能够注射到人体或动物体内 的生物相容性材料，从而例如形成用于体积增大和/或组织填充的产品(例 如皱纹填充产品)，所述材料包含-
-注射用载体，所述注射用载体例如包括能够再吸收的生物相容性材 料的粘稠溶液，
-部分结晶的生物相容性材料的粉末(表现出的结晶度水平例如为 5% 80%，优选为10% 60%)，所述粉末例如使用上述方法获得，所述 粉末与注射用载体混合，以确保粉末悬浮在载体中。优选的是，粉末的结 晶度水平以这样的方式确定确保所述粉末具有的生物再吸收周期为12 个月 18个月，优选为15个月。所述粉末应当由直径为5微米 300微 米，优选为10微米 200微米的颗粒形成。
以下的实施例仅仅是用于描述的目的而非限制性的提供，其提供了 对本发明的更准确的说明。
实施例1
步骤(a):
通过混合水和乙醇制备溶剂(对于l摩尔醇，使用4摩尔水)。此外制备具有下列组成的生物相容性物质硝酸钙、氯化镁、碳酸钾和氯化 钠。
在步骤(a)的过程中进行步骤(c)，也就是说，在上述生物相容性物质 中加入由四乙基硅(四乙基八硅酸盐(tetraethyloctosilicate))组成的成核 剂。
在步骤(c)的最后，获得具有下列组成的粉末 -硝酸钙55重量％
-氯化镁10重量％ -碳酸钾2.5重量％ -氯化钠2.5重量％ -四乙基八硅酸盐30重量％。
将所述溶剂(乙醇的水溶液)放在容器中，使用磁力搅拌器在溶剂 中形成涡旋并维持。
以上步骤(c)中得到的粉末然后在搅拌的同时分散在溶剂中，使粉末
在溶剂中溶解。 由此获得中间溶液。
步骤(b):
将足量的磷酸加入中间溶液(子步骤(b'))，以获得中间溶液的沉淀，
由此得到与残留溶剂共存的无定形浓縮物。
步骤(h):
残留溶剂通过15(TC的热处理除去(残留溶剂的蒸发)。 因此，在步骤(h)的最后，仅保留无定形浓縮物。图1的曲线显示出 X射线衍射研究测得的无定形浓縮物的结构。
步骤(d):
将浓缩物在35(TC 45(TC的温度加热大约1小时，从而引发浓縮物 的部分结晶。
该步骤得到结晶度水平为约50%的能够植入的生物相容性材料。 对该能够植入的生物相容性材料的结构的X射线研究得到图2中所 示的曲线图，该曲线图还包括用作参照的皮质骨的光谱曲线和珊瑚的光谱曲线。图2中的曲线图显示，与珊瑚的光谱相比，本发明规定的材料
的光谱极为接近天然骨骼的光谱。图1与图2的比较显示，由步骤(c)和
(d)得到了本发明规定的生物相容性材料与天然骨骼的结构相似性。
本发明规定的材料与天然骨骼之间极为相近的分子结构保证了快 速、坚固而持久的对骨骼损伤的加固。
实施例2
实施例2遵循与实施例完全相同的方式，只是存在下列两个不同点
1) 在步骤(a)中，步骤(c)之后的粉末具有以下组成 -硝酸钙45重量％
-氯化镁10重量％ -碳酸钾2.5重量％ -氯化钠2.5重量％ -四乙基八硅酸盐45重量％
2) 在步骤(b)中，将浓縮物在750'C加热大约2小时以引发浓縮物的 部分结晶。由此制得结晶度水平为约75%的能够植入的生物相容性材料。
实施例3
实施例3与实施例1完全相同，只是存在下列两个不同点
1) 在步骤(a)中，步骤(c)的最后得到的粉末具有以下组成 -硝酸钙45重量％
-氯化镁5重量％ -碳酸钾2.5重量％ -氯化钠2.5重量％ -四乙基八硅酸盐45重量％
2) 在步骤(b)中，将浓缩物在85(TC加热大约2小时以引发浓縮物的 部分结晶。由此制得结晶度水平为约90%的能够植入的生物相容性材料。
实施例4
将以上实施例1 3中得到的能够植入的生物相容性材料粉碎成细 粉，例如粒径为5微米 200微米。将该粉末悬浮在透明质酸的粘稠溶液 中以形成注射用载体。由此得到拟用于整形和美容外科手术(组织填充
25和/或体积增大)的能够注射的混合物。 实施例5
以上实施例1 3中得到的能够植入的生物相容性材料粉碎成细粉， 例如粒径为5微米 200微米。然后将这些微细颗粒在非动物来源的透明 质酸溶液中浸没24小时。颗粒因此被单独浸渍上透明质酸涂层。然后干 燥并冻干被覆有透明质酸的颗粒，然后在大约4000巴的压力下进行压实。 由此得到拟用于整形外科手术和正牙外科手术的材料。
工业实用性
本发明的工业实用性涉及能够植入人体或动物体内的生物相容性生 物材料的制造和使用，所述材料用于治疗、美容和/或外科手术用途，尤 其是用于组织的体积增大和填充。
权利要求
1. 一种能够植入人体或动物体内的生物相容性材料的制造方法，所述方法包括下列步骤步骤(a)，涉及将至少一种生物相容性物质分散在溶剂中，得到中间溶液，步骤(b)，涉及浓缩所述中间溶液，得到所述生物相容性物质的无定形浓缩物，步骤(c)，涉及使所述生物相容性物质与至少一种用于该生物相容性物质的成核剂混合，步骤(d)，涉及活化所述成核剂以在所述无定形浓缩物中引发由所述生物相容性物质和所述成核剂二者形成的混合假晶格的发育，从而获得至少部分结晶的生物相容性材料。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于涉及浓縮的步骤(b)包括沉 淀所述中间溶液以获得所述无定形浓縮物的操作。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其特征在于该方法包括涉及引入 至少一种治疗用物质的步骤(j)，从而使步骤(d)中得到的所述生物相容性 材料包含所述治疗用物质。
4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于涉及引入所述治疗用物质 的步骤(j)在步骤(d)之前进行。
5. 如权利要求3或4所述的方法，其特征在于所述治疗用物质包括 一种或多种下列物质化学治疗剂、镇痛药、抗生素。
6. 如权利要求1 5中任一项所述的方法，其特征在于步骤(a)中所用的所述溶剂包括醇。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于步骤(a)中所用的所述溶剂包括乙醇和/或甲醇。
8. 如权利要求1 7中任一项所述的方法，其特征在于使用水性溶剂。
9. 如权利要求7或8所述的方法，其特征在于所述溶剂包括在乙基介质和/或甲基介质中的水溶液。
10. 如权利要求1 9中任一项所述的方法，其特征在于步骤(a)包括 子步骤(a')，所述子步骤(a')涉及搅拌所述溶剂以确保所述生物相容性物 质的均匀分散。
11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于在搅拌的子步骤(a')的过 程中在所述溶剂中产生涡旋。
12. 如权利要求1 11中任一项所述的方法，其特征在于步骤(a)中 使用的所述生物相容性物质至少包含钙和/或至少一种,丐衍生物。
13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于所述生物相容性物质主 要由钙和/或至少一种钙衍生物组成。
14. 如权利要求13所述的方法，其特征在于所述生物相容性物质主 要包含碳酸钙和/或硝酸钙。
15. 如权利要求1 14中任一项所述的方法，其特征在于步骤(c)在 步骤(a)之前进行或在步骤(a)的过程中进行，以确保所述中间溶液包含所 述成核剂。
16 . 如权利要求1 15中任一项所述的方法，其特征在于步骤(c)在 步骤(b)之后进行，以确保所述无定形浓縮物包含所述成核剂。
17. 如权利要求1 16中任一项所述的方法，其特征在于进行步骤 (c)，以确保所述无定形浓縮物包含10重量％ 60重量％的成核剂。
18. 如权利要求1 17中任一项所述的方法，其特征在于所述成核 剂包含至少一种金属氧化物。
19. 如权利要求1 18中任一项所述的方法，其特征在于所述成核 剂包含至少一种非金属氧化物。
20. 如权利要求18或19所述的方法，其特征在于所述成核剂至少 包含氧化钛和/或氧化锆和/或氧化硅。
21. 如权利要求1 20中任一项所述的方法，其特征在于涉及活化 的步骤(d)包括加热包含所述成核剂的所述无定形浓縮物。
22. 如权利要求21所述的方法，其特征在于涉及活化的步骤(d)包括 将包含所述成核剂的所述无定形浓縮物加热至35"C 100(TC的温度。
23. 如权利要求22所述的方法，其特征在于涉及活化的步骤(d)包括 将包含所述成核剂的所述无定形浓縮物加热至30(TC 90(rC的温度。
24. 如权利要求1 23中任一项所述的方法，其特征在于在步骤(a) 的过程中，拟分散在所述溶剂中的所述生物相容性物质是大致结晶的。
25. 如权利要求1 24中任一项所述的方法，其特征在于进行步骤 (d)，以确保步骤(d)中得到的所述生物相容性材料仅部分结晶。
26. 如权利要求25所述的方法，其特征在于进行步骤(d)，以使步骤 (d)中得到的所述生物相容性材料具有的结晶度为10% 80%，优选为 30% 60%。
27. 如权利要求25或26所述的方法，其特征在于进行步骤(d)，以 使在步骤(d)的最后得到的所述生物相容性材料具有相当于12个月 18 个月，优选为15个月 18个月的生物再吸收周期的结晶度。
28. 如权利要求1 27中任一项所述的方法，其特征在于步骤(d)在 步骤(b)之后实施。
29. 如权利要求1 27中任一项所述的方法，其特征在于在步骤(d) 的最后得到的所述生物相容性材料不包含磷酸钙。
30. 如权利要求1 29中任一项所述的方法，其特征在于该方法包 括步骤(e)，所述步骤(e)涉及粉碎在步骤(d)中得到的生物相容性材料，以 制得生物相容性粉末。
31. 如权利要求30所述的方法，其特征在于该方法包括步骤(f)，所 述步骤(f)涉及配制所述生物相容性粉末，优选通过烧结和/或压实配制所 述生物相容性粉末。
32. 如权利要求30所述的方法，其特征在于该方法包括涉及在注射 用载体中悬浮所述生物相容性粉末的步骤(g)，由此所述步骤(g)得到能够 注射的混合物。
33. 如权利要求32所述的方法，其特征在于所述注射用载体包括透 明质酸的溶液。
34. 如权利要求1 33中任一项所述的方法，其特征在于涉及浓縮 的歩骤(b)包括涉及在所述中间溶液中加入酸和/或碱从而引发所述生物相容性物质的沉淀的子步骤(b')。
35. 如权利要求1 34中任一项所述的方法，其特征在于该方法包 括在步骤(b)之后的步骤(h)，所述步骤(h)涉及例如通过热处理除去步骤(b) 之后的任何与所述浓缩物共存的残留溶剂。
36. 如权利要求1 35中任一项所述的方法，其特征在于该方法包 括涉及引入至少一种生物活性物质的步骤(i),使得在步骤(d)的最后得到 的所述生物相容性材料包含所述生物活性物质。
37. 如权利要求36所述的方法，其特征在于涉及引入生物活性物质 的步骤(j)最迟在步骤(d)的过程中实施。
38. 如权利要求36或37所述的方法，其特征在于所述生物活性物 质包含一种或多种下列元素硒、铜、锌、锶。
39. 如权利要求1 38中任一项所述的方法，其特征在于该方法包 括拟用于下列用途之一的能够植入的生物相容性材料的制造过程-填充皮肤皱纹和沟纹-治疗鼻整形术后的缺陷-唇部整形-增大颅颌面体积-人中整形-骨充填-正牙外科手术4申经外科手术-整形外科手术-泌尿外科手术-眼外科手术-声带成形术-生物组织的放射性标记-G点紊乱治疗。
40. 至少部分结晶并且能够植入人体或动物体内的生物相容性材 料，所述材料包含生物相容性物质的无定形浓縮物和用于该生物相容性物质并与该生物相容性物质在无定形浓縮物中混合的成核剂，由所述生 物相容性物质和所述成核剂二者所形成的混合假晶格在所述浓縮物中发 育。
41. 如权利要求40所述的材料，其特征在于所述生物相容性物质主 要由钙和/或至少一种钙衍生物组成。
42. 如权利要求40或41所述的材料，其特征在于所述成核剂包含 至少一种金属氧化物。
43. 如权利要求40 42中任一项所述的材料，其特征在于所述材料 通过权利要求1 38中任一项所述的方法获得。
44. 能够植入人体或动物体内的生物相容性材料，其特征在于所述 材料包含能够通过权利要求1 39中任一项所述的方法获得的部分结晶 的粉末，所述粉末分散在注射用载体中，从而与该注射用载体形成用于 组织填充和/或体积增大的能够注射的混合物。
45. 如权利要求44所述的材料，其特征在于所述粉末通过与权利要 求1 38中任一项所述的方法相一致的方法获得。
全文摘要
本发明涉及一种能够植入人体或动物体内的生物相容性材料的制造方法，所述方法包括将至少一种生物相容性物质分散在溶剂中以得到中间溶液的步骤(a)；浓缩所述中间溶液以得到所述生物相容性物质的无定形浓缩物的步骤(b)；使所述生物相容性物质与至少一种用于使该生物相容性物质成核的成核剂混合的步骤(c)；和活化所述成核剂以在所述无定形浓缩物中引发由所述生物相容性物质和所述成核剂二者组成的混合假晶格的发育，从而获得至少部分结晶的生物相容性材料的步骤(d)。本发明还涉及能够植入人体或动物体内的生物相容性材料。
文档编号A61L27/00GK101489599SQ200780026163
公开日2009年7月22日 申请日期2007年6月11日 优先权日2006年6月9日
发明者克里斯蒂安·马伊 申请人:伊斯梅思研究与革新集团