专利名称：用于经过皮的药物传送系统的电气激活凝胶阵列的制作方法
用于经过皮的药物传送系统的电气激活凝胶阵列
背景技术：
已广泛定义，经过皮的药物传送系统是设计用来不使用常规皮下注
射针而直接经过皮爿夫施加可评测剂量(appreciable dose)的某些药物 的任何系统。经过皮的药物传送系统的例子包括"膏药"("the patch", 即一种设计用于给烟草成瘾者传送尼古丁的粘性膏药)、含阿斯匹林的 药膏和设计用于施给强力止痛药的粘性膏药。
尽管药物的皮下注射和口服常常是药物传送的优选方法，经过皮的 药物传送有许多优点，包括延长释放药物的时间和良好的病人反应。
不幸的是，现有的经过皮的各种膏药缺乏通用性，所用药物的动力 学、与皮肤的互相作用和药物的可溶性可能妨碍它们的效能。还有，现
有的经过皮的膏药不能给予周期性的剂量或按照要求的剂量。另外，有 很多各种各样的药物不容易被人的皮肤吸收。因此，需要与经过皮的药
物传送系统相关的新技术。
发明内容
公开了 一种经过皮的药物传送系统，它用于经过人或别的动物的表 皮供给一种可控剂量的药物。该经过皮的药物传送系统包括基片，该基 片有一个或多个电极对的阵列和设置在其上面的凝胶，其中凝胶与一个 或多个电极对的每个电极电气接触，和其中该凝胶包含至少第 一药剂。
由公开的方法和系统所给予的各种优点包括提供一种"按照要求给 予药物，，的系统，其中与常规的经过皮的膏药相反，可以按照任意数量 的预定规程传送药剂量。还有，在手轮(fly)上可以调节总的药量且可 以从 一 个病人到另 一 个病人考虑他们不同的体重或新陈代谢来调节总 的药量。
当与所附的各附图 一 起阅读时能很好地理解下面的详细描述。要强 调的是各图不是一定按比例绘制的。事实上，为了讨论清晰起见尺寸可 以任意地增加或减小。无论在可应用和可实施的是什么地方，相同的附图标记表示相同的元件。
图1A是示范的经过皮的药物传送系统的剖面侧视图； 图1B表示示范性电极对自上向下看的图2A和2B说明了示范性过程，其中响应使用图1A的传送系统所 加的电场从凝胶可控地排放药物和溶剂。
图2C和2D说明了第二个示范性过程，其中响应使用图1A的传送 系统的 一种变型所加的电场从凝胶可控地排放药物和溶剂；
图3A-3C说明了与所公开的方法和系统一起使用的各种示范性电 极对；
图4A-4C说明了与所公开的方法和系统一起使用的各种示范性电 极对阵列；和
图5是示范性经过皮的药物传送系统的方块图。
具体实施例方式
在下面的详细描述中，为了解释说明的目的(而不是限制)给出了
明所i技术领^/已获得本公开:明书益处的普通技术二员来说，将很清
楚与这里公开的具体细节不同的按照本提议的其他实施例仍属于附录 的权利要求范畴内。还有，可以省略众所周知的装置和方法的描述以便 不影响示范的各实施例的描述。这样的装置和方法很清楚是在本提议的 范畴之内。
图1A表示经过皮的药物传送系统100,它包括基片110,在基片 110的上侧(直接或间接地)设置有用户界面116、控制器114和电池 112,在基片HO下侧(直接或间接地)设置包括电极142和144的电 极对。凝胶130以它与该电极对直接接触的形式设置在基片底部，凝胶 130包含溶剂和一种或多种药剂，如药物、激素、维生素等。在凝胶130 内设置一种可选的传感器170。将一种可选的屏障粘合剂布置包围凝胶 130以便限制暴露于环境，以提供对病人皮肤更好的粘合和/或提供埋设 各种传感器或可以有助于经过皮的药物传送的其他装置的位置。将可选 的电极160放置在可选的屏障粘合剂120中。
可用任何数量的金属和非金属箔或织物、陶瓷材料、塑料或布片、 或它们的复合物制成图1A的基片110。塑料的例子可以包括聚酰胺、
6聚降水片烯(polynorbonene ),聚碳酸酯、聚醚砜和聚对苯二曱酸乙二 醇酯。基片110可以附加地装设水渗透阻挡层以便防止该凝胶的干裂。 在各种实施例中，这样的渗透阻挡层(未表示)可由薄的金属层制成， 如铝或氧化铝、氧化硅、氮氧化硅和它们的多层。
图1B表示图1A的电极对自上向下看的图。该电极对包括两个电极 142和144，而外电极144的直径约为50微米到5毫米。对该电极对的 整个构造进行定形以在电极142和144之间产生优化的(例如均匀的) 电场，但是，当然可以理解每个实施例都可以更换应用其他的电极构造。
电极142和144可以采取多种形式，包括各种金属箔的形式。所示 例的金属箔包括但不局限于铜、银或金、柏、钼和铬(和它们多层的 组合)。箔也可以采取导电墨水或其他可以设置在基片UO之上或之中 的导电介质的形式。将箔设置在基片no上。但是，应该理解，当可能 找到需要的或有利的形式时特殊结构的给定电极对在每个实施例中都 可以变化。
图1A的凝胶130是聚合电解质物质，其构造成在存在电场时排出 溶剂(如水)。凝胶130可以是下面任何一种或多种物质聚丙烯酸共 聚物、聚乙烯醇、羧酸共聚物或任何其他胶凝状的或在加上电场或电流 之后可以排出某种形式的溶剂的大致固体的物质。在各种实施例中，使 凝胶130包含离子化的单体单元可能是有用的，单体单元如弱的多酸(如 聚丙烯酸)、强的多酸(如聚笨乙烯磺酸酯)、弱的多碱(如胺碱)或 强的多碱("多，，这里指的是聚合物单元，因而是聚合物凝胶网的一部 分)。
凝胶130的溶剂可以是水，或任何数量的其他溶剂，取决于各种环 境，如溶剂对该药剂的溶解度，例如可以使用如酒精或某些形式大体无 毒的物质。各种溶剂也可包含胶束成l分(micellar formulation )以-使亲脂 性化合物(lipophilic compound)能在水基的配方中溶解。
凝胶130的药剂可以是任何数量的药物、止痛药、激素(如可的松)、 刺激剂，或其他可以用于医疗目的且可以通过人的皮肤或其他可被施加 的事物的皮肤被吸收的物质。
虽然凝胶130的一个功能是保持某些形式的溶剂和药剂，但凝胶 130补充的功能是按控制器114的指令可控地排出可以作为药剂载体的 溶剂。这种功能可经由控制器114通过形成跨接电极对的电压(或流过电极对的电流)而实现。图2A和2B说明带有溶剂的凝胶这种功能在"完 成前和完成后"的例子。如在图2A中所示，开始的凝胶体130有比图 2B的溶剂耗尽的(solvent-depleted)凝胶体131大得多的体积。由于开 始的凝胶体130与电作用的反应，结果是耗尽了凝胶体131中的溶剂。 当开关210关合时，能使电池112产生跨过电极的电压V！并造成电流 I,流过开始的凝胶体30。这种电作用的结果是使凝胶体精确变形并迫 使溶剂从凝胶体驱出，产生溶剂排尽的凝胶体131。在Osada Yoshihito & GongJian Pmg所著的"聚合物凝胶和网络"中(由A. Khoklov & Y. Osada 所编辑)，在177-217页上(Marcel Dekker，纽约Basel (2002 ))可 以找到这样的凝胶和它们相关反应的详细资料，将它们插入这里作为参 考。
类似于图2A和2B,图2C和2D说明一种过程，其中，使用图1A 传送系统的 一种变型，响应所加的电场可以可控地从凝胶排出药物和溶 剂。如在图2C中所示，图1A系统100的结构是这样变化的，将凝胶 130放置在基片10的顶部，在凝胶130上设置盖/密封240以便保护凝 胶和使凝胶对外部环境密封。可把能剥离的第二密封222放置在粘合剂 220的下面。
在操作时(可假定在除去第二密封222之后)，闭合开关210将使 电池112产生跨过电极的电压V和造成电流Ii流过凝胶130。这种电作 用的结果再次使开始的凝胶体130精确变形和迫使溶剂从凝胶体驱出。 但是，溶剂不是直接流到皮肤表面，而是溶剂和药剂通过在基片110中 的多个孔/眼250然后流到下面的皮肤表面上。在这个过程中，顶部的盖 /密封240可以保持它的形状或可选地进行收缩以便始终与正在收缩的 凝胶体保持接触。图2C-2D说明的实施例的好处是，凝胶130不必与皮 肤直接接触，从而减小由特殊的凝胶配方(如碱性太强或酸性太强)造 成刺激的风险。还有，当对凝胶130加上相对高的直流电压(如〉2V) 时，在靠近电极处可能产生水解而且很快，从而产生氳气或其他不希望 的气体。通过使用图2C-2D的"反向"几何形状，不希望的气体可以更 容易地从包装内扩散出去。
对于图1-2D说明的各实施例而言，可将密封层可选地加在凝胶130 上以便抑制凝胶在储藏时和使用时的脱水。这样的密封层(未表示)可 以包括薄的聚合物膜(如，聚乙烯或聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET))并用由薄的金属层制成的扩散阻挡件来涂覆，金属层如铝或氧化铝、氧 化硅、氮氧化硅或它们的多层复合物。
尽管图l-2D说明了有圓形形状的单个电极对140的使用情况，但
也可以使用其他的电极构形，包括图3A (平行的电极对A, B)、图3B (具有交错插入的"齿"的平行电极对A、 B)或图3C (弯曲的交错插 入的电极对A、 B)中任一个所示的那些电极构形。图3A-3C的电极对 A/B有共同的特性，即它们可以方便地生产和可以形成大体均匀的电场。
另夕卜，使用多个电极对可能是有益的。在图4A-4C中可以发现多个 电极对的各种例子。
图4A示出了3乘3的电极对阵列400可以由两组电极A、 B、 C和 X、 Y、 Z控制。因为可以单独激活每个圆形的电极对区域402,所以控 制电极A、 B、 C和X、 Y、 Z的控制器可以执行更多种类的给药操作。 例如，假设所有的9个电极对区域402都浸没在具有均匀分布的共同药 剂的凝胶中，那么控制各个电极对区域402的控制器在预编程的间隔内 或响应某些外部的请求可以分离地和单独地施加9种不同剂量的药剂。
使用图4A的阵列400的另一个优点是可以独立地施加各种各样不 同的药剂。例如，如果第一药剂放在右边3个电极对区域402而第二药 剂放在左边6个电极对区域402，那么控制阵列400的控制器可在任何 给定的时间自由地施加任一种药剂或两种药剂。对各种电极构形，如在 图4A中所示，使用有适当数量的开关的有源矩阵寻址方案可以以最少 量的硬件来提供最大的使用通用性。
图4B说明多个电极对理念的一种变型，其中使用4个电极构成3 个电极对A-B、 B-C和C-D, 3个电极对A-B、 B-C和C-D中的每个能 施加不同剂量的一种或多种药剂。
图4C表示出另一种变型，其中3个电极A、 B和C构成2个电极 对A-B和B-C,可以使用它们施加两种不同的剂量的 一种或多种药剂。
对于有多个电极对的实施例而言，为在所选实施例中的每个电极使 用分离的开关是有利的，这与图2A-2D中的单个开关相反。例如，尽管 图4C的阵列仅需两个开关用于电极A和C (电极B接地)，图4A的3 乘3阵列400需要6个分离的开关(3个接地和3个接不同的电压)以 便独立地施加9种不同的剂量。
还有，为了改进操作性能，阵列400的每个电极A、 B、 C和X、 Y、
9Z可以对不同的电压使用多个开关，或使用电压/电流控制的某些其他形 式，如数模转换器，以改变药物施加的速率。
继续到图5，提供经过皮的传送系统500的功能方块图。表示了图 1A的大多数元件110-170,以及额外的传感器570(埋设在粘合剂层120 中)和控制器114的各种内部部件，该各种内部部件包括定时器520、 开关阵列510、电流传感器512 (用于检测通过特定电极对的电流)和 用于监测传感器170和570的模数转换器("ADC" )514。
在用电池112供给电力和操作时，通过用户界面160起动控制器 114。在本例子中，用户界面116是起动按钮和多色发光二极管的组合， 其中起动按钮起动药物施加或开始定时给药的序列，其中二极管用于指 示系统状态，如工作/不工作/耗尽、良好/失败/故障等。可选地，用户 界面116包括或者采取计算机到计算机界面的形式，如火线(Firewire)、 USB或某些特殊的基于RFID的系统。在这样的情况下，经过皮的系统 500可以被起动和编程以便按精确的间隔和/或以特定的时间施加 一 定 的药物剂量。
假设经过皮的系统500是粘贴在病人的皮肤上(其中控制器114被 合适地编程和起动)，控制器114执行它的基本程序，该程序包括适当 地设定和复位定时器520，适当地起动埋设在凝胶130中的电极阵列140 以便在禁止的时间施加 一 种或多种药剂且监测用于反馈的各个传感器 512、 170和570。
从传感器512获得第一种形式的反馈，以监测埋设在凝胶130中的 电极阵列140内的电极对中所通过的电流。同样可以装备传感器512用 于监测跨接在给定电极对上的电压。这样，控制器114可以有效地监测 该电极对的基本功能和/或监测凝胶的阻抗，该阻抗可以作为在凝胶中存 在多少溶剂的函数而改变。可以利用这样的信息去改变基本的操作参 数，如所施加药剂的持续时间长度或者在剂量之间的间隔时间。这样的 信息也可以通过用户界面116提供给病人或值班的医护人员使用。
通过位于粘合剂120中的第二电极阵列160还可用第二种形式的反 馈，其中测定皮肤的阻力以便给控制器114提供生物信息。通过使用电 极阵列160所得到的信息的其他可能形式可以包括测量在病人皮肤与
的、说明经过皮的系统500是合适地固定在病人的皮肤上的指示。除了作为传感器使用以外，第二电极阵列也提供有用的非传感功
能。例如，将电流从第一电极阵列140,经过凝胶130和病人的皮肤通 到第二电极阵列160，经过皮的系统500具有离子电渗疗法(即，电驱 动药物施加，EMDA)的优点,以便更好地推动具有确定分子物理化学参 数的药物穿透皮肤。
通过传感器170和570中的任一个或两者获得的其他反馈形式包 括通过皮肤阻力确定经过皮的系统500是否合适地附连在皮肤上，监 测皮肤温度，监测心跳速率(脉博速率)和/或血氧量(可以是脉博-血 氧计)，监测皮肤的刺激、肺胀等等，以及提供基本的自我测试功能， 如允许控制器确定特定电极是否起作用或凝胶是否耗尽。
还有，可以使用传感器170和570中的任一个或两者调节特殊药物 的施加。例如，假设应用红外脉博-血氧计来测量脉博速率，无论何时当 病人的脉博降到 一 定速率之下时采用各种刺激剂。
上述确定的各实施例比任何常规药物传送系统有明显的优点。符合 高度便携性和人机工程学的药物传送系统可以精确地被定时以传送精 确的剂量。可以用皮肤-膏药的形式施加分子结构易于被皮肤所吸收的各 种药物。还有，采用合适的控制器和用户界面能使医护人员监督病人的 用药量，如监测病人自我用药多少次和经过多长间隔。最后，使用控制 器能使研究人员在临床试验时保持装置性能的轨迹，因为其可以提供详 细的用量轨迹以及作为 一种形式的证据。
上述的系统和方法可以用各种已知的或后来开发的编程语言，如 "c，， 、 "C++" 、 "FORTRAN" 、 "Pascal" 、 "VHDL"等中的任一 种来实现。
因此，各种存储介质，如计算机磁盘、光盘、电子存储器和类似器 件，可以包含用于引导装置(如计算机)的信息，以便执行上述的系统 和/或方法。 一旦合适的装置已经读取包含在存储介质上的信息和程序， 该存储介质可以给该装置提供信息和程序，从而使装置能执行上述的系 纟充和/或方法。
例如，配置一种计算机，它具有包含合适材料(如源文件、目标文 件、可执行文件或类似文件)的计算机盘。将该计算机构造成执行和能 执行在上面各图和流程图中概述的各种系统和方法的功能以便实现这 些功能。也就是说，计算机使用与上述系统和方法的不同元件相关的盘中信息的各个部分，实现各个系统和/或方法并协调上述各个系统和/或 方法的各种功能。
可以在硬件和软件中实现这里描述的各种方法和装置。还有，包括 的各种方法和参数仅是通过例子说明并没有任何限制的意思。根据本发 明的公开，本发明所属技术领域的普通技术人员可以执行本提议来确定 他们自己的技术和实现这些技术所需的设备，但仍然属于所附的权利要 求书的范畴内。
权利要求
1. 一种用于经过人或其它动物的表皮供给可控剂量的药物的经过皮的药物传送系统(100)，该经过皮的药物传送系统(100)包括有一个或多个电极对(140)设置在其上的基片(110)；和设置在基片(110)上并与一个或多个电极对(140)中的每个电极(142、144)电气接触的凝胶(130)，其中，凝胶(130)包含至少第一种药剂且构造成基于由电极对(140)所提供的电压或电流的至少一种来改变第一药剂的释放速率。
2. 如权利要求1所述的经过皮的药物传送系统(100),还包括连 接到一个或多个电极对(140)的每个电极(142、 144)的控制器(114), 该电极对(140)构造成选4奪性地提供i ,接在每个电极对(140)上的电 压或流过每个电极对(140)的电流。
3. 如权利要求2所述的经过皮的药物传送系统(100),还包括设 置在基片(110)上大体扁平的电池(112)。
4. 如权利要求3所述的经过皮的药物传送系统(100)，还包括设 置在基片(110)上的用户界面(116)。
5. 如权利要求4所述的经过皮的药物传送系统(100),其特征在 于用户界面(116)包括至少一个或多个起动装置—和可视的指示器。
6. 如权利要求5所述的经过皮的药物传送系统(100),其特征在 于用户界面包括至少一个起动装置，其中将控制器(114)构造成响应 于对起动装置的触发而引起药剂释放速率的改变。
7. 如权利要求4所述的经过皮的药物传送系统(100),其特征在 于用户界面(U6)包括能使计算机给控制器(4)提供关于施加药剂 指令的通信端口。
8. 如权利要求2所述的经过皮的药物传送系统(100),还包括与 控制器(114)通信的传感器(170、 512、 570)，以提供有用的信息从 而对第 一激活剂进行可控的施加。
9. 如权利要求8所述的经过皮的药物传送系统(100),其特征在 于电极对(140)阵列包括两个或多个电极对(140)，每个电极对(140) 能控制凝胶(130)不同部分的药物释放。
10. 如权利要求9所述的经过皮的药物传送系统(100),其特征在 于凝胶(130)有至少两种不同的药剂，其中可以由不同的电极对(140)来控制每种药剂的施加。
11. 如权利要求2所述的经过皮的药物传送系统(100),其特征在 于，将控制器(114)构造成按照预定的时间分布来引起药剂释放的改变。
12. 如权利要求1所述的经过皮的药物传送系统(100),其特征在 于凝胶(130 )是聚合电解质凝胶(130 ),该聚合电解质凝胶(130 ) 构造成在存在电场的条件下排出溶剂而无需依靠离子电渗疗法。
13. 如权利要求1所述的经过皮的药物传送系统(100),其特征在 于凝胶(130)包括聚丙烯酸共聚物、聚乙烯醇和羧酸共聚物中的至少 一种。
14. 如权利要求1所述的经过皮的药物传送系统(100)，其特征在 于，凝胶(130)由在聚合过程中所固化的多层预胶凝混合物所构成。
15. —种用于经过人或其它动物的表皮供给可控剂量的药物的经过 皮的药物传送系统(100),该经过皮的药物传送系统(100)包括有凝胶(130)设置在其上面的基片(110)，该凝胶(130)包含 至少第一药剂；操控机构(140),用于从凝胶(130)有效地操控第一药剂的释放 速率；用于控制操控机构的控制机构(114)。
16. 如权利要求15所述的经过皮的药物传送系统(100),其特征 在于操控机构(140)包括能提供电场给凝胶(130)的至少一对电极(142、 144),其中将凝胶(130)构造成响应于电场来改变凝胶(130)排出 溶剂的速率。
17. 如权利要求15所述的经过皮的药物传送系统(100),其特征 在于控制机构(114)包括有定时器(520 )的微控制器(114)。
18. 如权利要求17所述的经过皮的药物传送系统(100),还包括 连接在微控制器(114)的可视指示器(116),用于给人传送关于经过 皮的药物传送系统(100)状态的信息。
19. 一种用于经过人或别的动物的表皮供给可控剂量的药物的经过 皮的药物传送系统(100),该经过皮的药物传送系统(100)包括基片(110),该基片(110)上具有一个或多个第一电极(140) 的第一电极阵列和一个或多个第二电极(160)的第二电极阵列；设置在基片(110)上并与每个第一电极(140)电气接触的聚合电解质的凝胶(130);设置在基片(110)上的控制器(114)，该控制器(114)能控制 从一个或多个第一电极(140)流经凝胶(130)和病人的皮肤到一个或 多个第二电极(160)的电流，从而通过利用非离子电渗疗法过程使电 流引起凝胶(130)有效地将包含在凝胶(130)中的药剂释放到病人的 皮肤上，并进一步通过利用离子电渗疗法来引导药剂渗透过病人的皮 肤。
20.如权利要求19所述的经过皮的药物传送系统(100)，其特征 在于控制器(114)还能使合适数量的电流在两个第一电极(142， 144) 之间流过。
全文摘要
本发明公开了一种经过人或其他动物的表皮供给可控剂量的药物的经过皮的药物传送系统(100)。在一个实施例中，经过皮的药物传送系统(100)包括基片(110)，该基片(110)上具有一个或多个电极对(140)的阵列，并且在基片(110)上设置有凝胶(130)，凝胶(130)与一个或多个电极对(140)的每个电极(142、144)电气接触。凝胶(130)包含至少一种第一药剂并被构造成基于由电极对(140)提供的电压或电流中的至少一个去改变第一药剂的释放速率。
文档编号A61N1/30GK101522255SQ200780036152
公开日2009年9月2日 申请日期2007年9月26日 优先权日2006年9月29日
发明者G·尼萨托 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司