N-羟基丙烯酰胺化合物的制作方法

专利名称：：N-羟基丙烯酰胺化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及用作医药的化合物以及包含它们的药物组合物。
背景技术：
：已知组蛋白脱乙酰基酶(下文还称为HDAC)在用于调节基因表达的转录机制包括组蛋白过乙酰化中发挥必要作用，并且影响着基因表达。因此，其可用作由异常基因表达引起的疾病的治疗或预防剂，所述的疾病例如炎性障碍、糖尿病、糖尿病合并症、纯合子性地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性前髓细胞性白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染、肿瘤等。已经广泛地研究了许多可以抑制酶功能的化合物(HDAC抑制剂)(参见，例如，WO2004/024160、US2004/087631、WO2004/063169、US2004/092558、WO2005/086898、WO2006/016680、WO2006A02760、WO2006/105979、WO2006/117548、WO2006/122319等)。例如，WO01/38322公开了组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂，其由下式表示Cy-l/-Ar-Y1-。(0)-NH-Z^巾Cy是环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自任选被取代；L1是-(CH2)m-W-，其中m是0至4的整数，并且W选自-C(O)NH-、画S(0)2NH-等；Ar是任选取代的亚芳基，其任选稠合至芳基、杂芳基环等；Y1是化学键或者直-或支-链饱和的亚烷基，其中所述的亚烷基任选被取代；和Z选自苯胺基、吡啶基、噻二唑基(thiadiazolyl)和-O-M其中M是H或者药学可接受的阳离子。WO02/22577/>开了作为脱乙酰基酶抑制剂的以下异羟將酸酯(hydroxamate)化合物其中Ri是H、卣素或直链CrQ;烷基；R2选自H、d-do烷基、(VC9环烷基、CVC9杂环烷基、CVC9杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基等；Rg和R4相同或不同并且独立地是H、CrQs烷基、酰氨或酰氨基，或者R3和R4与它们所连接的碳一起表示CX)、OS等，或者R2与其连接的氮一起以及R3与其连接的碳一起形成C4-C9杂环烷基、杂芳基、多杂芳基、非芳族多杂环、或混合的芳基和非-芳基多杂环环；R5选自H、d-C6烷基等;n、im、n2和ri3相同或不同并且独立地选自0-6,当m是l-6时，各个碳原子可以^壬选并且独立地一皮R3和/或R4取代；X和Y相同或不同并且独立地地选自H、卣素、C广C4烷基等；或其药学可接受的盐。发明概述本发明涉及用作医药的新颖化合物以及包含它们的药物组合物。更特别地，本发明涉及对组蛋白脱乙酰基酶的活性具有有效抑制作用的化合物。本发明的发明人还发现，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如式(I)化合物(下文为化合物(I)),具有有效的免疫抑制作用以及有效的抗肿瘤作用。因此，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂如化合物(I)可用作免疫抑制和抗肿瘤剂的活性成分，并且可用作用于例如以下疾病的治疗或预防剂的活性成分炎性障碍、糖尿病、糖尿病合并症、纯合子性地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性前髓细胞性白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染、肿瘤等。相应地，本发明的一个目的是提供具有用于治疗或预防上述疾病的生物活性的化合物。本发明进一步的目的是提供含有化合物(I)作为活性成分的药物组合物。本发明再进一步的目的是提供组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如化合物(I)用于治疗和预防上述疾病的用途。本发明再进一步的目的是提供一种商品包装，其包括含有化合物(I)的药物组合物以及随附的书面材并十，该书面材刮-i兌明该药物组合物可以或应当用作治疗或预防上述疾病。因此，本发明提供了具有下式(I)的化合物R1是氬、任选取代的低级烷基、环(低级)烷基、环(高级)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或芳基-稠合的环(低级)烷基，W是氢或卤素，Z是CH或N,X是一o-，一c一，一SO汇，一N—一C-N—或一N-C-R3是低级烷基其可被-OH或任选取代的芳基取代、或者低级烷酰基，R"是氢或低级烷基，Y是任选取代的低级亚烷基，或其盐。上述化合物或其盐可以通过如以下反应方案所述过程或者通过制备和实施例中7>开的方法来制备。在本说明书上文和下文描述中，各种定义的适宜实施例和说明(本发明欲意使它们包括在内)在下文作详细说明。本发明化合物(I)是从化合物(A)获得的，例如，根据实施例中公开的以下过程或方法。过程1其中R1、R2、X、Y和Z各自定义如上文，并且115是羟基保护基团。过程1化合物(I)是通过在酸存在下使化合物(A)经历羟基保护基团的消除反应而获得的。该酸包括例如氯化氪溶液(例如氯化氬在例如以下溶剂中的溶液甲醇、二巧恶烷、乙酸乙酯、乙醚等)、乙酸、对曱苯石黄酸、硼酸等。任选地，针对该脱保护使用一种或多种适宜溶剂。此溶剂包括例如曱醇、乙醇、乙酸乙酯、二^s、烷、乙醚、乙酸等。反应温度不是关键的，并且反应通常在冷却至加热下进行。化合物(I)可以是盐，其也包括在本发明范围内。例如，当碱性基团例如氨基基团存在于分子中时，该盐是以酸加成盐(例如，与无机酸如盐酸、氬溴酸、硫酸等成的盐，与有机酸例如曱磺酸、苯磺酸、4-曱苯磺酸、樟脑磺酸(例如，[(1S,4R)-7,7-二甲基-2-氧代二环[2.2.1]庚-l-基]曱磺酸或其对映体等)、富马酸、马来酸、扁桃酸、枸橼酸、水杨酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸等成的盐)等来示例说明的；当酸性基团例如羧基基团存在时，该盐是以碱性盐(例如，与金属如锂、钠、钾、钙、镁、铝等成的盐，与氨基酸如赖氨酸等成的盐)等来示例说明的。此外，化合物(I)的溶剂合物(例如水合物，乙醇合物等)、无水物形式和其它多晶型或者药学可接受的盐也包括在本发明范围内。当该化合物(I)基于不对称碳原子或双键而具有立体异构体如光学活性形式、几何异构体等时，此异构体及其混合物不包括在本发明范围内。还需要指出的是，化合物(I)的药学可接受的前药包括在本发明范围内。药学可接受的前药表示具有这样的官能团的化合物，即该官能团可以在生理条件下转化成-COOH、-NH2、-OH等，以形成本发明的化合物(1)。在本i兌明书上文和下文描述中，各种定义的适宜实施例和说明(本发明欲意使它们包括在内)在下文作详细说明。术语"卤素"表示氟、氯、溴和碘。术语"低级"用于本说明书中欲意表示1至6个碳原子，"d-CV，，除非另有说明。术语"高级，，用于本说明书中欲意表示7至11个石灰原子，除非另有说明。适宜的"一个或多个"可包括1至6的数目，优选1至3的数目。适宜的"低级烷基"和"低级烷基"部分可包括具有1至6个碳原子的直线或分支的烷基，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、新戊基、己基、异己基等。适宜的"环(低级)烷基，，和"环(低级)烷基，，部分可包括具有3至6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。适宜的"环(高级)烷基，，和"环(高级)烷基，，部分可包括具有7至ll个碳原子的环烷基，例如环庚基、环辛基、金刚烷基(adamantyl)等。适宜的"低级亚烷基"可包括具有1至6个碳原子的直线或分支的亚烷基，例如亚曱基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚曱基、六亚曱基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、丙基亚曱基、异丙基亚甲基、丁基亚曱基、异丁基亚甲基、亚丙基、乙基亚乙基、1,2-二曱基亚乙基、1,1,2，2-四甲基亚乙基等。适宜的"芳基"或"芳"部分可包括CVd6芳基，例如苯基、萘基、蒽基、芘基(pyrenyl)、菲基、甘葡环烃基(azulenyl)等；并且此"芳基，，或"芳"部分可被一个或多个选自以下的取代基取代卤素和杂环基(低级)烷基。适宜的"芳(低级)烷基，，可包括苯基(d-C6)烷基，例如卡基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯己基等，萘基(CrQO烷基，例如萘曱基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基、萘己基等。适宜的"低级烷氧基，，和"低级烷氧基，，部分可包括具有1至6个碳原子的直线或分支的烷氧基，例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、叔戊基氧基、新戊基氧基、己氧基、异己氧基等。适宜的"芳(低级)烷氧基，，可包括苯基(CrC6)烷氧基，例如苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、苯丁氧基、苯己氧基等，萘基(d-C6)烷氧基，例如萘曱氧基、萘乙氧基、萘丙氧基、萘丁氧基、萘戊氧基、萘己氧基等。适宜的"芳基-稠合的环(低级)烷基"和"芳基-稠合的环(低级)烷基"部分可包括具有8至12个碳原子的芳基-稠合的环烷基，例如四氬萘基、茚满基、苯并环丁烷基等。适宜的"低级烷酰基"可包括曱酰基以及其中的烷基部分是具有1至5个碳原子的直线或分支烷基的烷酰基，例如乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、戊基羰基、叔戊基羰基、新戊基羰基等。适宜的"任选被低级烷基单-或二-取代的氨基曱酰基，，包括氨基甲酰基；其中的烷基部分是具有1至6个碳原子的N-(低级)烷基氨基曱酰基，例如N-曱基氨基曱酰基、N-乙基氨基曱酰基、N-丙氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-异丁基氨基甲酰基、N-叔丁基氨基曱酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-新戊基氨基曱酰基、N-异戊基氨基甲酰基、N-己基氨基曱酰基等；其中的烷基部分各自是具有1至6个碳原子的N,N-二(低级)烷基氨基甲酰基，例如N,N-二曱基氨基曱酰基、N,N-二乙基氨基甲酰基、N,N-二丙基氨基曱酰基、N,N-二丁基氨基曱酰基、N,N-二异丁基氨基曱酰基、N,N-二叔丁基氨基甲酰基、N,N-二戊基氨基曱酰基、N,N-二新戊基氨基甲酰基、N,N-二异戊基氨基曱酰基、N,N-二己基氨基曱酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基曱酰基、N-丁基-N-甲基氨基甲酰基、N-曱基-N-异丁基氨基甲酰基等。这些氨基甲酰基各自任选^f皮一个或多个适宜的取代基取代。适宜的"适宜的取代基"可包括低级烷基、芳基、环(低级)烷基等。适宜的"杂芳基"和"杂芳基"部分的实例可包括不饱和的3至8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，其含有1至4个氮原子，例如，吡咯基、p比咯啉基、咪唑基、p比峻基、p比咬基、二氢吡咬基、嘧咬基、吡。秦基、哒溱基、三唑基(例如，4H-l,2,4-三唑基、lH-l,2,3-三唑基、2H画1,2,3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等。适宜的"杂环基"或"杂环基杂环基"部分的实例可包括含有1至4个氮原子的饱和3至8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌,基、氮杂环丁烷基等；含有1或2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至8-元(更优选5或6-元)杂单环基团，例如，吗啉代等；并且此"杂环基，，或"杂环基，，部分可以被一个或多个低级烷基取代。适宜的"羟基保护基团"如下低级烷基(例如，曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等)，优选曱基；低级烷氧基(低级)烷基(例如甲氧基甲基等)；低级烷氧基(低级)烷氧基(低级)烷基(例如2-曱氧基乙氧基曱基等)；其中的芳基部分任选被一个或多个适宜的取代基取代的芳(低级)烷基(例如苄基(Bn)、p-曱氧基苄基、m,p-二甲氧基苄基等)，优选千基；其中的芳基部分任选被一个或多个适宜的取代基取代的芳(低级)烷氧基(低级)烷基(例如节基氧基甲基、p-曱氧基千基氧基曱基等)；(低级)烷基硫基(低级)烷基(例如曱基硫基曱基、乙基硫基曱基、丙基硫基曱基、异丙基硫基曱基、丁基硫基甲基、异丁基硫基甲基、己基硫基甲基等)等，优选曱基硫基曱基；三取代的甲硅烷基例如三(低级)烷基曱硅烷基(例如三曱基甲硅烷基、三乙基曱硅烷基、三丁基曱硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、三叔丁基曱硅烷基等)，低级烷基二芳基曱硅烷基(例如曱基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基曱硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)等)等，优选叔丁基二曱基甲硅烷基(TBDMS)和叔丁基二苯基曱硅烷基；杂环基团(例如四氢吡喃基等)；下述酰基[例如脂族酰基如低级烷酰基(例如乙酰基、丙酰基、特戊酰基(pivaloyl)等)；芳族酰基(例如苯甲酰基(Bz)、甲苯酰基、萘甲酰基、芴基羰基等)；低级烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)等；其中的芳基部分任选被一个或多个适宜的取代基取代的芳(低级)烷氧基羰基(例如苄基氧基羰基、溴千基氧基羰基等)；低级烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)；低级烷氧基磺酰基(例如曱氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等)；芳(低级)烷酰基(例如苯基乙酰基、苯基丙酰基、苯基丁酰基、苯基异丁酰基、苯基戊酰基、苯基己酰基、萘基乙酰基、萘基丙酰基、萘基丁酰基、萘基异丁酰基、萘基戊酰基、萘基己酰基等)；芳(低级)链烯酰基例如芳(C3-C6)链烯酰基(例如苯基丙链烯酰基、苯基丁链烯酰基、苯基甲基丙链烯酰基、苯基戊链烯酰基、苯基己链烯酰基、萘基丙链烯酰基、萘基丁链烯酰基、萘基甲基丙链烯酰基、萘基戊链烯酰基、萘基己链烯酰基等)等];低级链烯基(例如乙烯基、烯丙基等)；等。本发明优选的羟基保护基团是，例如，四氢吡喃基、三曱基甲硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基等。本发明优选的实施方案显示如下。具有式(I)的化合物，其中(1)以下式(I')的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(2)W是氲、低级烷基、环(低级)烷基(低级)烷基、环(高级)烷基(低级)烷基、任选取代的芳(低级)烷基、杂芳基(低级)烷基、环(低级)烷基、环(高级)烷基、任选取代的芳基、低级烷基杂环基、芳基-稠合的环(低级)烷基，并且优选的，R1是环(低级)烷基(低级)烷基、可以被囟素取代的芳(低级)烷基、环(低级)烷基、环(高级)烷基、或可以被卣素取代的芳基，并且更优选的，W是环己基甲基、千基、氯千基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、苯基或氯苯基；(3)W是氲或卣素且Z是CH或N;并且优选的RS是氬且Z是N,或者W是卣素且Z是CH;并且更优选的，P^是氬且Z是N,或者R2是氟或氯且Z是CH;(4)x是一n—，一c-n—或一n-c—<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中R3优选是低级烷基其可被-OH或囟素取代的芳基取代、或者低级烷酰基；并且更优选的，113是低级烷基或低级烷酰基；并且更优选的，R3是甲基或乙酰基，并且最优选的，RS是甲基，而且114是氢或低级烷基；并且更优选的，W是氢或甲基；并且最优选的，W是氢。(5)Y是低级亚烷基，其可以被羟基、芳基、芳基(低级)烷氧基、或任选被低级烷基单-或二-取代的氨基曱酰基取代；并且优选的，Y是低级亚烷基，并且更优选的，Y是亚乙基、曱基亚曱基、乙基亚甲基、异丙基亚甲基、亚丙基或异丁基亚曱基；(6)组合上述(l)-(5)中的两个或多个的化合物。(7)上述(l)的化合物，其中W是氢、低级烷基、环(低级)烷基(低级)烷基、环(高级)烷基(低级)烷基、任选取代的芳(低级)烷基、杂芳基(低级)烷基、环(低级)烷基、环(高级)烷基、任选取代的芳基、低级烷基杂环基、芳基-稠合的环(低级)烷基，W是氢或卣素，Z是CH或N,X是一N—一C-N—或一N-C一R3是低级烷基其可被-OH或囟素取代的芳基取代、或者低级烷酰基，R"是氢或低级烷基，Y是低级亚烷基，其可以被羟基、芳基、芳基(低级)烷氧基、或任选被低级烷基单-或二-取代的氨基甲酰基取代。(8)上述C7)的化合物，其中R^是环(低级)烷基(低级)烷基、芳(低级)烷基其可被卣素取代、环(低级)烷基、环(高级)烷基、或芳基其可被卣素取代，R"是氢并且Z是N，或者W是囟素并且Z是CH,X是一V—，一C-N—或一N-C—，R3是低级烷基或低级烷酰基，R"是氢或低级烷基，Y是低级亚烷基。(9)上述(8)的化合物，其中W是环己基甲基、千基、氯千基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、苯基或氯苯基，W是氢并且Z是N,或者RS是氟或氯并且Z是CH,X是一N—，—C-N—或一N-C—，R"是甲基或乙酰基，W是氢或甲基，Y是亚乙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、异丙基亚曱基、亚丙基或异丁基亚曱基。测试方法为了显示本发明化合物(I)的有用性，本发明代表性化合物的药理学试^r结果显示于下文。测试1:组蛋白脱乙酰基酶抑制剂活性的测定基本上根据下文Yoshidaetal提出的方法进行人组蛋白脱乙酰基酶的部分纯化、[3H]乙酰基组蛋白的制备以及组蛋白脱乙酰基酶活性的分析。人组蛋白脱乙酰基酶的纯化人组蛋白脱乙酰基酶是从人T细胞白血病Jurkat细胞部分纯化的。将Jurkat细胞(5x108细胞)混悬于40mL的HAD緩冲液中，该緩冲液含有15mM磷酸钾，pH7.5、5%甘油和0.2mMEDTA。匀浆之后，通过离心(35,000xg,10min)收集细胞核，再在补充了1M(NH4)2S04的20mL的相同緩沖液中匀浆。使该粘稠的匀浆物声处理，再通过离心(35,000xg,lOmin)使其澄清，再通过增加(NH4)2S04的浓度到3.5M使该脱乙酰基酶沉淀。将沉淀的蛋白溶解在10mL的HAD緩冲溶液中，再与4升的相同緩冲溶液透析。然后将透析物加载到DEAE-纤维素(WhatmanDE52)柱(25x85mm)上，该柱用相同緩冲溶液平衡，并且用300mL的线性梯度(0-0.6M)的NaCl洗脱。组蛋白脱乙酰基酶活性的单峰出现在0.3至0.4MNaCl之间。卩H1乙酰基组蛋白的制备为了获得作为组蛋白脱乙酰基酶分析的底物的[3H]乙酰基-标记的组蛋白，在5%(302-95%空气氛中、在37。C下、在75cm2烧瓶中，在5mM丁酸钠存在下，将在20mL的RPMI-1640培养基(补充了10%FBS、青霉素(50单位/mL)和链霉素(50]ig/mL))中的1x108细胞的Jurkat与300MBq[3H]乙酸钠孵育30分钟，收集到离心管(50mL)中，通过在1000rpm下离心10分钟收集，再用磷酸盐緩冲盐水洗涤一次。将洗涤的细胞混悬在15mL冰冷的溶胞(lysis)緩冲溶液(10mMTris-HCl、50mM亚硫酸氢钠、1%TritonX-100、10mMMgCl2、8.6%蔗糖，pH6.5)中。Dounce匀浆(30次触发)之后，通过在1000rpm下离心10分钟收集细胞核，用15mL的溶胞緩冲溶液洗涤3次，再接着用15mL的水冷洗涤緩冲溶液(10mMTris-HCl、13mMEDTA,pH7.4)洗涤一次。使用混合器将片状沉淀物混悬于6mL的水冷水中，再向该混悬液中加入68pl的H2S04,得到0.4N的浓度。在4。C下孵育1小时之后，在15,000rpm下将该混悬液离心5分钟，取上清液，与60mL的丙酮混合。在-20。C下孵育过夜之后，通过微量离心收集凝固的物质，风干，再在-8(TC下保存。组蛋白脱乙酰基酶活性的分析针对标准分析，将10|Xl的[3司乙酰基-标记的组蛋白加至卯|X1的酶级分中，再将该混合物在25。C下孵育30分钟。通过添加10^的HC1水溶液中止反应。将释放的卩H]乙酸用lmL的乙酸乙酯萃取，将0.9mL的溶剂层置于1.0mL的曱苯闪烁溶液中以供放射活性的测定。测试2:T-细胞生长抑制剂活性的测定T淋巴细胞转化测试是在微量板上进行的，每孔中含有在O.lmLRPMI-1640培养基中的1.5x105路易鼠(Lewisrats)的脾细胞，该培养基补充了100/o胎牛血清(FBS)、50mM2-巯基乙醇、青霉素(IOO单位/mL)和链霉素(IOO|ig/mL),向其中加入伴刀豆球蛋白A(l|ig/mL)。使细胞在37匸下在5%C02的增湿气氛中孵育72小时。培养期之后，在T淋巴细月包转化中测试化合物的抑制活性是通过AlamarBlue(商标)分一斤法定量的。将测试样品溶解于DMSO中，再进一步用RPMI-1640培养基稀释，加至培养物中。测试化合物的活性以IC50表示。这些测试的结果显示于表1。表1:本发明化合物的HDAC抑制活性和T-细胞生长抑制活性实施例测试1:测试2:HDAC抑制T-细胞生长抑制活性IC5()(nM)活性IC5G(nM)实施例31.718实施例106.817实施例118.86.2实施例236.021实施例364.01.5实施例390.780.23实施例492517实施例579.14.7实施例663.921实施例868.228实施例872.33.2实施例882.71.5实施例911.52.6Ames检查为阴性，在它们的有效剂量下期待目标化合物未减少血小板/嗜中性白细胞，未降低血压并且未增加心率。包含组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如化合物(I)的本发明药物组合物可用作由异常基因表达所引起的疾病的治疗或预防剂，所述疾病例如炎性障碍、糖尿病、糖尿病合并症、纯合子性地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性前髓细胞性白血病(APL)、原虫感染等。此外，其可用作抗肿瘤剂或免疫抑制剂，其预防例如下列的器官移植排斥和自身免疫性疾病器官或组织移植的排拆反应，所述器官或组织例如心、肾、肝、骨髓、皮肤、角质层、肺、胰腺、小肠、四肢、肌肉、神经、推间盘、气管、肌原细胞、软骨等；骨骼移植后的移植物抗宿主反应；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病等；和病原微生物(例如烟曲霉、尖孢镰刀菌、星样毛癣菌等)引起的感染。此外，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如化合物(I)的药物制剂可用于以下疾病的治疗或预防。炎性或过度增殖性皮肤疾病或者免疫介导的疾病的表皮表象(例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿渗样皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻渗、血管性水肺、血管炎、红斑、真皮嗜曙红细胞增多、红斑纟良痴、痤疮、斑壳等)；眼的自身免疫性疾病(例如角膜结膜炎、春季结膜炎、伴随贝切特氏病的眼葡萄膜炎、角膜炎、疱渗性角膜炎、锥形角膜炎(conicalkemtitis)、角膜上皮营养不良、角膜白斑、ocularpremphigus、Mooren's溃疡、巩膜炎、Grave's眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、干燥性角结膜炎(干眼)、小水疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病等)；可逆阻塞性气道疾病[哮喘(例如支气管哞喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性啤喘、尘埃性哮喘等)、特异性慢性或难治性哮喘(例如晚期哮喘、气道高反应性等)、支气管炎等];粘膜或血管炎症(例如胃溃痴、局部缺血性或血栓形成性血管损伤、局部缺血性肠病、肠炎、坏死性小肠结肠炎、伴随热灼伤的肠损伤、白三烯B4-介导的疾病等)；肠炎/过敏反应(例如腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩病、溃疡性结肠炎等)；具有远离胃肠道的症状表象的食物相关的过敏性疾病(例如偏头痛、鼻炎、湿疹等)；肾脏病(例如间质性肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病变等)；神经病(例如多发性肌炎、传染性神经元炎、梅尼尔氏病、多神经炎、单一性神经炎、脑梗死、阿尔茨海默氏病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、神经根病等)；大脑局部缺血病(例如，颅脑损伤、脑出血(例如，蛛网膜下月空出血、大脑内出血等)、脑血栓形成、脑栓塞、心脏停搏、中风、短暂性脑缺血发作(TIA)、高血压性脑病等)；内分泌障碍性疾病(例如甲状腺机能亢进、巴塞多氏病等)；血液病(例如单纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒性白血球缺乏症、恶性贫血、巨幼细胞贫血、红细胞发生不能等)；骨病(例如骨质疏^^症等)；呼吸系统疾病(例如结节病、肺纤维变性、特发性间质性肺炎等)；皮肤病(例如皮肌炎、白斑病、寻常性鱼鳞病、光过敏、皮肤T淋巴细胞瘤等)；循环系统疾病(例如动"永硬化、动脉粥样硬4乜、主动力永炎综合4正、结节性多动脉炎、心肌病等)；胶原疾病(例如硬皮病、韦格纳氏坏死性肉芽肺、斯耶格伦氏综合征等)；月巴胖病；嗜酸细胞性筋膜炎；牙周病(例如伤及齿龈、牙周组织、牙槽骨、或牙骨质等)；肾病综合征(例如肾小球肾炎等)；男性型脱发、老年脱发；月几肉萎缩症；脓皮病和塞扎里综合征；18染色体异常相关疾病(例如唐氏综合征等)；艾迪生氏病；活性氧介导的疾病{例如器官损伤[例如与防腐、移植、局部缺血性疾病有关的器官(例如心、肝、肾、消化道等)的局部缺血障碍(例如血栓症、心梗死等)等];肠病(例如内毒素休克、假膜性结肠炎、药物-或辐射诱导的结肠炎等)；肾脏病(例如局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能衰竭等)；肺部疾病(例如肺氧或药物(例如泼尼松(paracort)、博来霉素等)引起的中毒、肺癌、肺气肺等)；眼疾病(例如白内障、《夹贮积病(眼球4夹质沉着)、一见网膜炎、pigmentosa、老年斑、玻璃质瘢痕化、角膜石咸烧伤等)；皮炎(例如多形性红斑、线性免疫球蛋白A大疱性皮炎、cement皮炎等)；和其它疾病(例如龈炎，牙周炎，败血病，胰腺炎，由环境污染(例如空气污染等)、老化、致癌物引起的疾病，癌灶转移，高空病等)};组胺释放或白三烯4释放引起的疾病；血管成形术后冠状动脉的再狭窄和术后粘边的预防；自身免疫性疾病和炎性病症(例如，原发性粘膜水肿、自身免疫性萎缩性胃炎、过早绝经、男性不育、青少年型糖尿病、寻常型天疱疮、类天疱疮、交感性眼炎、晶体诱发性色素膜炎、特发性白细胞减少、慢性活动性肝炎、特发性肝硬变、盘状红斑狼疮、自身免疫性睾丸炎、关节炎(例如变形性关节炎等)，多软骨炎等)；人免疫缺陷症病毒(HIV)感染、AIDS;变应性结膜炎；肥大性瘢痕、源于创伤的瘢痕疙瘩、灼伤或手术、血管内膜增生等。此外，作为一种抗增殖剂，HDAC抑制剂在冠状动脉疾病的治疗中可能是有效的，特别是在预防患者历经时经皮穿腔冠状动脉血管造影(PTCA)的再狭窄中可能是有效的。因此，本发明的药物组合物可用于治疗和预防肝疾病[例如致免疫性疾病(例如慢性自身免疫性肝疾病如自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬变、硬化性胆管炎等)，部分肝切除，急性肝坏死(例如毒素引起的坏死、病毒性肝炎、中风、缺养症等)，乙型肝炎，非甲非乙型肝炎，肝硬变，肝衰竭(例如暴发性肝炎、迟发性肝炎、"慢性-进行中的-急性"肝衰竭('隄性肝病进行中的急性肝功能衰竭等)等)等]。本发明的药物组合物可以以药物制剂的形式使用，例如，呈固体、半固体或液体形式，其含有组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(例如化合物(I))作为活性成分并混合有适用于外部、内部或胃肠外施用的有机或无机载体或赋形剂。该活性成分可以例如与常用的非毒性药学可接受的载体复合以用于片剂、丸剂、胶嚢剂、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、软膏剂、搽剂、滴眼剂、洗剂、凝胶剂、乳膏剂以及适用的任何其它形式。可用于本发明的那些载体包括水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶体硅、土豆淀粉、尿素和适用于制备呈固体、半固体或液体形式的制剂其它载体。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、增溶剂和着色剂和香料。为了将该组合物应用于人，其优选通过静脉、肌内、局部或口月良施用，或者通过浸透有化合物(I)的血管支架施用。虽然组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如化合物(I)的治疗有效量的剂量会因并且还取决于每个待治疗患者个体的年龄和病情而改变，当治疗个体患者时，通常给予治疗的是，在静脉施用的情况下为每kg人体重0.01-10mg日剂量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如化合物(I),在肌内施用的情况下为每kg人体重0.1-10mg日剂量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如式(I)化合物，以及在口服施用的情况下为每kg人体重0.5-50mg日剂量的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如化合物oo。在上述药物施用形式的制备过程中，化合物(I)或其盐还可以与其它免疫抑制物质一起施用，该免疫抑制物质例如雷帕霉素、麦考酚酸、环孑包素A、4也克莫司或布唾那钠(brequinarsodium)。在制备本发明化合物(I)的各制备和实施例中，更详细地解释下文的反应。本发明不应以任<可方式受以下制备和实施例来限制。以下缩写也用于本i兌明书HC1(氯化氢)；MeOH(曱醇)；EtOH(乙醇)；IPE(二异丙基醚)；AcOH(乙酸)；AcOEt(乙酸乙酯)；HOBT(l-羟基苯并三唑)；WSCD(l-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)；DMF(N,N-二甲基曱酰胺)；DMA(N,N-二甲基乙酰胺)；aq.(水溶液)；Et3N(三乙胺)；DIEA(二异丙基乙胺)；NaOH(氬氧化钠)；NaH(氩化钠)；THF(四氬呋喃)；DIBAL(二异丁基氢化铝)；LAH(氢化铝锂)；LiBH4(氬硼化锂)；NaBH4(氢硼化钠)；Mn02(氧化锰(IV))。制备1在0。C和氮气氛下向5-氯-6-[(2-苯氧基乙基)氨基]烟酸乙酯(1.6g)在THF(24.0mL)中的溶液中滴加0.94MDIBAL的己烷溶液(15.9mL)，再将该混合物在相同温度下搅拌1小时。然后在0。C下添加MeOH(3.0mL)和酒石酸钾钠四水合物(4.2g)，将混合物在环境温度下搅拌1小时。将分离的沉淀物滤出，再通过浓缩除去溶剂，得到{5-氯-6-[(2-苯氧基乙基)氨基]-3-他啶基}甲醇(l.26g)。公开于制备2、3、4、5、6、7、8、9和10中的化合物是以类似于制备l的方式获得的。制备11在50。C和氮气氛下将(2R)-2-氨基-N-爷基-N-甲基丙酰胺(1.7g)在THF(5.1mL)中的溶液滴加至LAH(1.68g)在THF(34.0mL)中的混合物中，再将该混合物在回流下加热搅拌2小时。然后在水冷却下添加水(1.68mL)、4N-NaOH水溶液(1.68mL)和水(5.04mL)。将分离的沉淀物滤出，再通过浓缩除去溶剂，得到(2R)-N、苄基-NL曱基-l,2-丙二胺(1.43g)。公开于制备12、13、14、15、16、17、18、19、20、21和22中的化合物是以类似于制备11的方式获得的。制备23在水冷却下将LiBH4(1.2g)加入到5-氯-6-({2-[(4-氟苄基)(曱基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)烟酸乙酯(3.5g)在THF(70mL)中的溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌40小时。然后在水冷却下添加1N-HC1水溶液(60.0mL),将该混合物用碳酸钾调节至pH9。将该混合物用AcOEt萃取，再将萃取层在真空下蒸发。将该残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，其使用氯仿和MeOH的混合物(19:1v/v)作为洗脱液。收集含有所需产物的洗脱级分，再在真空中蒸发，得到2-{[3-氯-5-(羟甲基)-2-吡啶基]氨基}-N-(4_氟节基)-N-甲基乙酰胺(0.71g)。公开于制备24、25、26、27和28中的化合物是以类似于制备2321的方式获得的。制备29在水冷却下向5-氯-6-({2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基}氨基)烟酸乙酯(1.25g)在THF(25mL)中的混合物中加入LiBH4(0.84g),并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。在水冷却下向反应混合物中滴加1N-HC1水溶液(44.4mL)。然后将混合物倾入到AcOEt和;水水的混合物中，将该混合物用20。/。碳酸钾水溶液调节至pH9.0。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发，得到N-(2-([3-氯-5-(羟曱基)-2-吡啶基]氨基)-l,l-二甲基乙基)-4-氟苯甲酰胺(1.08g)。制备30将(5-氯-6-[(2-苯氧基乙基)氨基]-3-吡啶基〉曱醇(1.2g)和Mn〇2(3.7g)在氯仿(24.0mL)中的混合物在50。C下搅拌4小时。滤出氧化锰，再通过浓缩除去溶剂。将残余物用IPE和己烷研碎，得到5-氯-6-[(2-苯氧基乙基)氨基]烟碱醛(0.78g)。/〉开于制备31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45和46中的化合物是以类似于制备30的方式获得的。制备47将(6-([2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基)-3-吡啶基)曱醇(0."g)和Mn〇2(1.8g)在氯仿(11.OmL)中的混合物在60。C下加热2小时。滤出氧化锰，再通过浓缩除去溶剂，得到6-([2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基)烟碱醛(0.53g)。公开于制备48和49中的化合物是以类似于制备47的方式获得的。制备50在回流下向5-氯-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]烟酸乙酯(2.0g)和NaBH4(1.2g)在THF(20mL)中的混合物中滴加MeOH(6.3mL),再将该混合物在相同温度下搅拌4小时。通过浓缩除去溶剂。将残余物加到水中，再用AcOEt萃取。将萃取层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空下蒸发，得到{5-氯-6-[(2-曱氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}曱醇(l.46g)。公开于制备51中的化合物是以类似于制备50的方式获得的。制备52在50至56°C下将MeOH(6.4mL)滴加至6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基〉氨基)-5-氯烟酸乙酯(5.4g)和NaBH4(2.4g)在THF(54.0mL)中的混合物中，再将该混合物在回流下加热搅拌2.5小时。通过浓缩除去溶剂，再向该残余物中加入AcOEt和水的混合物。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将该残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，其使用氯仿和AcOEt的混合物作为洗脱液。收集含有所需产物的洗脱级分，再在真空中蒸发，得到(2-{[3-氯-5-(羟甲基)-2-吡啶基]氨基}乙基)氨基曱酸叔丁酯(3.51g)。制备53将l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.33g)加至(2E)-3-(5-[(2-苯氧基乙基)氨基]-2-吡嗪基)丙烯酸(0.5g)、0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.25g)和HOBT(0.28g)在DMF(10.0ml)中的混合物中，并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物倾至IPE(50mL)和水(30mL)的混合物中，再搅拌30分钟。通过过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-3-(5-[(2-苯氧基乙基)氨基]-2-吡嗪基)-N-(四氬-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(0.62g)。制备54将l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.35g)加至(2E)-3-(5-氯-6-[(2-苯氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸(0石g)、0-(四氢JH-吡喃J-基)羟胺(0.27g)和HOBT(0.31g)在DMF(9.0ml)中的混合物中，并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发，得到(2E)-3-(5-氯-6-[(2-苯氧基乙基)氨基]-3-吡啶基)-N-(四氳-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(0.76g)。乂^开于制备55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71和75中的化合物是以类似于制备54的方式获得的。制备72将WSCD(0.25g)加至(2E)-3-[5-氯-6-((2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸(0.5g)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.19g)和HOBT(0.21g)在DMF(10.0ml)中的混合物中，并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物倾至AcOEt、THF和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用醚研碎，得到4-氯-N-(2-[(3-氯-5-((lE)-3-氧代-3-[(四氩-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}_2-吡啶基)氨基]乙基}苯曱酰胺(0.55^。公开于制备73和74中的化合物是以类似于制备72的方式获得的。制备76将WSCD(4.9g)加至5,6-二氯烟酸(5.0g)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(3.1g)在二氯甲烷(50mL)中的混合物中，并将该混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE和己烷研碎，得到5,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基烟酰胺(4.77g)。制备77在水冷却下向二乙氧基磷酰基乙酸乙酯(2.67mL)和60%NaH(0.54g)在THF(2mL)中的混合物中滴加(2-[(3-氯-S-曱酰-2-p比啶基)氨基]乙基〉氨基曱酸叔丁酯(3.1g)在THF(lOmL)中的溶液，然后将该混合物在环境温度下搅拌2.5小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发，得到(2E)-3-[6-((2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基)氨基)巧-氯-3-p比啶基]丙烯酸乙酯(3.8g)。制备78将5-氯-6-[(2-苯氧基乙基)氨基]烟碱醛(0.70g)、丙二酸(0.53g)和哌啶(54mg)在吡啶(6.1mL)中的混合物在10(TC下搅拌4小时。通过浓缩除去溶剂，再向该残余物中加入AcOEt、THF和水的混合物。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE和己烷研碎，得到(2E)-3-(5-氯-6-[(2-苯氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}丙烯酸24公开于制备79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93和94中的化合物是以类似于制备78的方式获得的。制备95将6-{[2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基}烟碱醛(0.5力、丙二酸(0.4g)和哌啶(41mg)在吡啶(4.7mL)中的混合物在100。C下搅拌3小时。通过浓缩除去溶剂，再在搅拌下向该残余物中加入AcOEt(5mL)、IPE(1SmL)和水(15mL)的混合物。通过过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-3-(6-([2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基)-3-吡啶基)丙烯酸(0.42g)。制备96将N-(2-[(3-氯-5-曱酰-2-p比啶基)氨基]-l,l-二曱基乙基)-4-氟苯甲酰胺(0.90g)、丙二酸(0.54g)和哌啶(55mg)在吡啶(6.2mL)中的混合物在100。C下搅拌3小时。通过浓缩除去溶剂，再向该残余物中加入AcOEt和水的混合物。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE研碎，得到(2￡)-3-[5-氯-6-({2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]-2-甲基丙基)氨基)-3-吡啶基]丙烯酸(0.72g)。制备97将(2E)-3-(5-氯-2-吡。秦基)丙烯酸曱酯(1.0g)、(2R)-2-氨基-N-(环己基曱基)丁酰胺(1.5g)和Et3N(2.11mL)在DMA(10mL)中的溶液在115。C下搅拌10小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE研碎，得到(2E)-3-[5-(((lR)-l-[(环己基甲基)氨基甲酰基]丙基)氨基)p比嗪-2-基]丙烯酸甲酯(1.23g)。/>开于制备98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259和260中的化合物是以类似于制备97的方式获得的。制备125将5,6-二氯烟酸乙酯(3.0g)、2-甲基-l,2-丙二胺(1.7g)和DIEA(5.2mL)在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(30.0mL)中的溶液在IO(TC下搅拌3.5小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发，得到6-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-5-氯烟酸乙酯(3.15g)。制备126将(2E)-3-(S-氯-2-吡。秦基)丙烯酸曱酯(0.5g)、(2R)-N^千基-N、曱基-l,2-丙二胺(0.67g)和Et3N(1.05mL)在DMA(5.0mL)中的溶液在100。C下搅拌7小时。将反应混合物倾至饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中，再用AcOEt和THF的混合物萃取。将萃取层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将该残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，其使用氯仿和MeOH的混合物(19:1v/v)作为洗脱液。收集含有所需产物的洗脱级分，再在真空中蒸发，得到(2E)-3-[S(((lR)-^[节基(甲基)氨基]-l-曱基乙基〉氨基)-2-吡。秦基]丙烯酸曱酯(0.71g)。乂>开于制备127、128、129、130、131、132、133、134、135、136和137中的化合物是以类似于制备126的方式获得的。制备138将(2E)-3-(5-氯-2-吡嗪基)丙烯酸曱酯(0.5g)、[2-(2-氯苯氧基)乙基]胺(0.65g)和Et3N(1.05mL)在DMA(5.0mL)中的溶液在100°C下4觉拌5小时。将反应混合物倾至AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发，得到(2E)-3-(S([2-(2-氯苯氧基)乙基]氨基卜l吡嗪基)丙烯酸曱酯(O.Wg)。乂>开于制备139、140、141、142、143、144、145、146和147中的化合物是以类似于制备138的方式获得的。制备148将(2E)誦3-(6-氯-2-p比嗪基)丙烯酸曱酯(0.6g)、(2-苯氧基乙基)胺(0.48mL)、碳酸铯(1.48g)、1,1'-二萘-2,2'-二基二(二苯基膦)(0.19g)和乙酸钯(II)(34.0mg)在二噁、烷(12.0mL)中的混合物在回流下加热2小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将该残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，其使用己烷和AcOEt的混合物(7:3v/v)作为洗脱液。收集含有所需产物的洗脱级分，再在真空中蒸发，得到(2E)-3-(6-[(2-苯氧基乙基)氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯(0.75g)。制备149将(2E)-3-(S氯-2-吡。秦基)丙烯酸甲酯(l.lg)、[(2R)-2-氨基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.45g)和Et3N(2.32mL)在DMA(llmL)中的溶液在100。C下搅拌12小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE研碎，得到(2E)-3-[5-(((lR)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-l-甲基乙基)氨基)p比嗪-2-基〗丙烯酸甲酯(1.0g)。公开于制备150和151中的化合物是以类似于制备149的方式获得的。制备152将5,6-二氯烟酸乙酯(1.2g)、2-苯氧基乙胺(0.79mL)和碳酸钾(2.26mL)在DMF(12.0mL)中的溶液在100。C下搅拌4小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发，得到5-氯-6-[(2-苯氧基乙基)氨基]烟酸乙酯(1.67g)。/>开于制备153、154、155、156、157、158、159、160、161和162中的化合物是以类似于制备152的方式获得的。制备163将5,6-二氯烟酸乙酯(5.0g)、N-(4-氟千基)-N-曱基甘氨酰胺盐酸盐(6.3g)和DIEA(8.7mL)在1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(50.0mL)中的混合物在100。C下搅拌4.5小时。将反应混合物倾至水的混合物中，再用AcOEt萃取。将萃取层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE研碎，得到5-氯-6-({2-[(4-氟苄基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}氨基)烟酸乙酯(7.57g)。/>开于制备164、165、166、167和168中的化合物是以类似于制备163的方式获得的。制备169将(2E)-3-(5,6-二氯吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(0.5g)、Et3N(0.9mL)和(2R)-2-氨基-N-(环己基甲基)丙酰胺(0.6g)在DMA(5.0mL)中的溶液在145。C下搅拌12小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将该残佘物通过柱色谱法在硅胶上纯化，其使用二氯甲烷和AcOEt的混合物(4:lv/v)作为洗脱液。收集含有所需产物的洗脱级分，再在真空中蒸发，得到(2E)-3-[5-氯-6-(((lR)-2-[(环己基曱基)氨基]-l-甲基-2-氧代乙基)氨基)他啶J-基]丙烯酸甲酯(0.rg)。公开于制备170中的化合物是以类似于制备169的方式获得的。制备171将S,6-二氯烟酸乙酯(i0g)、(2-氨基乙基)氨基曱酸叔丁酯(4.0g)和碳酸钾(9.4g)在DMF(50.0mL)中的溶液在100。C下搅拌3.5小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE研碎，得到6-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}氨基)-5-氯烟酸乙酯(5.55§)。制备172将(2E)-3-(5-[(2-苯氧基乙基)氨基]-2-吡嗪基}丙烯酸甲酯(0.55g)和1N-NaOH水溶液(5.5mL)在MeOH(11.OmL)和THF(8.0mL)的溶液中的混合物在环境温度下搅拌18小时。通过浓缩除去溶剂。将该残余物加入到AcOEt和盐水的混合物中，再用1N-HC1水溶液调节该混合物至pH5,将分离的有机层用硫酸镁干燥，再在真空下蒸发，得到(2E)-3-(5-[(2-苯氧基乙基)氨基]-2-他嗪基}丙烯酸(O.Mg)。制备173将(2E)-3-[5-氯-6-((2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基}氨基)-3-他啶基]丙烯酸乙酯(0.6g)和1N-NaOH水溶液(7.3mL)在MeOH(12mL)中的混合物在60。C下〗觉拌2小时。通过浓缩除去溶剂。将该残余物加入到AcOEt和盐水的混合物中，再将该混合物用1N-HCl调节至pH5。将分离的有28机层用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE研碎，得到(2E)-3-[S-氯-6-((2-[(4-氯苯曱酰基)氨基]乙基)氨基)-3-卩比啶基]丙烯酸(0.52g)。公开于制备174和175中的化合物是以类似于制备173的方式获得的。制备176将(2E)-3-[5-(((lRH-[(环己基曱基)氨基曱酰基]丙基)氨基)口比嗪-2-基]丙烯酸甲酯(1.2g)和1N-NaOH水溶液(8.3mL)在MeOH(24mL)中的混合物在60。C下搅拌2.5小时。将反应混合物用1N-HC1水溶液(8.3mL)中和，再将该混合物在真空中蒸发。向在DMF(12ml)中的该残余物中加入O隱(四氬-2H-吡喊-2-基)羟胺(0.59g)、HOBT(0.68g)和WSCD(0.78g),并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。搅拌下将反应混合物倾至IPE和2%碳酸氲钠水溶液的混合物中。通过过滤收集分离的沉淀物，得到(2R)-N-(环己基甲基)-2-[(5-((lE)-3-氧代-3-[(四氳-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]丙_1_烯_1_基}吡溱-2-基)氨基]丁酰胺(0.82g)。7>开于制备177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、261、262、263、264、265、266、267、268、269、270、271、272、273、274、275和276中的化合物是以类似于制备176的方式获得的。制备199将(2E)-3-[5-(((lR)-l-[苄基氨基曱酰基]-4-曱基戊基)氨基)口比嗪-2-基]丙烯酸甲酯(l.lg)和1N-NaOH水溶液(29mL)在MeOH(60mL)中的混合物在60。C下搅拌3小时。将反应混合物用1N-HCl水溶液(29mL)中和，再在减压下蒸发。将该残余物用氯仿萃取2次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。向在DMF(20ml)中的该残余物中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(404mg)、HOBT(388mg)和WSCD(670mg),并将该混合物在环境温度下搅拌12小时。将乙酸乙酯和水的混合物倾入到反应混合物中。分离水层，再用AcOEt萃取2次。将合并的有机层用水洗涤2次，用v5危酸4美干燥，过滤，蒸发。残余物经Yamazen填充柱(35x100mm,氯仿/AcOEt)柱层析，得到(2R)-N-千基-2-[(5-((lE)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]丙-l-烯-l-基)吡。秦-2-基)氨基]-4-曱基戊酰胺(883mg)为无定形物。公开于制备200、201、202和203中的化合物是以类似于制备199的方式获得的。制备204将(2E)-3-[5-(((lR)-2-[苄基(曱基)氨基]-l-甲基乙基)氨基)-2-吡嗪基]丙烯酸曱酯(0.6g)和1N-NaOH水溶液(3.5mL)在MeOH(12mL)中的混合物在55。C下搅拌2.5小时。将反应混合物用1N-HC1水溶液(3.5mL)中和，再将该混合物在真空下蒸发。向在DMF(10ml)中的该残余物中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.31g)、HOBT(0.36g)和WSCD(0.41g),并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物倾至水中，再用AcOEt和THF的混合物萃取。将萃取层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将该残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，其使用氯仿和MeOH的混合物(19:1v/v)作为洗脱液。收集含有所需产物的洗脱级分，再在真空中蒸发，得到(2E)-3-[5-(((lR)-2-[千基(曱基)氨基]-l-甲基乙基〉氨基)-2-吡嗪基]-N-(四氪-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(0.71g)。公开于制备205、206、207、208、209、210、211、212、213、214和215中的化合物是以类似于制备204的方式获得的。制备216将(2E)-3-(5-([2-(2-氯苯氧基)乙基]氨基卜2-p比嗪基)丙烯酸甲酯(0.7g)和1N-NaOH水溶液(4.2mL)在MeOH(7.0mL)和THF(7.0mL)的溶液中的混合物在50。C下搅拌1小时。将反应混合物用1N-HC1水溶液(4.2mL)中和，再将该混合物在真空下蒸发。向在DMF(10.5ml)中的该残余物中加入0-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.37g)、HOBT(0.43g)和WSCD(0.49g)，并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE研碎，得到(2E)-3-(5-([2-(2-氯苯氧基)乙基]氨基)-2-p比嗪基)-N-(四氢-2H-p比喃-2-基氧基)丙烯酰胺(0.:7g)。公开于制备217、218、219、220、221、222、223、224和225中30的化合物是以类似于制备216的方式获得的。制备226将(2E)-3-[5-(((lR)-2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]-l-曱基乙基)氨基)p比嗪-2-基]丙烯酸甲酯(0.47g)和1N-NaOH水溶液(3.8mL)在MeOH(9.4mL)中的混合物在60。C下搅拌2.5小时。将反应混合物用1N-HCl水溶液(3.8mL)中和，再将该混合物在真空下蒸发。向在DMF(10ml)中的该残余物中加入O-(四氪-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.22g)、HOBT(0.25g)和WSCD(0.29g),并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物倾至2%碳酸氢钠水溶液中，再用AcOEt和THF的溶液萃取。将萃取层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将该残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，其使用AcOEt和THF的混合物(9:1v/v)作为洗脱液。收集含有所需产物的洗脱级分，再在真空中蒸发，得到4-氯-N-((2R)-2-[(5-((lE)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]丙-l-烯-l-基〉吡嗪-2-基)氨基]丙基)苯甲酰胺(0.45g)。公开于制备227、228、229和230中的化合物是以类似于制备226的方式获得的。制备231将(2E)-3-[5-氯-6-(((lR)-2-[(环己基曱基)氨基]-l-曱基-2-氧代乙基〉氨基)吡咬-3-基]丙烯酸甲酯(0.45g)和4N-NaOH水溶液(0.89mL)在MeOH(9.0mL)中的混合物在55。C下搅拌3.5小时。将反应混合物用1N-HC1水溶液(3.55mL)中和，再将该混合物在真空下蒸发。向在DMF(9.0ml)中的该残余物中加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.21g)、HOBT(0.24g)和WSCD(0.28g),并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将该残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，其使用AcOEt和己烷的混合物(3:1v/v)作为洗脱液。收集含有所需产物的洗脱级分，再在真空中蒸发，得到N、(3-氯-5-((lE)-3-氧代-3-[(四氩-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]丙-1-烯-1-基}吡啶-2-基)-:^-(环己基曱基)-0-丙氨酰胺(0.33g)。公开于制备232中的化合物是以类似于制备231的方式获得的。制备2331)在-30。C和氮气氛下向5,6-二氯-N-甲氧基-N-曱基烟酰胺(4.7g)在曱苯(141.0mL)中的溶液中滴加0.99M二异丁基氢化铝甲苯溶液(22.2mL),再将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应混合物用MeOH(4.1mL)猝灭，再在0°C下搅拌30分钟(溶液A)。2)在20至30。C和氮气氛下向(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯p4mL)在甲苯(103mL)中的溶液中分批加入60%NaH(0.96g),再将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。在0至l(TC下向该混合物中滴加以上溶液A,并将该混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物倾至AcOEt和水的混合物中，再用1N-HCl水溶液调节至pH2。将分离的有机层用饱和碳酸氬钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE研碎，得到(2E)-3-(5,6-二氯吡啶-3-基)丙烯酸曱酯(2.83g)。制备234将1-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.31g)加到(2E)-3-(5-([(lR)-2-氨基-l-曱基乙基]氨基〉吡溱-2-基)丙烯酸曱酯二盐酸盐(0.52g)、Et3N(0.47mL)、4-氯苯曱酸(0.32g)和HOBT(0.27g)在DMF(5.0mL)中的混合物中，并将该混合物在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物倾至水和IPE中，通过过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-3-[5-(((lR)-2-[(4-氯苯曱酰基)氨基]-l-曱基乙基)氨基)p比嗪-2-基]丙烯酸曱酯(0.48g)。公开于制备235和236中的化合物是以类似于制备234的方式获得的。制备237将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.27g)加到(2E)-3-(5-([2-(千基氨基)乙基]氨基)-2-p比嗪基)丙烯酸甲酯(0.50g)、AcOH(96mg)和HOBT(0.24g)在二氯曱烷(10.OmL)中的混合物中，并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物倾至水中再用二氯甲烷萃取。将萃取层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用醚研碎，得到(2E)-3-[5-({2-[乙酰基(千基)氨基]乙基}氨基)-2-他嗪基]丙烯酸甲酯(0.47g)。制备238将l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.50g)加到(2E)-3-(6-[(2-氨基乙基)氨基]-5-氯-3-吡啶基〉丙烯酸乙酯二盐酸盐(1.0g)、4-氯苯曱酸(0.5g)、Et3N(0.85mL)和HOBT(0.43g)在DMF(20.0mL)中的混合物中，并将该混合物在环境温度下搅拌20小时。将反应混合物倾至饱和碳酸氬钠水溶液和AcOEt的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE和己烷研碎，得到(2E)-3-[5-氯_6-({2-[(4-氯苯甲酖基)氨基]乙基}氨基)-3-吡啶基]丙烯酸乙酯(l.18g)。公开于制备239和240中的化合物是以类似于制备238的方式获得的。制备241在水冷却下将4-氟苯曱酰基氯化物(0.44mL)滴加至6-[(2-氨基-2-曱基丙基)氨基]-5-氯烟酸乙酯(1.0g)和Et3N(0.62mL)在二氯甲烷(10.0mL)中的混合物中，再将该混合物在相同温度下搅拌1.5小时。将反应混合物倾至饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁千燥，再在真空中蒸发。将该残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化，其使用己烷和AcOEt的混合物(l:lv/v)作为洗脱液。收集含有所需产物的洗脱级分，再在真空中蒸发，得到5-氯-6-({2-[(4-氟苯曱酰基)氨基]-2-甲基丙基)氨基)烟酸乙酯(1.30g)。制备242，向5-氯-6-{[2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基}烟酸乙酯(1.^)和Et3N(0.68mL)在MeOH(15.0mL)和THF(10.OmL)的溶液中的混合物中加入10。/。披钯炭(1.5g,50%湿重)。在氳气氛下将反应混合物在环境温度下搅拌6小时。滤出催化剂，再通过浓缩除去溶剂。将该残余物加入到AcOEt和盐水的混合物中。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE和己烷研碎，得到6-{[2-(4-氟苯氧基)乙基]氨基)烟酸乙酯(0.78g)。制备243向(2E)-3-[5-(((lR)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-l-曱基乙基}氨基)他嗪-2-基]丙烯酸甲酉旨(0.96g)在MeOH(4.8mL)中的溶液中加入4N-HCl/AcOEt(14.3mL),并将该混合物在环境温度下搅拌5小时。添力口AcOEt(48mL)之后，通过过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-3-(5-([(lR)-2-氨基-l-甲基乙基]氨基〉吡嗪-2-基)丙烯酸曱酯二盐酸盐(0.80g)。制备244向(2E)-3-[6-((2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基〉氨基)-5-氯-3-p比啶基]丙烯酸乙酯(3.8g)在EtOH(38.0mL)中的溶液中加入4N-HCl/AcOEt(25.7mL),并将该混合物在环境温度下搅拌4小时。然后添加IPE(100mL),通过过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-3-(6-[(2-氨基乙基)氨基]-5-氯-3-p比啶基)丙烯酸乙酯二盐酸盐(3.2g)。制备277将2,6-二氯-5-氟烟酸乙酯(820mg)、N-(环己基曱基)-D-缬氨酰胺(914mg)和Et3N(1.44mL)在DMA(8.2mL)中的溶液在90°C下搅拌5小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用7%氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，再在减压下蒸发。将残余物通过高效液相色i普法进行柱层析(Yamazen填充Hi-Flash柱，26x150mm(硅胶)，己烷/AcOEt二90/10至40/60),得到2-氯-6-(((lR)-l-[(环己基甲基)氨基甲酰基]-2-曱基丙基〉氨基)-5-氟烟酸乙酯(980mg)。制备278在氮气氛下，将2-氯-6-(((lR)-l-[(环己基甲基)氨基曱酰基]-2-甲基丙基)氨基)巧-氟烟酸乙酯(970mg)、曱酸铵(1.03g)和披钯-10wt.y。活性碳(50%水份)(300mg)在EtOH(19mL)中的溶液在搅拌下回流45分钟。将反应混合物过滤，减压蒸发，再倾入到AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用5%氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，再在减压下蒸发，得到6-(((lR)-l-[(环己基甲基)氨基甲酰基]-2-甲基丙基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(910mg)。制备279将6-(((lR)-l-[(环己基甲基)氨基甲酰基]-2-甲基丙基)氨基)-5-氟烟酸乙酯(300mg)溶解于THF(2.4ml)和MeOH(1.2ml)中的混合溶剂中。在环境温度下加入1M-NaOH水溶液(1.58mL)。将该混合物在50。C下搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下蒸发，将所得残余物倾入到水、AcOEt和THF的混合物中。用1M-HC1水溶液将水层的pH调节至约2。分离有机层，用5%氯化钠水溶液洗涤，用无水錄u酸镁干燥，再在减压下蒸发，得到6-(((lR)-l-[(环己基曱基)氨基甲酰基]-2-甲基丙基}氨基)-5-氟烟酸(265mg)。制备280在氮气氛下，在搅拌和低于0。C下将氯曱酸异丁酯(0.12ml)滴加至6-(((lR)-l-[(环己基甲基)氨基甲酰基]-2-曱基丙基}氨基)-5-氟烟酸(260mg)和4-甲基吗啉(0.122ml)在1,2-二甲氧基乙烷(2.6ml)中的溶液中，并将反应混合物在低于0。C下搅拌30分钟。通过过滤除去不溶性物质，再在4氐于(TC下以一份将NaBH4(98mg)在水(2ml)中的混悬液加至该滤液中，并将该混合物在环境温度下搅拌30分钟。再次向其中加入NaBH4(80mg)在水(1.5ml)中的混悬液。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，再倾入到水、AcOEt和THF的混合溶液中。将水层的pH用1M-HC1水溶液调节至约2。分离有才几层，用10%氯化钠水溶液洗涤，用无水辟u酸镁干燥，再在减压下蒸发。通过高效液相色谱法将残佘物进行柱层析(Yamazen填充Hi曙Flash柱，20x65mm(石圭月交)，氯仿/MeOf^94/6至88/12),得到N、(环己基甲基)-N、[3-氟-5-(羟甲基)吡啶-2-基]-D-缬氨酰胺(255mg)。制备281在环境温度下向N、(环己基曱基)-N、[3-氟-5-(羟甲基)败啶-2-基]-0-缬氨酰胺(245mg)在AcOEt(5.6mL)中的溶液中加入活化的Mn〇2(568mg)。在70。C下搅拌2小时之后，将活化的Mn02(140mg)加到该混合物中，再将它在70。C下搅拌1小时。冷却之后，将无水硫酸镁加至反应混合物中，再将其在环境温度下搅拌10分钟。通过过滤除去不溶性35物质，用AcOEt、氯仿洗涤。合并滤液和洗涤液，再在减压下蒸发。将所得残余物在真空下与曱苯蒸发，得到浆状物。另一方面，向60。/。氢化钠(33.4mg)在THF(4ml)中的水冷的混悬液中加入(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(0.16ml)在THF(lml)中的溶液，然后将该混合物在环境温度下搅拌15分钟。在环境温度下将上述浆状物加入到该混合物中，将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。将该混合物倾入到AcOEt和5%氯化钠水溶液的混合物中。将分离的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下蒸发。通过高效液相色谱法将残余物进行柱层析(Yamazen填充Hi-Flash柱，20x65mm(珪胶)，己烷/AcOEt=86/14至34/66),得到(2E)-3-[6-(((lR)-l-[(环己基曱基)氨基曱酰基]-2-甲基丙基}氨基)-5-氟吡啶-3-基]丙烯酸乙酯(24711^)。制备282在环境温度下，向(2￡)-3-[6-({(111)-1-[(环己基甲基)氨基曱酰基]-2-甲基丙基}氨基)-5-氟吡啶-3-基]丙烯酸乙酯(24011^)在MeOH(0.MmL)和THF(1.92ml)的混合溶剂中的溶液中加入1M-NaOH水溶液(1.18mL),再将该混合物在50。C下搅拌1.5小时。将反应混合物用1M-HC1水溶液(1.18mL)中和，再在减压下蒸发。将该残余物倾入到AcOEt、THF和5%氯化钠水溶液的混合物中。将分离的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸4美干燥，再在减压下蒸发。在环境温度下向在DMF(3.6ml)中的该残余物中加入O-(四氩-2H-吡喃-2-基)羟胺(104mg)、HOBT(120mg)和WSCD(138mg),并将该混合物在环境温度下搅拌62小时。将反应混合物注入AcOEt和水的混合物中。将分离的有机层用10%氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，再在减压下蒸发。通过高效液相色谱法将残余物进行柱层析(Yamazen填充Hi-Flash柱，20x65mm(珪胶)，己烷/AcOEt=50/50至10/90),得到无色泡沫状物。将获得的泡沫状物用AcOEt研碎，得到NL(环己基曱基)-N2-(3-氟-5-KlE)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]丙-l-烯-l-基〉吡啶-2-基)-D-缬氨酰胺(229mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>31/o尸Z3233工s《5。o34HH35。....。c'yy、人jH36h37HCH3C'y"y"00VsN38GlHH39HHCI竹C、、。40H410H40<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>530《1NH540ClyY^V。丫0、UH550c1VY^y/^A『0丫o、560义JH57H580H59义JH600U8H42<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>800PIaCl、aH810o..,'oc'Y"y^S)H人JH820830CH3C'Y"^f"^^H0H840fYNr^、J85(|3H8608700,H880丄二H45<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>114011500H11601170H1181190120严3012149122ch30h123hj3!！1240h1250h3cch3h126^ch3ch3,y^^^o』H3h127oh[jh128h129h130nH,、frv^o,h50<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>1560人JH1570Gl八JlACH3^[^Y^CH3人JH1580H1590CH3C'Y^555^^0、1133H16001610CH3H16203H16300H16400H1650人JH54<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>24502460h2470ch30h248249250251^YNY^n一USH252064<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>2690h丄JV3I〕2700。uH3CVCH3^N^^^kl,Ov0\，3h丄jfTIiT〕ch30h2710hYrTBT，丄人人JHk0h2720^^VNY^n」hUch30H2732740H3C、』^^AM』vO、2750H3G、^N\z^A^Ov0、jj丄:)T8I〕276f^YNY^一^0H67<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>实施例1将2MHCl/EtOH(2.5mL)加至(2E)-3-(5-氯-6-[(2-苯氧基乙基)氨基]-3-吡啶基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(0.70g)在EtOH(14ml)中的溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入AcOEt,再通过过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-3-(5-氯-6-[(2-苯氧基乙基)氨基]-3-吡啶基}-:^-羟基丙蹄酰胺盐酸盐(0.548)。乂>开于实施例2、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、25、26、27、28、29、30、31、32、34、35、36、37、38、39、40、45、46、47、48、52和53中的化合物是以类似于实施例1的方式获得的。实施例3将2MHCl/EtOH(1.4mL)力。至4-氯-N-(2-[(3-氯隱5画((lE)國3-氧代-3-[(四氢-211-吡喃-2-基氧基)氨基]-1-丙烯-1-基}-2-吡啶基)氨基]乙基}苯曱酰胺(0.45g)在EtOH(18ml)中的溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌2小时。通过浓缩除去溶剂，并将该残余物用EtOH、THF和AcOEt的混合物研碎，得到4-氯-N-[2-((3-氯-5-[(lE)-3-(羟氨基)-3-氧代-l-丙烯-1-基]-2-吡咬基}氨基)乙基]苯曱酰胺盐酸盐(0.32§)。公开于实施例4和10中的化合物是以类似于实施例3的方式获得的。实施例24将2MHCl/EtOH(1.6mL)力。至N、(环己基甲基)-N2-(5-((lE)-3-氧代-3-[(四氢_211-吡喃-2-基氧基)氨基]丙-l-烯-l-基)吡嗪-2-基)-D-丙氨酰胺(0.46g)在MeOH(6.9ml)中的溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入AcOEt和IPE的溶液，再通过过滤收集分离的沉淀物，得到N^(环己基甲基)-N、(5-[(lE)-3-(羟氨基)-3-氧代丙陽1一烯-1一基]P比口泰一2一基卜D陽丙氨酰胺盐酸盐(0.17g)。公开于实施例42、43、60、64、65、71、74和96中的化合物是以类似于实施例24的方式获得的。实施例33将2MHCl/EtOH(1.4mL)加至4-氯-N-{(2R)-2-[(5-{(lE)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]丙-l-烯-l-基)吡嗪-2-基)氨基]丙基)苯曱酰胺(0.42g)在EtOH(8.4ml)中的溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌3.5小时。向反应混合物中加入AcOEt和醚的溶液，再通过过滤收集分离的沉淀物，得到4-氯-N-[(2R)-2-((5-[(lE)-3-(羟氨基)-3-氧代丙小烯-l-基]吡溱-2-基)氨基)丙基]苯曱酰胺盐酸盐(0.31g)。公开于实施例41、44和66中的化合物是以类似于实施例33的方式获得的。实施例49将2MHCl/EtOH(1.3mL)加至N2-(3-氯-5-((lE)-3-氧代-3-[(四氲-2H隱吡喃J-基氧基)氨基]丙-l-烯-l-基)吡啶-^基)-N、环己基曱基)-D-丙氨酰胺(0.3g)在EtOH(3.0ml)中的溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。通过浓缩除去溶剂，再将该残余物加入到AcOEt和盐水的混合物中。将该混合物用饱和碳酸氬钠水溶液调节至pH7。将分离的有机层用水洗涤，用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE研碎，得到N2-(3-氯-5-[(lE)-3-(羟氨基)-3-氧代丙-l-烯-l-基]吡啶-2-基卜N、环己基曱基)-D-丙氨酰胺(95mg)。公开于实施例56中的化合物是以类似于实施例49的方式获得的。实施例50将2MHCl/EtOH(3.1mL)加至(2E)-3-(5-([(lR)-l國([千基(甲基)氨基]甲基}-3-苯基丙基]氨基}吡溱-2_基)-^(四氲-211-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(0.8g)在EtOH(4ml)中的溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌3小时。向反应混合物中加入AcOEt,再通过过滤收集分离的沉淀物。将该沉淀物加至AcOEt、THF和水的混合物中。将该混合物用々包和石友酸氬钠水溶液调节至pH8。将分离的有机层用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用IPE研碎，得到(2E)-3-(5-{[(lR)-l-{[苄基(甲基)氨基]曱基}-3-苯基丙基]氨基}吡嗪J-基)-N-羟基丙烯酰胺(0.15g)。实施例51将2MHCl/EtOH(2.7mL)加至(2R)-N-(环己基曱基)-2-[(5-((lE)-3-氧代-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)氨基]丙-l-烯-l-基)吡嗪-2-基)氨基]丁酰胺(0.8g)在EtOH(16ml)中的溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌2.5小时。通过浓缩除去溶剂，再将该残余物加入到AcOEt和盐水的混合物中。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH5。将分离的有机层用硫酸镁干燥，再在真空中蒸发。将残余物用醚研碎，得到(2R)-N-(环己基曱基)-2-((5-[(lE)-3-(羟氨基)-3-氧代丙-l-烯-l-基]吡嗪-2-基)氨基)丁酰胺(0.45g)。乂>开于实施例54、55、57、58、59、61、62、63、68、69、70、72、73、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94和95中的化合物是以类似于实施例51的方式获得的。实施例67将2MHCl/EtOH(1.0mL)加至(2E)-3-[5-(((lR)-2-[(环己基乙酰基)氨基]-l-曱基乙基〉氨基)吡。秦-2-基]-N-(四氩-2H-吡喃-2-基氧基)丙烯酰胺(0.3g)在EtOH(6.0ml)中的溶液中，并将该混合物在环境温度下搅拌2.5小时。通过浓缩除去溶剂，再将该残余物加入到AcOEt和盐水的混合物中。将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH6，再通过过滤收集分离的沉淀物，得到(2E)-3-[5-(((lR)-2-[(环己基乙酰基)氨基]-l-甲基乙基)氨基户比嗪-2-基]N-羟基丙烯酰胺(0.21g)。实施例97在环境温度下向NL(环己基甲基)-N、(3-氟巧-((lE)-^氧代-H(四氢JH-吡喃J-基氧基)氨基]丙-l-烯-l-基)吡啶J-基)-D-缬氨酰胺(^Omg)在EtOH(3.3mL)中的溶液中加入2MHCl/EtOH(0.92mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，再在减压下蒸发。将水和AcOEt的混合物加至该残余物中，用碳酸氲钠水溶液调节水层的pH至约7。将分离的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，再减压蒸发。将所得残余物用IPE研碎，得到NL(环己基甲基)-N2-(3-氟-5-[(lE)-3-(羟氨基)-3-氧代丙-l-烯-l一基]P比啶-2-基)-D-缬氨酰胺(120mg)。表4:实施例编号和化学结构Ex:实施例编号；Str.:〗匕学结构；<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>599。^^NY^一600、nV^Af^2HCI0h61hch3,Y^r加A上人XJH62OwB、人人』H63、义上久人』h64k丄JL人人JHch30hhci656H30hhci66088<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>9003hY广]TS人』、人人JHch30h910h丫ITB』、人人JHU1!H920r1hYrITB、人』、人人Jhch30h93n二lijfY^VH(Jh940h)rTBA1人人J11950H3C、』％/^Am,ohh)fTB^\』、人JHUsH96hch3fV^r。HW0hhci97k人』、入火一H92<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>14ESI-MS:416禾口418(M+H)+151H-丽R(DMS0-d6):53.76-3.92(2H,m),4.18(2H,t,J=4.9Hz),6.44(1H,d,J=15.8Hz),6.90-7.04(2H,m),7.06-7.23(3H,m),7.45(1H,d,J-15.8Hz),8.08(1H,J=9.2Hz),8.19(1H,s),9.34(1H,br-s)ESI-MS:318(M+H)+16ESI-MS:367(M+H)+17ESI-MS:393(M+H)+18E'SI-MS:379(M+H)+19ESI-MS:353(M+H)+201H-NMR(DMS0-d6):51.42(6H,s),3.71(2H,d,J=4.9Hz),6.35(1H,d,J-15.8Hz),7.23-7.43(3H,m),7.47-7.60(IH,m),7.85(2H,dd,J=5.6Hz,8.8Hz),7.96(1H,s),8.21(1H,s),8.39(1H,s)ESI-MS:407(M+H)+21ESI-MS:393(M+H)+22ESI-MS:367(M+H)+231H-NMR(DMSO-d6):53.73(2H,t,J=5.4Hz),4.14(2H,t,J=5.4Hz),6.64(1H,d,J=15.2Hz),6.91-6.98(3H,m),7.26-7.32(2H,m),7.40(1H,d,J-15.2Hz),8.13(1H,s),8'16(1H,s)ESI-MS:301(M+H)+24lH-NMR(DMS0-d6):50.75-0.89(2H,m),1.02-1.20(3H,m),1.28-1.42(1H,m),1.33(3H,d,J=7.0Hz),1.53-1.68(5H,m),2.83-2.95(2H,m),4.39(1H,q,J=7.0Hz),"2(1H,d,J=15.2Hz),7.38(1H,d,J=15,2Hz),7,92(1H,t,J=5.9Hz),8.07(1H,s),8.12(1H,s)ESI-MS:348(M+H)+25ESI-MS::440(M+H)+26lH-NMR(DMS0-d6):53.7&(2H,t,J=5.5Hz),4.22(2H,t,J=5,5Hz),"3(1H,d,J=15.3Hz),6-96(lH,dt,J=l.lHz,7.8Hz),7.19(1H,dd,,J-l.lHz,8.3Hz),7.27-7,32(1H,m),7,39(1H,d,J-15.3Hz),7.41(1H,dd,94<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>权利要求1、具有下式(I)的化合物或其药学可接受的盐其中R1是氢、任选取代的低级烷基、环(低级)烷基、环(高级)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或芳基-稠合的环(低级)烷基，R2是氢或卤素，Z是CH或N，x是id="icf0002"file="A2007800446840002C2.tif"wi="121"he="8"top="121"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>R3是低级烷基其可被-OH或任选取代的芳基取代、或者低级烷酰基，R4是氢或低级烷基，Y是任选取代的低级亚烷基。2、权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中其为下式(I')的化合物R丄一X一Y'R、乂Z、^CIt^CH""〇H(工3、权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中W是氢、低级烷基、环(低级)烷基(低级)烷基、环(高级)烷基(低级)烷基、任选取代的芳(低级)烷基、杂芳基(低级)烷基、环(低级)烷基、环(高级)烷基、任选取代的芳基、低级烷基杂环基、芳基-稠合的环(低级)烷基，R2是氢或卤素，Z是CH或N,X是一N—，一C-N—或一N-C—，R3是低级烷基其可被-OH或卣素取代的芳基取代、或者低级烷酰基，R"是氲或低级烷基，Y是低级亚烷基，其可以被羟基、芳基、芳基(低级)烷氧基、或任选被低级烷基单-或二-取代的氨基甲酰基取代。4、权利要求3的化合物或其药学可接受的盐，其中W是环(低级)烷基(低级)烷基、芳(低级)烷基其可被卣素取代、环(低级)烷基、环(高级)烷基、或芳基其可被卣素取代，R^是氢并且Z是N,或者W是卣素并且Z是CH，X是一N—一C-N—或一N-C—R3是低级烷基或低级烷酰基，W是氢或低级烷基，Y是低级亚烷基。5、权利要求4的化合物或其药学可接受的盐，其中Ri是环己基甲基、千基、氯节基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、苯基或氯苯基，W是氢并且Z是N,或者R2是氟或氯并且Z是CH,X是一早一，一C-"一或一N-C—，R"是曱基或乙酰基，W是氢或曱基，Y是亚乙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、异丙基亚曱基、亚丙基或异丁基亚甲基。6、一种组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，其包含权利要求1的化合物。7、一种用于治疗或预防炎性障碍、糖尿病、糖尿病合并症、纯合子性地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性前髓细月包性白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染或肿瘤的药物组合物，其包含权利要求1的化合物。8、一种药物组合物，其含有作为活性成分的权利要求1的化合物以及药学可接受的基本上无毒性的载体或赋形剂。9、用作药物的权利要求1的化合物。10、抑制组蛋白脱乙酰基酶的方法，其包括使用权利要求1的化合物。11、权利要求1的化合物在制备用于抑制组蛋白脱乙酰基酶的药物中的用途。12、一种治疗或预防炎性障碍、糖尿病、糖尿病合并症、纯合子性地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性前髓细;I包性白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染或肿瘤的方法，其包括给人或动物施用有效量的权利要求1的化合物。13、权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防炎性障碍、糖尿病、糖尿病合并症、纯合子性地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性前髓细胞性白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染或肿瘤的药物中的用途。14、一种商售包装品，其包括权利要求1的药物组合物以及随附的书面材料，该书面材料说明该药物组合物可以或应当用作治疗或预防炎性障碍、糖尿病、糖尿病合并症、纯合子性地中海贫血、纤维变性、肝硬化、急性前髓细胞性白血病(APL)、器官移植排斥、自身免疫性疾病、原虫感染或肿瘤。全文摘要具有以右式(I)的化合物其中-R¹是氢、任选取代的低级烷基、环(低级)烷基、环(高级)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、或芳基-稠合的环(低级)烷基，R²是氢或卤素，Z是CH或N，X是式(II)，R³是低级烷基其或被-OH或任选取代的芳基取代、或者低级烷酰基，R⁴是氢或低级烷基，Y是任选取代的低级亚烷基，或其盐。该化合物可用作组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。文档编号A61K31/4965GK101583599SQ20078004468公开日2009年11月18日申请日期2007年12月14日优先权日2006年12月15日发明者井上善一,永久良辉,白井文幸申请人:安斯泰来制药有限公司