专利名称：：羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为医药、特别是胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防、治疗剂有用的新型羧酸衍生物或其制药学上容许的盐。
背景技术：
：糖尿病是以慢性高血糖为主症的疾病，因胰岛素作用的绝对或相对不足而发病。临床上根据其特征分为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，胰(3细胞的胰岛素分泌下降是主要的发病原因之一，特别是能够观察到由早期的胰岛素分泌障碍导致的餐后高血糖。最近，通过大规模临床试验确认，对于抑制糖尿病并发症的发病及进展，餐后高血糖的矫正是很重要的。另外，报告了在仅有餐后高血糖的时期内动脉硬化就发病、以及餐后轻度高血糖的持续会增加心血病疾病等原因造成的死亡率。餐后高血糖即使是轻度的，也是心血管死亡的独立危险因素。根据以上见解，已经开始认识到对餐后高血糖进行药物治疗的必要性。目前，作为胰岛素分泌促进剂，磺酰脲(SU)制剂是主流，但是已知其容易引起低血糖，并且长期给药时会因胰脏疲劳引起继发无效。另外，SU制剂对于餐间的血糖控制是有效的，但是难以抑制餐后的高血糖。GPR40是作为脂肪酸的受体被鉴定的高表达于胰脏(3细胞的G蛋白偶联受体，据报道其参与脂肪酸的胰岛素分泌作用(非专利文献1)。因此，GPR40受体激动剂基于胰岛素分泌促进作用，可望矫正餐后高血糖，因而作为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其临界型(糖耐量、空腹血糖异常)轻度糖尿病的预防、治疗剂有用。专利文献1报告了包括广泛化合物的由式(A)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，与本发明的含氮双环式环对应的环P限定于芳环。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>以外可以进一步具有取代基的芳环，X和Y表示间隔基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>表示能够释放阳离子的基团)专利文献2报告了由式(B)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，与本发明的含氮双环式环对应的环S1限定于苯环。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(式中的符号参见该公报)专利文献3报告了由式(C)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，与本发明的含氮双环式环对应的环S1限定于苯环或吡啶环。(式中Si表示苯环或吡啶环，其它符号参见该公报)专利文献4报告了由式(D)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，与本发明的含氮双环式环对应的部分限定于苯环。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中的符号参见该公报)专利文献5报告了包括广泛化合物的由式(E)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，与本发明的含氮双环式环对应的环A没有具体公开为本发明的含氮双环式环。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(式中的符号参见该公报)专利文献6报告了包括广泛化合物的由式(F)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为胰岛素分泌促进剂和糖尿病的预防、治疗剂有用。但是，与本发明的含氮双环式环对应的环B没有具体公开为本发明的含氮双环式环。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(F)(式中的符号参见该公报)专利文献7报告了包括广泛化合物的由式(G)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为糖尿病、肥胖等的预防、治疗剂有用。但是，与本发明的含氮双环式环对应的Y限定于芳基或杂芳基。(式中，X'表示-NH-，xZ表示-C(rs)2-，Y表示芳基或杂芳基，其它符号参见该公报)专利文献8报告了包括广泛化合物的由式(H)表示的化合物具有GPR40受体调节作用，作为糖尿病、高血压等的预防、治疗剂有用。但是，与相当于本发明的含氮双环式环的部分相对应的P限定于芳环、杂芳环、(C3-C8)杂亚环垸基(heterocycloalkylene)或(C3-C8)亚环垸基(cycloalkylene)。q—Ll_p—i>M-X-lJ~A(H)(式中，A表示-C02H等；L3表示键、(C广Cs)亚烷基或(C2-C5)杂亚烷基；X表示CR3R4、N(R5)、O或S(0)n;M表示芳环、杂芳环、(C5-C8)亚环垸基(cycloalkylene)、芳基(CrC4)亚垸基或杂芳基(Q-C4)亚垸基；1^表示键、(C广C6)亚烷基、(C2-C6)亚烷基、氧亚甲基、O等；P表示芳环、杂芳环、(C3-C8)杂亚环垸基(heterocycloalkylene)或(C3-C8)亚环烷基(cycloalkylene)，其它符号参见该公报)专利文献9报告了由式(J)表示的化合物具有PPAR受体激动剂作用，作为糖尿病等的预防、治疗剂有用。但是，没有具体公开本发明的化合物。(CH2)n—COOR'(J)(式中的符号参见该公报)专利文献10报告了由式(K)表示的化合物具有PPAR受体激动剂作用，作为糖尿病等的预防、治疗剂有用。但是，化合物(J)具有1,3-二羰基结构。(式中的符号参见该公报)专利文献11报告了由式(L)表示的化合物具有PPAR受体激动剂作用，作为糖尿病等的预防、治疗剂有用。但是，与本发明的含氮双环式环对应的Z中没有具体公开本发明的含氮双环式环。(式中，Q表示C(0)OR6或R6A;Ai表示键、CH2、O或S;八2和AS独立地表示CH2、O或S;Y表示键、CrCV烷基或C3-C6环垸基；Z表示芳基、510元杂芳基、联芳基、联杂芳基，其它符号参见该公报)非专利文献1:冬4*^一(Nature)、(英国)、2003年、422巻、173-176页专利文献1:国际公开第2004/041266号小册子专利文献2:国际公开第2005/063729号小册子专利文献3:国际公开第2005/063725号小册子专利文献4:国际公开第2005/095338号小册子专利文献5:国际公开第2004/106276号小册子专利文献6:国际公开第2005/087710号小册子专利文献7:国际公开第2005/051890号小册子专利文献8:国际公开第2005/086661号小册子专利文献9:国际公开第2005/040102号小册子专利文献10:国际公开第2004/048338号小册子专利文献11:国际公开第2005/19151号小册子
发明内容本发明的目的在于提供作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防、治疗剂有用的具有GPR40受体激动剂作用的新型化合物。本发明人对具有GPR40受体激动剂作用的化合物进行了深入研究，结果发现，具有如下特征的新型羧酸衍生物或其盐具有优良的GPR40受体激动剂作用羧酸通过2个原子与6元单环芳环结合，该芳环再通过连接基与含氮双环式环结合。另外还发现，这些羧酸衍生物具有优良的胰岛素分泌促进作用，强烈抑制糖负荷后的血糖上升，从而完成了本发明。艮口，本发明涉及由下式(I)表示的羧酸衍生物或其制药学上容许的±卜jm。(式中的符号表示如下含义，R1:-H、低级垸基、卤代低级烷基、环垸基、芳基、杂环基、低级亚垸基-RA、-C(0)RB、-C02RB或-S(0)pRB，其中，W中的低级亚垸基、芳基和杂环基各自可以被取代；RA:环垸基、芳基、杂环基、-S(0)pRQ、-S(O)p-芳基、-S(O)p-杂环基、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-C(O)-杂环基、-C02R°、-OR0、-O-芳基、-O-杂环基、-N(R0)2、-^^°)-芳基、-N(RG)-杂环基、-(3(011())(芳基)2、-C(O)N(R())-环烷基或-C(O)N(R0)-芳基，其中，RA中的芳基和杂环基各自可以被取代；RB:低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-杂环基、低级亚垸基-OR0、低级亚烷基-0-芳基或低级亚垸基-S(0)2NH2，其中，RB中的芳基和杂环基各自可以被取代；R、-H或低级烷基；n和p:相同或相互不同，0、l或2;J:-C(R6)(R7)-、-O-或-S墨；R2、R3、W和R、相同或相互不同，-H、卤素、低级烷基、-OR0、或芳基；其中，R"和R3、R和R6、以及R"和R^可以各自成为一体而形成低级亚烷基；R4:-H或低级烷基；X:单键、-CHr、-(CH2)2-、-O-、-S-、-8(0)-或-8(0)2-;Y:-12-或-(:(0)-;Z:C(-*)、C(R8)、N或N(O)，其中，Z中的g表示连接L的键；X'和X2:相同或相互不同，C(R9)、N或N(O);X3和X、相同或相互不同，C(R1Q)、N或N(O);R5:低级垸基、卤素、卤代低级烷基、-01^或-0-卤代低级垸基；R8、119和R1G:相同或相互不同，-H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-0^或-0-卤代低级烷基，其中，W和RW可以成为一体而形成低级亚烷基、-O-低级亚垸基或低级亚烷基-O-;L:-O-低级亚垸基、低级亚烷基-O-、-N(R")-低级亚垸基、低级亚烷基-N(R11》、-O-低级亚垸基-O-、^(1111)-低级亚垸基^(1111)-、-0-低级亚烷基-N(R")-或-N(R")-低级亚烷基-0-;R11:-H、低级烷基或-C(0)R、下同)另外，本申请还涉及以通式(I)所示的化合物或其盐为有效成分的医药，特别是GPR40激动剂。另外，本申请还涉及由式(I)表示的化合物或其制药学上容许的盐的应用，用于制造GPR40激动剂、胰岛素分泌促进剂或者糖尿病的预防和/或治疗剂；以及糖尿病的预防和/或治疗方法，其中包括对患者给药有效量的由式(I)表示的化合物或其制药学上容许的盐。即，(1)一种医药组合物，其含有式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐和制药学上容许的载体。(2)如(1)所述的医药组合物，其为GPR40激动剂。(3)如(1)所述的医药组合物，其为胰岛素分泌促进剂。(勺如(l)所述的医药组合物，其为糖尿病预防和/或治疗剂。(5)式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐的应用，用于制造GPR40激动剂、胰岛素分泌促进剂或者糖尿病的预防和/或治疗剂。(6)—种糖尿病的预防和/或治疗方法，其中，包括对患者给药有效量的式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐。发明效果本发明化合物具有优良的GPR40激动剂作用，因此作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其临界型(糖耐量、空腹血糖异常)轻度糖尿病)等GPR40参与的疾病的预防、治疗剂有用。具体实施例方式以下，具体说明本发明。本说明书中的定义中，只要没有特别说明，"低级垸基"和"低级亚垸基"是指直链或支链的、优选碳原子数1~6(以下，简记为d.6)的烃链。作为"低级烷基"，优选为Q-6烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)。更优选为CM烷基、特别优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基。作为"低级亚垸基"，优选为CL6亚烷基(亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,4-亚丁基、1，5-亚戊基、1,6-亚己基、1,2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2，2-四甲基亚乙基等)。更优选为d.5亚烷基、特别优选为亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基。"卤素"表示氟、氯、溴和碘。"卤代低级烷基"表示由一个以上卤素取代的CL6垸基(氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2,2-三氟乙基、五氟乙基、六氟丙基等)。优选为由15个卤素取代的低级垸基，更优选为三氟甲基。"环烷基"为Cwo的饱和环烃基，可以具有交联。优选为<:3.8环烷基，更优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，特别优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。"环烯基"为C3.H)环烯基，可以具有交联，还可以具有多个双键。优选为环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基。更优选为C5.10环烯基，特别优选为环戊烯基和环己烯基。"芳基"为<:6.14的单环~三环式芳环烃基，包含(:5.8环烷烃与c5.8环烯烃稠合而成的环基。优选为苯基、萘基、四氢萘基、茚基、芴基，更优选为苯基或萘基，进一步更优选为苯基。"杂环基"是指由选自下述i)和ii)的环构成的环基i)含有1~4个选自O、S和N的杂原子的单环38元(优选为57元)杂环；ii)上述i)所示的单环杂环与选自由单环杂环、苯环、<:5.8环烷烃和<:5.8环烯烃组成的组中的1个或2个环稠合而形成的、含有1~5个选自0、S和N的杂原子的双环式8~14元(优选为9~11元)杂环和三环式1120元(优选为12-15元)杂环。作为环原子的S或N可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为"杂环基"，优选为氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯院基、哌淀基、哌嗪基、高哌嗪基、环氧乙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、高吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、隨唑基、卩恶二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基、二氢昭l哚基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、苯并二氧戊环基、二氢苯并噁嗪基、四氢萘啶基、二氢吡啶并嗯嗪基、咔唑基、奎宁基，更优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嚼、唑基、嘰二唑基、噻唑基、噻二唑基、B引哚基、苯并咪唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并嗯唑基、苯并噻唑基，特别优选为哌啶基、吗啉基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嗨唑基、噻唑基、B引哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基。"可以被取代"表示"无取代"或"具有1~5个相同或不同的取代基"。另外，具有多个取代基时，这些取代基可以相同或不同。作为W中各自可以被取代的"芳基"和"杂环基"、RA中各自可以被取代的"芳基"和"杂环基"、以及RB中各自可以被取代的"芳基"和"杂环基"，优选为选自下述G组的基团。G组卤素、-CN、低级烷基、卤代低级烷基、-ORG、-O-卤代低级垸基、氧代基、芳基、杂环基、-N(R0)2、-N(R0)C(O)R0、-N(R°)S(0)2-芳基、低级亚烷基-ORQ、-0-低级亚垸基-011()、低级亚烷基-芳基和低级亚垸基-杂环基。其中，G组中的芳基和杂环基可以由卤素、低级烷基、卤代低级垸基、-01^或-0-卤代低级烷基取代。作为Ri中可以被取代的"低级亚垸基"中的取代基，优选为选自卤素和-ORG的基团。本发明的优选实施方式如下所示。(a)作为R1，优选为低级烷基、卤代低级垸基、芳基、杂环基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-杂环基或低级亚烷基-O-芳基。其中，芳基和杂环基可以由选自卤素、-CN、低级烷基、卤代低级烷基、-01^和-0-卣代低级烷基的基团取代。作为R1，更优选为苯基、吡啶基、低级亚烷基-苯基、低级亚垸基-O-苯基。其中，苯基和吡啶基可以由选自卤素、-CN、低级垸基、卤代低级烷基、-01^和-0-卤代低级烷基的基团取代。(b)作为X，优选为-CH2-或-0-，更优选为-CH2-。(c)作为Y，优选为-CH2-。(d)作为Z，优选为CH、C(低级烷基)、C(-"或N，更优选为CH、C(低级垸基)、N。(e)作为L,优选为-O-低级亚垸基、-NH-低级亚垸基、-低级亚烷基-O-或低级亚烷基-NH-，更优选为"CH2-NH-或"CH2-0-。其中，*表示与结合有R1的含氮双环式环基连接的键。(f)作为乂》和X2，优选相同或相互不同、为CH或N，更优选为CH。(g)作为f和X4，优选相同或相互不同、为CH或C(卤素)，更优选一个为CH、另一个为C(卤素)。(h)作为J，优选为-C(R6)(R7)-。(i)作为R2、R3、RS和R7，优选为-H。或者，作为其它实施方式，优选R"和R^为-H，R和W成为一体而为低级亚垸基，更优选R"和R7为-H，R和116成为一体而为亚甲基。(j)作为R4，优选为-H。(l)作为R5，优选为卤素或低级烷基。(m)作为n，优选为0或1，更优选为0。(n)当结合有R1的含氮双环式环基为1,2,3,4-四氢喹啉基时，作为L的取代位置，优选为5位或7位，更优选为5位。当结合有W的含氮双环式环基为5，6,7，8-四氢萘啶基时，作为L的取代位置，优选为2位或4位。作为其它优选实施方式，优选由上述(a)(n)所述的各优选基团的组合构成的化合物。另外，通式(I)所示的本发明化合物的其它优选实施方式如下所示。(1)J为-C(R"(R"-的式(I)所示的化合物。(2)X和Y为-CH2-的(l)所述的化合物。(3)L为"CH2-NH-或"CH2-0-(其中，*表示与结合有R1的含氮双环式环基连接的键)的(2)所述的化合物。(4)Z为CH、C(低级垸基)、(:(-*)(其中，水表示与L连接的键)或N的(3)所述的化合物。(5)n为0，或n为l、RS为卤素或低级烷基的(4)所述的化合物。(6)Xi和xz相同或相互不同、为CH或N，XS和X"相同或相互不同、为CH或C(卣素)的(5)所述的化合物。(7)R2、R3、R6和R7为H的(6)所述的化合物。(8)W为-H的(7)所述的化合物。(9)R1为低级烷基、囱代低级烷基、芳基、杂环基、低级亚垸基-OR6、低级亚垸基-芳基、低级亚烷基-杂环基或低级亚垸基-O-芳基(其中，R1中的芳基和杂环基各自可以由选自卤素、-CN、低级烷基、卤代低级垸基、-01^和-0-卤代低级烷基的基团取代)的(8)所述的化合物。(IO)选自由3-[2-氟-4-({[1-(2-苯乙基)-1，2,3,4-四氢喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-[2-氟-4-({[1-(2-苯氧基乙基)-1，2,3，4-四氢喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-丙基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(2-苯乙基)-1,2，3,4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-苯基-5,6，7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-{2-氟-4-[({1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，2，3,4-四氢喹啉-5-基}甲基)氨基]苯基}丙酸、3-{2-氟-4-[({1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1,2，3,4-四氢喹啉-5-基}甲基)氨基]苯基}丙酸、3-{4-[({1-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-1,2，3,4-四氢喹啉-5-基}甲基)氨基]-2-氟苯基}丙酸、3-[2-氟-4-({[1-(3-氟苯基)-8-甲基-1,2,3，4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-[2-氟曙4-({[8誦甲基-1-(3-甲基苯基)-l,2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、和3-[4-({[1-(3,4-二氟苯基)-8-甲基-1，2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基)-2-氟苯基]丙酸组成的组中的式(I)所示的化合物或其制药学上容许的盐。本发明的化合物中，根据取代基的种类不同，有时存在其它的互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以这些异构体的一种形式来记载，但本发明包含这些异构体，也包含异构体分离得到的物质或混合物。另外，化合物(I)有时具有手性碳原子或轴手性，因而可能存在由此产生的(R)构型、(S)构型等光学异构体。本发明包含所有这些光学异构体的混合物或分离得到的物质。另外，本发明还包含化合物(I)的药理学上容许的前药。药理学上容许的前药是指通过添加溶剂分解或在生理学条件下具有能够转变为本发明的氨基、OH、C02H等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如Prog.Med.、第5巻、2157-2161页(1985)和"医药品的开发"(广川书店、1990年)第7巻、分子设计163-198页所述的基团。另外，本发明化合物根据取代基的种类不同，有时也形成酸加成盐或与碱形成盐，所述盐只要是制药学上容许的盐，则包含在本发明中。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐或铵盐等。另外，本发明还包含本发明化合物及其制药学上容许的盐的各种水合物、溶剂化物和多晶型物质。另外，本发明还包含用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。(制造法)本发明化合物及其制药学上容许的盐，利用基于其基本骨架或取代基的种类的特征，应用各种公知的合成法能够进行制造。此时，根据官能团的种类，在原料至中间体的阶段，将该官能团替换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)，有时在制造技术上有效。作为此类官能团，例如有氨基、羟基、羧基等，作为它们的保护基，可以列举例如格林(Greene)和伍兹(Wuts)著、"有机合成中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)(第3版、1999年)"中所述的保护基等，根据反应条件对它们进行适当选择来使用即可。这种方法中，通过在引入该保护基而进行反应后、根据需要除去保护基，能够得到所希望的化合物。另外，化合物(I)的前药可以通过与上述保护基同样在原料至中间体的阶段引入特定的基团、或使用得到的化合物(I)进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。以下，对本发明化合物的代表性的制造法进行说明。各制法也可以参照该说明所附的参考文献来进行。另外，本发明的制造法不限于以下所示的例子。(制法1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(式中，"和Lb，一个表示-OH或-N(RP)H，另一个表示低级亚垸基-OH、-O-低级亚烷基-OH或-N(R")-低级亚烷基-OH,RP表示保护基；下同)本制法是使化合物(1)与化合物(2)反应、得到本发明化合物(I)的方法。RP的保护基只要能作为光延反应的保护基使用则没有任何限制，可以使用例如2-硝基苯磺基等。RP的脱保护可以使用前述"有机合成中的保护基"(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)中记载的方法。反应通过使用等量或其中一者过量的化合物(1)和化合物(2)，在三苯基膦、三丁基膦等膦和偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二叔丁酯、l，l'-(偶氮二甲酰)二哌啶等偶氮试剂的存在下，在反应惰性溶剂中，在冷却下至加热回流下，优选0'C8(TC内，通常搅拌O.l小时~5天来进行。作为溶剂可以使用例如苯、甲苯、二甲苯等芳烃类、乙醚、四氢呋喃(THF)、二嗯烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲院、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(式中的符号如下所示。L"禾nL1、一个表示-OH，另一个表示低级亚垸基-Lv、-O-低级亚垸基-Lv或-N(R")-低级亚烷基-Lv;L1:低级亚烷基-O-、-O-低级亚烷基、-O-低级亚垸基-O-、-N(R")-低级亚垸基-0-或-0-低级亚烷基-N(R")-;LV:离去基团；下同)本制法是使化合物(3)与化合物(4)反应、得到本发明化合物(I-a)的方法。在此，作为离去基团LV，可以列举例如卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等。反应通过使用等量或其中一者过量的化合物(3)和化合物(4)，在碱存在下，在反应惰性溶剂中，在冷却下至加热回流下，优选0°C~80°C内，通常搅拌0.1小时~5天来进行。作为溶剂没有特别的限制，可以列举例如芳烃类、醚类、卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯垸酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或它们的混合物。作为碱，可以列举三乙胺、N，N-二异丙乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、正丁基锂等有机碱、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾等无机碱。本反应有时优选在四正丁基氯化铵等相转移催化剂的存在下进行。(式中的符号如下所示。Ia和L2b:—个为-N(RU)-H，另一个为低级亚垸基-Lv、-O-低级亚烷基-Lv或-N(R")-低级亚烷基-Lv;L2:低级亚烷基-N(RH)-、-^1111)-低级亚垸基、-O-低级亚垸基-N(R11)-、^(1111)-低级亚烷基-0-或^(1111)-低级亚烷基^(1111)-;下同。)本制法是使化合物(5)与化合物(6)反应、得到本发明化合物(I-b)的方法。反应通过使用等量或其中一者过量的化合物(5)和化合物(6)，在反应惰性溶剂中或无溶剂条件下，在冷却下至加热回流下，优选0°C~80'C内，通常搅拌O.l小吋5天来进行。在此，作为溶剂没有特别限制，可以列举例如芳烃类、醚类、卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈或它们的混合物。在三乙胺、N,N-二异丙乙胺、N-甲基吗啉等有机碱、或氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾等无机碱存在下使其反应，有时对于使反应顺利进行是有利的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(式中的符号如下所示。L21nL2d:—个为-N(R")H，另一个为-CHO、CM亚烷基-CHO、-O-d.s亚烷基-CHO或-N(R")-Cw亚烷基-CHO;下同)本制法是使化合物(7)与化合物(8)反应、得到本发明化合物(I-b)的方法。反应通过使用等量或其中一者过量的化合物(7)和化合物(8)，在还原剂存在下，在反应惰性溶剂中，在从-45'C开始的加热回流下，优选在0'C室温内，通常搅拌O.l小时5天来进行。在此，作为溶剂没有特别限制，可以列举例如甲醇、乙醇等醇类、醚类、卤代烃类、芳烃类、乙腈或它们的混合物。作为还原剂，可以列举氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠等。有时优选在分子筛等脱水剂、或乙酸、盐酸、异丙醇钛(IV)络合物等酸存在下进行反应。根据反应，在能够稳定地分离作为中间体在反应体系内生成的亚胺体的情况下，可以在得到该亚胺体后，另外进行还原反应。另外，代替上述使用还原剂进行的处理，也可以在甲醇、乙醇、乙酸乙酯等溶剂中，在乙酸、盐酸等酸存在或不存在下，使用还原催化剂(例如钯碳、雷尼镍等)来进行。此时，优选在常压至50气压的氢气气氛中，在从O'C开始的加热下进行反应。(制法5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(式中，RSa和R"各自表示RS和R6、或者R^和R"成为一体而表示低级亚烷基或键；下同)本制法是将化合物(9)的喹啉环还原、得到本发明化合物(I-c)的方法。反应可以在醇类、乙酸等溶剂中，在氯化镍、硼氢化钠或氰基〗氢化钠存在下，在冷却下至加热下进行。R^和R"成为一体而表示键时，也可以同时进行双键的还原。(制法6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>本制法是将化合物(10)的双键还原、得到本发明化合物(I-d)的方法。反应通过在氢气气氛中，在甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、二嗯烷、二甲氧基乙垸等醚类、水、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中，在金属催化剂存在下，将化合物(10)通常搅拌1小时~5天来进行。该反应通常在冷却下至加热下、优选在室温下进行。作为金属催化剂，优选使用钯碳、钯黑、氢氧化钯等钯催化剂、铂板、氧化铂等铂催化剂、还原镍、雷尼镍等镍催化剂、四(三苯基膦)氯化铑等铑催化剂、还原铁等铁催化剂等。或者，可以在甲醇、乙醇等醇类、乙酸等溶剂中，在氯化镍、硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下，在冷却下至加热下进行。(制法7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(R"表示低级烷基、卤代低级烷基、环垸基、芳基、杂环基或低级亚垸基-RA;下同)本制法是使化合物(I-e)与化合物(ll)反应、得到本发明化合物(I-f)的方法。反应可以与制法3同样进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>(式中，R^和R"b表示与(I-h)中它们所结合的碳原子成为一体而形成的低级烷基、卤代低级垸基或低级亚烷基-RA的余部；下同)本制法是使化合物(I-g)与化合物(12)反应、得到本发明化合物(I-h)的方法。反应可以与制法4同样进行,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>本制法是使化合物(I-g)与化合物(13)反应、得到本发明化合物(I-i)的方法。反应通过使用等量或其中一者过量的化合物(I-g)和化合物(13)，在缩合剂存在下，在反应惰性溶剂中，在冷却下至加热下、优选-2(TC6(rC内，通常搅拌0.1小时5天来进行。在此，作为溶剂没有特别限制，可以列举例如芳烃类、卤代烃类、醚类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、水、或它们的混合物。作为縮合剂，可以列举l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、l,l'-羰基二咪唑、叠氮磷酸二苯酯、磷酰氯等，但并不限定于这些。有时优选在反应中使用添加剂(例如l-羟基苯并三唑等)。在三乙胺、N,N-二异丙乙胺、N-甲基吗啉等有机碱、或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等无机碱存在下使其反应，有时对于使反应顺利进行是有利的。另外，也可以使用将羧酸(13)引入反应性衍生物后使其与胺化合物(I-g)反应的方法。在此，作为羧酸的反应性衍生物，可以列举与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酸卤化物、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等縮合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(I-g)的反应可以在卤代烃类、芳烃类、醚类等反应惰性溶剂中，在冷却下至加热下、优选-2(TC6(TC下进行。本制法是使化合物(I-g)与化合物(14)反应、得到本发明化合物(I-j)的方法。反应可以使用等量或其中一者过量的化合物(I-g)和化合物(14)，在卣代烃类、芳烃类、醚类等反应惰性溶剂中，在冷却下至加热下、优选-20。C6(TC下进行。在三乙胺、N,N-二异丙乙胺、N-甲基吗啉等有机碱、或碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等无机碱存在下使其反应，有时对于使反应顺利进行是有利的。本制法是使化合物(I-g)与化合物(15)反应、得到本发明化合物(I-k)的方法。作为离去基团Lv1，可以列举例如卤素、三氟甲磺酰氧基等。反应可以使用等量或其中一者过量的化合物(I-g)和化合物(15)，在钯催化剂、膦配体和碱存在下，在芳烃类、醚类等反应惰性溶剂中，在冷却下至加热下进行。作为钯催化剂，可以使用例如醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯；作为膦配体，可以使用例如2，2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)、二环己基(2，,4'，6，-三异丙基联苯-2-基)膦等；作为碱，可以使用例如碳酸铯、磷酸钾等。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本制法是使化合物(I-g)与化合物(16)反应、得到本发明化合物(I-m)的方法。反应可以使用等量或其中一者过量的化合物(I-g)和化合物(16)，在醋酸铜存在下，在醚类、芳烃类、卤代烃类、DMF等反应惰性溶剂中，在冷却下至加热下进行。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>本制法是将化合物(I-n)水解、得到本发明化合物(I-o)的方法。反应可以通过前述"有机合成中的保护基"中记载的方法进行。例如，可以在芳烃类、醚类、卤代烃类、醇类、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、水等反应惰性溶剂中，在硫酸、盐酸、氢溴酸等无机酸、甲酸、乙酸等有机酸等酸存在下、或氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氨等碱存在下，在冷却下至加热下进行。另外，式(I)所示的几种化合物也可以由上述得到的本发明化合物通过将烷化、酰胺化、氧化、还原、水解等本领域技术人员通常能够采用的工序任意组合来制造。(原料化合物的制法)本发明化合物的制造中使用的原料可以通过应用例如后述制造例中记载的的方法、公知的方法、对本领域技术人员而言显而易见的方法、或这些方法的变形方法来制造。本发明化合物以游离化合物、其制药学上容许的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物质的形式分离、纯化。本发明化合物(I)的制药学上容许的盐也可以通过进行通常的成盐反应来制造。分离、纯化应用萃取、分级结晶、各种层析法等通常的化学操作进行。各种异构体可以通过选择适当的原料化合物、或者利用异构体间的物理化学性质的差异进行分离。例如，光学异构体可以通过一般的光学拆分法(例如，与光学活性碱或酸形成非对映体盐的分级结晶法或使用手性柱等的层析法等)成为立体化学纯的异构体。另外，也可以利用适当的光学活性原料化合物来制造。本发明化合物的药理活性通过以下所示的试验方法确认。试验方法hGPR40激动剂活性测定i)人GPR40的克隆按照以下所述的步骤，以人基因组DNA(genomicDNA)(Clontech公司)为模板，通过PCR法获得GPR40的全长序列。使用由序列编号1表示的碱基序列构成的寡核苷酸作为正向引物，由序列编号2表示的碱基序列构成的寡核苷酸作为反向引物。另外，所述正向引物和反向引物各自的5'末端附加有包含Xbal识别位点的碱基序列。PCR是使用TaqDNA聚合酶(ExTaqDNA聚合酶；宝生物公司)，在5。/。二甲基亚砜(DMSO)存在下，将由94°C(15秒)/55匸(30秒)/72t:(1分钟)构成的循环重复30次。结果，约0.9kbp的DNA片段被扩增。用Xbal消化该DNA片段后，将其插入质粒pEF-BOS-dhfr(NucleicAcidsResearch,18，5322,19卯)的Xbal位点，由此得到质粒pEF-BOS-dhfr-GRP40。质粒pEF-BOS-dhfr-GRP40中GPR40基因的碱基序列，使用DNA测序仪(ABI377DNA测序仪；应用生物系统公司)，通过双脱氧链终止法确定。GPR40基因的碱基序列为序列编号3所示的碱基序列。由序列编号3表示的碱基序列具有903个碱基的幵放读码框(ORF)，由该ORF预测的氨基酸序列(300个氨基酸)为序列编号4所示的氨基酸序列。ii)GPR40稳定表达细胞的获得作为表达GPR40蛋白的细胞，使用CHOdhfr—细胞(二氢叶酸还原酶(dhfr)基因缺失的CHO细胞)。另夕卜，作为用于表达GPR40蛋白的表达质粒，使用上述i)中得到的质粒pEF-BOS-dhfr-GPR40。在含有10%胎牛血清(FCS)的aMEM培养基中，以80-90%融合的方式将CHOdhfr'细胞播种到6孔板(旭f夕7夕'，》公司)中并培养一夜，然后，使用转染试剂(Lipofectamine2000;英杰公司)，在每个孔中基因转导2(ag的质粒pEF-BOS-dhfr-GPR40。基因转导后培养24小时，然后将细胞稀释并重新播种。此时，从含有10%FCS的aMEM培养基变更为含有10%FCS、但不含核酸的aMEM培养基。培养20天后，分别回收形成的细胞克隆并培养，从而获得稳定表达GPR40的CHO细胞。从其中选择对作为内源性配体的油酸、亚油酸反应性高的细胞。iii)GPR40激动剂活性测定本试验以细胞内钙浓度的变化为指标，用FLIPR(注册商标，MolecularDevice公司)进行测定。以下，对试验方法进行说明。将表达人GPR40的CHO细胞株按每孔6X103个播种到384孔黑色板(BD公司)中，在C02孵箱中培养一夜。发光色素使用Calcium-3分析试剂盒(MolecularDevice公司)，每瓶溶解于10ml的HBSS-HEPES缓冲液(pH7.4、1XHBSS、20mMHEPES、英杰公司)中。将丙磺舒(Sigma公司)35.68mg用1MNaOH250|il溶解后，加入HBSS-HEPES缓冲液25(^1进行制备。荧光色素溶液按照每块板混合HBSS-HEPES缓冲液16ml、荧光色素640jil、丙磺舒32^1来制备。除去板内的培养基，每孔加入荧光色素溶液40pl后，在室温下孵育2小时。用DMSO溶解受试化合物，然后用HBSS-HEPES缓冲液稀释，取10(il加到板中，由此开始反应，使用FLIPR测定细胞内钙浓度的变化。根据测定开始1分钟后荧光强度变化的剂量反应曲线，计算受试化合物的ECso值。试验结果示于表l。Ex表示后述实施例化合物编号。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>试验方法2:使用MIN6细胞的胰岛素分泌促进作用本试验使用小鼠胰P细胞株MIN6细胞，研究受试化合物的胰岛素分泌促进作用。以下，说明试验方法。在96孔板中以5Xl(^个/L(200nl)播种MIN6细胞。培养基使用含有10%FBS、55pM2-巯基乙醇、100U/ml青霉素、100吗/ml链霉素的DMEM(25mM葡萄糖)。2天后用移液器除去培养基，用200nl温热至37。C的含有2.8mM葡萄糖的KRB-HEPES(l16mMNaCl、4.7mMKC1、1.2mMKH2P04、1.2mMMgS04、0.25mMCaCl2、25mMNaHC03、0.005%无FFA的BSA、24mMHEPES(pH7.4))洗涤一次，再次加入该缓冲液20(^1，在37。C孵育1小时。用移液器除去上述缓冲液，再次用缓冲液洗涤(200^il)后，向各孔中各加入100|il在含有2.8mM或22.4mM葡萄糖的KRB-HEPES中添加规定浓度受试化合物而得到的液体，并在37'C孵育2小时。分取上述试样，稀释100倍，使用胰岛素RIA试剂盒(AmershamRI公司)对胰岛素浓度进行定量。活性值以添加l|_iM化合物时相对于100。/。对照(DMSO)的相对活性值(c/。)来表示。试验结果示于表2。结果确认，本发明化合物具有优良的胰岛素分泌促进作用。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>试验方法3:正常小鼠单次经口糖负荷试验本试验使用正常小鼠，对受试化合物的糖负荷后的血糖抑制作用进行研究。以下说明试验方法。使预先饲养1周的雄性ICR小鼠(6周龄)断食一夜，作为受试动物使用。受试化合物制成0.5%甲基纤维素悬浮液，并在葡萄糖(2克/千克)负荷30分钟前以10毫克/千克经口给药。对照组给与0.5%甲基纤维素。计算葡萄糖负荷30分钟时相对于对照组的血糖降低率(％)。试验结果示于表3。结果确认，本发明化合物具有优良的降血糖作用。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table>4另外，对于几种本发明化合物，确认其药代动力学优良，并确认GPR40激动剂作用与引起药物相互作用的细胞色素P450(CYP)抑制作用和引起Qt延长的HERG抑制活性充分分离。上述各试验的结果确认，本发明化合物具有优良的GPR40激动剂作用，由此，作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其临界型(糖耐量、空腹血糖异常)轻度糖尿病)等疾病的预防、治疗剂有用。含有一种或两种以上本发明化合物(I)或其盐作为有效成分的制剂，可以使用本领域中通常使用的药剂用载体、赋形剂等，通过通常使用的方法来制备。给药可以为下述任何形式以片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、溶液剂等经口给药，或者，以关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼用软膏、经皮给药溶液剂、软膏剂、经皮给药贴剂、经粘膜给药溶液剂、经粘膜给药贴剂、吸入剂等非经口给药。作为本发明的用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。这种固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂、例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮和/或硅酸铝镁等相混合。根据常规方法，组合物可以含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁之类的润滑剂、羧甲基淀粉钠之类的崩解剂、稳定剂、助溶剂。根据需要，片剂或丸剂可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的膜包覆。用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂或酏剂等，含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯化水或乙醇。除惰性稀释剂以外，该液体组合物还可以含有增溶剂、润湿剂、悬浮剂之类的助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。用于非经口给药的注射剂，含有无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂或乳浊剂。作为水性溶剂，包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性溶剂，有例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油、乙醇之类的醇类、或聚山梨醇酯80(处方名)等。这种组合物中，还可以含有等张剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些物质经例如通过除菌过滤器过滤、混合杀菌剂或照射进行无菌化。另外，也可以将这些物质制成无菌的固体组合物，使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼用软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基剂，可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、纯化蜂蜡、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、鲸蜡醇、聚桂醇、山梨糖醇酐倍半油酸酯等。吸入剂和滴鼻剂等经粘膜给药剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，按照现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形齐U、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂和增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用定量吸入给药装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或以处方混合物粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合、以溶液或悬浮液的形式给药。干燥粉末吸入器等可为单次给药用或多次给药用，能够利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以采用使用适当推动剂如氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等优选气体的加压气雾剂喷射等形式。通常，在经口给药的情况下，每天的适当给药量以单位体重计为约0.001毫克/千克约100毫克/千克，优选为约0.1毫克/千克~约30毫克/千克，进一步优选为0.1毫克/千克~10毫克/千克，将其以一次或分二四次给药。在静脉给药的情况下，每天的适当给药量以单位体重计为约0.0001毫克/千克~约10毫克/千克，一天一次或分多次给药。另外，经粘膜给药剂按照单位体重约0.001毫克/千克~约100毫克/千克、一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。本发明化合物能够与前述的认为本发明化合物有效的疾病的各种治疗或予防剂组合使用。该组合使用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔各自给药。同时给药制剂可以是混合制剂，也可以各自制剂化。实施例以下，基于实施例进一步具体说明本发明化合物(I)的制法。本发明化合物不限于下述实施例记载的化合物。另外，原料化合物的制法在制造例中说明。制造例1冰冷却下向磷酰基乙酸三乙酯(38ml)的THF(120ml)溶液中添加氢化钠(添加约40%矿物油、7.0g)，并在冰冷却下搅拌30分钟。冰冷却下向反应混合物中滴加2-氟-4-甲基苯甲醛(20g)的THF(200ml)溶液，并在冰冷却下搅拌1小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到(2E)-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙烯酸乙酯(30g)。制造例2将(2E)-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙烯酸乙酯(30g)、N-溴代琥珀酰亚胺(31g)、2,2，-偶氮二异丁腈(1.2g)和四氯化碳(360ml)的混合物在加热回流下搅拌10小时。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色固体形式得到(2E)-3-[4-(溴甲基)-2-氟苯基]丙烯酸乙酯(42g)。制造例3在(2E)-3-(2-氟-4-甲基苯基)丙烯酸乙酯(16.36g)的四氯化碳(500ml)溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(30.76g)和2，2，-偶氮异丁腈(645mg)，力口热回流下搅拌21小时。减压浓縮反应混合物，在残渣中添加乙酸乙酯，用水、饱和硫代硫酸钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的黄色油状物(24.91g)溶解于丙酮(581ml)和水(119ml)，加入硝酸银(34.69g)，将反应混合物避光在室温搅拌15小时。通过过滤除去析出物，在得到的滤液中加入乙酸乙酯。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此以黄色油状物形式得到(2E)-3-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]丙烯酸乙酯(4.70g)。制造例4在氮气气氛中、冰-甲醇浴冷却下，向(2E)-3-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]丙烯酸乙酯(4.00g)的乙醇(40ml)和THF(40ml)溶液中添加氯化镍(II)六水合物(1.06g)，然后一点一点地加入硼氢化钠(1.35g)。将反应混合物在冰冷却下搅拌1.5小时后，升温至室温，搅拌1.5小时。冰冷却下在反应混合物中加入10Q/。柠檬酸水溶液(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，由此以淡黄色油状物形式得到3-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]丙酸乙酯(3.81g)。制造例5向3-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]丙酸乙酯(1.73g)的二氯甲烷(35ml)溶液中添加1,U-三乙酰氧基-l,l-二氢-l,2-苯碘酰-3(lH)-酮(6.50g)，室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中，用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此以淡黄色油状物形式得到3-(2-氟-4-甲酰基苯基)丙酸乙酯(1.41g)。制造例6冰冷却下向rel-(lR，2R)-2-(4-氨基苯基)环丙垸羧酸(1.30g)的甲醇(26ml)溶液中添加亚硫酰氯(0.75ml)，室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入甲醇，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，减压蒸馏除去溶剂。残渣用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。减压干燥残渣，以淡褐色油状物形式得到rd-(lR，2R)-2-(4-氨基苯基)环丙烷羧酸甲酯(1.25g)。制造例7冰冷却下向rd-(lR,2R)-2-(4-氨基苯基)环丙垸羧酸甲酯(1.93g)的吡啶(15ml)溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(2.46g)，室温下搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入水和乙酸乙酯，过滤除去不溶物。对滤液进行分液后，有机层用10%柠檬酸水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色油状物形式得到rel-(lR,2R)-2-0H[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基)苯基)环丙垸羧酸甲酯(3.30g)。制造例8向3-(4-氨基-2-氟苯基)丙酸乙酯(10.0g)的二嗯烷(26ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(10.4g)，在9(TC搅拌20小时。该反应混合物自然冷却到室温，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-氟苯基}丙酸乙酯(14.9g)。制造例9将1,2，3,4-四氢喹啉-5-基甲醇(5.29g)、二碳酸二叔丁酯(10.6g)和二嗨垸(50ml)的混合物在8(TC搅拌12小时。减压下蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)进行纯化，以淡黄色油状物形式得到5-(羟甲基)-3,4-二氢喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(7.64g)。制造例10冰冷却下向8-甲酰基-3,4-二氢喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(1lg)的乙醇(160ml)溶液中添加硼氢化钠(3.2g)，并在冰冷却下搅拌40分钟。在反应混合物中加水，减压蒸馏除去溶剂后，残渣用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法纯化，以无色油状物形式得到8-(羟甲基)-3,4-二氢喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(10g)。制造例11向4-[(lE)-3-乙氧基-3-氧代丙-l-烯-l-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(11.4g)的甲醇(325ml)和THF(325ml)溶液加入10n/。钯-活性炭(4.50g)，在氢气气氛中、室温下搅拌20小时。过滤除去不溶物，在滤液中加入1M盐酸(190ml)，室温下搅拌5小时。减压浓縮溶剂，滤取生成的固体，由此以淡绿色固体形式得到2-氧代-l,2,3，4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(34.8g)。制造例12将2-氧代-l,2,3,4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(500mg)、碘苯(0.41ml)、碘化铜(I)(44mg)、1,10-菲咯啉(44mg)、40。/。氟化钾铝(1.77g)和甲苯(15ml)的混合物在加热回流下搅拌1天。在反应混合物中加入碘苯(0.41ml)和碘化铜(I)(44mg)，进一步在加热回流下进行2天搅拌。将反应混合物冷却至室温后，过滤除去不溶物，减压蒸熘除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，以淡黄色固体形式得到2-氧代-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(150mg)。制造例13向2-氧代-l-苯基-l,2,3,4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(530mg)的THF(5ml)和甲醇(lml)溶液中添加1M氢氧化钠水溶液(5.7ml)，室温下进行1周搅拌。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入1M盐酸，调节至pH34，滤取生成的固体。通过减压干燥以白色固体形式得到2-氧代-l-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-羧酸(38511^)。制造例14冰冷却下向2-氧代-l-苯基-l,2,3,4-四氢喹啉-7-羧酸(385mg)、4-甲基吗啉(0.19ml)的THF(5ml)混合物中滴加氯甲酸异丁酯(0.21ml)。在该温度搅拌30分钟后，加入硼氢化钠(82mg)和甲醇(lml)。在反应混合物中加水，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，以白色固体形式得到7-(羟甲基)-l-苯基-3，4-二氢喹啉-2(m)-酮(306mg)。制造例15将7-二甲氧基甲基-l,2,3,4-四氢-l，8-萘啶(500mg)、溴苯(0.55ml)、三(二亚苄基丙酮)二钯(44mg)、二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯基-2-基)膦(46mg)、磷酸三钾(2.04g)和二甲氧基乙烷(10ml)的混合物在9(TC搅拌12小时。反应混合物自然冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，以黑色油状物形式得到7-(二甲氧基甲基)-l-苯基-l,2，3，4-四氢-l,8-萘啶(1.14g)。制造例16向7-(二甲氧基甲基)-l-苯基-1,2,3,4-四氢-1，8-萘啶(U4g)的THF(10ml)溶液中添加3M盐酸(20ml)，室温下搅拌2小时。加入3M氢氧化钠水溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。冰冷却下向残渣的甲醇(10ml)溶液中加入硼氢化钠(76mg)，搅拌10分钟。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色油状物形式得到(8-苯基-5,6，7,8-四氢-l,8-萘啶-2-基)甲醇(556mg)。制造例17向3-氨基-2-甲基苯甲酸(25.0g)、甘油(49.9g)、硼酸(7.5g)和硝基苯(13.6g)的混合物中添加浓硫酸(32.0ml)，在16(TC搅拌12小时。该反应混合物自然冷却至室温，添加水(110ml)和氢氧化钠(59.5g)，静置1天。对该反应混合物进行倾析，仅移取上清液。在得到的上清液中加入乙酸(37.9ml)。滤取生成的固体，用水洗涤后，进行减压干燥。在得到的黑色固体中加入甲醇(250ml)和浓硫酸(9.1ml)，加热回流下进行2天搅拌。反应混合物自然冷却至室温后，一点一点地加入碳酸氢钠(35.9g)，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯，过滤除去不溶物，滤液用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色固体形式得到8-甲基喹啉-7-羧酸甲酯(10.6g)。制造例18在冰-甲醇浴冷却下，向8-甲基喹啉-7-羧酸甲酯(8.00g)和氯化镍(n)六水合物(2.84g)的甲醇(80ml)溶液中一点一点地加入硼氢化钠(1.50g)，搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入水、乙酸乙酯，通过硅藻土过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，以淡黄色油状物形式得到8-甲基-l,2,3,4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(8.27g)。制造例19将1,2,3,4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(3.28g)、三苯基铋(11.3g)、醋酸铜(11)(3.12g)和二氯乙垸(30ml)的混合物在8CTC搅拌12小时。通过硅藻土过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色油状物形式得到1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(4.36g)。制造例20室温下向1,2,3,4-四氢喹啉-8-醇(1.0g)、2-甲基丙醛(1.2ml)和二氯乙烷(10ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.3g)，并在室温下搅拌6小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以褐色油状物形式得到l-异丁基-l,2，3，4-四氢喹啉-8-醇(1.4g)。制造例21向6-硝基-3，4-二氢-2H-l，4-苯并嗯嗪(1.00g)的DMF(20ml)溶液中加入N，N-二异丙乙胺(2.0ml)和溴化苄(1.00ml)，将反应混合物在6(TC搅拌2天。反应混合物自然冷却至室温，加水(80ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，由此以橙色固体形式得到4-苄基-6-硝基-3,4-二氢-2H-l,4-苯并嗯嗪(1.49g)。制造例22向4-苄基-6-硝基-3，4-二氢-2H-l,4-苯并嗯嗪(1.46g)的乙醇(24ml)和水(6ml)溶液中加入还原铁(1.51g)和氯化铵(290mg)，将反应混合物在加热回流下搅拌2小时。反应混合物自然冷却至室温，进行硅藻土过滤。用乙醇洗涤，减压浓縮得到的滤液。在残渣中加入氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，由此以浅褐色固体形式得到4-苄基-3,4-二氢-2H-l,4-苯并嗨嗪-6-胺(1.19g)。制造例23在氮气气氛中、0'C下向氢化铝锂(410mg)的THF(30ml)悬浮液中滴加8-甲基-l-丙基-l，2,3,4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(1.78g)的THF(5.6ml)溶液，并搅拌30分钟。加入水(1.67ml)和15。/。氢氧化钠水溶液(0.40ml)，室温下进行1小时搅拌。通过过滤除去不溶物后，减压浓縮滤液，以无色油状物形式得到(8-甲基-l-丙基-l，2,3，4-四氢喹啉-7-基)甲醇(1.52g)。制造例24将(l-苯基-l，2，3,4-四氢喹啉-7-基)甲醇(2.0g)、二氧化锰(3.6g)和氯仿(40ml)的混合物在60'C搅拌12小时。通过硅藻土过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色油状物形式得到l-苯基-l,2,3,4-四氢喹啉-7-甲醛(1.6g)。制造例25冰冷却下向(2E)-3-[4-(溴甲基)-2-氟苯基]丙烯酸乙酯(8.0g)、8-羟基喹啉(4.2g)和DMF(150ml)的混合物中加入氢化钠(添加约40%矿物油、1.2g)，并在冰冷却下搅拌2小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色固体形式得到(2E)-3-(2-氟-4-[(喹啉-8-基氧)甲基]苯基〉丙烯酸乙酯(9.0g)。制造例26冰冷却下向7-(溴甲基)喹啉盐酸盐(0.45g)、3-(2-氟-4-羟苯基)丙酸乙酯(0.55g)和DMF(5ml)的混合物中加入氢化钠(添加约40%矿物油、0.19g)，并在冰冷却下搅拌2小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色固体形式得到3-[2-氟-4-(喹啉-7-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(0.32g)。制造例27向(6-{[(1-苄基-1，2，3，4-四氢喹啉-8-基)甲基]氨基}-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(659mg)的甲醇(10ml)和THF(5ml)溶液中加入10%钯-活性炭(80mg)，在氢气气氛中、室温下搅拌8小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，减压浓縮滤液。得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此以淡粉色油状物形式得到(6-氨基-2,3-二氢-l-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(389mg)。制造例28冰冷却下向(2￡)-3-(4-{[(叔丁氧羰基)(1-丙基-1,2，3,4-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基卜2-氟苯基)丙烯酸乙酯(1.23g)的THF(1.5ml)溶液中加入4M氯化氢二嚼、烷溶液(6.0ml)，并在冰冷却下搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏賒去溶剂。减压干燥残渣，以黄色油状物形式得到(2E)-3-(4-U(l-丙基-l，2，3，4-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基)-2-氟苯基)丙烯酸乙酯(0.98g)。制造例29冰冷却下向rel-(lR,2R)-2-(4-([(2-硝基苯基)磺酰基](喹啉-8-基甲基)氨基〉苯基)环丙烷羧酸甲酯(4.24g)的乙酸(65ml)溶液中加入氰基硼氢化钠(1.54g)，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、碳酸钠进行中和后，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色非晶态固体形式得到rel-(lR,2R)-2-(4-U(2-硝基苯基)磺酰基](l,2,3,4-四氢喹啉-8-基甲基)氨基)苯基)环丙烷羧酸甲酯(3.41g)。制造例30冰冷却下向rel-8-[((4-[(lR,2R)-2-(甲氧基羰基)环丙基]苯基〉氨基)甲基]-3,4-二氢喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(800mg)的二氯甲垸溶液(10ml)中加入三氟乙酸酐(0.31ml)，并在冰冷却下搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。减压干燥残渣，以淡黄色油状物形式得到rel-8-m4-[(lR,2R)-2-(甲氧基羰基)环丙基]苯基K三氟乙酰基)氨基]甲基H，4-二氢喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(940mg)。制造例31将3-{4-[(叔丁氧羰基)(1，2,3，4-四氢喹啉-7-基甲基)氨基]-2-氟苯基}丙酸乙酯(670mg)、l-溴-2-甲基苯(0.35ml)、三(二亚苄基丙酮)二钯(26.9mg)、二环己基(2',4'，6'-三异丙基联苯基-2-基)膦(28.0mg)、磷酸三钾(1.25g)和二甲氧基乙垸(6.7ml)的混合物在加热回流下搅拌2天。反应混合物自然冷却至室温，加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色油状物形式得到3-{4-[(叔丁氧羰基){[1-(2-甲基苯基)-1，2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基]-2-氟苯基)丙酸乙酯(527mg)。制造例32冰冷却下向3-[2-氟-4-([(2-硝基苯基)磺酰基]{[1-(2-氧代-2-苯乙基)-l,2,3,4-四氢喹啉-5-基]甲基)氨基)苯基]丙酸乙酯(1.17g)、乙醇(12ml)和THF(6ml)的混合物中加入硼氢化钠(67mg)，并在冰冷却下搅拌5小时。在反应溶液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-[2-氟-4-({[1-(2-羟基-2-苯乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基]甲基}[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基)苯基]丙酸乙酯(1.15g)。制造例33冰冷却下向(6-{[(1-苄基-1,2，3,4-四氢喹啉-8-基)甲基][(2-硝基苯基)磺酰基]氨基)-l-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.56g)的DMF(20ml)溶液中加入巯基乙酸(0.36ml)和氢氧化锂一水合物(430mg)，升温至室温，并搅拌3小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，由此以淡黄色糖浆状物质形式得到(6-{[(1-苄基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲基]氨基pi-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(670mg)。制造例34向3-{4-[(叔丁氧羰基){[1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧}乙基)-l，2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基〉氨基]-2-氟苯基)丙酸乙酯(291mg)的THF(4.7ml)溶液中加入1M四丁基氟化铵THF溶液(1.18ml)，室温下搅拌1天。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-{4-[(叔丁氧羰基){[1-(2-羟乙基)-1，2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基]-2-氟苯基}丙酸乙酯(23411^)。制造例35冰冷却下向3-[2-氟-4-({[1-(2-羟乙基)-1，2,3,4-四氢喹啉-5-基]甲基H(2-硝基苯基)磺酰基]氨基)苯基]丙酸乙酯(600mg)、2-氟苯酚(230mg)、三丁基膦(0.38ml)和THF(6ml)的混合物中加入l,l，-(偶氮二甲酰)二哌啶(390mg)，室温下搅拌3天。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以黄色油状物形式得到3-(2-氟-4-{({1-[2-(2-氟苯氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基}甲基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基)苯基)丙酸乙酯(610mg)。制造例36向3-{4-[{[1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-8-甲基-1,2，3,4-四氢喹啉-7-基]甲基K三氟乙酰基)氨基]-2-氟苯基)丙酸乙酯(1.50g)的二卩恶垸(2ml)溶液中加入4M氯化氢二嗨垸溶液(13ml)，室温下搅拌6小时。减压蒸馏除去溶剂，加入水及饱和碳酸氢钠水溶液，调节至pH7，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，以黄色油状物形式得到[7-({[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯基](三氟乙酰基)氨基〉甲基)-8-甲基-3,4-二氢喹啉-l(2H)-基]乙酸(1.40g)。制造例37向[7-({[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯基](三氟乙酰基)氨基}甲基)-8-甲基-3,4-二氢喹啉-l(2H)-基]乙酸(429mg)、吗啉(0.17ml)、1-羟基苯并三唑一水合物(138mg)和N,N-二异丙乙胺(0.34ml)的DMF(5ml)溶液中加入l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(376mg)，室温下搅拌3天。加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，以黄色油状物形式得到3-{2-氟-4-[{[8-甲基-1-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-1,2,3，4-四氢喹啉-7-基]甲基}(三氟乙酰基)氨基]苯基}丙酸乙酯(356mg)。制造例38向3-{2-氟-4-[{[1-(2-羟乙基)-8-甲基-1，2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基K三氟乙酰基)氨基]苯基)丙酸乙酯(1.20g)、三乙胺(0.45ml)和乙酸乙酯(15ml)的混合物中滴加甲磺酰氯(0.24ml)，室温下搅拌3小时。过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-{2-[(甲磺酰)氧]乙基}-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基](三氟乙酰基)氨基}苯基)丙酸乙酯(1.13g)。制造例39向3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-{2-[(甲磺酰)氧]乙基}-1，2,3，4-四氢喹啉-7-基)甲基](三氟乙酰基)氨基}苯基)丙酸乙酯(57411^)和碘化钾(16211^)的DMF(10ml)溶液中加入哌啶(0.48ml)，7(TC下搅拌1天。加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，以无色油状物形式得到3-{2-氟-4-[{[8-甲基-1-(2-哌啶-1-基乙基)-1，2,3，4-四氢喹啉-7-基]甲基K三氟乙酰基)氨基]苯基)丙酸乙酯(515mg)。制造例40搅拌的同时向3-氨基-4-氯苯甲酸(25.35g)、3-硝基苯磺酸钠(37.0g)和硼酸(9.20g)的混合物中加入浓硫酸(30ml)。然后加入甘油(37ml)，用玻璃棒搅拌混合物的同时缓慢升温至155'C附近。然后安装冷却管，将反应混合物在16(TC搅拌3小时后，自然冷却至室温。冰冷却下向反应混合物中加水(200ml)，并一点一点地加入氢氧化钠(约50g)，直接搅拌30分钟。然后在冰冷却下加入乙酸(50ml)和水(100ml)，滤取生成的固体，用水(约100ml)洗漆。在得到的糊状固体中加入甲醇(200ml)和甲苯(200ml)，进行减压浓縮(同样的操作重复2次)。减压干燥得到的残渣，由此得到棕褐色固体(42.78g)。冰冷却下向得到的棕褐色固体的甲醇(500ml)悬浮液中缓慢加入浓硫酸(30ml)，将反应混合物在加热回流下搅拌19小时后，自然冷却至室温。减压浓縮反应混合物，冰冷却下向得到的残渣中一点一点地加入饱和碳酸氢钠水溶液(700ml)和氯仿(200ml)。进而一点一点地加入碳酸氢钠(20g)，并在冰冷却下搅拌10分钟。对混合物进行硅藻土过滤，除去不溶物后，滤液用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，由此以淡黄色固体形式得到8-氯喹啉-5-羧酸甲酯(22.97g)。制造例41将(2-溴乙氧基)苯(25.00g)、1,2，3,4-四氢喹啉-5-羧酸乙酯(6.24g)、二异丙乙胺(43ml)、碘化钾(10.00g)和DMF(60ml)的混合物在12(TC搅拌21小时。减压浓縮反应混合物，在残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，由此以淡黄色油状物形式得到l-(2-苯氧基乙基)-l,2，3,4-四氢喹啉-5-羧酸乙酯(9.67g)。制造例42室温下向[l-(2-苯氧基乙基)-l,2,3,4-四氢喹啉-5-基]甲醇(1.53g)、三乙胺(4.5ml)和DMSO(l5ml)的混合物中滴加三氧化硫-吡啶络合物(2.57g)的DMS0(15ml)溶液，搅拌10分钟。在反应混合物中加水(120ml)，用乙醚萃取。有机层用水及饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此以黄色油状物形式得到l-(2-苯氧基乙基)-l，2,3,4-四氢喹啉-5-甲醛(1.44g)。制造例43向8-甲基-l，2,3,4-四氢喹啉-5-羧酸甲酯(1.05g)的DMF(20ml)溶液中加入(2-溴乙氧基)苯(2.60g)、N，N-二异丙乙胺(4.5ml)和碘化钾(850mg)，将反应混合物在120"C搅拌16小时，并自然冷却至室温。在反应混合物中加入(2-溴乙氧基)苯(7.80g)、N,N-二异丙乙胺(14ml)和碘化钾(850mg)，再次将反应混合物在13(TC搅拌23小时，并自然冷却至室温。在反应混合物中加入(2-溴乙氧基)苯(3.90g)、N，N-二异丙乙胺(7ml)和碘化钾(850mg)，再次将反应混合物在15(TC搅拌5小时，并自然冷却至室温。在反应混合物中加水(100ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到黄色固体(1.75g)。冰冷却下向得到的黄色固体的THF(30ml)溶液中加入氢化铝锂(200mg)，升温至室温后，搅拌1.5小时。冰冷却下向反应混合物中缓慢滴加水(1.0ml)，搅拌5分钟。在反应混合物中加入无水硫酸钠后，进行硅藻土过滤，并用THF洗涤。减压浓縮滤液，得到的残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，由此以淡黄色糖浆状物质形式得到[8-甲基-l-(2-苯氧基乙基)-l,2,3，4-四氢喹啉-5-基]甲醇(1.48g)。制造例44向7-(二甲氧基甲基)-l-丙基-1,2,3,4-四氢-1，8-萘啶(207mg)的THF(3ml)溶液中加入3M盐酸(5ml),室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入3M氢氧化钠水溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于甲醇(10ml)，冰冷却下加入硼氢化钠(16mg)，搅拌10分钟。在反应混合物中加水(20ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗漆后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此以黄色油状物形式得到(8-丙基-5,6，7,8-四氢-l,8-萘啶-2-基)甲醇("4mg)。制造例45冰冷却下向7-(羟甲基)-8-甲基-3,4-二氢喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(3.0g)的吡啶(30ml)溶液中加入苯甲酰氯(2.5ml)，室温下搅拌12小时。加水搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加水并用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，由此以淡黄色油状物形式得到7陽[(苯甲酰氧)甲基]-8-甲基-3,4-二氢喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(3.95g)。制造例46向苯甲酸(8-甲基-l，2,3，4-四氢喹啉-7-基)甲酯(880mg)、l-溴-2-甲基苯(0.57ml)、醋酸钯(II)(35mg)、三叔丁基膦(0.94ml)和叔丁醇钠(460mg)中加入甲苯(13.2ml)。使用微波(microwave)反应装置(Biotage公司)，使该混合物在密封管中于150'C反应18小时。反应混合物自然冷却至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色油状物形式得到苯甲酸[8-甲基-l-(2-甲基苯基)-l,2，3，4-四氢喹啉-7-基]甲酯(658mg)。制造例47向苯甲酸[8-甲基-1-(2-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲酯(640mg)的甲醇(6.4ml)和THF(6.4ml)的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(3.5ml)，室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，由此以白色固体形式得到[8-甲基-l-(2-甲基苯基)-l，2,3，4-四氢喹啉-7-基]甲醇(364mg)。制造例48向l-(4-羟苯基)-8-甲基-l,2,3,4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(700mg)的DMF(7ml)溶液中加入碳酸钾(718mg)和4-甲基苯磺酸-3-羟基-3-甲基丁酯(1.16g)，将反应混合物在70"C搅拌24小时后，自然冷却至室温。在反应混合物中加水(30ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，由此以无色油状物形式得到l-[4-(3-羟基-3-甲基丁氧基)苯基]-8-甲基-l，2，3,4-四氢喹啉-7-羧酸甲酯(935mg)。制造例49冰冷却下向3-(2-氟-4-[([4-(2-苯氧基乙基)-3,4-二氢-2H-l,4-苯并噻嗪-8-基]甲基K三氟乙酰基)氨基]苯基〉丙酸乙酯(472mg)的氯仿(15ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(650mg)，升温至室温后，搅拌1.5小时。在反应混合物中加入10。/。亚硫酸氢钠水溶液(40ml)，用氯仿萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，由此以淡黄色非晶态固体形式得到3-{4-[{[1,1-二氧化物-4-(2-苯氧基乙基)-3,4-二氢-2H-l,4-苯并噻嗪-8-基]甲基K三氟乙酰基)氨基]-2-氟苯基〉丙酸乙酯(364mg)。与制造例149的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例50~197的化合物。制造例化合物的结构、制造法和物理化学数据示于表4~31。实施例1冰冷却下向3-(2-氟-4-{[1-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲氧基)苯基)丙酸乙酯(186mg)、甲醇(3ml)和THF(3ml)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(1.21ml)，室温下搅拌l小时。在反应溶液中加入10%柠檬酸水溶液，调节至pH56后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，在得到的无色油状物(119mg)的甲醇(3ml)和THF(3ml)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.26ml)，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入2-丙醇-异丙醚使其结晶，滤取后，减压加热干燥，由此以淡黄色结晶形式得到3-(2-氟-4-{[1-(2-苯乙基)-l,2，3,4-四氢喹啉-7-基]甲氧基》苯基)丙酸钠(95mg)。实施例2向3-{2-氟-4-[{[1-(4-羟丁基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基K三氟乙酰基)氨基]丙酸乙酯(430mg)的甲醇(3ml)和THF(10ml)的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(5ml)，室温下搅拌12小时。滴加1M盐酸(5ml)后，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，在得到的黄色油状物质(411mg)的THF(10ml)溶液中加入4M氯化氢二嗯烷溶液(lml)，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入THF-异丙醚，滤取生成的固体后，减压加热干燥，由此以白色固体形式得到3-[2-氟-4-({[1-(4-羟丁基)-8-甲基-1，2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸二盐酸盐(404mg)。实施例3冰冷却下向3-[2-氟-4-([(2-硝基苯基)磺酰基]{[1-(2-苯乙基)-l,2,3，4-四氢喹啉-8-基]甲基〉氨基)苯基]丙酸乙酯(707mg)、巯基乙酸(0.152ml)和DMF(10ml)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(184mg)，升温至室温后，搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，冰冷却下向得到的油状物(349mg)、甲醇(3ml)和THF(3ml)的混合物中加入lM氢氧化钠水溶液(2.27ml)，室温下搅拌5小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入10%柠檬酸水溶液，调节至pH56后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入1M氢氧化钠水溶液(0.74ml)，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙醇使其结晶，将生成的结晶加热溶解后，自然冷却至室温，使其重结晶。滤取后，减压加热干燥，由此以无色结晶形式得到3-[2-氟-4-({[1-(2-苯乙基)-l，2,3,4-四氢喹啉-8-基]甲基〉氨基)苯基]丙酸钠(122mg)。实施例4向3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基](三氟乙酰基)氨基》苯基)丙酸乙酯(1.00g)、二异丙乙胺(1.12ml)和DMF(10ml)的混合物中加入溴化苄(0.53ml)，在70。C搅拌12小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，在得到的黄色油状物(1.09g)的甲醇(5ml)和THF(10ml)的混合物中加入lM氢氧化钠水溶液(5ml)，室温下搅拌12小时。滴加lM盐酸(5mL)后，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，在得到的黄色油状物(1.07g)的THF(10ml)溶液中加入4M氯化氢二隨垸溶液(lml)，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入THF，滤取生成的固体后，减压加热干燥，由此以白色固体形式得到3-(4-{[(1-苄基-8-甲基-1,2，3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基)-2-氟苯基)丙酸二盐酸盐(823mg)。实施例5室温下向3-{2-氟-4-[{[1-(2-羟乙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基)(三氟乙酰基)氨基]苯基l丙酸乙酯(1.00g)、2-氯苯酚(504mg)、三丁基膦(0.73ml)和THF(10ml)的混合物中加入U'-(偶氮二甲酰)二哌啶(741mg)，并在室温下搅拌2天。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，冰冷却下向得到的淡黄色油状物(741mg)、甲醇(5ml)和THF(5ml)的混合物中加入lM氢氧化钠水溶液(5.0ml)，室温下搅拌12小时。在反应溶液中加入1M盐酸(5.0ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣溶解于THF中，加入4M氯化氢二嗯垸溶液(lml)，然后加入乙醚，滤取生成的固体。减压加热干燥，由此以淡黄色固体形式得到3-{4-[({1-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-8-甲基-1,2，3,4-四氢喹啉-7-基}甲基)氨基]-2-氟苯基}丙酸二盐酸盐(587mg)。实施例6向3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基](三氟乙酰基)氨基〉苯基)丙酸乙酯(500mg)、l-溴-4-氟苯(0.15ml)、三(二亚苄基丙酮)二钯(49mg)、二环己基(2'，4'，6'-三异丙基联苯基-2-基)膦(51mg)和磷酸三钾(91Omg)的混合物中加入甲苯(8ml)。使用微波(microwave)反应装置(Biotage公司)，使该混合物在密封管中于170。C反应60分钟。反应混合物自然冷却至室温，过滤除去不溶物，减压浓縮滤液。得到的残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，在得到的淡黄色糖浆状物质(241mg)的THF(3ml)-乙醇(3ml)溶液中加入lM氢氧化钠水溶液(3.0ml)，将反应混合物在室温下搅拌15小时。在反应混合物中加入1M盐酸(3.0ml)和水(10ml)，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于THF中，加入4M氯化氢二嗨烷溶液(2ml)，进行减压浓縮。用乙醚使得到的残渣固化并滤取后，减压加热干燥，由此以淡黄色固体形式得到3-[2-氟-4-({[1-(4-氟苯基)-8-甲基-l,2，3，4-四氢喹啉-7-基]甲基)氨基)苯基]丙酸盐酸盐(172mg)。实施例7向{6-[(1,2,3，4-四氢喹啉-8-基甲基)(三氟乙酰基)氨基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸异丙酯(200mg)的吡啶(2ml)溶液中加入乙酸酐(0.06ml)，将反应混合物在室温下搅拌2天。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，由此得到淡黄色糖浆状物质(229mg)。将得到的淡黄色糖浆状物质(229mg)溶解于THF(2ml)-乙醇(2ml)，加入lM氢氧化钠水溶液(3.0ml)，将反应混合物在室温下搅拌2天。在反应混合物中加入lM盐酸(3.0ml)和水(20ml)，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，在得到的淡黄色糖浆状物质(145mg)的THF(5ml)-甲醇(5ml)溶液中加入lM氢氧化钠水溶液(0.39ml)，进行减压浓縮。用2-丙醇-乙醚使得到的残渣结晶，滤取后，减压加热干燥，由此以微黄色结晶形式得到(6-{[(1-乙酰基-1，2，3,4-四氢喹啉-8-基)甲基]氨基}-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸钠(104mg)。实施例8冰冷却下向3-{2-氟-4-[{[8-甲基-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1，2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基K三氟乙酰基)氨基]苯基》丙酸乙酯的THF(5ml)-乙醇(5ml)溶液中加入硼氢化钠(70mg)，将反应混合物升温至室温，搅拌2小时。冰冷却下向反应混合物中加入lM盐酸(10ml)，搅拌5分钟。然后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，由此得到黄褐色糖浆状物质(501mg)。在得到的黄褐色糖浆状物质(501mg)的THF(5ml)-乙醇(5ml)溶液中加入lM氢氧化钠水溶液(3.0ml)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应混合物中加入lM盐酸(3.0ml)和水(20ml)，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于THF(15ml)中，加入4M氯化氢二嗯烷溶液(2ml)，进行减压浓縮。在得到的残渣中加入乙醚(20ml)，滤取固体，用乙醚洗涤后，减压加热干燥，由此得到3-[2-氟-4-({[1-(2-羟基-2-苯乙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸二盐酸盐(4371^)。实施例9向3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基](三氟乙酰基)氨基〉苯基)丙酸乙酯(1.00g)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.99g)、磷酸三钾(4.55g)和碘化钾(711mg)中加入DMF(15ml)。使用微波(microwave)反应装置(Biotage公司)，使混合物在密封管中于175'C反应60分钟。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，在得到的黄色油状物(220mg)的甲醇(5ml)和THF(10ml)的混合物中加入lM氢氧化钠水溶液(5ml)，室温下搅拌12小时。滴加lM盐酸(5ml)后，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，在得到的黄色油状物(170mg)的THF(10ml)溶液中加入4M氯化氢二嗯垸溶液(lml)，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入THF-异丙醚，滤取生成的固体后，减压加热干燥，由此以白色固体形式得到3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(2-吗啉-4-基乙基)-l,2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基〉氨基)苯基]丙酸三盐酸盐(183mg)。实施例IO室温下向rel-(lR，2R)-2-(4-[(l,2，3,4-四氢喹啉-8-基甲基)(三氟乙酰基)氨基]苯基)环丙垸羧酸甲酯(333mg)、苯乙醛(0.30ml)、乙酸(2滴)禾口二氯甲垸(3ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(490mg),室温下搅拌6小时。在反应混合物中加入苯乙醛(0.30ml)，进一步在室温下搅拌12小时。将反应混合物进行冰冷却后，加入甲醇(1.0ml)和硼氢化钠(87mg)，冰冷却下搅拌3小时，消除过量的苯乙醛。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，冰冷却下向得到的无色油状物(506mg)、甲醇(5ml)和THF(5ml)的混合物中加入lM氢氧化钠水溶液(4.7ml)，室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入10%柠檬酸水溶液，调节至pH56。用乙酸乙酯萃取后，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到的油状物用制备型HPLC(关东化学公司，MightysilRP-18GP(20X250mm，5jam)进行纯化，得到油状物。将得到的油状物溶解于乙腈，加水并滤取生成的固体后，减压加热干燥，以淡黄色固体形式得到rel-(lR,2R)-2-[4-(Ul-(2-苯乙基)-l,2，3,4-四氢喹啉-8-基]甲基〉氨基)苯基]环丙烷羧酸(35mg)。实施例ll向4-苄基-3，4-二氢-2H-l,4-苯并瞎嗪-6-胺(370mg)和3-(2-氟-4-甲酰基苯基)丙酸乙酯(356mg)的二氯甲垸(8ml)溶液中加入异丙醇钛(IV)(0.91ml)，室温下搅拌15小时。冰冷却下向反应混合物中加入乙醇(8ml)，然后加入硼氢化钠(90mg)，直接搅拌l小时。冰冷却下向反应混合物中滴加lM盐酸(10ml)，室温下搅拌l小时。用饱和碳酸氢钠水溶液将液性调节至pH910，通过硅藻土过滤除去析出物。滤液用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到黄色糖浆状物质(371mg)。在得到的黄色糖浆状物质(371mg)的THF(6ml)-乙醇(6ml)溶液中加入lM氢氧化钠水溶液(4.0ml)，室温下搅拌12小时。在反应混合物中加入lM盐酸(4.0ml)和水(20ml)，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，将得到的淡黄色非晶态固体(344mg)溶解于THF(5ml)-乙醇(5ml)中，加入lM氢氧化钠水溶液(0.80ml)，进行减压浓縮。得到的残渣用水-2-丙醇-乙醚固体化，由此以淡黄色固体形式得到3-(4-([(4-苄基-3,4-二氢-2H-l,4-苯并瞎、嗪-6-基)氨基]甲基卜2-氟苯基)丙酸钠(316mg)。实施例12向{6-[(1,2,3,4-四氢喹啉-8-基甲基)(三氟乙酰基)氨基]-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸异丙酯(200mg)的吡啶(2ml)溶液中加入环丙甲酰氯(0.06ml)，将反应混合物在室温下搅拌2天。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，由此得到淡黄色糖浆状物质(241mg)。将得到的淡黄色糖浆状物质(241mg)溶解于THF(2ml)-乙醇(2ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(3.0ml)，将反应混合物在室温下搅拌2天。在反应混合物中加入lM盐酸(3.0ml)和水(20ml)，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，将得到的淡黄色非晶态固体(171mg)溶解于THF(5ml)-甲醇(5ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.42ml)，进行减压浓縮。用2-丙醇-乙醚使得到的残渣结晶，滤取后，减压加热干燥，由此以淡黄色结晶形式得到[6-({[1-(环丙基羰基)-1，2,3,4-四氢喹啉-8-基]甲基}氨基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸钠(158mg)。实施例13向{6-[(1,2，3,4-四氢喹啉-8-基甲基)(三氟乙酰基)氨基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸异丙酯(200mg)的吡啶(2ml)溶液中加入苯磺酰氯(0.09ml)，将反应混合物在室温下搅拌2天。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，由此得到淡黄色糖浆状物质(243mg)。将得到的淡黄色糖浆状物质(243mg)溶解于THF(2ml)-乙醇(2ml)中，加入lM氢氧化钠水溶液(3.0ml)，将反应混合物在室温下搅拌2天。在反应混合物加入lM盐酸(3.0ml)和水(20ml)，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，将得到的淡黄色非晶态固体(193mg)溶解于THF(5ml)-甲醇(5ml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.41ml),进行减压浓縮。用2-丙醇-乙醚使得到的残渣固化，滤取后，减压加热干燥，由此以微黄色固体形式得到[6-({[1-(苯磺酰基)-1,2，3,4-四氢喹啉-8-基]甲基}氨基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基〗乙酸钠(165mg)。实施例14冰冷却下向3-[2-氟-4-(l,2,3,4-四氢喹啉-8-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(250mg)、苯乙醛(840mg)、乙酸(2滴)和二氯乙烷(5ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(440mg)，室温下搅拌5小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，室温下向得到的油状物(310mg)的甲醇(3ml)溶液中加入lM氢氧化钠水溶液，并在室温下搅拌3小时。在反应溶液中加入10%柠檬酸水溶液，调节至pH56后，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，得到无色油状物(96mg)。在得到的无色油状物的乙醇溶液(2ml)中加入lM氢氧化钠水溶液(0.22ml)，减压蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙醚，滤取生成的固体后，减压加热干燥，由此以淡黄色非晶态固体形式得到3-(2-氟-4-{[1-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基]甲氧基}苯基)丙酸钠(66mg)。实施例15将3-(4-[(l，2,3，4-四氢喹啉-8-基氧)甲基]苯基》丙酸乙酯(14mg)溶解于二氯乙垸-乙酸混合溶液(lml，9:l(v/v))中，加入N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(13mg)，室温下搅拌30分钟。在该溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(25mg)，室温下搅拌3天。然后减压蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，进行萃取操作。浓縮有机层，将残渣溶解于乙醇(lml)中，加入lM氢氧化钠水溶液(0.16ml)，在60'C搅拌18小时。自然冷却后，加入lM盐酸(0.16ml)，室温下搅拌10分钟，然后进行浓縮。残渣用制备型HPLC(沃特斯(Waters)公司，SunFirePrepC18OBD(19X100mm，5pm))纯化，得到3-[4-({[1-(4-乙酰氨基苄基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基]氧}甲基)苯基]丙酸(2.8mg)。实施例16将2-氯苯甲酸(13mg)溶解于二氯乙烷(0.5ml)中，加入草酰氯(9pl)和DMF-二氯乙垸混合溶液(5pl，l:l(v/v))，室温下搅拌30分钟。然后加入将3-[4-(2，3-二氢-lH-吲哚-7-基甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(14mg)溶解于二氯乙烷(0.3ml)而形成的溶液和三乙胺(0.025ml)，在40。C搅拌18小时。自然冷却至室温后，在该溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，进行萃取操作。浓缩有机层，将残渣溶解于乙醇(lml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.2ml)，室温下搅拌3小时，然后在45'C搅拌18小时。自然冷却后，加入lM盐酸(0.2ml)，室温下搅拌10分钟，然后进行浓縮。残渣用制备型HPLC(沃特斯(Waters)公司，SunFirePrepC180BD(19X100mm，5pm))进行纯化，得到3-(4-([l-(2-氯苯甲酰基)-2,3-二氢-lH-吲哚-7-基]甲氧基)-2-氟苯基)丙酸(8.8mg)。实施例n将3-(4-[(l，2,3,4-四氢喹啉-8-基氧)甲基]苯基》丙酸乙酯(14mg)溶解于DMF(0.5ml)中，加入l-(溴甲基)-2-氟苯(23mg)，再加入N,N-二异丙乙胺(0.042ml)，6(TC下搅拌18小时。自然冷却后，在该溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，进行萃取操作。浓縮有机层，将残渣溶解于乙醇(lml)中，加入lM氢氧化钠水溶液(0.2ml)，5(TC下搅拌18小时。自然冷却后，加入lM盐酸(0.2ml)，室温下搅拌10分钟，然后进行浓縮。残渣用制备型HPLC(沃特斯(Waters)公司，SunFirePrepC180BD(19X100mm，5lim))纯化，得到3-[4-({[1-(2-氟苄基)-1,2,3，4-四氢喹啉-8-基]氧〉甲基)苯基]丙酸(10.9mg)。实施例18将3-[4-(2，3-二氢-lH-吲哚-7-基甲氧基)-2-氟苯基]丙酸乙酯(14mg)溶解于吡啶(0.5ml)中，加入3-甲基苯磺酰氯(15mg)，室温下搅拌4天。然后，在该溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，进行萃取操作。浓縮有机层，将残渣溶解于乙醇(lml)中，加入1M氢氧化钠水溶液(0.2ml)，5(TC下搅拌18小时。自然冷却后，加入lM盐酸(0.2ml)，室温下搅拌10分钟，然后进行浓縮。残渣用制备型HPLC(沃特斯(Waters)公司，SunFirePrepC180BD(19X100mm，5(am)纯化，得到3-[2-氟-4-({1-[(3-甲基苯基)磺酰基]-2,3-二氢-111-吲哚-7-基}甲氧基苯基)丙酸(8.4mg)。实施例19冰冷却下向l-(2-苯乙基)-l,2,3,4-四氢喹啉-8-醇(0.44g)、3-[2-氟-4-(羟甲基)苯基]丙酸乙酯(0.3(^)、三丁基膦(0.43ml)和THF(3.0ml)的混合物中加入l,l'-(偶氮二甲酰)二哌啶(0.43g)，室温下搅拌2天。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-[2-氟-4-({[1-(2-苯乙基)-1,2，3,4-四氢喹啉-8-基]氧〉甲基)苯基]丙酸乙酯(0.16g)。实施例20冰冷却下向5-(羟甲基)-3，4-二氢喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(0.930g)、3-(2-氟-4-羟基苯基)丙酸乙酯(1.12g)、三丁基膦(1.31ml)和THF(9.0ml)的混合物中加入l,r-(偶氮二甲酰)二哌啶(0.43g)，室温下搅拌12小时。过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到5-{[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯氧基]甲基)-3,4-二氢喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(1.08g)。实施例21向7-甲酰基-8-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯(480mg)和3-(4-氨基-2-氟苯基)丙酸乙酯(368mg)的二氯乙垸(5ml)溶液中加入乙酸(0.14ml)，室温下搅拌5小时。在反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(480mg)，室温下搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到7-({[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯基]氨基}甲基)-8-甲基-3,4-二氢喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(740mg)。实施例22向(6-氨基-2，3-二氢-l-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(1.468g)和8-甲酰基-3，4-二氢喹啉-1(211)-羧酸叔丁酯(1.85§)的二氯甲垸(251111)溶液中加入异丙醇钛(IV)(2.50ml)，将反应混合物在室温下搅拌3天。冰冷却下向反应混合物中加入乙醇(25ml)，然后加入硼氢化钠(270mg)，直接搅拌l小时。冰冷却下向反应混合物中加入10。/。拧檬酸水溶液(20ml)，升温至室温后搅拌15分钟。然后用饱和碳酸氢钠水溶液将液性调节至pH910，通过硅藻土过滤除去析出物。滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，由此以无色非晶态固体形式得到[6-({[1-(叔丁氧羰基)-1,2，3，4-四氢喹啉-8-基]甲基}氨基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸异丙酯(2.17g)。实施例23室温下向3-(2-氟-4-{[(1-丙基-1,2,3，4-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基}苯基)丙酸乙酯(0.45g)、37。/。甲醛水溶液(0.91g)和二氯乙烷(4.5ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.20g)和乙酸(0.19ml)，室温下搅拌l小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-(2-氟-4-{[甲基(1-丙基-1,2，3,4-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基)苯基)丙酸乙酯(0.38g)。实施例24冰-甲醇浴冷却下向(2E)-3-H-[(喹啉-8-基氧)甲基]苯基〉丙烯酸酸甲酯(1.16g)、氯化镍(II)六水合物(0.26g)和甲醇(20ml)的混合物中加入硼氢化钠(0.41g)，并在冰冷却下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入10%柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-{4-[(1，2，3,4-四氢喹啉-8-基氧)甲基]苯基)丙酸甲酯(0.82g)。实施例25冰-甲醇浴冷却下向3-[2-氟-4-(喹啉-7-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(320mg)、氯化镍(II)六水合物(65mg)和甲醇(5ml)的混合物中加入硼氢化钠(210mg)，并在冰冷却下搅拌2小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-[2-氟-4-(l，2,3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(170mg)。实施例26冰-甲醇浴冷却下向(2￡)-3-(2-氟-4-{[(1-丙基-1,2，3，4-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基)苯基)丙烯酸乙酯(980mg)、氯化镍(II)六水合物(180mg)、甲醇(10ml)和THF(10ml)的混合物中加入硼氢化钠(110mg)，并在冰-甲醇浴冷却下搅拌5小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-(2-氟-4-{[(1-丙基-1,2，3,4-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基}苯基)丙酸乙酯(卯0mg)。实施例27冰冷却下向8-{[4-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氟苯氧基]甲基}-3,4-二氢喹啉-l(2H)-羧酸叔丁酯(3.2g)的THF(15ml)溶液中加入4M氯化氢二嗯烷溶液(15ml)，室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁千燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-[2-氟-4-(l,2,3，4-四氢喹啉-8-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(1.8g)。实施例28冰冷却下向3-{4-[(1,2,3,4-四氢喹啉-8-基氧)甲基]苯基}丙酸甲酯(0.82g)、苯甲醛(0.38ml)、乙酸(0,43ml)和二氯乙烷(10ml)的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g)，室温下搅拌9小时。在反应混合物中加入苯甲醛(0.38ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.80g)，室温下搅拌12小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，以无色非晶态固体形式得到3-(4-{[(1-苄基-1,2，3,4-四氢喹啉-8-基)氧]甲基}苯基)丙酸甲酯(0.82g)。实施例29室温下向3-(4-{(叔丁氧羰基)[(1-甲基-1,2,3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基)-2-氟苯基)丙酸乙酯(648mg)中加入4M氯化氢二卩恶垸溶液(15ml)，搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，以褐色油状物形式得到3-(2-氟-4-{[(1-甲基-l，2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基》苯基)丙酸乙酯(496mg)。实施例30将3-{2-氟-4-[(1，2，3,4-四氢喹啉-8-基氧)甲基]苯基}丙酸乙酯(400mg)、l-(溴甲基)-4-甲氧基苯(680mg)、N，N-二异丙乙胺(0.58ml)和DMF(4ml)的混合物在8(TC搅拌12小时。在反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷，乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-[2-氟-4-({[1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3,4-四氢喹啉-8-基]氧)甲基)苯基]丙酸乙酯(240mg)。实施例31室温下向3-[2-氟-4-(l,2，3,4-四氢喹啉-8-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(200mg)的吡啶(2ml)溶液中加入苯甲酰氯(0.13ml)，并在室温下3小时搅拌。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入10%柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色油状物形式得到3-{4-[(1-苯甲酰基-1,2,3，4-四氢喹啉-8-基)甲氧基]-2-氟苯基)丙酸乙酯(220mg)。实施例32室温下向3-[2-氟-4-(l,2，3,4-四氢喹啉-8-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(200mg)的吡啶(2ml)溶液中加入苯磺酰氯(0.14ml)，室温下搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入10%柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-(2-氟-4-{[1-(苯磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基甲氧基》苯基)丙酸乙酯(230mg)。实施例33室温下向3-(2-氟-4-{[(1-丙基-1,2,3，4-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基}苯基)丙酸乙酯(450mg)的吡啶(5ml)溶液中加入乙酸酐(0.254ml)，并在室温下搅拌3天。在反应溶液中加入10%柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用10%柠檬酸水溶液、饱和氯化钠水溶液依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，以无色油状物形式得到3-(4-{[乙酰基(1-丙基-1，2,3，4-四氢喹啉-8-基)氨基]甲基}-2-氟苯基)丙酸乙酯(430111§)。实施例34将3-[2-氟-4-(1,2,3,4-四氢喹啉-8-基甲氧基)苯基]丙酸乙酯(280mg)、三苯基铋(520mg)、醋酸铜(II)(140mg)和二氯乙垸(3ml)的混合物在10(TC下搅拌12小时。通过硅藻土过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色油状物形式得到3-{2-氟-4-[(1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)甲氧基]苯基}丙酸乙酯(120mg)。实施例35将3-[2-氟-4-({[1-(2-甲氧基-2-苯基乙烯基)-1,2，3,4-四氢喹啉-5-基]甲基)氨基)苯基]丙酸乙酯(200mg)、10Q/Q钯-活性炭(44mg)、乙醇(1.5ml)和THF(1.5ml)的混合物在氢气气氛中、室温下搅拌6小时。通过硅藻土过滤除去不溶物后，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色油状物形式得到3-[2-氟-4-({[1-(2-甲氧基-2-苯乙基)-l,2,3,4-四氢喹啉-5-基]甲基〉氨基)苯基]丙酸乙酯(130mg)。实施例36向甲基[4-({[1-(2-苯氧基乙基)-1，2,3，4-四氢喹啉-5-基]甲基}氨基)苄基]丙二酸二乙酯(955mg)的THF(10ml)和乙醇(10ml)溶液中加入lM氢氧化钠水溶液(9.0ml)，室温下搅拌15小时。在反应混合物中加入1M盐酸(9.0ml)和水(30ml)，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于THF(10ml)和乙醇(10ml)中，加入5M氢氧化钠水溶液(5.0ml)，7(TC下搅拌8小时后，自然冷却至室温。在反应混合物中加入lM盐酸(25ml)和水(30ml)，用氯仿萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于二嚼垸(20ml)，12(TC下搅拌2小时。在反应混合物中加入乙酸(10ml)，120。C下搅拌2小时。将反应混合物在13(TC搅拌17小时后，自然冷却至室温。减压浓縮反应混合物，得到的残渣用硅胶柱层析法(氯仿-甲醇)纯化，由此得到褐色固体(454mg)。将得到的褐色固体溶解于THF(10ml)和乙醇(5ml)中，加入lM氢氧化钠水溶液(1.02ml)，进行减压浓縮。在得到的残渣中加入乙醚(15ml)，搅拌1小时。滤取固体，用乙醚洗涤后，6(TC下减压干燥，由此以淡褐色固体形式得到2-甲基-3-[4-({[1-(2-苯氧基乙基)-1，2，3,4-四氢喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基〗丙酸钠(400mg)。实施例37向7-(二甲氧基甲基)-l-(4-氟苯基)-l,2,3,4-四氢-l，8-萘啶(665mg)的THF(10ml)溶液中加入3M盐酸(5ml)，室温下搅拌2小时。在反应混合物中加入3M氢氧化钠水溶液(5ml)，用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于l,2-二氯乙垸(10ml)中，加入3-(4-氨基-2-氟苯基)丙酸乙酯(465mg)、乙酸(0.18ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(606mg)，室温下搅拌30分钟。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，由此以黄色固体形式得到3-[2-氟-4-({[8-(4-氟苯基)-5,6,7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基甲基)氨基)苯基]丙酸乙酯(735mg)。实施例38向[8-甲基-l-(2-苯氧基乙基)-l,2,3,4-四氢喹啉-5-基]甲醇(1.48g)和3-(2-氟-4-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}苯基)丙酸乙酯(2.17§)的THF(20ml)溶液中加入三丁基膦(3.10ml)和l,l，-(偶氮二甲酰)二哌啶(3.13g)，将反应混合物在室温下搅拌2天。过滤除去析出物，用THF洗涤后，在滤液中加入硅胶(10g)，进行减压浓縮。得到的担载物用碱性硅胶(富士Silysia公司制)柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到黄色糖浆状物质(4.79g)。冰冷却下向得到的黄色糖浆状物质的DMF(35ml)溶液中加入巯基乙酸(1.05ml)和氢氧化锂一水合物(1.25g)，升温至室温后，搅拌2小时。在反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(50ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用碱性硅胶(富士Silysia公司制)柱层析法(己垸-乙酸乙酯)纯化，由此得到淡黄色糖浆状物质(2.24g)。得到的淡黄色糖浆状物质进一步用ODS柱层析法(乙腈-水)纯化，由此以无色固体形式得到3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(2-苯氧基乙基)-l,2,3,4-四氢喹啉-5-基]甲基》氨基)苯基]丙酸乙酯(1.32g)。实施例39向[l-(2-苯氧基乙基)-l,2,3，4-四氢喹啉-5-基]甲醇(400mg)和3-(2-氟誦4-羟苯基)丙酸乙酯(450mg)的THF(20ml)溶液中加入三丁基膦(0.45ml)和l，l'-(偶氮二甲酰)二哌啶(460mg)，将反应混合物在室温下搅袢12小时。过滤除去析出物后，减压蒸馏除去溶剂。得到的残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到白色固体(393mg)。向得到的白色固体、乙醇(5ml)和THF(5ml)的混合物中加入lM氢氧化钠水溶液(3.0ml)，室温下搅拌20小时。在反应溶液中加入lM盐酸(3.0ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。在得到的残渣的THF(5ml)溶液中加入lM氢氧化钠水溶液(0.823ml)，减压蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入乙醚，滤取生成的固体。减压加热干燥，由此以白色固体形式得到3-(2-氟-4-{[1-(2-苯氧基乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基]甲氧基}苯基)丙酸钠(328mg)。实施例40冰冷却下向3-[2-氟-4-([(2-硝基苯基)磺酰基]{[1-(3-苯基丙基)-l,2,3，4-四氢喹啉-5-基]甲基)氨基)苯基]丙酸乙酯(591mg)、巯基乙酸(0.13ml)和DMF(6ml)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(150mg)，升温至室温后，搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(己烷-乙酸乙酯)纯化，以淡黄色油状物形式得到3-[2-氟-4-({[1-(3-苯基丙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基]丙酸乙酯(401mg)。与实施例140的方法同样操作，使用各自对应的原料制造后述表中所示的实施例41478的化合物。各实施例化合物的结构和制造法示于表32~109，物理化学数据示于表110133。另外，表134136中显示了本发明的其它化合物的结构。这些化合物通过使用上述制造法、实施例中记载的方法、对本领域技术人员而言显而易见的方法、或这些方法的变形方法能够容易地合成。另外，后述表中使用以下的略称。PEx:制造例、Ex:实施例、No:化合物编号、EI:EI-MS中的m/z値(没有特别说明则为(M)+)、CI:CI-MS中的m/z値(没有特别说明则为(M+H)+)、ESI+:ESI-MS(阳离子)中的m/z値(没有特别说明则为(M+H)+)、ESI-:ESI-MS(阴离子)中的m/z値(没有特别说明则为(M-H)-)、FAB+:FAB-MS(阳离子)中的m/z値(没有特别说明则为(M+H)+)、FAB-:FAB-MS(阴离子)中的m/z値(没有特别说明则为(M-H)')、NMR1:DMSO-cU中'HNMR中的5(ppm)、NMR2:CDCb中NMR中的5(ppm)、NMR3:CD30D中'HNMR中的5(ppm)、PSyn:制造法(数字表示与具有该编号为制造例编号的制造例化合物同样操作，使用对应的原料制造制造例化合物。数字前有E时表示与具有该编号为实施例编号的实施例化合物同样操作，使用对应的原料制造制造例化合物)、Syn:制造法(数字表示与具有该编号为实施例编号的实施例化合物同样操作，使用对应的原料制造实施例化合物。数字前有P时表示与具有该编号为制造例编号的制造例化合物同样操作，使用对应的原料制造实施例化合物)、Me:甲基、Et:乙基、iPr:异丙基、BOC:叔丁氧羰基、Ns:2-硝基苯磺酰基。另外，结构式中的HC1表示其为盐酸盐，HC1前的数字表示摩尔比。例如2HC1表示其为二盐酸盐)另外，表示E或Z的双键。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表11<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>表13<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table>表18<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>表23<table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table>表28<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>表35<table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>表40<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>表46<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table>表50<table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>表53<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>表56<table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table>表58<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>表61<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage131</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table>表104<table>tableseeoriginaldocumentpage171</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table>表108<table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table>表111<table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table>表116<table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table>表120<table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table>表126<table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table>表1293535ESI+:4914132NMR1:1.69-1.80(2H,m),1.83(3H，s),1.96-2.07(2H,m),2.48-2.62(2H,m),2.65-2.73(2H，tn)，3.61-3.70(2H,m)，4.05-4.12(2.H,m)，5.98-6.06(lH,m),6.20-6.33(2H,m)，6.70(2H，d,J=8.9Hz),6.87-7.06(3H，m),7.20(2H,d,J=8.9Hz)ESI-:4514141NMRl:1.94-2.07(4H，m),2.53-2.60(2H,m),2.74-2.81(2H，m),3.67-3.74(2H,m),3.90-3.97(2H,m),5.99-6.04(lH,tn)，6.13-6.23(2H,m),6.58(lH，d，J=7.4Hz),6.87-6.94(lH,m),7.11-7.19(2H,m),7.25(lH,d,J=7.4Hz),7.31-7.38(2H,m)ESI+:4244151NMRl:1.92-2.09(4H,m),2.53-2.61(2H,m),2.73-2.81(2H,m)，3.68-3.75(2H，m),3.98(2H，d,J=5.4Hz),6.08(lH,t,J=5.4Hz)，6.15-6.26(2H,tn),6.61-6.68(1H，m)，6.86-6.95(lH,m)，7.I3-7.20(lH,m),7.24誦7.40(2H，m),7.4卜7.51(lH,m)ESI+:4424161NMRl:1.91-2.08(4H,m)，2.53-2.61(2H,m),2.72-2.81(2H，m),3.69-3.76(2H,m),3.97(2H，d,J=5.8Hz)，6.07(lH,t,J=5.8Hz)，6.14-6.25(2H,m)'6.64(lH,d,J=7.4Hz),6.87-6.94(lH，m),7.28(lH,d,J=7.4Hz),7.32-7.39(4H,m)ESI+:4404171NMRl:1.91-2.08(4H，m),2.54-2.61(2H,m),2.73-2.80(2H,m),3.71-3.77(2H,m),3.98(2H,d,J=5.7Hz),6.05(lH,t，J=5.7Hz)，6.15-6.27(2H，m),6.64-6.69(lH,m),6.88-6.95(lH,m),7.10-7.15(lH，m),7.28-7.36(3H,m),7.43-7.47(lH,m)ESI+:4404181NMR1:1.90-2.09(4H,m),2.52-2.63(2H，m)，2.69-2.82(2H，m),3.67-3.77(2H，m),3.97-4.09(2H,m),6.08-6.29(3H,m)，6.68-6.75(lH,m),6.85-6.95(lH,m),7.26-7.41(3H,m)ESI+:4604191NMRl:1.87-1.96(2H，m)，1.97-2.06(2H,m),2.52-2,61(2H,m),2.73-2.80(2H，m),3.92-4.00(2H,m)，4.10-4.18(2H，m)，6.20-6.32(3H,m),6.83-6.88(lH,m),6.89-6.97(lH，m),7.40-7.47(lH,m)，7.65-7.71(lH，m),7.77-7.84(lH，m),8.37-8.41(lH,m)ESI+:485,4874201NMR3:1.60-1.69(4H,m)1.79-1.93(lH,m),2.31-2.39(2H,m),2.44(3H，s),2.71-2.79(2H，m)，2.82-2.95(2H,m)，3.33-3.44(2H,m),3.98-4.12(2H,m),6.15-6.22(lH，m),6.25-6.31(lH，m),6.41-6.48(lH,m)6.89-7.00(5H，m),7.19-7.26(lH，m)ESI+:4334211ESl+:521表130<table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage200</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table>表135<table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table>表136<table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table>产业上的利用可能性本发明化合物具有优良的GPR40激动剂作用，因此作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)、非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)及其临界型(糖耐量、空腹血糖异常)轻度糖尿病)等GPR40参与的疾病的预防、治疗剂有用。序列表纯文本以下的序列表的数字标题<223>中，记载了"人工序列"的说明。具体而言，由序列表的序列编号1的序列表示的碱基序列是人工合成的引物的碱基序列。另外，由序列表的序列编号2的序列表示的碱基序列是人工合成的引物的碱基序列。权利要求1.由下式(I)表示的羧酸衍生物或其制药学上容许的盐，式中的符号表示如下含义，R1-H、低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、低级亚烷基-RA、-C(O)RB、-CO2RB或-S(O)pRB，其中，R1中的低级亚烷基、芳基和杂环基各自可以被取代；RA环烷基、芳基、杂环基、-S(O)pR0、-S(O)p-芳基、-S(O)p-杂环基、-C(O)R0、-C(O)-芳基、-C(O)-杂环基、-CO2R0、-OR0、-O-芳基、-O-杂环基、-N(R0)2、-N(R0)-芳基、-N(R0)-杂环基、-C(OR0)(芳基)2、-C(O)N(R0)-环烷基或-C(O)N(R0)-芳基，其中，RA中的芳基和杂环基各自可以被取代；RB低级烷基、卤代低级烷基、环烷基、芳基、杂环基、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-芳基、低级亚烷基-杂环基、低级亚烷基-OR0、低级亚烷基-O-芳基或低级亚烷基-S(O)2NH2，其中，RB中的芳基和杂环基各自可以被取代；R0-H或低级烷基；n和p相同或相互不同，0、1或2；J-C(R6)(R7)-、-O-或-S-；R2、R3、R6和R7相同或相互不同，-H、卤素、低级烷基、-OR0或芳基，其中，R2和R3、R3和R6、以及R6和R7可以各自成为一体而形成低级亚烷基；R4-H或低级烷基；X单键、-CH2-、-(CH2)2-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；Y-CH2-或-C(O)-；ZC(-*)、C(R8)、N或N(O)，其中，Z中的*表示与L连接的键；X1和X2相同或相互不同，C(R9)、N或N(O)；X3和X4相同或相互不同，C(R10)、N或N(O)；R5低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-OR0或-O-卤代低级烷基；R8、R9和R10相同或相互不同，-H、低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-OR0或-O-卤代低级烷基，其中，R6和R10可以成为一体而形成低级亚烷基、-O-低级亚烷基或低级亚烷基-O-；L-O-低级亚烷基、低级亚烷基-O-、-N(R11)-低级亚烷基、低级亚烷基-N(R11)-、-O-低级亚烷基-O-、-N(R11)-低级亚烷基-N(R11)-、-O-低级亚烷基-N(R11)-或-N(R11)-低级亚烷基-O-；R11-H、低级烷基或-C(O)R0。2.如权利要求1所述的化合物，其中，J为-C(R"(R7)-。3.如权利要求2所述的化合物，其中，X和Y为-CHr。4.如权利要求3所述的化合物，其中，L为^CH2-NH-或"CH2-0-，*表示与结合有R1的含氮双环式环基连接的键。5.如权利要求4所述的化合物，其中，Z为CH、C(低级烷基)、C(-^或N，*表示与1^连接的键。6.如权利要求5所述的化合物，其中，n为0，或n为1、W为卤素或低级垸基。7.如权利要求6所述的化合物，其中，Xi和xz相同或相互不同，为CH或N;乂3和乂4相同或相互不同，为CH或C(卤素)。8.如权利要求7所述的化合物，其中，R2、R3、RS和R7为H。9.如权利要求8所述的化合物，其中，W为-H。10.如权利要求9所述的化合物，其中，W为低级烷基、卤代低级烷基、芳基、杂环基、低级亚烷基-OR0、低级亚垸基-芳基、低级亚垸基-杂坏基或低级亚烷基-0-芳基，Ri中的芳基和杂环基各自可以由选自卤素、-CN、低级垸基、卤代低级烷基、-ORQ和-O-卤代低级烷基的基团取代。11.如权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐，其选自由3-[2-氟-4-({[1-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-[2-氟-4-({[1-(2-苯氧基乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-丙基-1，2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(2-苯乙基)-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-甲基-1-苯基-1,2,3,4-四氢喹啉-7-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-(2-氟-4-{[(8-苯基-5，6,7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基)甲基]氨基}苯基)丙酸、3-{2-氟-4-[({1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，2，3,4-四氢喹啉-5-基}甲基)氨基]苯基}丙酸、3-{2-氟-4-[({1-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2,3，4-四氢喹啉-5-基}甲基)氨基]苯基}丙酸、3-{4-[({1-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基}甲基)氨基]-2-氟苯基}丙酸、3-[2-氟-4-({[1-(3-氟苯基)-8-甲基-1，2,3，4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、3-[2-氟-4-({[8-甲基-1-(3-甲基苯基)-1，2，3,4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基)苯基]丙酸、和3-[4-({[1-(3，4-二氟苯基)-8-甲基-1,2,3，4-四氢喹啉-7-基]甲基}氨基)-2-氟苯基]丙酸组成的组。12.—种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐及制药学上容许的载体。13.如权利要求12所述的医药组合物，其为GPR40激动剂。14.如权利要求12所述的医药组合物，其为胰岛素分泌促进剂。15.如权利要求12所述的医药组合物，其为糖尿病预防和/或治疗剂。16.权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐的应用，其用于制造GPR40激动剂、胰岛素分泌促进剂、或者糖尿病的预防和/或治疗剂。17.—种糖尿病的预防和/或治疗方法，其中，包括对患者给药有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。全文摘要本发明提供能够作为医药、特别是胰岛素分泌促进剂、糖尿病等GPR40参与的疾病的预防、治疗剂使用的化合物。发现具有如下特征的新型羧酸衍生物或其盐具有优良的GPR40激动剂活性羧酸通过2个原子与6元单环芳环结合，该芳环再通过连接基与含氮双环式环结合。另外，本发明的羧酸衍生物显示优良的胰岛素分泌促进作用、降血糖作用，因此作为胰岛素分泌促进剂、糖尿病的预防、治疗剂有用。文档编号A61K31/404GK101553469SQ20078004356公开日2009年10月7日申请日期2007年11月29日优先权日2006年12月1日发明者吉田茂,土屋和之,大贯圭,岩崎史良,曾我孝利,朝井范夫,根来贤二,米德康博,铃木大辅,黑崎寿夫申请人:安斯泰来制药株式会社