专利名称：：酚类阿片的受控释放的制作方法酚类阿片的受控释放本申请要求2006年5月26日递交的美国临时专利申请号60/809,082和2007年2月16日递交的美国临时专利申请号60/901,795的权益，其内容在此作为参考完全并入本发明。本发明涉及酚类阿片的受控释放。更尤其涉及一种使用在酚氢原子上具有特殊取代基的前药向病人提供酚类阿片的受控释放的方法，涉及酚类阿片的前药和涉及包含该前药的药物组合物。传输体系在活性剂如药物的安全给药中通常是重要的。通常传输体系可优化生物可利用率，提高剂量一致性和提高患者适应性(如，通过减少加药频率)。在药物开发中用于解决药物传输和/或生物可利用率问题的方案包括将已知的药物转化成前药。通常，在前药中，活性剂的极性官能团(如，羧酸，氨基基团，酚基团，巯基基团，等)被在生理条件下不稳定的前部分所遮盖。因此，前药通常通过憎水生物隔绝层如膜而传输和相比母药可具有优异的物理化学性能。前药通常是非毒性的和最好在药物作用位点上可选地分解。优选，前部分的裂解迅速发生而且与非毒性副产物(即，水解前部分)的形成成定量关系。如上所述的前药能够向患者提供安全和有效治疗，只要病人遵循主治医师所给出的教导。遗憾的是，病人不总是遵循他们已收到的教导。它们例如通过过度服用，通过注射或吸入，或通过使用可容易得到的家用化学品(如醋或发酵粉)由前药得到活性药物而偶然会过度服用前药，或有意滥用。滥用是适用于治疗疼痛的类阿片的前药的一个特殊问题。类阿片前药最好具有内置控制，这样难以按照预期之外的方式使用该前药。现在已经知道一种构造酚类阿片前药以提供药物受控释放的方法。酚类阿片构成类阿片的子组，和包括被广泛使用的药物氬吗啡酮，羟吗啡酮，和吗啡。根据一个方面，本发明提供了一种向病人提供酚类阿片的给药后活化的，受控释放的方法，包括向所述患者供给一种相应化合物，其中酚氲原子已用带有被酶可分解部分保护的氮亲核试剂的间隔基离去基团取代，所述间隔基离去基团和氮亲核试剂的构造使得，在可分解部分的酶分解时，氮亲核试剂能够形成环脲，氨基曱酸酯或硫代氨基甲酸酯，从间隔基离去基团中释放该化合物以向病人提供酚类阿片的受控释放。另一方面，本发明提供了一种相应化合物用于制造药物的用途，所述药物用于向病人提供酚类阿片的给药后活化的，受控释放，其中酚氳原子已用带有被酶可分解部分保护的氮亲核试剂的间隔基离去基团取代，所述间隔基离去基团和氮亲核试剂的构造使得，在可分解部分的酶分解时，氮亲核试剂能够形成环脲，氨基甲酸酯或硫代氨基曱酸酯，从间隔基离去基团中释放该化合物以向病人提供酚类阿片的受控释放。相应化合物(按照本发明的前药)提供酚类阿片的给药后活化的，受控释放，因为它需要酶分解以引发该化合物的释放，和因为类阿片的释-文速率取决于酶分解速率和环化速率。因此，该前药降j氐了无论通过有意过度加药，通过不当路径给药，如通过注射，或通过使用可容易得到的家用化学品的化学改性而偶然过度加药或滥用的可能性。该前药构造使得在它被不当给药时不会提供过高的活性药物血浆水平，而且不会通过酶分解之外的方式容易地分解得到活性药物。能够分解酶可分解部分的酶可以是肽酶酶可分解部分通过酰胺(如肽-NHCO-)键键接至亲核氮上。在一些实施方案中，酶是消化酶如，例如，胃蛋白酶，胰蛋白酶，糜蛋白酶，共脂肪酶，弹性酶，氨基肽酶N,氨基肽酶A,二肽基氨基肽酶IV,三肽酶或肠肽酶。因此，在该方法的一个实例中，相应化合物向病人口服给药。通过酰胺4建键4妻至氮亲核试剂上的酶可分解部分可以是，例如，氨基酸或肽的残基，或氨基酸或肽的(cx)N-酰基衍生物(例如药物可接受羧酸的N-酰基衍生物，如N-乙酰基衍生物)。肽可包含，例如，最高10个氨基酸残基。例如，它可以是二肽或三肽。每一氨基酸可有利地是自然存在的D或L-氨基酸(如L-氨基酸)。自然存在的氨基酸的例子是丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，门冬氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，谷酰胺，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，赖氨酸和缬氨酸。因此，酶可分解部分的例子包括以上列出的L-氨基酸的残基和其N-乙酰基衍生物，和由以上列出的L-氨基酸中的两种或三种形成的二肽和三肽，和其N-乙酰基衍生物。在酚类阿片释放时所形成的环状基团适宜地是药物可接受，尤其是药物可接受的环脲，氨基曱酸酯或硫代氨基甲酸酯。可以理解，环脲一ii有低毒性。在本发明的一个具体例子中，带有被可分解部分保护的亲核试剂的间隔基离去基团是具有结构式-C(0)-N(CH3)-(CH2)2-NH(R"的基团，其中R"是通过酰胺键键接至NH基团上的酶可分解部分。如果N-R"酰胺键被酶分解，氮亲核试剂(-NH2)被释放，和又环化回到羰基基团，形成环脲和释放酚类阿片。一般，间隔基基团可以是任何当酚类阿片被替换为氮亲核试剂时能够形成环脲，氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯的基团。因此，间隔基基团可以是，例如，具有结构式-C(0)-Y-L-N-(RS)(R"的基团；其中画Y是-NR5陽，-O-或-S画；L是未取代的或取代的烷基，链烯基，炔基，碳环或杂环基团，或通过单键，螺键，单个或双键或通过0=0,O，S，SO,S02,CONH,NHCO或NH键连接在一起的两个或多个这些基团的组合；每一113和115独立地是氲，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基；和R"是通过酰胺键键接至N(R勺基团的氮上的酶可分解部分。在一个实施方案中，W是下式基团每一W独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，或视需要，116和117与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；W是氢，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基或取代的芳基烷基；p是整数l至5;每一W是独立地-NR8-,-O-或-S-;和每一RS独立地是氪，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或视需要，每一116和118独立地与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代其中的环杂烷基环。可以理解，如果W是NH和W是H或酰基，那么114是氨基酸或肽的残基，或其N-酰基衍生物。如果W是NR8,R"是H或酰基和RS和RS与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环，那么W是脯氨酸的残基或其N-酰基衍生物。因此，在另一实施方案中，R"是选自丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，门冬氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，谷酰胺，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，赖氨酸和缬氨酸的D或L-氨基酸(如L-氨基酸)的残基；由两个或三个独立地选自丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，门冬氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，谷酰胺，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，赖氨酸和缬氨酸的D或L氨基酸残基(如L-氨基酸残基)组成的二肽或三肽的残基；或其N-酰基衍生物，如N-乙酰基衍生物的残基。在一个实施方案中，L是未取代的或取代的l,2-亚苯基基团。例如，Y-L-NR在一起可形成未取代的或在亚苯基部分上一皮一个或两个选自卣素原子，(14C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的1，2-二氨基亚苯基基团。在另一实施方案中，L是下式的二价基团n是整数l至10;和每一R^和R、虫立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或W和I^与它们所连接的碳一起形成环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或112基团可与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或取代的环烷基基团。因此，在一个实施方案中，带有一皮可分解部分保护的亲核试剂的间隔基离去基团具有结构式-C(0)-Y-(C(Ri)(I^))n-N-(R3)(114》间隔基离去其中-13基团对应于基团-ccco-y-ccxr^xr2))^,被可分解部分保护的亲核氮原子对应于基团-:^-(113)(114)和可分解部分对应于基团R4;其中Y是-NR5-,-O-或-S-;n是整数l至10;每一R1,R2,R^和RS独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或Ri和R"与它们所连接的碳一起形成环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或R"基团可与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或取代的环烷基基团；每一r4虫立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，或视需要，w和R7与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；117是氲，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基或取代的芳基烷基；p是整数l至5;每一W是独立地-NR8-,-O-或-S-;和每一R8独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或视需要，每一RS和RS独立地与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。因此，如果XH表示要被释放的酚类阿片，那么相应化合物可表示为通式(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(I)和环脲，氨基曱酸酯或硫代氨基甲酸酯可表示为结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在一个实施方案中，每一R1,R2,R和R^虫立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基。在另一实施方案中，116是天然氨基酸的侧原子或基团，如H(来自甘氨酸)，-CH2(CH2)3NH2(来自亮氨酸)，-012012012^^。(]^1)]\[112(来自精氨酸)，4-羟基节基(来自酪氨酸)，CH2COOH(来自门冬氨酸)或CH2CH2COOH(来自谷氨酸)。在另一实施方案中，R"是氢原子，或未取代的或取代的酰基基团，例如(1-6C)烷酰基，如乙酰基或t-丁酰基；未取代的或被亚甲基二氧基或一个或两个选自(14C)烷基，(1-4C)烷氧基或卣素的取代基取代的苯曱酰基，如苯甲酰基或胡椒基；CONRxRy,其中Rx和Ry分别独立地是氪或(l-4C)烷基，如CONH2),或半酸或半酯，如CH2CH2COOH或CH2CH2COOEt。未取代的或取代的酰基基团适宜地是药物可接受羧酸的残基。特定值的例子是-对于Y:-NR5;对于R5:(l-4C)烷基，如-CH3;对于L:-CH2CH2-对于R^和R^氢或(1-4C)烷基，如CH3;更尤其氢；对于m2或3;对于R、氬或(1-4C)烷基，如-CHs;对于W:NH;对于R6:H,-CH2(CH2)3NH2,-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2,4陽羟基千基，CH2COOH或CH2CH2COOH;15对于R、氢，(l-6C)烷酰基，如乙酰基或t-丁酰基，或视需要取代的苯曱酰基，例如未取代的或被亚甲基二氧基或一个或两个选自(14C)烷基，(l-4C)烷氧基或囟素的取代基取代的苯曱酰基，如苯甲酰基或胡椒基；尤其是氢或乙酰基；对于通过由RS和RS与它们所连接的原子一起形成的环杂烷基或取代的环杂烷基环吡咯烷基；对于p:l或2;对于R、精氨酸，N-乙酰基精氨酸，N-t-丁酰基精氨酸，N-苯甲酰基精氨酸，N-胡椒基精氨酸，N-甘氨酸基精氨酸，赖氨酸，谷氨酸，门冬氨酸，酪氨酸，脯氨酸和N-甘氨酸基脯氨酸。一般相应化合物(按照本发明的前药)口服给药。但在某些实施方案中，它预期可通过另一路径而给药。每一相应化合物可具有不同释放分布，酚类阿片的释放速率取决于可分解部分一皮分解时的速率，和其中氮亲核试剂可经历分子内环化反应-释放反应从而替代酚类阿片的速率。因此，该方法的一个实施方案包括向病人供给多种相应化合物，每一相应化合物具有不同间隔基离去基团和/或不同可分解部分从而向病人提供酚类阿片的不同受控释放。酚类阿片的具体例子包括羟吗啡酮，氲吗啡酮，吗啡和其衍生物。具体提及羟吗啡酮，氲吗啡酮和吗啡。酚类阿片的其他例子是丁丙诺啡，二氢埃托啡，二丙诺啡，埃托啡和左啡诺。前药可单独给药或可与一种或多种其他活性剂共给药。在一个实施方案中，它们可与末梢性类阿片拮抗剂，如(R)-N-曱基纳曲酮(N-MTX),或其前药共给药。本领域熟练技术人员可以理解，(R)-N-曱基纳曲酮拮抗类阿片如氢吗啡酮，羟吗啡酮和吗啡的作用，但不能跨越血脑屏障。它因此仅拮抗其周围作用(这是非所需的)，而非其在中枢神经系统上的作用，如疼痛减轻(这是所需的)。在一个实施方案中，(R)-N-甲基纳曲酮的前药是具有结构式(I)的化合物，其中X表示(R)-N-曱基纳曲酮的酚残基，Y，R1,R2，n,113具有任何以上给出的含义，和W是氢或具有任何以上给出的含义。这种前药可口服给药。其中R"具有任何以上给出的含义的化合物理想地释放(R)-N-曱基纳曲酮使得类阿片的前药释放其用于拮抗的类阿片。这些化合物可被配制成与根据本发明的类阿片的前药一起，例如在包含这些化合物和药物可接受载体的药物组合物中共给药。可以理解，母药，(R)-N-甲基纳曲酮具有不好的口服生物可利用率，和一般需要胃肠外给药。因此，根据本发明的(R)-N-曱基纳曲酮的前药是有用的，只要口服(R)-N-甲基纳曲酮治疗是所需的。另一方面，本发明提供能够提供羟吗啡酮，氬吗啡酮或吗啡的给药后活化受控释放的羟吗啡酮，氢吗啡酮或吗啡前药。因此，本发明提供具有结构式(I)的化合物或其盐，水合物或溶剂合物，其中X是羟吗啡酮，氲吗啡酮或吗啡，其中酚羟基基团的氢原子被替换为共价键以键接至-C(0)-Y-(C(R^)(R勺)n-N-(R)(R"上；Y是誦NR5-,-O陽或-S-;n是整数l至4;每一R1,R2,113和115独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或Ri和R"与它们所连接的碳一起形成环烷基或取代的环烷基基团，或在相邻碳原子上的两个R1或112基团可与它们所连接的碳一起形成环烷基或取代的环烷基基团；R，每一RS独立地是氬，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，或视需要，116和117与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；尺7是氢，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基或取代的芳基烷基；p是整数l至10;每一W是独立地-NR8-，-O-或-S-;和每一RS独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或视需要，每一116和118独立地与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。例如，如果X是氪吗啡酮的残基，具有结构式(I)的化合物具有结构在一个实施方案中，X是氪吗啡酮或羟吗啡酮。在另一实施方案中，X是吗啡。另一方面，本发明提供具有结构式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(I)或其盐，水合物或溶剂合物，其中X是(R)-N-曱基纳曲酮，其中酚羟基基团的氢原子被替换为共价键以键接至隱C(0)-Y-(C(R上)(R2))n陽N-(R3)(R4)上；和Y，R1,R2，n,R3和R4具有任何以上给出的含义。另一方面，提供了一般包含一种或多种具有结构式(I)的化合物，其盐，水合物或溶剂合物和药物可接受载体如稀释剂，载体，赋形剂或助剂的药物组合物。对稀释剂，载体，赋形剂和助剂的选4奪取决于所需给药模式以及其他因素。一般包括向需要这些治疗或预防的患者提供治疗有效量具有结构式(I)的化合物和/或其药物组合物。附图的简要描述图l显示在鼠的口服(PO)加药之后产生N-MTX的血浆浓度时间过程。图2显示在鼠的前药P0加药之后产生氢吗啡酮和N-MTX的血浆浓度时间过程。本文所用的术语"烷基"本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母烷烃的单个碳原子上去除一个氲原子而得到的饱和支化或直链单价烃基团。典型烷基基团包括，但不限于，曱基；乙基，丙基如丙烷-l-基或丙烷-2-基；和丁基如丁烷-l-基，丁烷-2-基，2-甲基-丙烷-1-基或2-甲基-丙》克-2-基。在一些实施方案中，烷基基团包含1至20个碳原子。在其他实施方案中，烷基基团包含1至10个碳原子。在其他实施方案中，烷基基团包含1至6个碳原子，如1至4个碳原子。"链烯基"本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母烯烃的单个碳原子上去除一个氪原子而得到的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支化，直链或环状烷基基团。该基团可以是围绕该双键的顺式或反式构象。典型链烯基基团包括，但不限于，乙烯基；丙烯基如丙-l-烯-l-基，丙-l-烯-2-基，丙-2-烯-l-基(烯丙基)，丙-2-烯-2-基，环丙一l-烯-l-基；环丙-2-烯-l-基；丁烯基如丁-l-烯-l-基，丁-l-烯-2-基，2-曱基-丙-l-烯-l-基,丁-2-烯-l-基，丁-2-烯-l-基，丁-2-烯-2-基，丁-l,3-二烯-l-基，丁-l,3-二烯-2-基，环丁_1_烯_1_基，环丁_1_烯_3_基，环丁—1,3-二烯-1-基，等；和类似物。"炔基"本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母烷炔的单个碳原子上去除一个氬原子而得到的具有至少一个碳-碳三键的不饱和支化，直链或环状烷基基团。典型炔基基团包括，但不限于，乙炔基；丙炔基如丙_1_炔_1_基，丙-2—炔_1_基，等；丁炔基如丁_1_炔_1_基，丁_1_炔_3_基，丁_3_炔_1_基，等；和类似物。"酰基"本身或作为另一取代基的一部分是指基团-C(0)R3G,其中R3G是氲，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂芳基，杂芳基烷基(如本文所定义)。代表性例子包括，但不限于甲酰基，乙酰基，t-丁酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯甲酰基，胡椒基，千基羰基和类似物。"烷氧基"本身或作为另一取代基的一部分是指基团-01131其中R"表示烷基或环烷基基团(如本文所定义)。代表性例子包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，环己基氧基和类似物。"烷氧基羰基"本身或作为另一取代基的一部分是指基团-C(O)OR31其中R"表示烷基或环烷基基团(如本文所定义)。代表性例子包括，但不限于，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，环己基氧基羰基和类似物。"芳基"本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母芳族环体系的单个碳原子上去除一个氢原子而得到的单价芳族烃基团。典型芳基基团包括，但不限于，衍生自乙亚蒽基，乙亚萘基，乙亚菲基，蒽，甘菊环，苯，屈，蔻,焚蒽，药，并六苯，己芬，己丈希，ocs-茚满丈希,s-茚满烯,茚满，茚，萘，并八苯，辛芬，辛烯，卵苯，戊-2,4-二烯，并五苯，并环戊二烯，戊芬，，吩烯，菲，p恶，偕烯，芘，皮蒽，玉红省，三亚苯基，三萘和类似物的基团。在一些实施方案中，芳基基团包含6至20个碳原子。在其他实施方案中，芳基基团包含6至12个碳原子。芳基基团的例子是苯基和萘基。"芳基烷基"本身或作为另一取代基的一部分是指无环烷基基团，其中键接至碳原子，通常端或sp碳原子上的一个氢原子被替换为芳基基团。典型芳基烷基基团包括，但不限于，千基，2-苯基乙-l-基，萘基曱基，2-萘基乙-l-基，萘千基，2-萘苯基乙-l-基和类似物。在一些实施方案中，芳基烷基基团是(GrC3o)芳基烷基，如，芳基烷基基团的烷基部分是(Crdo)和芳基部分是(CVC2C))。在其他实施方案中，芳基烷基基团是(C7-C2o)芳基烷基，如，芳基烷基基团的烷基部分是(CrCs)和芳基部分是(C6-C12)。化合物可根据其化学结构和/或化学名称而确定。本文所述的化合物可包含一个或多个手性中心和/或双4建和因此，可作为立体异构体，如双键异构体(即，几何异构体)，对映异构体或非对映体而存在。因此，化合物的所有可能对映异构体和立体异构体，包括立体异构体纯形式(如，几何纯，对映异构体纯或非对映体纯)和对映异构体和立体异构体混合物被包括在本文对化合物的描述中。对映异构体和立体异构体混合物可使用熟练技术人员熟知的分离技术或手性合成技术而拆分成其组分对映异构体或立体异构体。化合物也可以几种互变异构体形式存在，包括烯醇形式，酮形式和其混合物。因此，本文所描绘的化学结构包括所述化合物的所有可能互变异构体形式。所述化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子的原子质量不同于自然界通常存在的原子质量。可被引入本文所公开的化合物中的同位素的例子包括，但不限于，2h,3h，"c,13c,14c,15n,lso,170,等。化合物可以未溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式存在。某些化合物可以多种结晶或无定形形式存在。一般来说，所有物理形式对本文预期的用途来说是相当的且预期在本公开内容的范围内。"环烷基"本身或作为另一取代基的一部分是指饱和环状烷基基团。典型环烷基基团包括，但不限于，衍生自环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷和类似物的基团。在一些实施方案中，环烷基基团是(C3-Cu))环烷基。在其他实施方案中，环烷基基团是(C3-C7)环烷基。"环杂烷基"本身或作为另一取代基的一部分是指饱和环状烷基基团，其中一个或多个碳原子(和任何相关的氢原子)独立地被替换为相同或不同杂原子。用于替代碳原子的典型杂原子包括，但不限于，n,p,O,S,Si,等。典型环杂烷基基团包括，但不限于，基团衍生自环氧化物，aziri888nes,硫杂丙环，咪唑烷，吗啉，哌漆，哌啶，他哇烷，吡咯烷，喹宁环和类似物。"杂烷基杂链烯基和杂炔基"本身或作为另一取代基的一部分分别是指烷基，链烯基和炔基基团，其中一个或多个碳原子(和任何相关的氬原子)独立地被替换为相同或不同杂原子团。可被包括在这些基团中的典型杂原子团包括，但不限于，-o画，画s-，隱o-o-，-s陽s画，-o-s-,隱nr37r38-，=n-n=,-n=n-，-n=n-nr39r40,-pr41-,-p(0)2-，-por42-，-0-p(0)2-,隱so-,-S02-，-SnR43R44-和类似物，其中r37,r38,r39,r40,r41，r42,r"和r"独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。"杂芳基"本身或作为另一取代基的一部分是指通过从母杂芳族环体系的单个原子中去除一个氢原子而得到的单价杂芳族基团。典型杂芳基基团包括，但不限于，基团衍生自吖啶，砷杂茚，。卡唑，P-咔啉，色满，色烯，肉啉，呋喃，咪唑，p引哇，p引咮，二氢吲咮，p引溱，异苯并呋喃，异色烯，异吲哚，异二氢吲哚，异喹啉，异噻唑，异喁唑，萘啶，嗝二唑，p恶唑，萘嵌间二氮杂苯，菲啶，菲咯啉，吩。秦，酞。秦，蝶啶，噤呤，口比p南，p比。秦，口比p坐，p达n秦，口比口定，口密p定，p比p各，p比口各。秦，p套p坐淋，p奎对水，p奎口秦，p奎鬼啉，四。坐，p塞二p坐，p塞哇，p塞p分，三唾，咕p屯，和类4以物。在一些实施方案中，杂芳基基团是5-20元杂芳基。在其他实施方案中，杂芳基基团是5-10元杂芳基。在其他实施方案中，杂芳基基团是衍生自p塞p分，吡咯，苯并p塞吩，苯并吹喃，口引咮，P比。定，p奎啉，n末唑，"恶哇和吡。秦的那些。"杂芳基烷基"本身或作为另一取代基的一部分是指无环烷基基团，其中一种氲原子键接至碳原子，通常端或spZ个碳原子被替换为杂芳基基团。在一些实施方案中，杂芳基烷基基团是6-30元杂芳基烷基，如，杂芳基烷基的烷基部分是1-10元和杂芳基部分是5-20-元杂芳基。在其他实施方案中，杂芳基烷基基团是6-20元杂芳基烷基，如，杂芳基烷基的烷基部分是l-8元和杂芳基部分是5-12-元杂芳基。"类阿片"是指通过在类阿片受体上的相互作用而产生其药理作用，以使患者减轻疼痛的化学物质。"酚类阿片"是指包含酚基团的类阿片的子组。酚类阿片的例子包括丁丙诺啡，二氢埃托啡，二丙诺啡，埃托啡，氪吗啡酮，左啡诺，吗啡，和羟吗啡酮。"类阿片拮抗剂"是拮抗类阿片的药理作用的化合物。该术语包括酚类阿片拮抗剂。酚类阿片拮抗剂的例子包括纳曲酮，纳洛酮，和(R)-N-甲基纳曲酮。"末梢性类阿片拮抗剂"是不能渗透血液/大脑屏障，和因此能够在中枢神经系统外部拮抗类阿片的(非所需)作用的化合物。末梢性酚类阿片拮抗剂的一个例子是(R)-N-甲基纳曲酮。"母芳族环体系"本身或作为另一取代基的一部分是指具有配合物丌电子体系的不饱和环状或多环环体系。具体地，"母芳族环体系"的定义包括稠环体系，其中一个或多个环是芳族的和一个或多个环是饱和或不饱和的，如，例如，药，茚满，茚，吩烯，等。典型母芳族环体系包括，但不限于，乙亚蒽基,乙亚萘基，乙亚菲基，蒽，甘菊环，苯，屈，蔻，荧蒽，芴，并六苯，己芬，己烯，a-茚满烯，s-茚满烯，茚满，茚，萘，并八苯，辛吩，辛歸，卵烯，戊-2,4-二烯，并五苯，并环戊二烯，戊吩，1",吩烯，菲，嗝，偕烯，芘，皮蒽，玉红省，三亚苯基，三萘和类似物。"母杂芳族环体系"本身或作为另一取代基的一部分是指母芳族环体系，其中一个或多个碳原子(和任何相关的氲原子)独立地被替换为相同或不同杂原子。用于替代碳原子的典型杂原子包括，但不限于，N,P,0,S,Sl,等。具体地，"母杂芳族环体系"的定义包括稠环体系，其中一个或多个环是芳族的和一个或多个环是饱和或不々包和的，如，例如，砷杂茚，苯并二嚅烷，苯并呋喃，色满，色烯，p引，，呆，二氢吲哚，咕吨，等。典型母杂芳族环体系包括，但不限于，砷杂茚，呼唑，P-咔啉，色满，色烯，肉啉，呋喃，咪唑，吲唑，p引哚，二氢吲哚，巧l溱，异苯并呋喃，异色烯，异吲哚，异二氢吲哚，异喹啉，异噻唑，异嚅唑，萘啶，喝二唑，嗜唑，萘嵌间二氮杂苯，菲啶，菲咯啉，吩。秦，酞。秦，蝶啶，噤p令，p比喃，吡。秦，吡唑，"达。秦，p比p定，嘧。定，吡p各，p比咯。秦，p奎哇啉，p奎啉，p奎。秦，p奎鬼畔木，四口坐，p塞二p坐，p塞峻，p塞口分，三p坐，咕p屯禾口类J以物。"药物组合物"是指与该化合物一起向病人给药的至少一种化合物和药物可接受载体。"药物可接受盐"是指具有母化合物的所需药理活性的化合物盐。这些盐包括(l)使用无机酸如氬氯酸，氬溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，和类似物；或形成与有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，4宁檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，曱烷磺酸，乙烷磺酸，1,2-乙烷-二磺酸，2-鞋基乙烷磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘石黄酸，4-曱苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-基-l-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，己二烯二酸，和类似物形成的酸加成盐；或(2)当存在于母化合物中的酸性质子被金属离子，如，碱金属离子，碱土离子，或铝离子替换时所形成的盐；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-曱基葡糖胺和类似物的配合物。"药物可接受载体"是指与化合物一起给药，或其中化合物被给药的稀释剂，助剂，赋形剂或载体。"患者"包括哺乳动物人。术语"人"和"患者"在本文中可互换使用。"防止''或''预防作用"是指减少获得疾病或病症的可能性(即，造成疾病的至少一种临床症状对可能暴露于或易感染该疾病但尚未经历或显示该疾病症一大的病人来i兌不发展)。"前药"是指需要在体内转化释放活性剂的活性剂衍生物。尽管不是必需，前药通常是药理惰性的直至转化成活性剂。"前部分"是指在用于遮盖活性剂内的官能团时将活性剂转化成前药的保护基团的形式。通常，前部分通过键连接至药物上，该键通过酶或非酶方式体内分解。"保护基团"是指在连接至分子遮盖物中的反应性官能团上时减少或防止官能团的反应性的一群原子。保护基团的例子可在Green等人，"有机化学中的保护基团"(Wiley，第二版，1991)和Harnson等人，"合成有机方法概要"Vols.l-8(JohnWileyandSons,1971-1996)中找到。代表性氨基保护基团包括，但不限于，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，千基，千基氧基羰基("CBZ"),叔丁氧基羰基("Boc"),三甲基甲硅烷基("TMS"),2-三甲基甲硅烷基-乙烷磺酰基("SES"),三苯曱基和取代的三苯曱基基团，烯丙基氧基羰基，9-芴基曱基氧基羰基("FMOC"),硝基-藜芦基氧基羰基("NVOC")和类似物。代表性羟基保护基团包括，但不限于，其中羟基基团是酰化或烷基化如千基，和三苯甲基醚以及烷基醚，四氢吡喃基醚，三烷基曱硅烷基醚和烯丙基醚的那些。"取代的"是指基团，其中一个或多个氢原子独立地被替换为相同或不同取代基。典型取代基包括，但不限于，亚烷基二氧基(如亚曱基二氧基)，-M,-R60,-CT,=0,-OR60,陽SR60,画S.,=S,-NR60R61,=NR60，-CF3,-CN,-OCN,-SCN,-NO，-N02,=N2,-N3,-S(0)20.,-S(0)2OH，-S(0)2R60,-OS(0)20;-OS(0)2R60，-P(0)(CT)2,-P(O)(OR60)(O-),-OP(O)(OR60)(OR61),-C(O)R60，-C(S)R60，-C(O)OR60，-C(O)NR60R61,-C(0)0—,陽C(S)OR6。，-NR62C(O)NR60R61,-NR62C(S)NR60R61，-NR62C(NR63)NR60R64^C(NR62)NR60R61,其中M是卣素；R60,R61，R62和R"独立地是氲，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基，或视需要R^和R"与它们所连接的氮原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；和R^和R"独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基或取代的杂芳基，或视需要R^和R"与它们所连接的氮原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。在一些实施方案中，取代基包括隱M,画R,=0,-OR60，-SR60,-S-,=S,-NR60R61,=NR60,-CF3,-CN，-OCN，-SCN,-NO,-N02，=N2,-N3，-S(O)2R60，-OS(0)2CT,-OS(0)2R6。，-P(0)(〇—)2'-P(0)(OR6。)(0-)，画OP(0)(OR6。)(OR61),画C(O)R60，-C(S)R60，-C(O)OR6。，-C(〇)NR6°R61,-C(O)O.,-NR62C(0)NR6。R61。在其他实施方案中，取代基包括-M,-R60，=0,-OR6Q,-SR6Q,-NR6QR61,-CF3,-CN,-N02,-S(O)2R60，-P(O)(OR60)(O-)，-OP(O)(〇R60)(OR61),-C(O)R60，-C(O)OR60，-C(O)NR60R61，-C(O)CT。在其他实施方案中，取代基包括陽M，陽R60,=0,-OR60,-SR60,-NR60R61，-CF3,匪CN,-N02，-S(O)2R60，-OP(O)(OR60)(〇R61)，-C(O)R60，-C(O)OR60，-C(O)O.,其中R60,R"和R"定义如上。例如，取代的基团可带有亚曱基二氧基取代基或一个，两个，或三个选自卤素原子，(l-4C)烷基基团和(l-4C)烷氧基基团的取代基。对任何疾病或病症的"治疗"或"治疗作用''在一些实施方案中是指改善疾病或病症(即，阻止或降^f氐疾病或其至少一种临床症状的发展)。在其他实施方案中，"治疗"或"治疗作用"是指改善至少一种病人不可辨别的物理参数。在其他实施方案中，"治疗"或"治疗作用"是指身体上，(如，可辨别症状的稳定)，生理上，(如，物理参数的稳定)，或这两方面抑制疾病或病症，。在其他实施方案中，"治疗"或"治疗作用"是指延迟疾病或病症的开始。"治疗有效量''当向患者给药用于治疗疾病时足以影响这种疾病治疗的化合物量。"治疗有效量"4艮据该化合物，疾病和其严重性以及一皮治疗的病人的年龄，重量，等而变化。现在详细提及各种实施方案。可以理解，本发明不限于这些实施方案。相反，预期覆盖可被包括在所允许的权利要求的主旨和范围内的替代物，变型，和等同物。本文所公开的是酚类阿片的前药。前药的前部分包括间隔基基团和可分解部分，其中间隔基基团，尤其，从物理上将药物从可分解部分上分开。因此，本文所公开的前药包含通过酚氧连接到间隔基上的酚，所述间隔基进一步连接到可分解部分上。可分解部分的裂解显露出亲核氮，导致前药的"活化"。母药的受控释放现可以经历分子内环化反应-25释放反应的亲核氮为媒介。可分解部分可包含酰胺。一般，可分解部分可在生理状态下分解.可分解部分被酶分解。在一些实施方案中，提供了具有结构式(I)的化合物或其盐，溶剂合物或水合物。其中x是酚类阿片，其中羟基基团的氬原子被替换为共价键以键接至.C(0)-Y-(C(R"(R2))n-N-(R3)(R4)上；Y是陽NR5-,-O陽或-S-;n是整数l至4;每一R1,R2,R和RS独立地是氳，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或I^和R"与它们所连接的碳一起形成环烷基或取代的环烷基基每一116独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，或视需要，R^和R7与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；W是氢，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基或取代的芳基烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>p是整数l至10;每一W是独立地-NR8-,-O-或-S-;和每一RS独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或视需要，每一116和118独立地与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。在一些实施方案中，每一R1,R2,R和RS独立地是氲，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基。在一些实施方案中，X是氢吗啡酮，吗啡或羟吗啡酮。在其〗也实施方案中，X是丁丙诺啡，二氳埃托啡，二丙诺啡，埃托啡或左啡诺。在一些实施方案中，R"是氲，烷基，酰基或烷氧基羰基。在其他实z厂〖x^OOR9施方案中，f是，、07x,其中R^是氢或烷基和x是整数l和2000。在其他实施方案中，R是市售PEG衍生物如，例如，PEG-200,PEG-400,PEG-1550,PEG-3350,PEG-6000,PEG-20,000或PEG-40,000。在一些实施方案中，Y是NRS和RS是氢或烷基。在其他实施方案中，n是2或3。在其他实施方案中，n是l。在其他实施方案中，R1,R2，R3,RS和RS独立地是氢或烷基。在一些实施方案中，每一116是独立地，氬，烷基，取代的烷基，芳基，芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，取代的芳基烷基或杂芳基烷基或视需要，R"和R"与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。在其他实施方案中，W独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，或视需要，W和R7与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。在其他实施方案中，每一RS是独立地，氲，甲基，异丙基，异丁基，sec-丁基，t-丁基，环戊基，环己基，-CH2OH,-CH(OH)CH3,-CH2C02H,-CH2CH2C02H,-CH2CONH2，-CH2CH2CONH2,-CH2CH2SCH3，-CH2SH,-CH2(CH2)3NH2,-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2,苯基，千基，高节基，4-羟基千基，4-溴千基，4-咪唑基曱基，3-吲哚基甲基，3-[5-羟基吲哚基]-甲基，9-蒽基曱基，3-苯并噻吩基甲基，环己基甲基，二苯基甲基，2-呋喃基甲基，石典甲基，l-萘基曱基，2-萘基甲基，2-吡啶基曱基，3-吡啶基曱基，4-吡啶基甲基，3-苯乙烯基曱基，2-噻吩基曱基，乙烯基甲基，环己基，乙炔基甲基，2-三氟曱基千基，2-氯千基，2-氰基千基，2-氟节基，2-曱基千基，3-三氟甲基苄基，3-氯苄基，3-氰基苄基，3-氟苄基，3-曱基苄基，4-苯甲酰基苄基，3，5-二溴-4-羟基千基，3-三氟曱基千基，4-氯苄基，4-氰基千基，4-氟苄基，4-碘苄基，4-甲基苄基，4-硝基苄基，3,4-二羟基苄基，2，4-二氯苄基，3,4二氯苄基，3,4二氟千基，3,5二碘-4-羟基苄基，3-硝基-4-羟基节基，氨基曱基，或视需要r^和r"与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷或哌啶环。在一些实施方案中，w是-NR8和每一r、虫立地是氲或烷基，芳基或芳基烷基。在一些实施方案中，r"是氲，烷基，酰基或烷氧基羰基。在其他实施方案中，每一W是独立地-ch2(ch2)3nh2或-ch2ch2ch2nhc(nh)nh2。在其他实施方案中，p是l和R6是-ch2(ch2)3nh2或-ch2ch2ch2nhc(nh)nh2。在其他实施方案中，每一w是-nr、每一rs是氢和r"是氢，酰基，取代的酰基，烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在一些实施方案中，每一116是独立地苯基，千基，4-羟基千基，4-溴苄基，4-咪唑基甲基，3-吲哚基曱基，异丁基，-ch2ch2sch3,-ch2ch2conh2,-CH2CH2CONH2或扁CH2C02H。在其他实施方案中，每一116是独立地千基，4-羟基,基，4-溴千基或3-吲哚基曱基。在其他实施方案，n是l和RS是苯基，千基，4-羟基千基，4-溴千基，4-咪唑基甲基，3-吲。呆基甲基，异丁基，-ch2ch2sch3,-ch2ch2conh2,-CH2CH2CONH2或-ch2c02h。在其他实施方案中，n是l和RS是千基，4-羟基千基，4-溴千基或3-,咮基曱基。在一些任何以上实施方案中，每一W是-NR8-，每一RS是氲和Rj是酰基，取代的酰基，烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在一些实施方案中，p大于l和R是氢。在任何以上实施方案，每一W是-NR、每一RS是氲和R"是酰基，取代的酰基，烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在一些实施方案中，p是3和Rj是氢。在其他实施方案中，每一W是-NR8-和每一R8是氲。在一些实施方案中，每一116独立地是氢，甲基，异丙基，异丁基，sec-丁基，-(3112011或-(^12811。在其他实施方案中，p是l和R^是氲，甲基，异丙基，异丁基或sec-丁基，每一W是-NR8-，每一RS是氲和R"是酰基，取代的酰基，烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在一些实施方案中，每一W独立地是氢，甲基，异丙基，异丁基，sec-丁基，t-丁基，环戊基，环己基，-CH2OH,-CH(OH)CH3，-CH2CONH2,-CH2CH2SCH3,-CH2SH,苯基，千基，4-羟基千基,4-溴千基或3-吲咮基曱基。在其他实施方案中，每一116独立地是氢，甲基，异丙基，异丁基，sec-丁基，t-丁基，环戊基，环己基，苯基，千基，4-溴千基，3-口引哚基曱基或视需要116和117与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷或哌啶环。在一些以上实施方案中，每一W是-NRS-,每一118是氢或视需要每一P^和R8,独立地与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷或哌啶环和W是酰基，取代的酰基，烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在一些实施方案中，每一116是独立地千基，4-羟基千基或异丁基。在其他实施方案中，每一W是-NRS-,每一118是氢和117是酰基，取代的酰基，烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在一些实施方案中，每一116是独立地-CH2C02H或-CH2CH2C02H。在其他实施方案中，每一W是-NR8-，每一RS是氢和R7是酰基，取代的酰基，烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在一些实施方案中，p是2和邻接N-端氮原子的RS基团是独立地，氢，甲基，异丙基，异丁基，sec-丁基，t-丁基，环戊基，环己基，-CH2OH,-CH(OH)CH3，-CH2C02H,-CH2CH2C02H，-CH2CONH2,-CH2CH2CONH2,-CH2CH2SCH3,-CH2SH,-CH2(CH2)3NH2,-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2,苯基，千基，高千基(苯乙基)，4-羟基千基，4-溴千基，4-咪唑基曱基，3-吲咮基曱基，3-[5-鞋基吲哚基]-曱基，9-蒽基曱基，3-苯并噻吩基甲基，环己基甲基，二苯基甲基，2-吹喃基曱基，碘曱基，l-萘基甲基，2-萘基曱基，2-。比咬基曱基，3-吡啶基曱基，4-吡啶基甲基，3-苯乙烯基甲基，2-噻吩基甲基，乙烯基曱基，环己基，乙炔基甲基，2-三氟甲基千基，2-氯苄基，2-氰基苄基，2-氟苄基，2-甲基苄基，3-三氟甲基苄基，3-氯苄基，3-氰基苄基，3-氟苄基，3-曱基苄基，4-苯曱酰基苄基，3,5-二溴-4-羟基千基，3-三氟甲基苄基，4-氯千基，4-氰基千基，4-氟千基，4-碘千基，4-曱基节基，4-硝基千基，3,4-二羟基千基，2,4-二氯千基，3,4二氯苄基，3,4二氟苄基，3,5二碘-4-羟基苄基，3-硝基-4-羟基千基，氨基曱基，或视需要每一RS和R8，独立地与它们所连接的原子一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷或哌啶环和其他RS基团是甲基或R和R,独立地与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环。在其他实施方案中，每一W是-NR8-,每一RS是氢或视需要每一RS和R8,独立地与它们所连接的原子一起形成吡咯烷环和R是酰基，取代的酰基，烷氧基羰基或取代的烷氧基羰基。在一些以上实施方案中，p是l，和W是氬。在一些以上实施方案中，p是l,W是氢和W是NH。在一些以上实施方案中，p是l,116是氩，W是NH和f是氢。在其他实施方案中，每一RS是氢和W是NH。在其他实施方案中，每一116是氢，W是NH和R是氢。在一些实施方案中，Y是NR5,n是2或3，p是l或2，R1,R2,R3,RS和R、虫立地是氲或烷基，每一R,虫立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基或视需要，116和117与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。在其他实施方案中，Y是NR5,n是2，p是l，R^和R是氪，r^和rs是甲基或氢和rs独立地是氲，烷基，取代的烷基，芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基或视需要，rs和r7与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环或视需要R〒是氢。在其他实施方案中，Y是NR5,n是2，R/和R是氲，R3和R5是甲基或氲，R7是氢和R6是-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在一些以上实施方案中，X是羟吗啡酮或氢吗啡酮。本文所述的化合物可通过在方案l-4中一般性说明的路径而得到。本文所述的前部分可通过本领域熟练技术人员已知的工艺而制备和连接到包含酚的药物上(参见如，Green等人，"ProtectiveGroupsmOrganicChemistry,"(Wiley,第二片反,1991);Harrison等人,"CompendiumofSyntheticOrganicMethods,"Vols.l-8(JohnWileyandSons，1971-1996);"BeilsteinHandbookofOrganicChemistry,"BeilsteinInstituteofOrganicChemistry,Frankfurt,德、国；Feiser等人,"ReagentsforOrganicSynthesis，"Volumes1-17,(WileyInterscience);Trost等人,"ComprehensiveOrganicSynthesis,"(PergamonPress,1991);"Theilheimer'sSyntheticMethodsofOrganicChemistry,"Volumes1-45，(Karger,1991);March,"AdvancedOrganicChemistry,"(WileyInterscience),1991;Larock"ComprehensiveOrganicTransformations,"(VCH出版社，1989);Paquette,"EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,"(JohnWiley&Sons,1995),Bodanzsky，"PrinciplesofPeptideSynthesis,"(SpringerVerlag,1984);Bodanzsky,"PracticeofPeptideSynthesis,"(SprmgerVerlag，1984)。另外，起始原料可得自商业源或通过以上沿用已久的合成工艺而得到方案l现在参考以上的方案l和结构式I,其中为了说明目的，T是-O-,-S-或NR3,Y是NR5,-O-或-S-,W是NR8,-O-或-S-,n是2，R^和R2是氲，p,R,R5，R6,117和118如前所定义，X是酚类阿片，P是保护基团，和M是离去基团，化合物1可用合适的羧酸或羧酸等同物酰化以提供化合物2,随后可被去保护，得到化合物3。化合物3随后与活化炭酸等同物4反应以提供所需化合物5。方茉2现在参考以上的方案2和结构式I，其中为了说明目的，T是-O-，-S-或NR3,Y是NCH3，W是NR8,-O-或-S-，n是2，R^和R2是氢，p,R3,R6,R"和RS如前所定义，X是酚类阿片，P是保护基团，和M是离去基团，化合物6用合适的羧酸或羧酸等同物酰化以提供化合物7。化合物7随后被去保护和与活化炭酸等同物4反应以提供所需化合物9。去保护酰化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>方案3现在参考以上的方案3和结构式I，其中为了说明目的，T是NCH3，Y是NR5,画O画或画S画,W是NR8，-O-或-S隱,n是2，^和!12是氬,p,R5，R6,R和R如前所定义，X是酚类阿片，P是保护基团，和M是离去基团，化合物10用合适的羧酸或羧酸等同物酰化以提供化合物11,在去保护和官能团内转化之后，如果需要，被转化成化合物12。化合物12与活化炭酸等同物4反应提供所需化合物13。方菜4现在参考以上方案4和结构式I，其中为了说明目的，T和Y是NCH3，W是NR8，-O-或-S-,n是2，1^和112是氬，p,R6,117和尺8如前所定义，X是酚类阿片，P是保护基团，和M是离去基团，化合物14用合适的羧酸或羧酸等同物酰化以提供化合物15。化合物15与活化炭酸等同物4反应提供所需化合物16。其中W表示氢原子的如此制备的具有结构式(I)的化合物可被进一步酰化，得到相应具有结构式(I)的化合物，其中p的值已被增加，或，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R"表示酰基基团。根据另一方面，因此，本发明提供了一种用于制备具有结构式(I)的化合物或其药物可接受盐的方法，包括将具有结构式(m)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(III)或其被保护的衍生物，与具有结构式(IV)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(IV)其中M表示离去原子或基团，如活化芳基氧基羰基基团，例如p-硝基苯氧基羰基；随后去除任何保护基团和，如果需要，酰基化具有结构式(I)的化合物，其中117(在定义如上的基团114中)表示氬原子和/或形成药物可接受盐。其中X表示(R)-N-曱基纳曲酮的残基的具有结构式(I)的化合物也可通过曱基化相应具有结构式(I)的化合物(其中X是纳曲酮，或其被保护的衍生物的残基)而制备。针对以上方案中的任何步骤对合适的保护基团，试剂和反应条件的选择完全在本领域熟练技术人员的技能范围内。用于合成本文所述前药的其他方法对熟练技术人员来说是非常显然的且可用于合成本文所述的化合物。因此，本文在方案中给出的方法是说明性的而非全面的。本发明进一步提供了本文所述的所有新型中间体。一般来说，本文所公开的前药可如本领域熟知的母药那样用于治疗和/或防止相同疾病和/或病况(参见，如，PhysiciansDeskReference,2000年第54版和MerckIndex,第13版)。酚类阿片可用于治疗疼痛。例如，酚类阿片如氲吗啡酮的前药可，尤其，用于治疗或防止疼痛，包括，但不限于，急性疼痛，慢性疼痛，神经病疼痛，急性创伤疼痛，关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，内风湿关节炎疼痛，肌肉骨骼疼痛，牙外科后疼痛，牙科疼痛，肌筋膜疼痛，癌疼痛，内脏疼痛，糖尿病疼痛，肌肉疼痛，疱渗后神经痛，慢性骨盆疼痛，子宫内膜异位疼痛，骨盆炎症疼痛和婴儿生产相关疼痛。急性疼痛包括，但不限于，急性创伤疼痛或外科后疼痛。慢性疼痛包括，但不限于，神经病疼痛，关节炎疼痛，骨关节炎疼痛，内风湿关节炎疼痛，肌肉骨骼疼痛，牙科疼痛，肌筋膜疼痛，癌疼痛，糖尿病疼痛，内脏疼痛，月几肉疼痛，疱渗后一申经痛，十曼性骨盆疼痛，子宫内膜异位疼痛，骨盆炎症疼痛和背痛。本文公开的药物组合物包含本文所/>开的前药以及合适量的药物可接受载体，这样提供用于向患者合适给药的形式。合适的药物载体包括赋形剂如淀粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明胶，麦芽，米，面粉，白垩，硅胶，硬脂酸钠，甘油单硬脂酸酯，滑石，氯化钠，干燥脱脂乳，甘油，丙二醇，水，乙醇和类似物。本药物组合物，如果需要，也可包含较少量的润湿或乳化剂，或pH緩冲剂。另外，可以使用辅助，稳定化，增稠，润滑和着色剂。药物组合物可利用常规混合，溶解，造粒，糖衣制造，研磨，乳化，包封，裹入或冻干工艺而制造。药物组合物可按照常规方式使用一种或多种生理可接受载体，稀释剂，赋形剂或助剂而配制，这有助于将本文所公开的组合物和化合物加工成可药物4吏用的制剂。合适的配方取决于所选的给药路径。本药物组合物可采用溶液，悬浮液，乳液，片剂，丸剂，粒料，胶嚢，包含液体的胶嚢，粉末，持续-释放配方，栓剂，乳液，气溶胶，喷剂，悬浮液的形式或任何熟练技术人员已知的适合使用的其他形式。在一些实施方案中，药物可接受载体是月交嚢(参见如，Grosswaldetah,美国专利No.5,698,155)。合适的药物载体的其他例子已在本领域中描述(参见Remington'sPharmaceuticalSciences,PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience,19th版，1995)。用于口服传输的药物组合物可以是片剂，锭剂，含水或油状悬浮液，粒剂，粉末，乳液，胶嚢，糖浆，淤浆，悬浮液或酏剂的形式，例如。口服给药组合物可包含一种或多种可有可无的剂，例如，增甜剂如果糖，阿司帕坦或糖精，香味剂如薄荷，冬青油，或櫻红着色剂和防腐剂，以提供药物可口制剂。另外，如果是片剂或丸剂形式，组合物可被涂覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，这样在较长时间内持续作用。口服组合物可包括标准载体如甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素，碳酸镁，蔗糖，山梨醇，玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，西黄蓍胶，曱基纤维素，羟基丙基曱基-纤维素，钠羧曱纤维素，和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP),造粒剂，结合剂和崩解剂如交联聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或其盐如藻酸钠等。在一些实施方案中，药物组合物是锭剂或棒棒糖的形式，其中活性成分的溶解和释放在口服腔，一般通过口服粘膜而发生。对于这些实施方案，也可使用緩沖剂以提供最佳环境用于传输这些试剂或组合物。其他的组分可包括，例如，增甜剂，粘结剂，稀释剂，崩解剂，润滑剂，等。在其他实施方案中，药物组合物是溶解舌下片，其中活性成分的溶解和释放在舌下发生，和本文所公开的组合物和/或化合物通过口服粘膜而吸收。在这些实施方案中，也可使用缓沖剂以提供最佳环境用于传输每一试剂。其他的组分可包括，例如，增甜剂，粘结剂，稀释剂，崩解虫,l皇刑，,。对于提供持续释放的许多不同剂型，也可采用包括本文所公开的化合物的口服给药的方法。在一些实施方案中，剂型由珠粒组成，在溶解或扩散时在延长的时间内，优选，在至少6小时内，更优选，在至少8小时内和甚至更优选，在至少12小时内和最优选，在至少24小时内释放本文公开的组合物和/或化合物。珠粒可具有中心组合物或核，所述核包含本文公开的化合物和药物可接受载体，包括可有可无的润滑剂，抗氧化剂和緩冲剂。珠粒可以是直径约1至约2mm的药物制剂。各个珠粒可包含本文所7>开的化合物的剂量。在一些实施方案，珠粒由非交联材料形成以增强其从消化道的排出。珠粒可涂有释放速率-控制聚合物以得到定时-释放分布。时间-释放珠粒可被制成片剂用于治疗有效给药。珠粒可通过将多个涂有，例如，丙烯酸树脂和与赋形剂如羟基丙基曱基纤维素共混的珠粒直接压片而制成基质片剂。珠粒的制造已在本领域中描述(Lu,Int.J.Pharm.1994,112,117-124;PharmaceuticalSciencesbyRemington,l她ed,pp1626-1628(1970);Fincher,JPharm.Sci.1968，57,1825-1835;Benedikt,美国专利No.4,083,949),如同片剂的制造(PharmaceuticalSciences,Remington,17thEd，Ch.90,pp1603-1625(1985)。在其他实施方案中，可以使用口服持续释放泵(Langer,supra;Sefton,1987,CRCCritReffiiomed.Eng.14:201;Saudek等人，1989,JV.Engl.JMed.321:574)。在其他实施方案中，可以使用聚合物材料(参见"MedicalApplicationsofControlledRelease,"Langer和Wise(eds.》CRCPress.,BocaRaton,Florida(1974);"ControlledDrugBioavailability,"DrugProductDesignandPerformance,SmolenandBall(eds.),Wiley,NewYork(1984);Langer等人，1983，JMacromol.Sci.Rev.MacromolChem.23:61;Levy等人，1985,Science228:190;During等人，1989，Ann.Neurol.25:351;Howard等人，1989,JNeurosurg.71:105)。在一些实施方案中，聚合物材料用于口服持续释放传输。这些聚合物包括，例如，钠羧曱纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丙基曱基纤维素和羟基乙基纤维素(最优选的，羟基丙基曱基纤维素)。其他纤维素醚已被描述(Alderman,Int丄Pharm.Tech.&Prod.Mfr.1984,5(3)1-9)。影响药物释放的影响是熟练冲支术人员熟知的和已在本领域中描述(Bamba等人，Int.J.Pharm.1979,2,307)。在其他实施方案中，肠包衣制剂可用于口服持续释放给药。涂料包括，例如，具有pH依赖性溶解度的聚合物(即，pH-受控释放)，具有慢的或pH依赖性的膨胀，溶解或侵蚀速率的聚合物(即，时间-受控释放)，被酶分解的聚合物(即，酶受控释放)和形成在压力增加时被破坏的坚固层的聚合物(即，压力-受控释放)。在其他实施方案中，药物-释放脂类基质可用于口服持续释放给药。例如，本文所公开的组合物和/或化合物的固体微颗粒可涂以脂类(如，山嵛酸甘油基酯和/或棕榈硬脂酸甘油基酯)的薄受控释放层，例如公开于Farah等人，美国专利No.6,375，987和Joachim等人，美国专利No.6,379,700。脂类包衣颗粒可视需要被压成片剂。适用于持续释放口服给药的另一受控释放脂类-基基质材料包含聚二醇化甘油酯，例如公开于Roussm等人，美国专利No.6,171，615。在其他实施方案中，蜡可用于口服持续释放给药。合适的持续释放蜡的例子公开于Cam等人，美国专利No.3,402,240(巴西棕榈蜡，小烛树蜡.，西班牙草蜡和888ouncury蜡)；Shtohryn等人，美国专利No.4,820,523(氢化植物油，蜂蜡，巴西椋榈蜡，石蜡，小烛树蜡，地蜡和其混合物)；和Walters，美国专利No.4,421,736(石蜡和海狸蜡的混合在其他实施方案中，渗透传输体系用于口服持续释放给药(Verma等人，DmgDev.Ind.Pharm.2000,26:695-708)。在一些实施方案中，由AlzaCorporation,MountainView,CA制成的OROS⑧体系用于口服持续释放传输设备(Theeuwes等人，美国专利No.3,845,770;Theeuwes等人，美国专利No.3,916,899)。在其他实施方案中，受控-释放体系可被放在本文所公开的组合物和/或化合物的靶的附近，因此仅需要一部分全身性剂量(参见，如，■Goodson,在"MedicalApplicationsofControlledRelease,"supra，vol.2,pp.ll5-138(1984))。也可使用在Langer,1990,Science249:1527-1533中讨论的其他受控-释放体系。在其他实施方案中，剂型包含涂覆在聚合物底物上的本文所公开的化合物。聚合物可以是可侵蚀或非可侵蚀聚合物。涂覆底物可被折叠到自身上以提供双层聚合物药物剂型。例如，本文所公开的化合物可被涂覆到聚合物如多肽，胶原，明胶，聚乙烯醇，聚原酯，聚乙酰基，或聚原碳酸酯上并将涂覆聚合物折叠到自身上以提供双层压剂型。在生效时，生物可侵蚀剂型在受控速率下侵蚀以上化合物在持续释放期内分配。代表性可生物降解聚合物选自可生物降解聚(酰胺)，聚(氨基酸)，聚(酯)，聚(乳酸)，聚(乙醇酸)，聚(碳水化合物)，聚(原酯)，聚(原碳酸酯)，聚(乙酰基)，聚(酸酐)，可生物降解聚(二氢吡喃)，和聚(二喁英酮)，这些是本领域已知的(Rosoff,受控津奪方文药物，Chap.2,pp.53-95(1989);Heller等人,美国专利No.3,811,444;Michaels,美国专利No.3,962,414;Capozza,美国专利No.4,066,747;Schmitt,美国专利No.4,070,347;Choi等人，美国专利No.4,079,038;Choi等人，美国专利No.4,093,709)。在其他实施方案中，剂型包含被加载到聚合物中的本文所公开的化合物，通过扩散通过聚合物，或通过熔融通过孔或通过聚合物基质的破裂而释放药物。药物传输聚合物剂型的浓度为10mg至2500mg，均匀包含在聚合物中或上。剂型在剂量传输开始时包含至少一个暴露表面。非暴露表面，如果存在，涂有对药物传送不透的药物可接受材料。剂型可通过本领域已知的工艺而制成。提供剂型的一个例子包括将药物可接受载体如聚乙二醇，与已知的剂量本文所公开的组合物和/或化合物在升高温度，(如，37摄氏度)下共混，和向其加入硅橡胶医学级弹性体与交联剂，例如，辛酸盐，随后在模具中铸塑。对每一可有可无的接续层重复该步骤。该体系凝固约l小时，以提供剂型。用于制造剂型的代表性聚合物选自烯烃，和乙烯基聚合物，加成聚合物，缩合聚合物，碳水化合物聚合物，和硅氧烷聚合物，通常例如聚乙烯，聚丙烯，聚乙酸乙烯酯，聚甲基丙烯酸酯，聚曱基丙烯酸异丁基酯，聚藻酸盐，聚酰胺和聚硅氧烷。聚合物和用于制造它们的步骤已在本领域中描述(Coleman等人，Polymers1990，31,1187-1231;Roerdmk等人，DrugCarrierSystems1989,9，57-10;Leong等人，Adv.DrugDeliveryRev.1987,1,199-233;Roff等人，HandbookofCommonPolymers1971，CRCPress;Chien等人，美国专利No.3,992，518)。在其他实施方案中，剂型包含多个微小丸剂。微小的时间-释放丸剂提供许多各个剂量用于提供各种时间剂量，使得在最高24小时的延长时间内获得持续-释放药物传输分布。基质包含选自多糖，琼脂，琼脂糖，天然树胶，碱性藻酸盐(包括藻酸钠)，角叉菜胶，岩藻多糖，丹麦琼脂，昆布糖，888hypnea，阿拉伯胶，印度胶，梧桐胶，西黄蓍胶，槐树豆胶，果胶，支链淀粉，明胶，和亲水胶体的亲水聚合物。亲水基质包含多个4至50个微小丸剂，每一微小丸剂包含10ng,0.5mg，1mg，1.2mg,1.4mg，1.6mg，5.0mg,等的剂量群。微小丸剂具有0.001mm最高10mm厚度的释放速率-控制壁以提供药物的定时释放。代表性成壁材料包括选自三硬脂酸甘油基酯，单硬脂酸甘油酯，二椋榈酸甘油基酯，月桂酸甘油基酯，二壬烯二酸甘油基酯和三壬烯二酸甘油基酯的三甘油基酯。其他成壁材料包含聚乙酸乙烯酯，邻苯二曱酸酯，曱基纤维素邻苯二曱酸酯和微多孔烯烃。用于制造微小丸剂的工艺公开于Urquhartetah,美国专利No.4，434,153;Urquhartetah,美国专利No.4,721,613;Theeuwes,美国专利No.4,853,229;Barry，美国专利No.2,996，431;Neville,美国专利No.3,139,383;Mehta，美国专利No.4,752,470。在其他实施方案中，剂型包括渗透剂型，其中包括包含本文所公开的化合物的治疗组合物和包围该组合物的不透壁。在患者内使用时，包含匀质组合物的渗透剂型响应不透壁上的浓度梯度而通过不透壁吸收合物产生渗透压差，使得治疗组合物在最高24小时(或甚至在一些情况下最高30小时)的延长时间内通过剂型的出口给药，以提供受控和持续释放。这些传输平台可提供基本上零阶传输分布，不同于即时释放配方的锥形分布。在其他实施方案中，剂型包括另一渗透剂型，其中包括包围腔的壁，所述壁包含流体通道可透过和存在于该腔中的本文所7>开化合物的通道基本上不透过的不透聚合物组合物，在腔中的含药物的层组合物，在腔中的水凝胶推动层组合物(包含渗透配方用于吸液和吸收流体用于尺寸膨胀以推动剂型的药物组合物层，和在壁中的至少一个通道用于释放该组合物。该方法这样传送本文所公开的化合物在由不透壁的渗透性和不透壁上的渗透压力决定的流体吸入速率下，吸入流体通过不透壁使得推动层膨胀，这样在延长的时间(最高24或甚至30小时)内将本文所公开的化合物从剂型传输通过离开通道至患者主体。水凝胶层组合物可包含IOmg至1000mg水凝胶如选自具有l,000,000至8,000,000重均分子量的聚氧化烯的那些，选自具有1,000,000重均分子量的聚氧化乙烯，具有2,000,000分子量的聚氧化乙烯，具有4,000,000分子量的聚氧化乙烯，具有5,000,000分子量的聚氧化乙烯，具有7,000,000分子量的聚氧化乙烯和具有1，000,000至8,000，000重均分子量的聚氧化丙烯；或10mg至1000mg具有10,000至6,000,000重均分子量的碱性羧曱纤维素，如羧甲纤维素钠或羧曱纤维素钾。水凝胶膨胀层包含0.0mg至350mg,在本制造中，0.1mg至250mg具有7,500至4,500,00重均分子量的鞋基烷基纤维素(如，羟基曱基纤维素，羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素，羟基丁基纤维素或羟基戊基纤维素)；1mg至50mg选自氯化钠，氯化钾，酸式磷酸钾，酒石酸，柠檬酸，棉子糖，硫酸镁，氯化镁，脲，肌醇，蔗糖，葡萄糖和山梨醇的渗透剂；0至5mg着色剂，如氧化铁；0mg至30mg,在本制造中，0.1mg至30mg具有9，000至225,000数均分子量的羟基丙基烷基纤维素，选自羟基丙基乙基纤维素，羟基丙基戊基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，和氢丙基丁基纤维素；0.00至1.5mg选自抗坏血酸，丁羟茴醚，丁基化羟基醌，丁基羟基茴香醚，羟基香豆素，丁羟甲苯，888cephalm,没食子酸乙基酯，没食子酸丙基酯，没食子酸辛基酯，没食子酸月桂基酯，丙基-羟基苯甲酸酯，三羟基丁酰苯，二甲基酚，二丁基酚，维生素E，卵石岸脂和乙醇胺的抗氧化剂；和O.Omg至7mg选自硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸锌，油酸镁，棕榈酸钙，辛二酸钠，月桂酸钾，脂肪酸的盐，脂环族酸的盐，芳族酸，硬脂酸，油酸，椋榈酸的盐，脂肪，脂环族或芳族酸的盐和脂肪，脂环族或芳族酸的混合物的润滑剂。在渗透剂型中，不透壁包含一种对流体通行可透和对本文所公开的化合物的通行不透的组合物。该壁是非毒性的和包含选自酰化纤维素，二酰化纤维素，三酰^f匕纤维素，乙酸纤维素，二乙酸纤维素和三乙酸纤维素的聚合物。壁包含75wt。/。(。/。重量)至100wt。/。纤维素成壁聚合物；或，壁可包含另外O.Olwt。/。至80wt。/。聚乙二醇，或lwt。/。至25wt。/。选自羟基丙基纤维素或羟基丙基烷基纤维素的纤维素醚如羟基丙基甲基纤维素。构成壁的所有组分的总重量百分数等于IOOwt%。内腔包含单独的或与可膨胀水凝胶组合物成层状的含药物的组合物。腔中的可膨胀水凝胶组合物通过吸入流体通过不透壁而增加尺寸，造成水凝胶膨胀和占据腔中的空间，这样药物组合物从剂型中被推动。治疗层和可膨胀层在剂型使用过程中共同起作用用于将本文所公开的化合物随着时间而释放给患者。剂型在壁中包含通道，用于将剂型的外部与内腔连接。渗透动力的剂型可被制成将药物在最高约24小时的时间内在零阶释放速率下从剂型传输至患者。这里所用的术语"通道"包括适用于从剂型的腔中计量释放本文所公开的化合物的装置和方法。离开装置包括至少一个通道，包括口，洞，孔，小孔，多孔元件，中空纤维，毛细管，通道，多孔外罩，或用于提供本文所/>开的化合物的渗透受控释放的多孔元件。通道包括在使用的流体环境中侵蚀或从壁中浸析的材料，这样产生至少一个受控-释放有尺寸的通道。适用于形成通道，或多个通道的代表性材料包含在壁中的可浸析聚(乙醇酸)酸或聚(乳酸)酸聚合物，胶状长丝，聚(乙烯醇)，可浸析多糖，盐，和氧化物。孔通道，或超过一个孔通道，可通过从壁上浸析可浸析化合物，如山梨醇而形成。通道具有受控-释放尺寸，如圆形，三角形，正方形和椭圓形，用于从剂型中计量释放组合物和/或药物。剂型可在壁的单个表面上或在一个以上的表面上构造成一个或多个相互间隔的通道。术语"流体环境"表示例如在病人，包括胃肠道中的含水或生物流体。通道和用于形成通道的设备公开于Theeuwes等人，美国专利No.3,845,770;Theeuwes等人,美国专利No.3,916,899;Sa在等人,美国专利No.4,063,064;Theeuwes等人，美国专利No.4,088,864和Ayer等人，美国专利No.4,816,263。通过浸析而形成的通道^开于Ayer等人，美国专利No.4,200,098和Ayer等人，美国专利No.4,285,987。为了降低加药频率和增加患者的便利和增加主体适应性，持续释放口服剂型(与持续释放剂型的具体形式无关)优选，在患者血液中在至少约6小时内，更优选，在至少约8小时内，甚至优选，在至少约12小时内和最优选，在至少24小时内提供治疗浓度的本文所公开的化合物。对于口力l液体制剂如，例如，悬浮液，酏剂和溶液，合适的载体，赋形剂或稀释剂包括水，盐水，亚烷基二醇(如，丙二醇)，聚亚烷基二醇(如，聚乙二醇)油，醇，介于pH4和pH6之间的微酸性緩沖剂(如，在约5mM至约50mM的乙酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐)，等。另外，可以加入香味剂，防腐剂，着色剂，胆汁盐，酰基卡尼汀和类似物。适用于喷雾器和液体喷雾设备和EHD气溶胶设备的液体药物配方通常包括本文所公开的化合物以及药物可接受载体如，例如，液体(如，醇，水，聚乙二醇或全氟碳)。视需要，可以加入另一材料以改变本文所公开的组合物和/或化合物的溶液或悬浮液的气溶胶性能。在一些实施方案中，该材料是液体如醇，二醇，聚二醇或脂肪酸。配制适用于气溶胶设备的液体药物溶液或悬浮液的其他方法是本领域熟练技术人员已知的(Biesalski，美国专利No.5,112,598;Biesalski,美国专利No.5,556,611)。对于局部给药，本文所公开的化合物可被配制成溶液，凝胶，软膏，膏，悬浮液，等，这是本领域已知的。对于口腔给药，本文所公开的化合物可按照常身见方式一皮配制成片剂，锭剂，棒棒糖，等形式。本文所7>开的4^合物也可一皮配制成直肠或阴道组合物如栓剂或j亭留灌肠剂，如，包含常规栓剂基料如可可脂或其他甘油酯。全身性配方包括-皮设计成通过注射，如，皮下，静脉内，肌内，鞘内或腹膜内注射而给药的那些，以及被设计用于透皮，透粘膜，口服或肺给药的那些。全身性配方可与提高气管粘液的粘液纤毛透明性或降低粘液粘度的其他活性剂相结合而制成。这些活性剂包括但不限于钠通道阻滞药，抗生素，N-乙酰基半胱氨酸，高半胱氨酸和磷脂类。对于注射，本文所7>开的4匕合物可在水溶液，如生理相容緩沖剂如Hanks'溶液，Rmger's溶液，生理盐水緩冲剂或与表面-活性剂(或润湿剂或表面活性剂)相结合或以乳液(作为油包水或水包油乳液)的形式配制。，尤其是，非离子剂，如聚氧基亚乙基脱水山梨醇(如，TweenTM20，40,60,80或85)和其他脱水山梨醇(如，SpanTM20,40，60，80或85)。具有表面活性剂的组合物可包含0.05至5%表面-活性剂或0.1至2.5%表面活性剂。溶液可包含配制剂如悬浮，稳定化和/或分散剂。另外，本文所公开的化合物可以是粉末形状，在使用之前用于与合适的载体，如，无菌无热原的水一起构造。合适的乳液可使用市售脂肪乳液而制成。组合(或单个组分)可溶解在预混合乳液组合物中或另外它可溶解在油(如，大豆油，红花油，棉籽油，芝麻油，玉米油或杏仁油)中和通过与磷脂类(如，卯磷脂类，大豆磷脂类或大豆卵磷脂)和水混合而形成乳液。可以理解，其他成分可被加入，例如甘油或葡萄糖，以调节乳液的滋补性。合适的乳液通常包含最高20%油，例如，5至20%。在一些实施方案中，EDTA作为防腐剂而加入。除了在前描述的配方，本文所公开的化合物也可被配制成储剂制剂。这些长效配方可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射而给:,作为乳液在可接受油中)或离子交换才;脂一起、,々i作为5几乎不可溶衍生物，例如，作为几乎不可i^盐而配制。如果用于治疗和/或防止疾病，本文所公开的化合物和/或其药物组合物可单独或与其他药剂，包括本文所公开的化合物和/或其药物组合物一起给药。本文所公开的化合物可原样或作为药物组合物而给药或施用。特定药物组合物取决于所需给药模式，这是本领域熟练技术人员所熟知的。本文所公开的化合物和/或其药物组合物可通过静脉内大丸剂注射，连续i争脉内浸泡，口月i片剂，口月艮月交嚢，口月i溶液，肌内注射，皮下注射，透皮吸收，口腔吸收，鼻内吸收，吸入，舌下，小脑内，阴道内，直肠，局部，尤其向眼，鼻子，目艮，或皮肤或本领域熟练技术人员已知的任何其他适宜的方法而向患者给药。在一些实施方案中，本文所公开的化合物和/或其药物组合物通过持续释放剂型，包括口服持续释放剂型而传输。给药可以是全身性或局部的。可用于传送本文所公开的化合物和/或其药物组合物的各种传输体系是已知的，(如，在脂质体中的包封，微颗粒，微胶囊，胶嚢，"患者受控止痛"药物传输体系，等)。本文所公开的化合物和/或其药物组合物也可通过吸入而直接向肺给药。为了通过吸入而给药，本文所公开的化合物和/或其药物组合物可便利地通过许多不同设备而向肺输送。例如，可以使用计量剂量吸入器("MDr)传送本文所公开的化合物和/或其药物组合物，其中采用包含合适的低沸点推进剂，如，二氯二氟曱烷，三氯氟甲烷，克立氟烷，二氧化碳或其他合适的气体的霰弹。另外，干粉吸入器("DPr)设备可用于给药本文所公开的化合物和/或其药物组合物(参见，如，Raleigh等人，Proc.Amer.Assoc.CancerResearchAnnualMeeting,1999,40，397)。DPI设备通常使用气体爆裂之类的装置以在容器内产生干粉云，可随后由病人吸入。一种流行的变型是多剂量DPI("MDDPI")体系，使得可传输一种以上的治疗剂量。例如，用于吸入器或吹入器的明胶的胶嚢和墨盒可被配制成包含本文所公开的组合物和/或化合物和适用于这些体系的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。另一种类可用于传送本文所公开的化合物和/或其药物组合物的设备是例如，由Aradigm公司，Hayward,CA供给的液体喷雾设备。液体喷雾体系使用极小的喷嘴孔以使液体药物配方气溶胶化，随后直接;f皮吸入。在一些实施方案中，喷雾器设备用于传送本文所公开的化合物和/或其药物组合物。喷雾rs通过使用，例如，超声能量从液体药物配方中产生气溶胶以形成可被容易地吸入的细颗粒(如，Verschoyle等人，BritishJ.Cancer,1999，80，Suppl.2，96;Armer等人，美国专利No.5,954,047;vanderLmden等人，美国专利No.5,950,619;vanderLmden等人，美国专利No.5,970,974)。在其他实施方案中，电氢动态("EHD")气溶胶设备用于传送本文所公开的化合物和/或其药物组合物。EHD气溶胶设备使用电能以使液体药物溶液或悬浮液气溶胶化(参见如，Noakes等人，美国专利No.4,765,539;Coffee,美国专利No.4,962,885;Coffee，国际出版物No.WO94/12285;Coffee,国际出版物No.WO94/14543;Coffee,国际出版物No.WO95/26234;Coffee,国际出版物No.WO95/26235;Coffee,国际出版物No.WO95/32807)。肺内传1命本文7>开的化合物和/或其药物组合物的其他方法是熟练技术人员已知的和在本公开内容的范围内。一些实施方案中，透皮设备是基质型透皮设备(Miller等人，国际出版物No.WO2004/041324)。在其他实施方案中，透皮"i殳备是多层压品透皮设备(Miller,美国专利申请出版物No.2005/0037059)。本文所公开的化合物和/或其药物组合物有效地治疗或预防病人疾病的量取决于该病况的具体性质和可通过本领域已知的标准临床#支术而确定。本文所公开的化合物和/或其药物组合物的给药量当然取决于正在治疗的患者，患者的重量，痛苦的严重性，给药方式和处方医师的判断以及其他因素。在某些实施方案中，本文所公开的化合物和/或其药物组合物可与至少一种其他治疗剂用于组合治疗。本文所公开的化合物和/或其药物组合物和治疗剂可附加地或，更优选，协同地作用。在一些实施方案中，本文所公开的化合物和/或其药物组合物与另一治疗剂同时给药。例如，本文所公开的化合物和/或其药物组合物可与另一治疗剂(如包括,但不限于，末梢性类阿片拮抗剂，泻药，非类阿片止痛药和类似物)一起给药。在其他实施方案中，本文所公开的化合物和/或其药物组合物在给药其他治疗剂之前或之后纟会药。在一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，包含具有结构式(I)的化合物，或其盐，水合物或溶剂合物，其中X是(R)-N-甲基纳曲酮，和具有结构式(I)的化合物，或其盐，水合物或溶剂合物，其中X是酚类阿片，如羟吗啡酮，氲吗啡酮或吗啡，和药物可4妻受载体。对本领域熟练技术人员显而易见的是，对材料和对方法的许多改进可在不背离本公开内容的范围的情况下实施。因此，本实施方案一皮认为是说明性的而非限制性的，且本发明不限于本文所给出的细节，但可在所允许的权利要求的范围和等同物内进行变化。本文所引用的所有出版物和专利在此作为参考完全并入本发明。以下实施例i兌明本发明。在实施例，使用以下简称画HOBt:l-羟基苯并三唑；PyBOP:苯并三唑-l-基-氧基-三-吡啶基-磷翁六氟磷酸盐；DIEA:二异丙基乙胺；和BocGlyOSu:N-(N-oc-甘氨酸基氧基)琥珀酰亚胺。制备lBocArg(diBoc)OH(Bachem，0.47g,1.0mmol)溶解在二曱基甲酰胺(5ml)中和与HOBt(0.15g(1.15mmol)和PyBOP(0.6g,1.15mmol)混合。二异丙基乙胺(0.4ml，2.3mmol)被加入混合物，随后所得溶液搅拌10分钟和加入H2NCH2CH2N(CH3)CBz(0.28g，1.15mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。碱度通过加入DDEA(0.4ml，2.3mmol)而调节。混合物搅拌2小时并随后倒入40ml5%含水柠檬酸中。产物用20ml乙醚和乙酸乙酯(5:1)提取。有机层用水，两次用10ml1M含水碳酸钠，水和盐水洗涤，并随后在硫酸镁上干燥。溶剂通过蒸发而去除，得到0.65g(98。/。)所描绘的产物。制剂2NBocNHBoc一NH制备1的产物(0.65g,0.98mmol)溶解在乙醇(10ml)中。随后加入Pearlman's催化剂(0.32g)并将混合物进行氢化(1atm,24h)。所得混合物随后从催化剂中过滤并将溶剂通过蒸发而去除。残余物在高真空下进一步干燥2小时，得到0.g("%)所描绘的产物。制备3氬吗啡酮(0.21g(0.74mmol)悬浮在二氯甲烷(3ml)中，随后将在二氯甲烷(3ml)中的氯碳酸p-硝基苯基酯(0.16g(0.79mmol)在5分钟内滴加。反应混合物随后被超声处理2小时，得到所描绘的产物的原料溶液，用于下一步骤。制备2的产物(0.21g,0.38mmol)被加入制备3的产物(原料溶液，3ml,0.38mmol)。pH随后通过加入三乙胺(0.056ml，0.4mmol)而调节。反应混合物随后搅拌6小时。溶剂随后在真空下蒸发，和残余物溶解在二乙醚-乙酸乙酯混合物(3:1,10ml)中用lM含水碳酸钠洗涤四次。有机层用水(10ml)洗涤三次和用(10ml)洗涤一次，随后在石克酸镁上干燥。溶剂随后通过蒸发而去除，得到所描绘的产物0.28g(87.5。/。)。实施例l氲吗啡酮3-(N-曱基-N-(2-精氨酸基氨基))乙基氨基曱酸酯制备447<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>制备4的产物(0.28g,0.33mmol)溶解在二氯甲烷和三氟乙酸的l:l混合物(6ml)中。反应混合物随后搅拌6小时。溶剂随后通过蒸发而去除在真空，和残余物用乙醚(10ml)研磨。形成沉淀物，和过滤出，用二乙醚(10ml)洗涤四次和在干氮气气流中干燥，得到粗品(0.26g)。一部分粗品(0.14g)通过反相制备HPLC(乙腈梯度)而纯化，得到所描绘的化合物(0.031g，29%)。质谱计算值541.3。结果542.4制备5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>将BocGlyOSu(0.037g，0.136mmol)加入实施例1的产物(0.12g,0.136mmol)在二甲基曱酰胺(3ml)中的搅拌溶液。将三乙胺(0.048ml,0.272)mmol)随后加入反应混合物并将所得溶液搅拌2小时。溶剂随后通过蒸发在高真空下去除，和残佘物用二乙醚(3ml)研磨，得到所描绘的化合物(0.125g,100%)。实施例2氬吗啡酮3-(N-曱基-N-(2-N'-甘氨酸基精氨酸基氨基))乙基氨基甲酸酯o制备5的产物按照实施例1的方法进行去保护，得到粗品，通过反相制备HPLC而纯化，得到所描绘的产物(0.015g，16%)。质谱计算值598.3。结果599.1实施例3氲吗啡酮3-(N-曱基-N-(2-N'-乙酰基精氨酸基氨基))乙基氨基曱酸酯H2N^^NHHN、O按照制备5和实施例2的方法制备的方法制备，但使用乙酸酐替代BocGlyOSu。质谱计算值583.3。结果584.4。实施例4氲吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-N'-t-丁酰基精氨酸基氨基))乙基氨基甲酸酯按照制备5和实施例2的方法制备的方法制备，但使用t-丁酰氯替代BocGlyOSu。质镨计算值625.4。结果626.8。实施例5氢吗啡酮3—(N-曱基-N-(2-N'-苯曱酰基精氨酸基氨基))乙基氨基曱酸酯H2N丫NH隱按照制备5和实施例2的方法制备，但使用苯曱酰氯替代BocGlyOSu。质语计算值645.3。结果646.7。实施例6氢吗啡酮3-(N-曱基-N-(N'-胡椒基-2-精氨酸基氨基))乙基氨基甲酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>按照制备5和实施例2的方法制备，但使用胡椒基氯替代BocGlyOSu。质谱计算值689.3。结果6卯.4。实施例7氢吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-赖氨酸基氨基))乙基氨基甲酸酯按照制备1至4和实施例1的方法制备，但使用BocLys(Boc)OH替代BocArg(diBoc)OH。质谱计算值513.3。结果IO514.2。实施例8氢吗啡酮3-(N-曱基-N-(2-赖氨酸基(甲基)氨基))乙基氨基甲酸酯o按照实施例7的方法制备，但使用CH3NHCH2CH2N(CH3)CBZ替代H2NCH2CH2N(CH3)CBz。质谱计算值527.3。结果528.2。实施例9氢吗啡酮3-(N-曱基-N-(2-精氨酸基(甲基)氨基))乙基氨基曱酸酯按照制备1至4和实施例1的方法制备，但使用CH3NHCH2CH2N(CH3)CBZ替代H2NCH2CH2N(CH3)CBz。质谱计算值10555.3。结果556丄实施例IO氢吗啡酮3-(N-曱基-N-(2-谷氨酸基氨基))乙基氨基曱酸酯按照制备1至4和实施例1的方法制备，但使用BocGlu(OBul)OH替代BocArg(diBoc)OH。质谦计算值514.2。结果515丄实施例ll氢吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-门冬氨酸基氨基))乙基氨基曱酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>按照制备l至4和实施例1的方法制备，但使用BocAsp(OtBu)OSu替代BocArg(diBoc)OH。质镨计算值500.23。结果501.5。实施例12氢吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-酪氨酸基氨基))乙基氨基甲酸酯/按照制备1至4和实施例1的方法制备，但使用BocTyr(OtBu)OH替代BocArg(diBoc)OH。质谱计算值548.26。结果549.3参考文件实施例l按照制备1至4和实施例1的方法制备，但使用CBz哌咬替代H2NCH2CH2N(CH3)CBz。质语计算值553.3。结果554.5。制备6HCIC羟吗啡酮(0.15g,0.5mmol)悬浮在二氯甲烷(3ml.)中，将在二氯甲烷(5ml)中的氯碳酸p-硝基苯基酯(0.105g(0.52mmol)随后加入在5分钟内滴加。反应混合物随后被超声处理2小时，得到所描绘的产物的原料溶液，用于下一步骤。将以前描述的制备2的产物(0.265g,0.5mmol)加入制备6的产物(原料溶液，8ml，0.5mmol)。pH随后通过加入三乙胺(0.14ml,l.Ommol)而调节。反应混合物随后搅拌4小时。溶剂随后在真空下蒸发，和残余物溶解在二乙醚-乙酸乙酯混合物(3:l，10ml)用1M含水石友酸钠洗涤四次。有机层用水(10ml)洗涤三次和用(10ml)洗涤一次，随后在為t酸镆上干燥。溶剂随后通过蒸发而去除，得到所描绘的产物0.39g(90。/。)。实施例13羟吗啡酮3-(N-曱基-N-(2-精氨酸基氨基))乙基氨基曱酸酯制备7的产物(0.39g,0.46mmol)溶解在二氯曱烷和三氟乙酸的l:l混合物(6ml)中。反应混合物随后搅拌6小时。溶剂随后通过蒸发而去除制备7(10ml)研磨。形成沉淀物，和过滤出，用二乙醚(10ml)洗涤四次和在干氮气气流中干燥，得到粗品(0.46g)。一部分粗品(0.06g)通过反相制备HPLC(乙腈梯度)而纯化，得到所描绘的化合物(0.035g,90%)。质语:计算值557.3。结果558.0制备8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>将BocGlyOSu(0.065g，0.24mmol)加入实施例13的粗品(0.2g,0.22mmol)在二甲基曱酰胺(3ml)中的搅拌溶液。将三乙胺(0.066ml,0.48)mmol)随后加入反应混合物并将所得溶液搅拌2小时。溶剂随后通过蒸发在高真空下去除，和残余物用二乙醚(三次，使用3ml)研磨，得到所描绘的化合物(0.164g,79%)。实施例14羟吗啡酮3-(N-甲基-N-(2-N'-甘氨酸基精氨酸基氨基))乙基氨基甲酸酯，丫關HN、O制备8的产物按照实施例13的方法进行去保护，得到粗品，通过反相制备HPLC而纯化，得到所描绘的产物(0.055g,44%)。质语计算值614.3。结果615.4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>买施例15羟吗啡酮3-(N-曱基-N-(2-N'-乙酰基精氨酸基氨基》乙基氨基曱酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>按照制备8和实施例14的方法制备和纯化，但使用乙酸酐替代BocGlyOSu。质i普计算值599.3。结果600.4。制备9制备9的产物按照制备7的方法合成，其中将吗啡替换为羟吗啡酮,得到所描绘的产物的原料溶液，用于制备IO。制备IO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>制备10的产物按照制备12的方法合成，得到所描绘的产物0.85g(92实施例16吗啡3_(N_甲基-N-(2-精氨酸基氨基))乙基氨基曱酸酯H2N/NH实施例16的产物按照实施例13的方法合成，得到粗品(0.93g)。一部分粗品(0.08g)通过反相制备HPLC(乙腈梯度)而纯化，得到所描绘的化合物(0.043g，45%)。质谱计算值541.6。结果542.6制备ll制备11的产物按照制备13的方法合成，得到所描绘的化合物(0.18g,84%实施例17吗啡3-(N-曱基-N-(2-N'-甘氨酸基精氨酸基氨基))乙基氨基甲酸酯制备11的产物按照实施例13的方法进行去保护，得到粗品，通过反相制备HPLC而纯化，得到所描绘的产物(0.036g,40%)。质谱计算值598.7。结果599.6。实施例18吗啡3-(N-曱基-N-(2-N'-乙酰基精氨酸基氨基))乙基氨基曱酸酯按照制备8和实施例14的方法制备和纯化，但使用乙酸酐替代BocGlyOSu。质谱计算值583.7。结果584.5。制备12纳曲酮游离碱根据类似于描述于US4176186的工艺而制备。(R)-N-甲基纳曲酮根据类似于描述于WO2006127899的工艺而合成。纳曲酮(0.34g(l.Ommol)溶解在二氯曱烷(10ml)中，随后将在二氯甲烷(5ml)中的氯碳酸p-硝基苯基酯(0.212g(l.lmmol)在5分钟内滴加。反应混合物随后被超声处理2小时，得到所描绘的产物的原料溶液，用于下一步骤。将制备12的产物(原料溶液，15ml，1.0mmol)加入0.265g(1.05mmol)2-(甲基氨基)乙基氨基甲酸千基酯盐酸盐在10ml二甲基曱酰胺中的溶液。pH随后通过加入三乙胺(0.28ml,2.0mmol)而调节。反应混合物随后搅拌2小时。溶剂随后在真空下蒸发，和残余物溶解在乙酸乙酯(20ml)和用10ml1M含水^暖酸钠洗涤四次。有才几层用水(IOml)洗涤三次和用(10ml)洗涤一次，随后在硫酸镁上干燥。溶剂随后通过蒸发而去除，得到所描绘的产物0.425g(74%)。质谱计算值575.26观察576.4。制备13制备14制备13的产物(0.425g,0.74mmol)溶解在5ml干丙酮中。加入甲基硤(1.42g,]0mmol)并将混合物在封端管中在85摄氏度下加热3天。溶剂随后通过蒸发而去除。残余物随后溶解在IOml曱醇中和加载到具有4g阴离子交换树脂，氯化物形式(DOWEXlx2-200)的柱。氯化物盐使用50ml甲醇从柱中洗脱。溶液随后蒸发至IOml体积和与2g硅胶混合。剩余溶剂随后蒸发并将残余的干粉加载到硅胶柱上。剩余的起始化合物随后用二氯曱烷/氨在甲醇中的1M溶液(95:5)洗脱。产物随后用二氯甲烷/氨在曱醇中的1M溶液(70:30)洗脱，得到所描绘的^匕合物0.125g(27%)。制备14的产物(0.125g,0.2mmol)溶解在三氟乙酸(3ml)中。在0画5C下加入三溴化硼在二氯甲烷(0.4ml，0.4mmol)中的lM溶液。混合物随后搅拌2小时。溶剂在真空中去除。10ml3N含水氯化氢与残余物混合并将混合物搅拌16小时。在真空下蒸发水之后，粗品通过反相制备HPLC(乙腈梯度)而纯化，得到所描绘的化合物(0.(B2g,30%)。质谱计算值456.25。结果456.4。制备15<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>制备15的产物按照制备1的方法制备，但使用BocLys(Boc)OH，得到所描绘的产物，74%产率。制备16NHBoc制备16的严物按照制备2的方法使用制备15的产物制备，得到所描绘的产物，95%产率。制备17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>制备17的产物按照制备12的方法制备，但使用制备16的产物，得到所描绘的产物与66%产率。按照制备14的方法制备。产率16%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>实施例202HCI按照实施例1的方法制备。粗品通过反相制备HPLC(乙腈梯度)而纯化，得到所描绘的化合物(33%)。质谱计算值584.3。结果584.5。用于评估试验化合物的程序la."厨房"试验试验化合物在容易可得家庭化学品，乙酸(醋)和碳酸氢钠(发酵粉)存在下的稳定性可在以下''厨房''试验中显示。0.5mg试-验化合物溶解在lml分别对应于可能家庭化学品的以下溶液30%含水乙酸；50%含水乙醇和;友酸氢钠(发酵粉)的饱和水溶液。每一溶液在室温下保持20-24小时并随后在85摄氏度下加热20-24小时。氢吗啡酮释放和一般稳定性通过分析HPLC而监控。如果在20小时之后，氲吗啡酮浓度不超过起始原料或其他降解产物的10%,那么该化合物被认为通过该试验。本文例举的化合物通过了该试-验。Ib.母药从"活化"前药中受控释放的显示。体外显示母药(如氢吗啡酮)/人前药中的受控释放通过合成而显示，和几种化合物的体外测试在表1中给出。化合物A，和C是"活化"前药的例子，其中酶可分解活化基团已被省略，这样能够特定地评估分子内环化反应-释放顺序的动力学。作为以前描述，分子内环化反应-释放顺序导致在释放母药时的环脲的伴随形成。这些化合物的这些释放动力学在水溶液在增加的pH下评估。氢吗啡酮在这些反应过程中的释放通过LC-MS分析而确认。化合物D是带有亲核氮原子的分子的一个有意思的例子，但它由于环状哌嗪环所施加的构造限制(即它不能采取将非共有电子对加入氨基曱酸酯部分的羰基碳上所需的构象)而不能进行分子内环化反应-释放反应。分子内环化反应-释放反应所需的结构特点的另一例子由化合物B提供，它是处于其"未活化"形式的分子(即现酰化的氮原子上的非共有电子对不能用于对氨基甲酸酯的亲核攻击)。有意思的是，分子内环化反应-释放反应可在低pH下通过质子化将亲核氮原子去活而抑制。这些数据确认了间隔基和"活化"亲核氮在母药分子的分子内环化反应-释放中的功能性作用。表l.氲吗啡酮在水溶液中从前药中的释放'<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>体内显示为了研究母药从前药体内形成，将表2所给出的化合物合成和向鼠静脉内给药。在加药之后，氬吗啡酮的血浆水平按照实验章节所述测定。化合物A，和B是"活化"前药的例子，其中酶可分解活化基团已一皮省略，这样能够特定地评估分子内环化反应-释放顺序的动力学。作为以前描述，分子内环化反应-释放顺序导致在释放母药时的环脲的伴随形成。如果这些药物向鼠给药，氲吗啡酮被释放。化合物C是带有亲核氮原子的分子的一个有意思的例子，但它由于环状哌嗪环所施加的构造限制(即它不能采取将非共有电子对加入氨基甲酸酯部分的羰基碳上所需的构象)而不能进行分子内环化反应-释放反应。如果该化合物向鼠》会药，没有检测到氲吗啡酮。化合物D是前药的一个例子，其中酶可分解保护基团已被连接到哌。秦氮上。研究该分子以评估氨基甲酸酯部分进行直接酶为媒的水解的可能性。数据表明，该过程不会体内发生。有趣的是，如果化合物D向鼠给药，那么形成化合物C和不释放氢吗啡酮，因此还提供了所述前药的体内"活化"的进一步迹象。表3。在鼠的iv给药之后氢吗啡酮从前药中的释放。结构CmaxHM(ng/ml).在IV加药之后2.体外人m-类阿片受体结合分析。该试验测定试验化合物对于y-类阿片受体(相对氢吗啡酮)的亲和性A1050B204C0D0一般步骤:一般步骤遵循Wang，J,B.,Johnson,P.S.，Perscio,A.M.,Hawkms,A丄.，Griffm，CA.和UhI，G.R.(1994)所述的程序。FEBSLett.,338:217-222。分析iu-类阿片受体来源人重组(HEK-293细胞)参考化合物[d-Ala2，N-Me-Phe4,Gly5-醇]-脑啡肽(DAMGO)力文射性配体[3H]DAMGO(0.5nM)非特定配体纳洛酮(10uM)培养120mm⑨22摄氏度检测方法闪烁计数分析和结果表达与受体的特定结合被定义为在过量未标记配体存在下测定的总结合和非特定结合之间的差异。结果表示为对照物的特定结合的百分数和表示为在试验化合物存在下得到的对照物特定结合的百分抑制。IC5。值(造成对照物特定结合最大值的一半抑制的摩尔浓度)，和Hill系数(nH)通过使用Hill等式曲线拟合对竟争进行非线性回归分析而确定。结果表4。实施例ic50人p-类阿片受体氬吗啡<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>以上结果与在文献中通过篩选这些代表性分子而得到的类阿片的结构活性关系一致，表明当前部分附加至氢吗啡酮的酚残基上时对类阿片效力的去活。3.药动学数据以下在鼠的IV给药之后氢吗啡酮的血浆时间过程IV加药试验化合物溶解在盐水(2mg/ml)中和注入颈静脉插管的雄性Sprague-Dawley鼠的尾静脉。氲吗啡酮(HM)在1mg/kg下，羟基吗啡酮(OM)在0.5mg/kg下，吗啡(MR)在1mg/kg下，和N-曱基纳曲酮(N-MTX)在2mg/kg下用作阳性对照物，和试验化合物在母类阿片当量剂量(如等于lmg/kg，0.5mg/kg或2mg/kg)下给药。在规定的时间点，取血，淬灭到曱醇中，在14000rpm⑨4摄氏度下离心处理，和储存在-80摄氏度下直至分析。样品通过LC/MS/MS使用ABI3000Triple-quad质谱计而量化。口服加药试马全化合物溶解在盐水(20mg/ml)中和通过口月l管飼向颈静脉插管的雄性Sprague-Dawley鼠的尾静脉给药。HM，OM,MR在IOmg/kg下，和N-MTX在20mg/kg下用作阳性对照物和试验化合物在近似母类阿片当量剂量(如等于10或20mg/kg)下给药。在规定的时间点，取血，淬灭到甲醇中，在14000rpm⑨4摄氏度下离心处理，和储存在-80摄氏度下直至分析。样品通过LC/MS/MS使用ABI3000Triple-quad质谱计而量化。结果表5。在鼠的IV加药之后在血液中发现的氢吗啡酮(HM)的最大浓度(Cmax)。<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表6。在鼠的口服(PO)加药之后在血液中发现的氬吗啡酮(HM)的最大浓度。<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>相比氬吗啡酮，根据本发明的化合物在IV给药时提供较低的氢吗啡酮Cmax,但在口服给药时显示出类似于氢吗啡酮的Cmax值。表7。在鼠的IV加药之后在血液中发现的羟吗啡酮(OM)的最大浓度(Cmax)<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>相比羟吗啡酮，根据本发明的化合物在IV给药时提供较低的羟吗啡酮Cmax,但在口服给药时显示出类似于羟吗啡酮的Cmax值。表9。在鼠的IV加药之后在血液中发现的吗啡(MR)的最大浓度(Cmax)。<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表10。在鼠的口服(PO)加药之后在血液中发现的吗啡(MR)的最大浓度。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>相比吗啡，根据本发明的化合物在IV给药时提供较低的吗啡Cmax,但在口服给药时显示出类似于吗啡的Cmax值。表11。在鼠的口服(PO)加药之后在血液中发现的(R)-N-曱基纳曲酮(N-MTX)的最大浓度。注不同于在等摩尔浓度下给药的以前的前药实施例，这些化合物在等质量(20mg/kg)下给药。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>实施例19的化合物是(R)-N-曱基纳曲酮的仲氨基曱酸酯前药，描述了本发明的一个方面，具体为一种向病人提供酚类阿片拮抗剂，在该情况下周围活性类阿片拮抗剂的给药后活化的，受控释放的方法。相比(R)-N-曱基纳曲酮，该化合物在口服给药时提供优异的Cmax值。图1。在鼠的口服(PO)加药之后产生N-MTX的血浆浓度时间过程。实线表示在N-MTX在20mg/kg下PO加药之后N-MTX的血浆浓度。虛线表示在实施例19在20mg/kg下口服加药之后产生的N-MTX的血浆浓度。图2。在鼠的前药PO加药之后产生氲吗啡酮和N-MTX的血浆浓度时间过程。实线表示在实施例3在10mg/kg下PO加药之后氢吗啡酮的血浆浓度。虚线表示在实施例19在20mg/kg下口服加药之后N-MTX的血浆浓度。通过检视图1所示的血浆时间过程显然看出，(R)-N-曱基纳曲酮的用途可受到其不好的药动学分布(如口服生物可利用率)的限制。该限制可通过以实施例19化合物为代表的前药而克服，这样提供改进的药动学分布(如增加的口服生物利用率)。另夕卜，图2显示，以实施例3和19的化合物为代表的前药方案在其前药口服给药时得到的类阿片激动剂和拮抗剂具有较高，和也许值得称赞的，血浆水平。在狗的IV给药之后氲吗啡酮的血浆时间过程。十五只雄性小猎犬选自非幼稚动物的测试设施群并被分成5组，每组三只动物。基于可接受的健康而将这些进行研究，这由职业兽医在研究前健康状况检查之后而测定。动物在每次给药期间之前戒食并在每次给药阶段之后约4小时时将食品返回给动物。所有物质在加药之前在干燥条件下在22±5摄氏度下储存。l争月永内l合药。试验化合物在0.9。/。NaCl中在目标浓度0.4mg/mL(0.4mg/kg最终剂量)下制备用于静脉内给药。氳吗啡酮在0.9WNaCl中在目标浓度0.2和0.1mg/m(0.1和0.2mg/kg最终剂量)下制备用于静脉内给药。在加药之前，过滤之前和过滤之后由每一l争月永内配方收集剂量配方样品(0.15mL)。所有剂量配方样品在-20±5摄氏度下储存直至分析。试验化合物通过一个被放在周边静脉中的暂时经皮导管在目标剂量水平0.4mg/kg和剂量体积lmL/kg下给药。动物在1.5分钟内接受緩慢的静脉内大丸剂推入。氲吗啡酮类似地在目标剂量水平0.2mg/kg和剂量体积lmL/kg下给药。动物在2分钟内接受緩慢的静脉内大丸剂推入。在静脉内加药之后，立即将导管用3mL盐水冲洗然后取出。血液样品(0.5mL，全血，Li-肝素凝固防止剂)在加药之前和在静脉内加药之后最高24小时的时间点上收集。所有样品通过周边静脉的直接静脉穿刺而收集，淬灭到甲醇中，在14000rpm@4摄氏度下离心处理，和在-80摄氏度下储存直至分析。样品通过LC/MS/MS使用ABI3000Triple-quad质镨计而量化。口服给药。试验化合物在0.9。/。NaCl中在目标浓度4mg/mL(4mg/kg最终剂量)下制备用于口服给药。氢吗啡酮在0.9。/。NaCl中在目标浓度2mg/mL(2mg/kg最终剂量)下制备用于口服给药。口服配方通过涡旋而混合并根据需要超声处理以辅助完全溶解。在加药之前由每一口服配方收集剂量配方样品(0.15mL)。所有剂量配方样品在-20土5l聂氏度下4诸存直至分析。试验化合物通过口服管饲在目标剂量水平4mg/kg和在剂量体积lmL/kg下给药。氢吗啡酮通过口服管飼在目标剂量水平2mg/kg和在剂量体积lmL/kg下给药。在口服加药之后，立即将管饲管用10mL水沖洗然后取出。血液样品(0.5mL,全血，Li-肝素凝固防止剂)在加药之前和在口月l加药之后最高24小时的时间点上收集。所有样品通过周边静脉的直接静脉穿刺而收集，淬灭到甲醇中，在14000rpm⑨4摄氏度下离心处理，和在-80摄氏度下储存直至分析。样品通过LC/MS/MS使用ABI3000Triple-quad质谱计而量化。结果表12。在狗的IV加药之后在血液中发现的氢吗啡酮(HM)的最大浓度(Cmax)。实<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>21.8相比氲吗啡酮，根据本发明的化合物在IV给药时提供较低的氢吗啡酮Cmax,但在口服给药时显示出类似于氢吗啡酮的Cmax值。总之，这些试验数据表明，根据本发明的化合物能够向病人提供酚类阿片的给药后活化的，受控释放。尤其是，数据表明，前药在口服给药时释放类阿片，但在经受想滥用该药物的人所常用的条件时拒绝释放类阿片。权利要求1.一种向病人提供酚类阿片的给药后活化的，受控释放的方法，包括向所述患者供给相应化合物，其中酚氢原子已被带有受酶可分解部分保护的氮亲核试剂的间隔基离去基团取代，所述间隔基离去基团和氮亲核试剂的构型使得，在可分解部分的酶分解时，氮亲核试剂能够形成环脲，氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯，从间隔基离去基团中释放该化合物以向病人提供酚类阿片的受控释放。2.权利要求1所要求的方法，其中所述构型使得氮亲核试剂能够形成环脲。3.权利要求1所要求的方法，其中酶可分解部分通过酰胺键键接至氮亲核试剂上。4.权利要求3所要求的方法，其中酰胺键是肽键。5.权利要求4所要求的方法，其中可分解部分是氨基酸或肽，或氨基酸或肽的N-酰基衍生物的残基。6.权利要求5所要求的方法，其中可分解部分是选自丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，门冬氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，谷酰胺，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，赖氨酸和缬氨酸的D或L-氨基酸的残基；由独立地选自丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，门冬氨S臾，半胱氨酸，甘氨酸，谷酰胺，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，赖氨酸和缬氨酸的两个或三个D或L-氨基酸残基组成的二肽或三肽的残基；或其N-酰基衍生物的残基。7.权利要求1所要求的方法，其中相应化合物向病人口服给药。8.权利要求1所要求的方法，其中酚类阿片是氢吗啡酮，羟吗啡酮或吗啡。9.一种相应化合物在制造药物中的用途，所述药物用于向病人提供酚类阿片的给药后活化的，受控释放，其中酚氳原子已被带有受酶可分解部分保护的氮亲核试剂的间隔基离去基团取代，所述间隔基离去基团和氮亲核试剂的构型使得，在可分解部分的酶分解时，氮亲核试剂能够形成环脲，氨基甲酸酯或硫代氨基曱酸酯，从间隔基离去基团中释放该化合物以向病人提供酚类阿片的受控释放。10.权利要求9所要求的用途，其中所述构型使得氮亲核试剂能够形成环脲。11.权利要求9或权利要求10所要求的用途，其中酶可分解部分通过酰胺键键接至氮亲核试剂上。12.权利要求11所要求的用途，其中酰胺键是肽键。13.任何一项权利要求9至12所要求的用途，其中可分解部分是氨基酸或肽，或氨基酸或肽的N-酰基衍生物的残基。14.权利要求13所要求的用途，其中可分解部分是选自丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，门冬氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，谷酰胺，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，赖氨酸和缬氨酸的D或L-氨基酸的残基；由独立地选自丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，门冬氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，谷酰胺，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，赖氨酸和缬氨酸的两个或三个D或L-氨基酸残基组成的二肽或三肽的残基；或其N-酰基衍生物的残基。15.任何一项权利要求9至14所要求的用途，其中相应化合物用于向病人口H纟合药。16.任何一项权利要求9至15所要求的用途，其中酚类阿片是氲吗啡酮，羟吗啡酮或吗啡。17.—种具有结构式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其盐，水合物或溶剂合物，其中X是羟吗啡酮，氢吗啡酮或吗啡，其中酚羟基基团的氢原子被替换为共价键以键接至-C(0)-Y-(C(R^)(R2))n-N-(R3)(R4)上；Y是陽NR5匿，-O-或-S-;n是整数l至10;每一R1，R2，113和115独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或Ri和R"与它们所连接的碳一起形成环烷基或取代的环烷基基团，或相邻碳原子上的两个R1或W基团与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或取代的环烷基基团；每一RS独立地是氲，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，或视需要，116和117与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；R"是氬，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基或取代的芳基烷基；p是整数l至5;每一W是独立地-NR8-,-O-或-S-;和每一R8独立地是氬，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或视需要，每一116和尺8独立地与它们所键接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。18.权利要求17的化合物，其中每一R1,R2,尺3和115独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基。19.权利要求17或权利要求18的化合物，其中Y是NRS和R^是氲或烷基。20.权利要求19的化合物，其中RS是(1-4C)烷基。21.权利要求20的化合物，其中115是曱基。22.任一权利要求17至21的化合物，其中n是2或3。23.任一权利要求17至22的化合物，其中每一R1,R2，R3,R5和R8独立地是氬或烷基。24.任一权利要求17至23的化合物，其中Ri和R分别为氲。25.任一权利要求17至24的化合物，其中RS是氲或(1-4C)烷基。26.权利要求25的化合物，其中W是氲或甲基。27.任一权利要求17至26的化合物，其中每一RS独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，或视需要，尺6和117与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。28.任一权利要求17至27的化合物，其中R7是氲，烷基，酰基或烷氧基羰基。29.任一权利要求17至21的化合物，其中n是l。30.任一权利要求17至26的化合物，其中Y是NR5,n是2或3，p是l或2,R1，R2,R3,115和117独立地是氢或烷基，每一116独立地是氲，烷基，取代的烷基，芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基或视需要，116和117与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。31.任一权利要求17至26的化合物，其中Y是NR5，n是2，p是l，R1和R3是氲，113和115是甲基或氬和116独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基或视需要，116和117与它们所键接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环或视需要R"是氲。32.任一权利要求17至26的化合物，其中Y是NR5,n是2，R^和R是氢，R3和R5是甲基或氢，R7是氲和R6是-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。33.任一权利要求17至26的化合物，其中114是选自丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，门冬氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，谷酰胺，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，赖氨酸和缬氨酸的D或L-氨基酸的残基；由独立地选自丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，门冬氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，谷酰胺，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，赖氨酸和缬氨酸的两个或三个D或L-氨基酸残基组成的二肽或三肽的残基；或其N-酰基衍生物的残基。34.权利要求33的化合物，是L-氨基酸的残基。35.权利要求17的化合物，其中Y是-NR、R"是(1-4C)烷基；W和R2分别为氬；n是2或3;113是氢或(l-4C)烷基；W是NH;116是氢，-CH2(CH2)3NH2,-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2，4-羟基千基，CH2COOH4CH2CH2COOH;R是氢，未取代的或^皮亚甲基二氧基或一个或两个选自(1-4C)烷基，(14C)烷氧基和卣素的取代基取代的(l-6C)烷酰基或苯曱酰基；和p是l或2。36.权利要求35的化合物，其中Y是-NR5;R5是(1-4C)烷基；W和R2分别为氢；n是2或3;R是氳或(l-4C)烷基；W是NH;116是氲，-CH2(CH2)3NH2，-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2或CH2CH2COOH;R是氬，未取代的或被亚曱基二氧基或一个或两个选自(卜4C)烷基，(l-4C)烷氧基和鹵素的取代基取代的(l-6C)烷酰基或苯曱酰基；和p是1或2。37.权利要求33的化合物，其中114是精氨酸，N-乙酰基精氨酸，N-t-丁酰基精氨酸，N-苯曱酰基精氨酸，N-胡椒基精氨酸，N-甘氨酸基精氨酸，赖氨酸，谷氨酸，门冬氨酸，酪氨酸，脯氨酸或N-甘氨酸基脯氨酸。38.权利要求37的化合物，其中W是精氨酸，N-乙酰基精氨酸，N-t-丁酰基精氨酸，N-苯甲酰基精氨酸，N-胡椒基精氨酸，N-甘氨酸基精氨酸，赖氨酸，谷氨酸，脯氨酸或N-甘氨酸基脯氨酸。39.—种用于制备如任一权利要求17至38所定义的具有结构式(I)的化合物或其药物可接受盐的方法，包括将具有结构式(m)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或其被保护的衍生物，与具有结构式(IV)的化合物反应，其中M表示离去原子或基团；随后去除任何保护基团和，如果需要，酰基化具有结构式(I)的化合物和/或形成药物可接受盐。40.—种药物组合物，包含在任何一项权利要求17至38中所要求的化合物和药物可接受载体。41.一种对需要治疗的病人治疗疼痛的方法，包括将有效量权利要求17所要求的化合物给药。42.用于治疗的在任何一项权利要求17至38所要求的化合物。43.在任一权利要求17至38中所要求的化合物在制造药物用于治疗疼痛中的用途。44.一种具有结构式(I)的化合物或其盐，水合物或溶剂合物，其中X是(R)-N-甲基纳曲酮，其中酚羟基基团的氬原子被替换为共价键以键接至-C(0)-Y-(C(R^)(R2))n-N-(R3)(R4)上；Y是隱NR5-,-O-或-S画；n是整数l至10;每一R1，R2,113和115独立地是氲，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或W和I^与它们所连接的碳一起形成环烷基或取代的环烷基基团，或相邻碳原子上的两个R1或W基团与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或取代的环烷基基团；W是氢或每一116独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，取代的杂芳基烷基，或视需要，116和117与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；W是氢，烷基，取代的烷基，酰基，取代的酰基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基或取代的芳基烷基；p是整数l至5;每一W是独立地-NRS-,-O-或-S-;和每一RS独立地是氢，烷基，取代的烷基，芳基或取代的芳基，或视需要，每一116和118独立地与它们所连接的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环。45.权利要求44的化合物，其中Y是NRS和R^是氢或(1-4C)烷基。46.权利要求45的化合物，其中RS是甲基。47.任一权利要求44至46的化合物，其中n是2或3。48.任一权利要求44至47的化合物，其中W和R分别为氢。49.任一权利要求44至48的化合物，其中RS是氢或(1-4C)烷基。50.任一权利要求44至49的化合物，其中114是选自丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，门冬氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，谷酰胺，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，赖氨酸和缬氨酸的D或L-氨基酸的残基；由独立地选自丙氨酸，精氨酸，天冬酰胺，门冬氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，谷酰胺，谷氨酸，组氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，蛋氨酸，苯基丙氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，色氨酸，酪氨酸，赖氨酸和缬氨酸的两个或三个D或L-氨基酸残基组成的二肽或三肽的残基；或其N-酰基衍生物的残基。51.权利要求50的化合物，其中W是精氨酸，N-乙酰基精氨酸，N-t-丁酰基精氨酸，N-苯甲酰基精氨酸，N-胡椒基精氨酸，N-甘氨酸基精氨酸，赖氨酸，谷氨酸，门冬氨酸，酪氨酸，脯氨酸或N-甘氨酸基脯氨酸的残基。52.权利要求50的化合物，其中W是氲。53.—种用于制备在任何一项权利要求44至52中定义的具有结构式(I)的化合物或其药物可接受盐的方法，包括(a)将具有结构式(III)的化合物或其被保护的衍生物，与具有结构式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>反应，其中M表示离去原子或基团；或(b)甲基化相应具有结构式(I)的化合物，其中X是纳曲酮，或其被保护的衍生物的残基；随后去除任何保护基团和，如果需要，酰基化具有结构式(I)的化合物和/或形成药物可接受盐。54.—种药物组合物，包含化合物作为权利要求在任何一项权利要求44至53的化合物和药物可接受载体。55.权利要求54所要求的药物组合物，进一步包含化合物作为权利要求在任何一项权利要求17至38的化合物。56.任何一项权利要求44至53的化合物在制造用作(R)-N-曱基纳曲酮前药的药物中的用途。57.权利要求56所要求的用途，其中所述药物用于口服给药。全文摘要一种使用前药向病人提供酚类阿片的受控释放的方法，所述前药在酶活化时能够通过分子内环化反应导致形成环脲，氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯而释放酚类阿片。文档编号A61K47/48GK101528264SQ200780028395公开日2009年9月9日申请日期2007年5月24日优先权日2006年5月26日发明者A·科勒斯尼科夫,T·E·詹金斯申请人:法马科福公司