局部用的制剂的制作方法

专利名称：局部用的制剂的制作方法
专利说明局部用的制剂 本发明涉及包含基于吡咯并[3，2-c]喹啉环系统的化合物的局部应用的药物制剂。该制剂可用于杀灭微生物(包括临床上潜伏的微生物)，因此用于治疗和预防某些感染。
本文中罗列或讨论中所涉及的现有已出版的文件不必看成是现有技术的部分，或不必认为是公知常识。
在抗菌素应用前，遭受急性细菌感染(例如结核病或肺炎)的患者生存机率很小。例如，结核病的死亡率约为50％。
虽然在20世纪40和50年代抗菌药的应用迅速改变了这种景象，但是细菌对通常使用的抗菌素逐渐获得抵抗力。现在，世界上每个国家都存在抗菌素耐药的细菌。的确，在美国引起医院内获得性感染的细菌超过70％对至少一种通常用于抗感染的主要抗微生物剂有耐药性(参见Nature Reviews，Drug Discovery 1，895-910(2002))。
解决耐药菌增长的一种途径是研制新型的抗微生物剂。然而，在2000年利奈唑胺应用以前，市场上已经持续超过37年没有新型抗菌素出现。但该新型抗菌素的发展仅提供了短效解决方式，事实上已经有某些细菌对利奈唑胺有耐药性的报道(参见Lancet 357，1179(2001)和Lancet 358，207-208(2001))。
为了开发细菌耐药问题的更长效解决方式，很显然是需要其它可选择的方法。一种这类可选择的方法是尽可能地将细菌对重要抗菌素产生抵抗力的机会降到最低。
因此，可采用的策略包括限制抗菌素治疗非急性感染的使用，以及控制为了促进生长而给动物喂食抗菌素。
然而，为了更有效的解决问题，必需了解细菌对抗菌素产生抵抗力的实际机制。这么做首先需要了解的是目前抗菌素如何杀灭细菌。
抗微生物剂瞄准细菌新陈代谢的重要成分。例如，β-内酰胺(例如青霉素类和头孢菌素类)抑制细胞壁的合成，而其他试剂抑制多种靶点，如DNA解旋酶(喹诺酮类)和蛋白质的合成(例如大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类和噁唑烷酮类)。抗微生物剂能对抗的有机体的有效范围变化，取决于有机体严重依赖受抑制代谢步骤的程度。进一步讲，对细菌的作用可从简单抑制生长(即抑菌作用，使用例如四环素类药物)至全部杀灭(即杀菌作用，例如使用青霉素)。
细菌已经在地球上生长超过30亿年了，期间需要应对大量的环境应激。因此可不必惊奇细菌似乎已发展出无穷无尽种类的机制，通过这些机制细菌可应对抗菌素强施加于它们的代谢性应激。事实上，细菌产生抵抗力的机制包括多种使药物失活的策略，改变作用位点，改变细胞壁的渗透性，超量生产目标酶和产生受抑制步骤的旁路(bypass)。
然而，已观察到对特定药剂出现耐药率的变化范围广，这取决于诸如药剂作用机制、药剂杀灭模式是时间依赖性还是浓度依赖性、抑制细菌总量的潜能和有效血清浓度的强度及持续性等因素。
人们已经提出(参见Science 264，388-393(1994))靶向单酶的药剂(例如利福平)最易产生耐药性。进一步讲，细菌与抗微生物剂的亚适水平(suboptimal level)接触的时间越长，越可能出现耐药性。
而且，现已知许多细菌感染包括对抗微生物剂表型耐药的细菌亚群感染(参见，例如J.Antimicrob.Chemother.4，395-404(1988)；J.Med.Microbiol.38，197-202(1993)；J.Bacteriol.182，1794-1801(2000)；ibid.182，6358-6365(2000)；ibid.183，6746-6751(2001)；FEMS Microbiol.Lett.202，59-65(2001)；和Trends in Microbiology 13，34-40(2005))。已出现数种此类表型耐药的细菌，包括持留菌(persisters)、稳定期细菌以及在细胞膜深层的细菌。然而，这些类型的每一个都具有低生长率这样的特征(相比于相同条件下的对数期细菌而言)。营养缺乏和高细胞密度通常也是这类细菌的特点。
虽然表型耐药菌在慢生长期对抗微生物剂有抵抗力，但其不同于基因型耐药菌，因为当表型耐药菌返回快生长期时(例如当营养素对它们而言更易得时)，它们恢复了对抗微生物剂的敏感性。
感染中表型耐药菌的存在导致需要使抗微生物剂作用时间延长，包括多剂量。这是因为耐药的、慢繁殖细菌产生“潜伏”的有机体，当条件允许时，该“潜伏”有机体能转化到快生长期(因此有效地重新引发感染)。一定时间内给予多剂量可以解决这一问题，这种方式逐渐杀灭转化成“激活”型的“潜伏”细菌。
然而，通过延长给药抗微生物剂的时间来处理“潜伏”细菌这种方式有它自己的问题。即延长细菌与亚适浓度抗微生物接触的时间能导致基因型耐药细菌的出现，然后该基因型耐药细菌在高浓度抗微生物剂存在下快速繁殖。
长期的抗微生物剂治疗比短期的更可能促进基因型耐药的出现，因为非繁殖细菌更适合生存，有意思的是它们可能具有增强耐药变异的能力(参见，例如Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92，11736-11740(1995)；J.Bacteriol.179，6688-6691(1997)；和Antimicrob.Agents Chemother.44，1771-1777(2000))。例如，在与药剂接触的七天里，不分裂的大肠埃希杆菌不断突变成对环丙沙星耐药。因此，“潜伏”细菌可能是基因型耐药菌的一种来源。
鉴于上述情况，解决细菌耐药问题的新方法根据它们杀灭“潜伏”微生物的能力可以选择和开发抗微生物剂。在众多药剂中，这类药剂的生成可缩短治疗微生物感染的化疗方案，因此降低基因型耐药在微生物中出现的频率。
某些吡咯并[2，3-c]喹啉，及其2，3-二氢衍生物公开于Science ofSynthesis 15，389-549(2005)；Hetercycles 48(2)，221-226(1998)；Tetrahedron 52(2)，647-60(1996)；ibid.51(47)，12869-82(1995)；Synlett(Spec.Issue)，507-509(1995)；Tetrahedron Lett.34(22)，3629-32(1993)；JP 48030280；JP 48030078；JP 48030077；Chem.&Pharm.Bull.20(1)，109-16(1972)；Yakugaku Zasshi 77，85-9(1957)；ibid.81，363-9(1961)；ibid.81，479-83和484-9(1961)；Acta Crystallographica C43(11)，2206-9(1987)；Acta Chimica Sinica 41(7)，668-71(1984)；ibid.42(5)，470-8(1984)；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.11457-63(1997)；和Anti-CancerDrug Design 9，51-67(1994)。
这类化合物的医学应用，例如用作胃(H+/K+)-ATP酶抑制剂，用于治疗与促皮质素释放因子(CRF)和/或促皮质素释放因子受体相关疾病的药剂，用于预防和/或治疗神经变性疾病的药剂，用作自由基作用的抑制剂，用作免疫调节剂，用作抗炎剂，用作镇痛药，用作退热剂，用作降压剂，用作犬尿素通路酶抑制剂，用作细胞毒素剂，或用作HIV颗粒形成抑制剂，这些内容公开在WO 97/44342；WO 98/05660；WO99/09029；WO 00/01696；WO 01/42247；WO 2005/076861；EP 0307078；EP 0587473；JP 06092963；US 4,771,052；US 6,995,163；J.Med.Chem.33(2)，527-33(1990)；Drug Design and Delivery 7，131-8(1991)；J.Med.Chem.35，1845-52(1992)；Farmaco 54(3)，152-160(1999)；Bioorg.Med.Chem.Lett.9，2819-22(1999)；Biochem.Biophys.Acta 1029，24-32(1990)；和Eur.J.Med.Chem.32，815-22(1997)中。
某些2，3-二氢吡咯并[3，2-c]喹啉化合物抗疟原虫、克氏锥虫和阿米巴的活性公开在GB 725745，US 2,691,023，US 2,691,024和Synthesis903-906(2005)中。
进一步讲，少数2，3-二氢吡咯并[3，2-c]喹啉化合物抗某些生长细菌的活性公开在Yakugaku Zasshi 77，90-3(1957)中。
本申请的优先权文件PCT公布号WO 2007/054693(申请号PCT/GB2006/004178)尤其公开了各种吡咯并[3，2-c]喹啉(及其2，3-二氢-衍生物)和这类化合物在杀灭临床上潜伏的微生物和治疗微生物感染中的用途。
本发明的第一方面，提供了局部用的药物组合物，该组合物包含通式I化合物或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体，其中通式I具有下列结构，
其中 R1代表 (a)H， (b)C1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR4a、S(O)nR4b、S(O)2N(R4c)(R4d)、N(R4e)S(O)2R4f、N(R4g)(R4h)、B1-C(O)-B2-R4i、芳香基或Het1，并且其中C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代)， (c)芳香基或 (d)Het2； R2代表 (a)H， (b)C1-12烷基、C1-12链烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基或C4-12环烯基，其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR5a、S(O)pR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B3-C(O)-B4-R5i、芳香基或Het3，并且其中C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代， (c)芳香基或 (d)Het4； R3代表H或稠合苯环上的一至四个取代基，该取代基选自 (a)卤素， (b)CN， (c)C1-12烷基、C1-12链烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基或C4-12环烯基，其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B5-C(O)-B6-R6i、芳香基或Het5，并且其中C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代， (d)OR7a， (e)S(O)rR7b， (f)S(O)2N(R7c)(R7d)， (g)N(R7e)S(O)2R7f， (h)N(R7g)(R7h)， (i)B7-C(O)-B8-R7i， (j)芳香基或 (k)Het6； R4a至R4i、R5a至R5i、R6a至R6i和R7a至R7i在每次出现时独立地代表 (a)H， (b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-6烷氧基、芳香基或Het7)， (c)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳香基或Het8)， (d)芳香基或 (e)Het9， 条件是当n、p、q或r各自是1或2时，R4b、R5b、R6b或R7b不代表H； X代表 (a)-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-或 (b)-C(R8e)＝C(R8f)-； R8a至R8f独立地代表H、卤素或C1-4烷基； 每个芳香基独立地代表C6-10碳环芳香基，该基团可包括一个或两个环，且可被一个或多个选自下列的取代基取代 (a)卤素， (b)CN， (c)C1-12烷基、C1-12链烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基或C4-12环烯基，其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR9a、S(O)tR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、苯基、萘基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Het10，并且其中，C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代， (d)OR10a， (e)S(O)uR10b， (f)S(O)2N(R10c)(R10d)， (g)N(R10e)S(O)2R10f， (h)N(R10g)(R10h)， (i)B11-C(O)-B12-R10i， (j)苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或 (k)Het11； R9a至R9i和R10a至R10i在每次出现时独立地代表 (a)H， (b)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-6烷基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、NH2、N(H)-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、苯基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Het12，并且其中C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代)， (c)苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、CN、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基)或者 (e)Het13， 条件是当t或u独立地是1或2时，R9b或R10b不代表H； Het1至Het13独立地代表包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的4-至14-元杂环基团，该杂环基团可包括一个、两个或三个环，且可被一个或多个选自下列的取代基取代 (a)卤素， (b)CN， (c)C1-12烷基、C1-12链烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基或C4-12环烯基，其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR11a、S(O)vR11b、S(O)2N(R11c)(R11d)、N(R11e)S(O)2R11f、N(R11g)(R11h)、B13-C(O)-B14-R11i、苯基、萘基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Heta，并且其中C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代， (d)OR12a， (e)＝O， (f)S(O)wR12b， (g)S(O)2N(R12c)(R12d)， (h)N(R12e)S(O)2R12f， (i)N(R12g)(R12h)， (j)B15-C(O)-B16-R12i， (k)苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或 (l)Hetb； R11a至R11i和R12a至R12i在每次出现时独立地代表 (a)H， (b)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-6烷基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Hetc，并且，其中C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代)， (c)苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或 (e)Hetd， 条件是当v或w各自是1或2时，R11b或R12b不代表H； B1至B16独立地代表直接键、O、S、NH或N(R13)； n、p、q、r、s、t、u、v和w独立地代表0、1或2； R13代表 (a)C1-6烷基， (b)苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)， (c)C3-7环烷基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或 (e)Hete； Heta至Hete独立地代表包含一个至四个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，该杂环基团可被一个或多个选自卤素、＝O或C1-6烷基的取代基取代；并且 除非另外有详细说明 (i)烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基，以及烷氧基的烷基部分可被一个或多个卤原子取代，并且 (ii)环烷基和环烯基可包括一个或两个环，且可另外环稠合至一个或两个苯环上。
当本文使用时，术语”药学上可接受的衍生物”包括下列定义 (a)与酸或碱形成的的药学上可接受的盐(例如酸加成盐)；和/或 (b)溶剂化物(例如水合物) 可能提及的酸加成盐包括羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖醛酸盐、谷氨酸盐、羟乙酸盐、α-羟丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯基乙酸盐、扁桃酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、酚酸盐或对苯二酸盐)、卤盐(例如氯化盐、溴化盐或碘化盐)、磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲基、溴或氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-或2-萘-磺酸盐或1，5-萘二磺酸盐)或硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等等。
术语“药学上可接受的衍生物”也包括下列定义 (a)C1-4烷基季铵盐；或 (b)N-氧化物， 在(2，3-二氢-)吡咯并喹啉环系统的两个叔N-原子之一上衍生或在取代基R1、R2和R3任意一个中出现的叔N-原子上衍生。
为了避免疑问，除非另有说明，上面提供的术语芳香基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基和烷氧基的定义在本文中应用这些术语的每个用法。进一步讲，可稠合至环烷基的一个或两个苯环可带有一个或多个针对相关环烷基上定义的取代基。
在本文使用时，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
杂环(Het1至Het13和Heta至Hete)基团在特征上可以是全饱和、部分未饱和、全芳香化或部分芳香化。可能提及的杂环(Het1至Het13和Heta至Hete)基团的例子包括1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、苯并咪唑基、苯并[c]异噁唑烷基、苯并异噁唑基、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并吗啉基、2，1，3-苯并氧杂二唑基、苯并氧杂唑啉基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、2，3-二氢苯并咪唑基、2，3-二氢苯并[b]呋喃基、1，3-二氢苯并[c]呋喃基、1，3-二氢-2，1-苯并异噁唑基、2，3-二氢吡咯并[2，3-b]吡啶基、二噁烷、呋喃基、六氢嘧啶基、乙内酰脲基、咪唑基、咪唑[1，2-a]吡啶基、咪唑[2，3-b]噻唑基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑烷基、异噁唑基、马来酰亚胺基、吗啉基、萘并[1，2-b]呋喃基、氧杂二唑、1，2-或1，3-噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[5，1-b]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、二氧噻吩烷基、3-二氧噻吩烯基、4，5，6，7-四氢苯并咪唑基、4，5，6，7-四氢苯并吡唑基、5，6，7，8-四氢-苯并[e]嘧啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、3，4，5，6-四氢-吡啶基、1，2，3，4-四氢嘧啶基、3，4，5，6-四氢嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5，1-c]吡啶基、二氢苯并噻喃基、三唑基、1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基、呫吨基等等。
可能提及的Het1的例子包括苯并二噁烷基(例如苯并二噁烷-2-基)、苯并间二氧杂环戊烯基(例如苯并间二氧杂环戊烯-5-基)、吡嗪基(例如吡嗪-2-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)、吡咯烷酮基(例如吡咯烷酮-1-基)和四氢呋喃基(例如四氢呋喃-2-基)。
可能提及的Het2的例子包括苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)、哌啶基(例如哌啶-4-基)、吡啶基(例如吡啶-3-基)和吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)。
可能提及的Het6的例子包括吗啉基(例如吗啉-4-基)和哌啶基(例如哌啶-4-基)。
可能提及的Het9的例子包括哌啶基(例如哌啶-1-基)。
可能提及的Het11的例子包括哌嗪基(例如哌嗪-1-基)、哌啶基(例如哌啶-1-基)和吡啶基(例如吡啶-3-基)。
可能提及的Het13的例子包括吡啶基(例如吡啶-3-基)。
通式I化合物的特定实施方案包括这些化合物，其中 (1)R1代表 C1-6烷基或C3-7环烷基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基(其中，后一基团(latter group)任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR4a、C(O)OR4i、芳香基或Het1)， 芳香基或 Het2； (2)R2代表任选地被一个或多个取代基取代的C1-6烷基，该取代基选自卤素、OR5a、N(R5g)(R5h)或C(O)OR5i； (3)R3代表H，或特别是稠合苯环上的一至四个取代基，该取代基选自 卤素(例如氯)， CN， C1-6烷基，其任选地被一个或多个选自卤素、CN和OR6a的取代基取代， OR7a， S(O)rR7b， N(H)R7h， C(O)R7i， C(O)OR7i， 芳香基或 Het6； (4)R4a至R4i、R5a至R5i、R6a至R6i和R7a至R7i在每次出现时独立地代表 C1-10烷基(任选地被一个或多个选自卤素或芳香基的取代基取代)， C3-6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代)， 芳香基或 Het9， 或R4a至R4i、R5a至R5i、R6a至R6i和R7c至R7i也可代表H， 条件是当n、p、q或r各自是1或2时，R4b、R5b、R6b或R7b不代表H； (5)X代表-C(H)R8a-C(H)R8c-； (6)R8a至R8f独立地代表H或甲基； (7)每个芳香基独立地代表C6-10碳环芳香基，该基团可包括一个或两个环且被一个或多个取代基取代，该取代基选自 卤素， CN， C1-6烷基，其任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C3-6环烷基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR9a、S(O)tR9b、S(O)2N(H)R9c、N(H)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、甲基或甲氧基)或Het10， OR10a， S(O)uR10b， N(R10g)(R10h)， B11-C(O)-B 12-R10i， 苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或 Het11； (8)R9a至R9i和R10a至R10i在每次出现时独立地代表 H， C1-6烷基、C3-6环烷基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-4烷基、C4-6环烷基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-4烷氧基、NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、甲基或甲氧基)或Het12)， 苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或 Het13， 条件是当t或u各自是1或2时，R9b或R10b不代表H； (9)Het1至Het13独立地代表包含一个至四个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或10-元杂环基团，该杂环基团可包含一个或两个环且可被一个或多个取代基取代，该取代基选自 卤素， C1-6烷基、C3-6环烷基，其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-4烷基、C4-6环烷基(其中后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-4烷氧基、苯基(其中后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、甲基或甲氧基)或Heta， OR12a， ＝O， S(O)wR12b N(R12g)(R12h)， B15-C(O)-B16-R12i， 苯基(其中后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、甲基或甲氧基)或 Hetb； (10)R11a至R11i和R12a至R12i在每次出现时独立地代表 H， C1-6烷基、C3-6环烷基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-4烷基、C4-6环烷基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-4烷氧基、苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、甲基或甲氧基)或Hetc)， 苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、甲基或甲氧基)或 Hetd， 条件是当v或w独立是1或2时，R11b或R12b不代表H； (11)B1至B16独立地代表直接键、O、S或NH； (12)R13代表C1-4烷基或苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、甲基或甲氧基)； (13)Heta至Hete独立地代表包含一个至四个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，该杂环基团可被一个或多个选自卤素，＝O或甲基的取代基取代； (14)除非另有说明，烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基以及烷氧基的烷基部分是不经取代的； (15)除非另有说明，环烷基包括一个或(如果现有C原子的数目充足)两个环且任选地与苯环稠合(为了形成例如1，2，3，4-四氢萘基或特别是茚满基)。
通式I化合物更加特定的实施方案包括下列化合物 (1)R1为 C1-5烷基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代氟、C3-5环烷基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代氟、甲基或甲氧基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、苯氧基、苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Het1)， C3-6环烷基，(其中，后一基团任选地稠合至苯环(例如形成如茚满基或1，2，3，4-四氢萘基)且任选地被一个或多个选自氟、甲基或甲氧基的取代基取代)， 苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-6烷基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OR9a、N(R9g)(R9h)或苯基)，OR10a或Het11)，或 Het2； (2)Het1代表包含一个至四个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至10-元芳香或部分芳香的杂环基团，该杂环基团可包含一个或两个环且任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基(例如甲基)或C1-3烷氧基(例如甲氧基)(例如Het1代表包含一至两个选自氧或氮的杂原子的9-或10-元芳香化或部分芳香化的杂环基团，如苯并二噁烷基或苯并间二氧杂环戊烯基)； (3)Het2代表包含一个至四个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至10-元杂环基团，该杂环基团可包含一个或两个环且任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基(其中，后一基团任选地被苯基取代)或OR12a(例如Het2代表包含一至两个选自氧或氮的杂原子的5-或6-元、芳香化或完全饱和杂环基团，如吡啶或哌啶基，该基团任选地被C1-2烷基(其中，后一基团任选地被苯基取代)、C1-3烷氧基(例如甲氧基)或苯氧基取代)； (4)Het11代表包含一个或两个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元、完全饱和、部分不饱和或芳香化的杂环基团，该杂环基团任选地被一个或多个选自卤素或C1-3烷基的取代基取代(例如Het11代表包含一个或两个选自氧或氮的杂原子的6-元完全饱和杂环基团，如哌嗪基，该基团任选地被C1-3烷基(例如甲基)取代)； (5)R9a至R91在每次出现时独立地代表H或C1-3烷基(例如甲基)； (6)R10a在每次出现时独立地代表 H， C1-4烷基、C5-6环烷基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、甲基、甲氧基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2或苯基)， 苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代)或 Het13； (7)Het13代表代表包含一个至四个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至10-元芳香杂环基团，该杂环基团可包含一个或两个环且任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基(例如甲基)或C1-3烷氧基(例如甲氧基)(例如Het2代表代表包含一个或两个选自氧或氮的杂原子的5-或6-元芳香杂环基团，如未经取代的吡啶基)； (7)R12a代表C1-6烷基、C5-6环烷基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代)或苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代)； (8)R2代表C1-3烷基，其任选地被一个或多个选自卤素、OH或N(H)R5g的取代基取代(例如R2代表未经取代的C1-3烷基，例如甲基)； (9)R3代表稠合苯环上的一至三个(例如一或两个)取代基，该取代基选自 C1-3烷基(任选地被一个或多个卤素取代)， N(H)R7h， Het6或特别是， OR7a； (10)R7a在每次出现时独立地代表 C1-6烷基(任选地被一个或多个选自卤素或苯基的取代基取代(其中，后一基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代))， C5-6环烷基(任选地被一个或多个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代)， 苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代)或 Het9； (11)R7a代表任选地被一个或多个取代基取代的苯基，该取代基选自卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)； (12)Het6代表包含一个或两个选自氧或氮的杂原子的5-或6-元全饱和杂环基团(例如哌啶基(例如哌啶-1-基))，该基团任选地被一个或多个C1-2烷基取代； (13)Het9代表包含一个至四个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-至10-元芳香杂环基团，该杂环基团包含一个或两个环且任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基(例如甲基)或C1-3烷氧基(例如甲氧基)； (14)X代表-CH2-CH2-。
通式I化合物的某些特定实施方案包括表示为通式Ia的化合物，
其中R1和R2如本文前述所定义，各个R3a至R3d代表H或如本文前述关于基团R3所定义的取代基。
在下文中，除非文中另有说明，通式I化合物包括通式Ia化合物。反之，哪里使用通式Ia化合物的特定实施方案，这些实施方案同样适用于通式I化合物。
可能提及的通式Ia化合物的特定实施方案包括下列化合物 (1)R3a和R3c中的一个或两个代表如上文关于基团R3所定义的的取代基，且R3b和R3d都代表H； (2)R3a和R3c独立地代表H、OR7a、N(H)R7h或Het6(例如H或OR7a)，其中R7a、R7h和Het6如上文所定义，条件是R3a和R3c不都代表H。
可能提及的通式Ia化合物的更多特定实施方案包括下列化合物 其中 R1代表 C1-5烷基(其中，后一基团任选地被C3-5环烷基(例如环丙基)、苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代)、苯氧基、苯并二噁烷基(例如苯并二噁烷-2-基)或苯并间二氧杂环戊烯基(例如苯并间二氧杂环戊烯-5-基)取代)， C3-6环烷基(其中，后一基团任选地稠合至苯环(例如得到环烷基如环丙基，或苯并稠合的环烷基如1，2，3，4-四氢萘基或茚满基(例如茚满-2-基、茚满-1-基、(S)-茚满-1-基或(R)-茚满-1-基)))， 苯基(其中，后一取代基任选地被一个或多个取代基取代(例如一个或两个取代基，如在4-位的单取代基)，该取代基选自卤素(例如氟)、C1-4烷基(例如甲基或特别是异丙基)、OH、C1-4烷氧基(后一基团任选地被N(CH3)2取代，比如甲氧基或OCH2CH2N(CH3)2基团)、苯氧基(其中，后一基团是未经取代的或被一个或多个，例如一个或两个选自甲氧基或特别是卤素(例如氟)的取代基取代)、哌啶-1-基、吡啶基氧基(例如吡啶-3-基氧基)或哌嗪基(任选地被甲基取代，比如4-甲基哌嗪-1-基)(例如，一个或多个选自上面所列的取代基，哌啶-1-基除外)， 吡啶基(例如吡啶-3-基)，其中，后一基团任选地被甲氧基或苯氧基取代(例如在6-位)，或 哌啶基(例如哌啶-4-基)，其中，后一基团任选地被C1-2烷基(其中，后一基团任选地被苯基，比如苄基取代)取代(例如在1-位)； R3a和R3c独立地代表 H， C1-4烷氧基(任选地被一个或多个卤原子(例如得到取代的烷氧基如三氟甲氧基，或特别是未经取代的烷氧基如甲氧基或乙氧基)取代)， -N(H)-(苯基)，其中，后一基团的苯基部分是(任选地被一个或多个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代)， 包含N-原子(通过它连接基团)且任选地包含另一个选自N或O(例如哌啶-1-基)杂原子的5-或6-元N-连接的全饱和杂环，或 苯氧基(任选地被一个或多个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代)， (例如R3a和R3c独立地代表H、C1-4烷氧基(任选地被一个或多个卤原子取代(例如得到取代的烷氧基如三氟甲氧基，或特别是未经取代的烷氧基如甲氧基或乙氧基))，或苯氧基(任选地被一个或多个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代))， 条件是R3a和R3c不都代表H。
进一步讲，在通式Ia的化合物中，可能提及的基团R1的实施方案包括苯基，该苯基被C3-12烷基(例如支链C3-12烷基，例如异丙基)取代(例如在4-位)，且进一步任选地被如上面定义的R1(当该基团代表芳香基时)取代。
可能提及的通式Ia化合物的特定实施方案进一步包括下列化合物 (1)R3a和R3c都不是H(例如R3a和R3c都代表OR7a，其中R7a如上文所定义)，且R3b和R3d都代表H； (2)R3a不是H(例如R3a代表OR7a，其中R7a如上文所定义)，且R3b、R3c和R3d都代表H；或特别是 (3)R3c不是H(例如R3c代表OR7a，其中R7a如上文所定义)，且R3a、R3b和R3d都代表H。
通式I化合物中可能提及的特定R1例子包括3-甲基丁-1-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、环丙基、环丙基甲基、2-苯氧乙基、苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-苯氧基吡啶-3-基、3-羟苯基、3-羟基-5-甲基苯基、4-羟苯基、4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基、3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(吡啶-3-基氧基)苯基，或特别是苯并二噁烷-2-基甲基、1-苄基哌啶-4-基、环己基、1，2，3，4-四氢萘-1-基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯基、4-异丙基苯基、4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、苄基、(2-甲基苯基)甲基、茚满-1-基或茚满-2-基。
通式I化合物中可能提及的特定R1例子包括3-甲氧基丙基、乙氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、3-(甲氧基羰基)丙基、3-(乙氧基羰基)丙基、1-苄基吡咯烷-3-基、1-甲基哌啶-4-基、四氢呋喃-2-基甲基、2-吡啶基甲基、5-甲基吡嗪-2-基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(1-吡咯烷-2-酮基(onyl))丙基、2-甲基苯基、4-(哌啶-1-基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、2-苯基丙基，或特别是(S)-茚满-1-基、(R)-茚满-1-基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基或4-(4-氟苯氧基)苯基。
可能提及的通式Ia的特定化合物包括通式Ib的化合物，
其中 R1和R2如上文所定义； R3a1代表H且R3c1代表苯氧基， 或当R1代表 被任选取代的苯基取代的C1-2烷基(例如苄基、(2-甲基苯基)甲基、1-苯乙基，特别是2-苯乙基)， 稠合至苯环的C5-6环烷基(例如1，2，3，4-四氢萘基、茚满-1-基，或特别是茚满-2-基)，或 被苯氧基或哌啶-1-基取代的苯基时， R3a1可另外代表甲氧基或苯氧基且R3c1可另外代表H、哌啶-1-基、甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基，条件是R3a1和R3c1不都代表苯氧基。
下文中，除非文中另有指明，通式I(或Ia)化合物的实例包括通式Ib化合物的实例。相反的，实例为通式Ib化合物的特定实施方案时，这些实施方案平等适用于通式I(或Ia)化合物。
通式Ib化合物的实施方案包括下列这些，其中 (1)R1代表 (a)C1-5烷基，其中后一基团任选地被C3-5环烷基、苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代)、苯氧基、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)或苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)取代， (b)C3-6环烷基，其中后一基团任选地稠合至苯环， (c)苯基，其中后一取代基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基(其中，后一基团任选地被N(CH3)2取代)、苯氧基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自甲氧基或卤素的取代基取代)、哌啶-1-基、吡啶基氧基或哌嗪基(其中，后一基团任选地被甲基取代)， (d)吡啶基，其中后一基团任选地被甲氧基或苯氧基取代，或 (e)哌啶基，其中后一基团任选地被C1-2烷基取代(其中，后一基团任选地被苯基取代)；且 (2)R2代表任选被一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基。
可能提及的通式Ib化合物的其它实施方案包括下列这些，其中 (1)R1代表 (a)C1-5烷基(例如C1-4烷基，如C1-3烷基或，特别是C1-2烷基)，其中后一基团不被取代或者在特定实施方案被环丙基、苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代)、苯氧基、苯并二噁烷-2-基或苯并间二氧杂环戊烯-5-基取代， (b)环丙基，1，2，3，4-四氢萘基或茚满基(例如茚满-2-基、茚满-1-基、(S)-茚满-1-基、(R)-茚满-1-基)， (c)苯基，其中后一基团任选地被一个或两个取代基取代(例如在4-位的单取代)，该取代基选自氟、甲基、异丙基、OH、甲氧基或OCH2CH2N(CH3)2、苯氧基(其中，后一基团任选地被一个或两个选自甲氧基或特别是氟的取代基取代)、哌啶-1-基、吡啶-3-基氧基或4-甲基哌嗪-1-基， (d)吡啶-3-基，其中后一基团任选地被甲氧基或苯氧基取代(例如在6-位)，或 (e)哌啶-4-基，其中后一基团任选地被C1-2烷基(其中，后一基团任选地被苯基，例如苄基取代)取代(例如在1-位)； (2)R2代表甲基； (3)R3a代表H且R3b代表苯氧基， 或当R1代表 苄基、(2-甲基苯基)甲基、1-苯乙基或2-苯乙基、1，2，3，4-四氢萘基、茚满-1-基或茚满-2-基、或由苯氧基或哌啶-1-基取代的苯基时， R3a可以另外代表甲氧基或苯氧基且R3b可以另外代表H、哌啶-1-基、甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基， 条件是R3a1和R3c1都不代表苯氧基。
可能提及的通式I、Ia和Ib的具体化合物包括下列化合物 (a)6，8-二甲氧基-1-(4-异丙基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (b)6-甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (c)6-甲氧基-1-(4-异丙基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (d)6，8-二甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (e)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (f)1-(4-异丙基苯基)-6-苯氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；和 (g)4，6-二甲基-1-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉，以及，特别是下面制备实施例1-8的化合物。
在本文使用时，术语“下面制备实施例1-8的化合物”指这些实施例的标题化合物(即下列)及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物 (1)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (2)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯氧基乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (3)1-环丙基-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (4)8-甲氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (5){2-[4-(8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)-苯氧基]乙基}二甲胺； (6)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (7)4-甲基-8-苯氧基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (8)1-苄基-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉 (9)1-(茚满-2-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉 (10)4-甲基-6-苯氧基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (11)1-苄基-4-甲基-6-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (12)1-(茚满-2-基)-4-甲基-6-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (13)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (14)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉-6-醇； (15)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (16)1-(茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (17)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (18)4-甲基-8-苯氧基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (19)1-环己基-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (20)8-乙氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (21)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (22)4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (23)4-甲基-1-(2-甲基苯基)甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (24)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-异丙基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (25)4-甲基-8-苯氧基-1-(1-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (26)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (27)6，8-二甲氧基-1-(4-羟苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (28)6，8-二甲氧基-1-(3-羟苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (29)6，8-二甲氧基-1-(3-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (30)8-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (31)8-三氟甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (32)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (33)1-苄基-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (34)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (35)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (36)6，8-二甲氧基-1-(茚满-1-基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (37)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-[(6-苯氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (38)6，8-二甲氧基-1-[(6-甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (39)1-(苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (40)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (41)1-环丙基甲基-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (42)4-甲基-8-(吗啉-4-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (43)8-甲氧基-4-甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (44)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (45)4，6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (46)4，6-二甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (47)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (48)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (49)1-{4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基}-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (50)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (51)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (52)1-环己基-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (53)8-甲氧基-4-甲基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (54)4-甲基-8-苯氧基-1-[4-(3-吡啶基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (55)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (56)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-吡啶基甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (57)4-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (58)8-氯-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (59)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-羧酸甲酯； (60)4-甲基-8-(吗啉-1-基)-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (61)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-基]乙酸乙酯； (62)1-[3-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丙基]-吡咯烷-2-酮； (63)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (64)3-(8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丙酸乙酯； (65)4-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丁酸乙酯； (66)4-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丁酸甲酯； (67)(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)乙酸乙酯； (68)4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (69)1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (70)3-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丙酸甲酯； (71)1-((S)-茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (72)1-((R)-茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (73)1-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (74)4-甲基-8-苯氧基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (75)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (76)1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (77)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基丙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (78)8-氰基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (79)8-羟基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (80)8-苯氧基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (81)6，8-二甲氧基-1-(4-羟苯基)-4-甲基吡咯并[3，2-c]喹啉； (82)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (83)4-甲基-8-苯基氨基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； (84)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]喹啉-8-酰基]-哌啶。
通式I化合物的实施方案包括下列这些，其中 (1)R1代表环己基，或特别是2-苯乙基； (2)R2代表甲基； (3)R3a代表H； (4)R3b代表苯氧基。
通式I化合物的更特定实施方案包括其中化合物为下列或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物(例如，其盐酸盐)的那些 8-甲氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； 4-甲基-8-苯氧基-1-(4-异丙基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； 1-(茚满-2-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 1-苄基-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 4-甲基-8-苯氧基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 4-甲基-8-苯氧基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 1-环己基-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 8-乙氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； 4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 1-(茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 1-((S)-茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； 1-((R)-茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉； 1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基丙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；或特别是， 4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， 除了上面所述，可能提及的通式I化合物包括下列化合物。
(1)通式I的化合物，如上文所定义，条件是该化合物不是下列通式化合物
其中 (a)Ry代表H且Rx代表H、甲基、2-羟乙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基或2-氯苯基； (b)Ry代表甲氧基且Rx代表苯基；或 (c)Ry代表羟基且Rx代表甲基、2-羟乙基或苯基。
(换言之，所述化合物不是 4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 1，4-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 1-[2-羟乙基]-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 4-甲基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 4-甲基-1-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 4-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 4-甲基-1-(2-氯苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 6-甲氧基-4-甲基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 6-羟基-1，4-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 6-羟基-1-[2-羟乙基]-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；或 6-羟基-4-甲基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉。) (2)通式I的化合物，如上文所定义，条件是R3不代表H或在吡咯并[3，2-c]喹啉或2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉环系统的6-位的单个OR7a取代基，其中R7a或者 (a)如上文所定义； (b)代表H或C1-10烷基；或 (c)代表H或甲基。
(3)通式I的化合物，如上文所定义，其中X代表-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-，其中R8a至R8d如上文所定义。
(4)通式I的化合物，如上文所定义，除了所述化合物不是 (a)下列通式化合物
其中 (i)RA代表甲基、苄基或CH2CH2N(C1-2烷基)2， RB代表H， RC代表H或甲基，并且 RD代表H或一个或两个选自Cl、OH、C1-2烷氧基或C(O)N(H)CH3的取代基， (ii)RA代表CH(C2H5)2或CH(C2H5)(CH2OCH3)， RB代表H， RC代表甲基或2，4，6-三甲基苯基，并且 RD代表选自2，4，6-三甲基苯基或碘的单取代基， (iii)RA代表苄基、1-苯乙基或苯基，其中，后一基团在2-位被甲基或甲氧基取代，且任选在4-位进一步被氟、OH、甲基、甲氧基或苄氧基取代，或在6-位被甲基取代， RB代表H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或异丙基)或终端为OH的C1-2烷基， RC代表H、甲基或羟甲基，并且 RD代表H或选自F、OH、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、OCH2CH2OH或OCH2CF3的单取代基(例如在6-位)， (iv)RA代表甲基、2-羟乙基或苯基，其中，后一基团任选地在2-位被氯单取代或在4-位被甲基或甲氧基单取代， RB代表H， RC代表甲基，并且 RD代表H或选自OH或甲氧基的单取代基(例如在6-位)， (v)RA代表被单个OH或甲氧基单取代的苯基， RB代表H， RC代表甲基，并且 RD代表H或 (vi)RA代表H或任选地被选自甲基、氯或氟的单取代基取代的苯基(例如在4-位)、或被单个三氟甲基取代的苯基(例如在3-位)， RB代表H， RC代表甲基，并且 RD代表氯或氟的单取代基(例如在8-位)或二取代基(例如在6-和8-或6-和9-位)，该取代基都是氯或甲氧基；或 (b)下列通式化合物
其中 (i)RA1代表2-乙氧基乙基或CH(Ralk1)(Ralk2)，其中Ralk1和Ralk2独立地代表乙基、正丙基或甲氧基甲基， RB1和RB2都代表H， RC1代表甲基或2，4，6-三甲基苯基，并且 RD1代表单取代基(例如在6-或7-位)，该取代基选自碘、甲基、芳香基或Het6，其中芳香基和Het6如上文所定义，或RD1代表在6-位取代的甲基和在7-位取代的2，4，6-三甲苯基， (ii)RA1代表C1-2烷基、1-苯乙基或苯基，其中，后一基团在2-位被甲基或甲氧基取代，且任选在4-位进一步被F、OH、甲氧基、乙酰氧基或苄氧基取代， RB1代表H， RB2代表H、C1-3烷基或终端为OH的C1-2烷基， RC1代表H或甲基，并且 RD1代表选自Cl、OH、甲氧基、三氟甲氧基、OCH2CH2OH或OCH2CF3的单取代基(例如在6-位)， (iii)RA1代表甲基、正丁基、苄基或苯基，其中，后一基团在2-位被甲基取代，且任选在4-位进一步被F、甲氧基、OC(O)O-异丁基或OC(O)-异丁基取代， RB1代表H、甲基、羟甲基、正丙基或苯基， RB2代表H、C1-3烷基、羟甲基或苯基， RC1代表H或甲基，并且 RD1代表选自Cl或甲氧基的单取代基(例如在6-位)， (iv)RA1代表苯基，该基团任选地被F或甲氧基取代， RB1、RB2和RC1都代表三氟甲基，并且 RD1代表H或选自F或甲氧基的单取代基， (v)RA1、RB1、RB2和RC1都代表甲基，并且 RD1代表一个或两个选自Cl、甲基或甲氧基的取代基， (vi)RA1代表甲基、乙基、2-乙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、3-甲氧基丙基、正丁基或苯基， RB1代表甲基、羟甲基或正丙基， RB2代表H或苯基， RC1代表H或甲基，并且 RD1代表选自Cl、甲氧基或2，4，6-三甲基苯基的单取代基(例如在6-位)或 (vii)RA1代表苯基， RB1和RB2都代表H， RC1代表甲基，并且 RD1代表H或单个甲氧基的取代基(例如在8-位)。
(5)通式I化合物，如刚才上面(4)中所定义，除了所述化合物不是 (a)下列通式化合物
其中 (i)RA代表2-(二甲基氨基)乙基， RB代表H， RC代表甲基，并且 RD代表一个或两个选自Cl、OH和甲氧基的取代基， (ii)RA代表在4-位被含有乙基的一个或两个取代基取代的苯基，或在2-和/或4-位被一个或两个甲氧基取代的苯基， RB代表H， RC代表甲基，并且 RD代表在6-和/或8-位的一个或两个选自三氟甲基或甲氧基的取代基或 (iii)RA代表甲基或苯基，其中，后一基团任选地被选自Cl、F、甲基、三氟甲基或甲氧基的单取代基取代，或被两个甲基取代(例如在2-和6-位)， RB代表H， RC代表H或甲基，并且 RD代表H或一个或两个选自Cl、F、甲基或甲氧基的取代基；或 (b)(i)7，9-二溴-6-羟基-4-甲基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (ii)6-甲氧基-4，5-二甲基-1-(2-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉鎓碘化物； (iii)1-乙基-5-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉鎓六氟磷酸盐； (iv)6，8-二甲氧基-1-(4-异丙基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (v)6-甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (vi)6-甲氧基-1-(4-异丙基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (vii)6，8-二甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (viii)6，8-二甲氧基-1-(4-羟苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (ix)6，9-二甲氧基-1，2，3，4-四甲基-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (x)6，9-二甲氧基-1，2，3，4，8-五甲基-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (xi)2，3-二氟-1-苯基-2，3，4-三(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (xii)6，9-二甲氧基-2，3，4，8-四甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (xiii)7-氯-3-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (xiv)8-氯-3-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (xv)7-氟-3-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉， (xvi)7-氯-3-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉或 (xvii)4-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉。
(6)通式I化合物，如刚才上面(4)中所定义，除了所述化合物不是 (xviii)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (xix)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (xx)1-(4-异丙基苯基)-8-苯氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (xxi)1-(4-异丙基苯基)-6-苯氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； (xxii)6-苯氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；或 (xxiii)6-苯氧基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉。
(7)通式I化合物，如上文所定义，除了所述化合物不是 1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 4-甲基-8-苯氧基-1-(4-异丙基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；或 6，8-二甲氧基-1-(4-羟基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉。
可能提及的通式I的特定化合物包括下列化合物 (a)R1不是H； (b)R2不是H；并且 (c)R1和R2都不是H。
可能提及的通式I的其它特定化合物包括下列化合物，其中 (1)X代表-CH2-CH2-； (2)R1代表 (a)C1-12链烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基或C4-12环烯基，其中，后四个基团任选地被一个或多个选自卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中，后四个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR5a、S(O)pR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)，N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B3-C(O)-B4-R5i、芳香基或Het3的取代基取代，且其C3-12环烷基或C4-12环烯基可另外被＝O取代； (b)如上面针对芳香基所定义的取代芳香基，除了该取代基包括至少一个OR10a基团，其中R10a不是H或C1-12烷基(其中，后一基团被任选地取代，如上面关于R10a所定义)或 (c)Het2； (3)R1代表 (a)C3-12环烷基，其中，后一基团任选地稠合至苯环，并任选被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)，OR5a、＝O、S(O)pR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B3-C(O)-B4-R5i、芳香基或Het3， (b)如上面所定义的关于芳香基的取代苯基，除了该取代基包括至少一个OR10a基团，其中R10a是苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、甲基或甲氧基)或 (c)Het2； (4)R1代表 (a)C4-5环烷基，其稠合至苯环且任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、C1-4烷基、OH或C1-4烷氧基，或 (b)如上面所定义的关于芳香基的取代苯基，除了该取代基包括至少一个OR10a基团，其中R10a是苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、甲基或甲氧基)； (5)R3代表如上面所定义的关于R3的稠合苯环上的一至四个取代基，除了该取代基包括至少一个OR7a基团，其中R7a不是H或C1-10烷基(其中，后一基团被任选地取代，如上面关于R7a所定义)； (6)R3代表如上面所定义的关于R3的稠合苯环上的一至四个(例如一个或两个)取代基，除了该取代基包括至少一个OR7a基团，其中R7a是苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、甲基或甲氧基)； (7)R2代表未经取代的C1-3烷基，例如甲基。
为了避免疑问，本文通式I化合物的实例包括上述所有关于通式I、Ia和Ib的实施方案的实例。
本发明第一方面的局部药物组合物可以用于治疗感染(例如包含临床上潜伏的微生物的感染)和/或杀灭微生物(例如，临床上潜伏的微生物)。
在本文使用时，术语“微生物”指 (a)真菌(如下面所定义)；并且特别是 (b)细菌(如下面所定义)。
本文的术语“微生物的(microbial)”、“抗微生物的(antimicrobial)”和“抗微生物的(antimicrobially)”应根据“微生物(microorganisms)”的定义进行解释。例如，术语“微生物的”指真菌的或特别是细菌的。
在本文使用时，术语“细菌”(及其衍生，例如“细菌感染”)包括下列种类和特定类型的微生物(或由于这些生物引起的感染) 革兰氏阳性球菌，例如 葡萄球菌(例如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、耳葡萄球菌、头状葡萄球菌头状亚种、头状葡萄球菌解脲亚种、山羊葡萄球菌、科氏葡萄球菌科氏亚种(Staph，cohniicohnii)、科氏葡萄球菌解脲亚种、马胃葡萄球菌、鸡葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌人亚种、人葡萄球菌诺拜塞提斯亚种(Staph.h.novobiosepticius)、猪葡萄球菌、中间葡萄球菌、路邓葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、解糖葡萄球菌、施氏葡萄球菌施氏亚种、施氏葡萄球菌凝结亚种、松鼠葡萄球菌、模仿葡萄球菌、沃氏葡萄球菌和木糖葡萄球菌)和 链球菌(例如 β-溶血性、化脓性链球菌(例如无乳链球菌、狗链球菌、停乳链球菌停乳亚种、似马停乳链球菌、马链球菌马亚种、兽瘟马链球菌、海豚链球菌、豕链球菌和化脓链球菌)， 微需氧的、化脓性链球菌(“米勒”链球菌，例如咽峡炎链球菌、星座链球菌星座亚种、星座链球菌咽炎亚种(Strept.constellatus pharyngidis)和中间链球菌)， “缓症”口腔链球菌(α-溶血性“草绿色”链球菌，例如缓症链球菌、口腔链球菌、血链球菌、嵴链球菌(Strept.Cristatus)、格氏链球菌和副血链球菌)，“唾液”口腔链球菌(非溶血的，例如唾液链球菌和前庭链球菌)和“变异”口腔链球菌(牙表面链球菌，例如仓鼠链球菌(Strept.Criceti)、变异链球菌、大鼠链球菌(Strept.Ratti)和远源链球菌)群， 少酸链球菌、牛链球菌、粪链球菌、类马链球菌、肺炎链球菌和猪链球菌， 或者分类为A、B、C、D、E、G、L、P、U或V链球菌的链球菌)； 革兰氏阴性球菌，例如淋病奈瑟菌、脑膜炎萘瑟菌、灰色奈瑟菌、长形奈瑟菌、浅黄奈瑟菌、乳酰胺奈瑟菌、粘膜奈瑟菌、干燥奈瑟菌、微黄色奈瑟菌和编织奈瑟菌； 芽胞杆菌科细菌，例如炭疽芽胞杆菌、枯草芽孢杆菌、苏芸金芽胞杆菌、嗜热脂肪芽胞杆菌和蜡样芽胞杆菌； 肠杆菌科细菌，例如 大肠埃希杆菌， 肠道细菌属(例如产气肠杆菌、聚团肠杆菌和阴沟肠杆菌) 柠檬酸杆菌属(例如弗氏柠檬酸杆菌和戴沃斯柠檬酸杆菌(Citrob.divernis))， 哈夫尼菌属(例如蜂房哈夫尼菌)， 欧文菌属(例如桃红色欧文菌(Erwinia persicinus))， 摩根菌， 沙门菌属(肠道沙门菌和伤寒沙门菌)， 志贺菌属(例如志贺痢疾菌、弗氏志贺菌、波伊德志贺菌和宋内志贺菌)， 克雷伯菌属(例如肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、解鸟氨酸克雷伯菌、植生克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、土生克雷伯菌、肉芽肿克雷伯菌(Klebs.Granulomatis)(肉芽肿鞘杆菌)和鼻硬结克雷伯菌)， 变形杆菌属(例如奇异变形杆菌、雷特洛变形杆菌和普通变形杆菌)， 普罗威登斯菌属(例如产碱普罗威登斯菌、雷氏普罗威登斯菌和斯氏普罗威登斯菌)， 沙雷菌属(例如粘质沙雷菌和液化沙雷菌)，和 耶尔森菌属(例如小肠结肠炎耶尔森菌、鼠疫耶尔森菌和假结核耶尔森菌)； 肠球菌(例如鸟肠球菌、铅黄肠球菌、盲肠肠球菌、殊异肠球菌(Enterococcus dispar)、耐久肠球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、微黄肠球菌、鹑鸡肠球菌、希氏肠球菌、病臭肠球菌、蒙氏肠球菌、假鸟肠球菌、棉子糖肠球菌和黄尾杀手肠球菌(Enterococcus solitarius))； 螺杆菌属(例如幽门螺旋杆菌、同性恋螺杆菌和芬纳尔螺杆菌)； 不动杆菌属(例如鲍曼不动杆菌、醋酸钙不动杆菌、溶血不动杆菌、约翰逊氏不动杆菌、琼氏不动杆菌、鲁菲不动杆菌和耐放射性不动杆菌)； 假单胞菌属(例如铜绿假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌(嗜麦芽窄食单胞菌)，产碱假单胞菌、绿针假单胞菌(Ps.Chlororaphis)、荧光假单孢菌、浅黄假单胞菌(Ps.Luteola)、门多萨假单胞菌、蒙氏假单胞菌(Ps.Monteilii)、栖稻假单胞菌(Ps.Oryzihabitans)、穿孔假单胞菌(Ps.Pertocinogena)、假产碱假单胞菌、恶臭假单胞菌和斯氏假单胞菌)； 脆弱拟杆菌； 消化球菌属(例如黑色消化球菌)； 消化链球菌属； 梭菌属(例如产气荚膜梭菌、难辨梭菌(C.difficile)、肉毒梭菌、破伤风梭菌、不同梭菌(C.absonum)、阿根廷梭菌(C.argentinense)、巴氏梭菌、双酶梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、尸毒梭菌、卡尼斯梭菌(C.carnis)、隐藏梭菌、梭状梭菌、匙形梭菌、耳蜗形梭菌(C.cocleatum)、谲诈梭菌、戈氏梭菌(C.ghonii)、乙二醇梭菌、溶血芽胞梭菌、矛形梭菌、溶组织梭菌、吲哚梭菌(C.indolis)、无害梭菌、畸梭菌(C.irregulare)、柔嫩梭菌、泥渣梭菌、坏死梭菌(C.malenominatum)、诺维梭菌、乳清酸梭菌(C.oroticum)、类腐败梭菌、毛状梭菌(C.piliforme)、腐败梭菌(C.putrefasciens)、多枝梭菌、败毒梭菌、索氏梭菌(C.sordellii)、楔形梭菌、产芽胞梭菌、近端梭菌、共栖梭菌(C.symbiosum)和第三梭菌)； 支原体(例如肺炎支原体、人型支原体、生殖器支原体和解脲支原体)； 分枝杆菌(例如结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、海分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、麻风分枝杆菌、耻垢分枝杆菌(Mycobacterium smegmitis)、非洲分枝杆菌、蜂房分枝杆菌、亚洲分枝杆菌、金色分枝杆菌、波海米分枝杆菌(Mycobacterium bohemicum)、牛分枝杆菌、波爱德(Mycobacteriumbranderi)、冬天分枝杆菌(Mycobacterium brumae)、隐藏分枝杆菌、出夲斯分枝杆菌(Mycobacterium chubense)、汇合分枝杆菌、亢皮科姆分枝杆菌(Mycobacterium conspicuum)、库氏分枝杆菌(Mycobacteriumcookli)、浅黄分枝杆菌、嘎地分枝杆菌(Mycobacterium gadium)、胃分枝杆菌、日内瓦分枝杆菌、戈登分枝杆菌、古地分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、海森姆分枝杆菌(Mycobacterium hassicum)、胞内分枝杆菌、中庸分枝杆菌(Mycobacterium interjectum)、海德柏森分枝杆菌(Mycobacterium heidelberense)、蓝提弗莱文分枝杆菌(Mycobacteriumlentiflavum)、玛尔摩分枝杆菌、微节分枝杆菌(Mycobacteriummicrogenicum)、田鼠分枝杆菌、产粘液分枝杆菌、新金色分枝杆菌、无色分枝杆菌、外来分枝杆菌、草分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、下出分枝杆菌(Mycobacterium shimoidei)、猿分枝杆菌、斯塞格分枝杆菌、土分枝杆菌、热阻分枝杆菌(Mycobacterium thermoresistabile)、三重分枝杆菌(Mycobacterium triplex)、次要分枝杆菌、丢赛分枝杆菌(Mycobacterium tusciae)、溃疡分枝杆菌、牝牛分枝杆菌、沃林斯基分枝杆菌和蟾分枝杆菌)； 嗜血杆菌属(例如流感嗜血杆菌、杜克雷嗜血杆菌、埃及嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、溶血性嗜血杆菌和副溶血嗜血杆菌)； 放线杆菌属(例如伴放线放线杆菌、马驹放线杆菌、人放线杆菌、利尼耶尔放线杆菌、猪放线杆菌和脲放线杆菌)； 放线菌属(例如衣氏放线菌)； 丙酸杆菌(例如痤疮丙酸杆菌)； 布氏杆菌属(例如流产布氏杆菌、犬布氏杆菌、马尔他布氏杆菌和猪流产布氏杆菌)； 弯曲杆菌属(例如空肠弯曲杆菌、结肠弯曲杆菌、红嘴鸥弯曲杆菌和胎儿弯曲杆菌)； 单核细胞增多性李司忒菌； 弧菌属(例如霍乱弧菌和副溶血性弧菌、溶藻弧菌、鲨鱼弧菌、河流弧菌、弗尼斯弧菌、霍氏弧菌、麦奇尼科夫弧菌、拟态弧菌和创伤弧菌)； 猪红斑丹毒丝菌； 棒状杆菌科(例如白喉棒状杆菌、杰氏棒状杆菌和解脲棒状杆菌)； 螺旋体科，例如疏螺旋体属(例如回归热疏螺旋体、伯氏疏螺旋体、阿氏疏螺旋体、安德森疏螺旋体(Borrelia andersonii)、比赛提疏螺旋体(Borrelia bissettii)、伽氏疏螺旋体、日本疏螺旋体、路西塔尼亚疏螺旋体(Borrelia lusitaniae)、坦努克疏螺旋体(Borrelia tanukii)、托蒂疏螺旋体(Borrelia turdi)、外雷塞纳疏螺旋体(Borrelia valaisiana)、高加索疏螺旋体(Borrelia caucasica)、麝鼠勺疏螺旋体(Borreliacrocidurae)、杜通氏疏螺旋体、格拉恩戈疏螺旋体、赫氏疏螺旋体、西班牙疏螺旋体、拉氏疏螺旋体、马氏疏螺旋体、扁虱疏螺旋体、波斯疏螺旋体、特氏疏螺旋体和委内瑞拉疏螺旋体)和密螺旋体属(苍白密螺旋体苍白亚种(Treponema pallidum ssp.pallidum)、苍白密螺旋体地方亚种(Treponema pallidum ssp.endemicum)、苍白密螺旋体雅司亚种(Treponema pallidum ssp.pertenue)和品他病密螺旋体)； 巴斯德菌属(例如产气巴斯德菌、贝氏巴斯德菌、犬巴斯德菌、达可马巴斯德菌、鸡巴斯德菌、溶血性巴斯德菌、多杀巴斯德菌多杀亚种、多杀巴斯德菌鸡杀亚种(Pasteurella multocida gallicida)、多杀巴斯德菌败血亚种(Pasteurella multocida septica)、侵肺巴斯德菌和口炎巴斯德菌(Pasteurella stomatis))； 博代菌属(Bordetella)(例如支气管炎博代菌、霍氏博代菌(Bordetella hinzii)、霍姆氏博代菌(Bordetella holmseii)、副百日咳博代菌、百日咳博代菌和创口博代菌(Bordetella trematum))； 诺卡菌科，例如，诺卡菌属(例如星形诺卡菌和巴西诺卡菌)； 立克次体属(例如立克次体(Ricksettsii)或伯纳特立克次体)； 军团菌属(例如茴香军团菌、伯明翰军团菌(Legionallabirminghamensis)、博氏军团杆菌、辛辛那提军团菌、杜氏军团菌、菲利军团菌、戈尔曼军团菌、哈开里军团菌(Legionalla hackeliae)、以色列军团菌(Legionalla israelensis)、约旦军团菌、兰辛军团菌(Legionalla lansingensis)、长滩军团菌、马氏军团菌(Legionallamaceachernii)、麦氏军团菌、橡树岭军团菌、嗜肺军团菌、圣海伦军团菌(Legionalla sainthelensi)、图森军团菌(Legionalla tucsonensis)和沃氏军团菌)； 粘膜炎莫拉菌； 嗜麦芽窄食假单胞菌； 洋葱伯克霍尔德菌； 土拉热弗朗西丝菌； 加德纳菌属(例如阴道加德纳菌和动弯加德纳菌(Gardnerallamobiluncus))； 念珠状链杆菌； 黄杆菌科，例如二氧化碳噬纤维菌属(例如狗咬二氧化碳噬纤维菌(Capnocytophaga canimorsus)、犬咬二氧化碳噬纤维菌(Capnocytophaga cynodegmi)、牙龈二氧化碳噬纤维菌、颗粒二氧化碳噬纤维菌、溶血二氧化碳噬纤维菌、黄褐二氧化碳噬纤维菌和生痰二氧化碳噬纤维菌)； 巴尔通体属(杆菌状巴尔通体、克氏巴尔通体(Bartonellaclarridgeiae)、伊丽莎白巴尔通体、汉赛巴尔通体、五日热巴尔通体和文氏巴尔通体爱皮斯亚种(Bartonella vinsonii arupensis))； 钩端螺旋体属(例如双曲钩端螺旋体、博氏钩端螺旋体(Leptospiraborgpetersenii)、稻田钩端螺旋体(Leptospira inadai)、问号钩端螺旋体、凯驰尼钩端螺旋体(Leptospira kirschneri)、野口钩端螺旋体(Leptospira noguchii)、圣地罗西钩端螺旋体(Leptospira santarosai)和韦氏钩端螺旋体(Leptospira weilii))； 螺菌属(例如小螺菌)； 拟杆菌属(例如粪拟杆菌、多毛拟杆菌、凝固拟杆菌、吉氏拟杆菌、埃氏拟杆菌、福塞斯拟杆菌、脆弱拟杆菌、屎拟杆菌、卵形拟杆菌、腐败拟杆菌、酿脓拟杆菌、斯兰凯斯拟杆菌(Bacteroidessplanchinicus)、粪便拟杆菌、覆羽拟杆菌(Bacteroides tectus)、多形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌和普通拟杆菌)； 普雷沃菌(例如二路普雷沃菌、颊普雷沃菌、人体普雷沃菌、齿普雷沃菌(齿光岗菌)，栖牙普雷沃菌、解糖胨普雷沃菌、安尼克普雷沃菌(Prevotella enoeca)、解肝素普雷沃菌、中间普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、产黑色普雷沃菌、变黑普雷沃菌、口腔普雷沃菌、口普雷沃菌(Prevotella oris)、龈炎普雷沃菌(Prevotella oulora)、谭氏普雷沃菌(Prevotella tannerae)、真口普雷沃菌(Prevotella venoralis)和动胶普雷沃菌)； 卟啉单胞菌属(例如不解糖卟啉单胞菌、凯金文森卟啉单胞菌(Porphyromonas cangingivalis)、凯瑞斯卟啉单胞菌(Porphyromonascanoris)、凯苏西卟啉单胞菌(Porphyromonas cansulci)、卡氏卟啉单胞菌(Porphyromonas catoniae)、齿周卟啉单胞菌、归文凯斯卟啉单胞菌(Porphyromonas crevioricanis)、牙髓卟啉单胞菌、牙龈卟啉单胞菌、金凯斯卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivicanis)、利氏卟啉单胞菌和猕猴卟啉单胞菌(Porphyromonas macacae))； 梭杆菌属(例如甘地佛莫斯梭杆菌(F.gonadiaformans)、死亡梭杆菌、舟型梭杆菌、坏疽梭杆菌、坏死梭杆菌坏死亚种、坏死梭杆菌方迪佛亚种(F.necrophorum fundiliforme)、具核梭杆菌具核亚种、具核梭杆菌纺锤亚种(F.nucleatumfusiforme)、具核梭杆菌多态亚种(F.nucleatum polymorphum)、具核梭杆菌文森氏亚种(F.nucleatumvincentii)、牙周梭杆菌、拉氏梭杆菌(F.russii)、溃疡梭杆菌和可变梭杆菌)； 衣原体(例如沙眼衣原体)； 嗜性衣原体(例如流产嗜性衣原体(鹦鹉热衣原体)，肺炎嗜性衣原体(肺炎衣原体)和鹦鹉热嗜性衣原体(鹦鹉热衣原体))； 明串珠菌属(例如柠檬明串珠菌(Leuconostoc citreum)、乳脂明串珠菌、葡萄聚糖明串珠菌、乳明串珠菌、肠膜样明串珠菌和假肠膜明串珠菌)； 孪生球菌属(例如伯氏孪生球菌、溶血孪生球菌、麻疹孪生球菌和血孪生球菌)；和 脲原体属(例如微小脲原体和解脲脲原体)。
在本文使用时，术语“真菌”(及其衍生物，例如“真菌感染”)包括下面类型和特定型的生物(或由于这些生物的感染) 犁头霉属(例如伞状犁头霉)； 组织胞浆菌属(例如荚膜组织胞浆菌和皮炎组织胞浆菌)； 节皮菌属(例如苯黑末节皮菌、粉节皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏样节皮菌、内弯节皮菌、太田节皮菌和万博节皮菌(Arthrodermavanbreuseghemii))； 曲霉菌属(例如黄曲霉、烟曲霉、黑曲霉和土曲霉，例如除了后一个的任意种类)； 芽生菌属(例如皮炎芽生菌)； 念珠菌属(例如白色念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌(Candida，guilliermondii)、克鲁斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌、热带念珠菌、菌膜念珠菌和葡萄牙念珠菌，例如除了后者的任意种类)； 枝孢霉属(Cladophialophora)(例如卡氏枝孢霉Cladophialophoracarrionii)； 球孢子菌属(例如粗球孢子菌)； 隐球菌属(例如新型隐球菌)； 小克银汉霉属(例如小克银汉霉) 表皮癣菌属(例如絮状表皮癣菌)； 外瓶霉属(例如皮炎外瓶霉)； 线黑粉菌属(例如新型线黑粉菌)； 产色芽生菌属(例如佩德罗索产色芽生菌)； 镰刀菌属(例如腐皮镰刀菌和尖孢镰刀菌，例如前一个种类)； 地丝菌属(例如念珠地丝菌)； 组织胞浆菌属(例如荚膜组织胞浆菌)； 黑酵母属(Hortaea)(例如究嗜盐黑酵母(Hortaea werneckii))； 伊萨酵母属(例如东方伊萨酵母)； 马杜拉分支菌属(例如Madurella grisae)； 马拉色菌属(另外称为糠秕孢子菌属(Pityrosporum))(例如糠秕马拉色菌、球形马拉色菌、蛎壳马拉色菌(Malassezia obtusa)、厚皮病马拉色菌、限制性马拉色菌、斯洛菲马拉色菌、合轴马拉色菌、皮炎马拉色菌、微小马拉色菌(Malassezia nana)和亚马都斯马拉色菌(Malassezia yamatoensis)，例如除了后三个的任意种类)； 小孢子菌属(例如犬小孢子菌、黄褐色小孢子菌、石膏样小孢子菌、奥杜盎氏小孢子菌和铁锈色小孢子菌，例如前三个种类的任一个)； 毛霉菌属(例如卷枝毛霉菌)； 丛赤壳属(例如赤球丛赤壳)； 拟青霉属(例如多变拟青霉)； 副球孢子菌属(例如巴西副球孢子菌)； 青霉菌属(例如马尼弗青霉菌)； 毕赤酵母属(例如异常毕赤酵母和季也蒙毕赤酵母)； 肺囊虫属(例如金罗维氏肺囊虫(卡氏肺囊虫))； 假阿列色菌属(例如波氏假阿列色菌)； 根霉菌属(例如稻根霉菌和少孢根霉菌，例如前一个种类)； 红酵母属(例如深红酵母)； 赛多孢子菌属(例如尖端赛多孢子菌)； 裂褶菌属(例如裂褶菌)； 孢子丝菌属(例如申氏孢子丝菌)； 发癣菌(例如须发癣菌、红色发癣菌、疣发癣菌、堇色发癣菌、许兰氏发癣菌、断发发癣菌、同心发癣菌、格威里发癣菌、指间发癣菌、麦格尼氏发癣菌、苏丹奈斯发癣菌和杨德发癣菌(Trichophytonyaoundei)，例如前四个种类的任一个)；和 丝孢酵母属(例如阿氏丝孢酵母、皮肤丝孢酵母、墨汁丝孢酵母和粘性丝孢酵母)。
可能涉及的特定细菌包括 (i)葡萄球菌，例如金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感(即MSSA)或甲氧西林耐药(即MRSA))、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌和路邓葡萄球菌(例如金色葡萄球菌和表皮葡萄球菌)； (ii)链球菌，例如无乳链球菌、化脓链球菌；肺炎链球菌和链球菌组C(例如前两个种类中的一个)； (iii)芽胞杆菌科，例如炭疽芽孢杆菌或蜡样芽胞杆菌(例如前一个种类)； (iv)肠杆菌科细菌，例如大肠埃希杆菌、克雷伯菌属(例如肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌)和变形杆菌属(例如奇异变形杆菌、雷特洛变形杆菌和普通变形杆菌)； (v)流感嗜血杆菌； (vi)肠球菌，例如粪肠球菌、屎肠球菌、鹑鸡肠球菌和铅黄肠球菌(例如前两个种类中的一个)； (vii)分枝杆菌，例如结核分枝杆菌； (viii)丙酸杆菌，例如痤疮丙酸杆菌； (ix)棒状杆菌科，例如杰氏棒状杆菌； (x)嗜麦芽窄食单胞菌；和 (xi)支原体，例如肺炎支原体。
可能提及的某些细菌包括上面(i)至(vii)这些细菌。然而，可能提及的其它细菌特别包括上面(i)、(ii)和(viii)这些细菌。
在这方面可能涉及的特定真菌包括 (I)曲霉菌属(例如烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉或土曲霉，例如前一个种类)； (II)念珠菌属(例如白色念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌或葡萄牙念珠菌，例如前一个种类)； (III)新型隐球菌； (IV)荚膜组织胞浆菌； (V)金罗维氏肺囊虫(Pneumocystis jiroveci)； (VI)东方伊萨酵母 (VII)少孢根霉菌 (VIII)尖孢镰刀菌 (IX)小孢子菌属(例如奥杜盎氏小孢子菌、铁锈色小孢子菌，或特别是犬小孢子菌)； (X)絮状表皮癣菌 (XI)马拉色菌属(例如糠秕马拉色菌)；和 (XII)发癣菌(例如须发癣菌、红色发癣菌、疣发癣菌、堇色发癣菌、许兰氏发癣菌、断发发癣菌、同心发癣菌、格威里发癣菌、指间发癣菌、麦格尼氏发癣菌、苏丹奈斯发癣菌和杨德发癣菌(例如堇色发癣菌、须发癣菌，或特别是红色发癣菌))。
可能提及的某些真菌包括上面(I)至(V)这些真菌。然而，可能提及的其它真菌特别包括上面(I)、(II)、(X)、(XI)和(XII)这些真菌。
可能提及的涉及微生物的特定病症包括结核病(例如肺结核、非肺结核(例如泌尿生殖系结核)和粟粒性结核)、炭疽、脓肿、普通粉刺、放线菌病、细菌性结膜炎、细菌性角膜炎、布路里溃疡、支气管炎(急性或慢性)、烧伤、猫抓热、蜂窝组织炎、软下疳、皮白喉、囊性纤维化、膀胱炎、弥漫性全细支气管炎、白喉、龋齿、上呼吸道疾病、会厌炎、丹毒、类丹毒、红癣、眼睛感染、疖、阴道加德纳菌、胃肠道感染(胃肠炎)，生殖器感染、龈炎、淋病、腹股沟肉芽肿、哈佛希耳热、烧伤感染、牙科手术后感染、口区感染、伴随修复术的感染、麻风病、性病性淋巴肉芽肿、乳腺炎、足菌病、诺卡菌病(例如足分支菌病)、非特异性尿道炎、眼炎(例如新生儿眼炎)、耳炎(例如外耳炎和中耳炎)、甲沟炎、咽炎、蜂窝织炎、品他病、鼠疫、肺炎、术后伤口感染、术后气性坏疽、前列腺炎、肺气肿、脓皮病(例如脓疱性皮炎)、Q热、鼠咬热、雷特氏病、脓毒性感染、鼻窦炎、皮肤感染(例如皮肤肉芽肿)、梅毒、扁桃体炎、沙眼、尿道炎、创伤感染、雅司病、曲霉病、念珠菌病(例如口咽念珠菌病、阴道念珠菌病或龟头炎)、隐球菌病、黄癣、组织胞浆菌病、擦烂(intertrigo)、毛霉菌病、癣(例如体癣、头癣、股癣、脚癣和甲癣)、甲真菌病(onychomycosis)、花斑癣、癣菌病和孢子丝菌病。
可能涉及的进一步病症包括MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、无乳链球菌、化脓链球菌、大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌、雷特洛变形杆菌、普通变形杆菌、流感嗜血杆菌、粪肠球菌或屎肠球菌的感染。
在本文使用时，术语“临床上潜伏”包括存活的但不可培养的微生物(例如通过标准培养法不能检测到的细菌，但它们能通过如肉汤稀释计数法、显微镜检查法技术或分子技术如聚合酶链反应检测和定量)。
术语“临床上潜伏”也包括表型耐受的微生物，例如微生物 (a)对常规抗微生物剂的生物静力(例如抑菌的)效应是敏感的(例如在对数期)(即常规抗微生物剂的最低抑制浓度(MIC)对该微生物基本上没有变化)；但是 (b)对药物诱导的杀灭(例如微生物，给予常规的抗微生物剂，其最低杀微生物浓度(例如最低杀菌浓度，MBC)对MIC的比率是10或更大)具有显著降低的敏感性。
上面(a)点中，“基本上没有变化”指在标准条件下测定的针对微生物的MIC值和常规抗微生物剂存在下的MIC值都在50至200％(例如90至110％)之间。
为了避免疑问，术语“临床上潜伏”不包括对常规抗微生物剂基因型耐受的微生物(即微生物在遗传学上不同于同属的抗微生物剂-敏感的微生物，且该微生物与所述抗微生物剂-敏感的微生物相比，对一种或多种常规的抗微生物剂显示出提高的MIC(例如在对数期))。
术语“临床上潜伏”进一步包括微生物，该微生物 (i)具代谢活性；但是 (ii)生长率低于传染病表达的阈值。
本领域技术人员应了解术语“传染病表达的阈值”包括生长率阈值，低于该阈值时就没有传染病症状出现(感染了相关微生物的患者)。
上面(i)点中，可采用本领域技术人员已知的几种方法测定潜伏微生物的代谢活性，例如测定微生物的mRNA水平或测定它们尿核苷的摄取比率。在这方面，术语“临床上潜伏”进一步包括与在对数增长条件下(体外或体内)相同数目的微生物相比，该微生物具有降低但仍显著水平的 (I)mRNA(例如mRNA水平从0.0001至50％，例如从1至30、5至25或10至20％)；和/或 (II)尿核苷(例如[3H]尿核苷)的摄取(例如[3H]尿核苷摄取的水平从0.0005至50％，例如从1至40，15至35或20至30％)。
在本文使用时，术语“常规的抗微生物剂”指 (a)常规的抗真菌剂；并且特别是 (b)常规的抗细菌剂， 其中每个(a)和(b)如下面所定义。
在本文使用时，术语“常规抗细菌剂”包括现有技术已知的杀细菌剂和抑细菌剂(即基于它们MIC-即它们抑制细菌生长的能力而选择和开发的药剂)。在这方面，可能提及的特定常规抗细菌剂包括一种或多种下列药物。
(a)β-内酰胺，包括 (i)青霉素类，例如 (I)青霉素、普鲁卡因青霉素、苯氧甲基青霉素、甲氧西林、苯氧丙基青霉素、环烯氨甲青霉素、氨环已青霉素、缩酮氯苄青霉素、6-氨基青霉烷酸、青霉酸、青霉烷酸砜(舒巴克坦)，青霉素G、青霉素V、苯氧乙基青霉素、苯氧甲基青霉酸、阿洛西林、羧苄青霉素、邻氯青霉素、D-(-)-青霉胺、双氯青霉素、萘夫西林和苯唑西林， (II)耐青霉素酶青霉素类(例如氟氯青霉素)， (III)广谱青霉素类(例如氨比西林、阿莫西林、甲烯氨苄青霉素和巴氨西林)， (IV)抗假单胞菌青霉素类(例如羧基青霉素类如替卡西林或脲基类青霉素如哌拉西林)， (V)氮卓脒青霉素(例如氮卓脒青霉素双酯)，或者 (VI)上面(I)至(V)中涉及的两种或多种试剂的组合物，或具有β-内酰胺酶抑制剂例如他佐巴坦或特别是克拉维酸(该酸任选呈盐的形式，例如与碱金属如钠或特别是钾形成的盐)与上面(I)至(V)中涉及的任何试剂的组合物； (ii)头孢菌素类，例如头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢氨苄(头孢菌素IV)、头孢卡品、头孢卡品酯(cefcapene pivoxil)、头孢地尼、头孢托仑、头孢托仑酯(cefditoren pivoxil)、头孢克肟、头孢噻肟、头孢匹罗、头孢泊肟、头孢泊肟普昔酯、头孢罗齐、头孢拉定、头孢他定、头孢特仑、头孢特仑酯(cefteram pivoxil)、头孢三嗪、头孢呋辛、头孢呋辛酯、头孢利素、头孢乙氰、头孢羟唑、头孢甘氨酸、头孢普鲁(ceftobiprole)、PPI-0903(TAK-599)、7-氨基头孢烷菌酸、7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸、头孢羟唑、头孢唑啉、头孢美唑、头孢哌酮、头孢磺啶、头孢菌素C锌盐、先锋霉素、头孢吡硫；和 (iii)其它β-内酰胺，例如单酰胺菌素类(例如氨曲南)、碳青霉烯类(例如亚胺培南(任选地与肾酶抑制剂如西司他丁组合)、倍能、艾他培南、多利培南(S-4661)和RO4908463(CS-023))、青霉烯类(例如法罗培南)和1-氧杂-β-内酰胺(例如羟羧氧酰胺菌素)。
(b)四环素类，例如四环素、脱甲氯四环素、脱氧土霉素、赖氨甲四环素、米诺环素、地霉素、氯四环素、氯甲烯土霉素和甲烯土霉素，以及甘氨酰环素类(例如替加环素)。
(c)氨基糖苷类，例如阿米卡星、庆大霉素、奈替霉素、新霉素、链霉素、妥布霉素、抑氨肽酶素、丁胺菌素、丁胺菌素A、柔红霉素、双去氧卡那霉素、二双氢链霉素、G 418、潮霉素B、卡那霉素B、卡那霉素、黄色霉素、巴龙霉素、核糖霉素、西苏霉素、大观霉素、链唑霉素和硫链丝菌素。
(d)(i)大环内酯类，例如阿齐霉素、克拉霉素、乙琥红霉素、罗红霉素、乙酰螺旋霉素、两性霉素类B(例如两性霉素B)、巴佛洛霉素类(例如巴佛洛霉素A1)、布雷菲德菌素类(例如布雷菲德菌素A)、刀豆霉素类(例如刀豆霉素A)、菲里平复合物、角沙霉素、甲帕霉素、麦迪霉素、无活菌素、制霉素、夹竹桃霉素、寡霉素类(例如寡霉素A、寡霉素B和寡霉素C)、匹马霉素、利福平、利福霉素、玫瑰霉素、太乐菌素、维吉霉素和磷霉素。
(ii)酮内酯类，例如泰利霉素和噻霉素(ABT-773)。
(iii)林可胺类(Lincosamines)，例如林可霉素。
(e)克林霉素和克林霉素2-磷酸盐。
(f)苯丙醇类，例如氯霉素和甲砜氯霉素。
(g)类固醇类，例如夫西地酸(任选呈盐的形式，例如碱金属如钠的盐的形式)。
(h)糖肽类，例如万古霉素、替考拉宁、博来霉素、福来霉素、瑞斯托霉素、泰拉万星(telavancin)、达巴万星和奥利万星。
(i)噁唑烷酮类，例如利奈唑胺和AZD2563。
(j)链霉杀阳菌素类，例如奎奴普汀和达福普汀，或其组合物。
(k)(i)肽类，例如多粘菌素类(例如多粘菌素E和多粘菌素B)、溶葡球菌酶、耐久霉素、放线菌素类(例如放线菌素C和放线菌素D)、放线酰胺素、7-氨基放线菌素D、抗霉素A、抗痛素、杆菌肽、环孢菌素A、棘霉素、短杆菌肽类(例如短杆菌肽A和短杆菌肽C)、粘噻唑(myxothiazol)、尼生素(nisin)、破若森素(paracelsin)、缬氨霉素和紫霉素。
(ii)脂肽类，例如达托霉素。
(iii)脂糖肽类。例如雷冒拉宁。
(l)氨苯磺胺类，例如磺胺甲基异噁唑、磺胺嘧啶、磺胺喹噁啉、磺胺噻唑(其后两种药剂任选呈盐的形式，例如碱金属如钠的盐的形式)、琥磺噻唑、碘胺二甲氧嘧啶、磺胺胍、磺胺二甲基嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶、氨苯磺胺和柳氮磺胺吡啶。
(m)甲氧苄氨嘧啶，任意的与氨苯磺胺，如磺胺甲基异噁唑(例如复方磺胺甲噁唑组合物)组合。
(n)抗结核病药，例如异烟肼、利福平、利福布丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、喹诺酮类(例如下面(q)中的药物)、对氨基水杨酸、环丝氨酸和乙硫异烟胺。
(o)抗麻疯药，例如氨苯砜、利福平和氯苯吩嗪。
(p)(i)硝基咪唑类，例如甲硝唑和替哨唑。
(ii)硝基呋喃类，例如呋喃妥因。
(q)喹诺酮类，萘啶酸、氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、加雷沙星、DX-619、WCK 771(S-(-)-那氟沙星的精氨酸盐)、8-喹啉醇、西诺沙星、恩氟沙星、氟甲喹、洛米沙星、奥索利酸和吡哌酸。
(r)氨基酸衍生物，例如氮丝氨酸、羟氨苯丁酰亮氨酸、D-环丝氨酸、1，10-二氮菲、6-重氮基-5-氧代-L-原亮氨酸和L-丙氨酰基-L-1-氨乙基-磷酸。
(s)光辉霉素类，色霉素A3、光辉霉素A和丝裂霉素C。
(t)苯并奎诺酊类(Benzochinoides)，例如除莠霉素A(herbimycinA)。
(u)香豆素苷类，例如新生霉素。
(v)二苯醚衍生物，例如玉洁新。
(w)表聚硫二氧代哌嗪类(Epipolythiodixopiperazines)，例如得自伞状胶枝酶(Gliocladium fimbriatum)的胶霉毒素。
(x)脂肪酸衍生物，例如浅蓝菌素。
(y)葡糖胺类，例如1-脱氧甘露糖野尻霉素、1-脱氧野尻霉素和N-甲基-1-脱氧野尻霉素。
(z)吲哚衍生物，例如十字孢碱。
(aa)二氨基嘧啶，例如克拉普林(iclaprim)(AR-100)。
(ab)大环内酰胺类，例如子囊霉素。
(ac)紫杉烷类，例如紫杉醇。
(ad)他汀类，例如米法他汀。
(ae)聚酚酸类，例如(+)-松萝酸。
(af)聚醚类，例如拉沙洛西A、罗奴霉素A、莫能星、尼日利亚菌素和沙利霉素。
(ag)邻吡啶甲酸衍生物，例如镰刀菌酸。
(ah)肽基核苷，例如杀稻瘟菌素S、尼柯霉素、诺尔丝菌素和嘌呤霉素。
(ai)核苷类，例如腺嘌呤9-β-D-呋喃阿拉伯糖苷、5-氮杂胞苷、虫草素、间型霉素A、杀结核菌素和链病毒菌素。
(aj)截短侧耳素类，例如GSK-565154、GSK-275833和硫姆林。
(ak)肽脱甲酰基酶抑制剂，例如LBM415(NVP PDF-713)和BB83698。
(a1)皮肤抗细菌剂，例如褐霉酸钠、必麦森、克林霉素、乙琥红霉素、四环素、磺胺嘧啶银、氯四环素、甲硝唑、莫匹罗星、新霉素B(framycitin)、短杆菌肽、新霉素硫酸盐、多粘菌素类(例如多粘菌素B)和庆大霉素； (am)其它药剂，例如乌洛托品(六胺)、阿霉素、杀粉蝶霉素A、标桩菌素(stigmatellin)、放线菌素酮、茴香霉素、阿布拉霉素、香豆霉素A1、L(+)-乳酸、细胞松弛素类(例如细胞松弛素B和细胞松弛素D)、依米丁和离子霉素。
可能提及的特定常规抗细菌剂包括上面(al)列出的药物。
在本文使用时，术语“常规抗真菌剂”包括现有技术已知的杀真菌剂和抑真菌剂(即基于它们MIC-即它们抑制真菌生长的能力而选择和开发的药剂)。在这方面，可能提及的特定常规抗真菌剂包括一种或多种下列药物。
(a)唑类抗真菌剂，例如咪唑类(例如克霉唑、益康唑、芬替康唑、酮康唑、咪康唑、氯苄硫咪唑和噻康唑)或三唑类(例如氟康唑、依曲康唑和伏立康唑)； (b)聚烯抗真菌剂，例如两性霉素和制霉素； (c)其它各种抗真菌剂，例如灰黄霉素、卡泊芬净或氟胞嘧啶，后两种药剂任意地组合使用； (d)丙烯胺抗真菌剂，例如特比萘芬。
在治疗感染和杀灭微生物中，通式I化合物可以在局部药物组合物中用作唯一的抗微生物剂。或者，通式I化合物可以与常规抗微生物剂组合使用。
因此，本发明第二方面提供了用于局部给药的组合产物(combination product)，该组合产物包含 (A)如上文所定义的通式I化合物，或其药学上可接受的衍生物；和 (B)如上文所定义的常规抗微生物剂，或其药学上可接受的衍生物，和/或 如下面所定义的常规杀菌剂， 其中每个(A)和(B)的组分与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体一起配制。
当本文使用时，术语“常规杀菌剂”包括醇(例如工业用甲基化酒精或乙醇)、氯化钠、百里酚、氯己定、阳离子表面活性剂(例如溴化十六烷基三甲铵)、碘(任意与聚乙烯吡咯酮组合)、酚类(例如三氯生(triclosan))、氧化剂(例如过氧化氢、高锰酸钾或次氯酸钠)和任何一种或多种上面所述的常规抗微生物剂。
组合产物提供了组分(A)和组分(B)的联合给药法，因此可以是独立局部制剂，其中这些制剂中至少一种包括组分(A)和至少一种包括组分(B)，或者可以是(即配制成)组合局部制剂(即包括组分(A)和组分(B)的单一局部制剂)。
因此，本发明进一步提供了 (1)局部药物组合物，该药物组合物包含如上文所定义的通式I化合物，或其药学上可接受的衍生物，和 如上文所定义的常规抗微生物剂，或其药学上可接受的衍生物和/或 如上文所定义的常规杀菌剂， 以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体(在下文中该制剂指“组合制剂(combined preparation)”)；和 (2)药盒套件(a kit of parts)，该药盒套件包括下列成分 (I)局部药物组合物，该药物组合物包含如上文所定义的通式I化合物，或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体；和 (II)局部药物制剂，该药物制剂包含 如上文所定义的常规抗微生物剂，或其药学上可接受的衍生物和/或 如上文所定义的常规杀菌剂， 以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体， 其中，各自采用适于和其它组分联合给药的形式提供组分(I)和(II)。
因此，药盒套件的组分(I)是组分(A)以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。同样的，组分(II)是组分(B)以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
本发明还涵盖了制备如上面所定义的药盒套件的方法，该方法包括将如上面所定义的组分(I)与如上面所定义的组分(II)联合使用，因此使这两种组分适于互相联合局部给药。
通过将这两种组分互相“联合”，我们认为药盒套件的组分(I)和(II)可以是 (i)独立的制剂(即相互独立)，其随后被互相组合用于联合治疗中；或 (ii)在“联合包”中作为独立组分进行包装和存在，其互相组合用于联合治疗中。
因此，本发明进一步提供了药盒套件，该药盒套件包括 (1)一种如文中所定义的组分(I)和(II)；以及 (2)将该组分与这两种组分中另一组分联合使用的使用说明书。
本文所述的药盒套件可以包括一种以上制剂，该制剂包括合适量/剂量的组分(A)，和/或包括一种以上制剂，该制剂包括合适量/剂量的组分(B)，从而提供重复用药。如果存在一种以上制剂(包括两者中任一的活性化合物)，这类制剂在组分(A)或组分(B)的剂量方面、化学组合物和/或物理形式方面可以是相同或不同的。
当本文使用时，术语“局部”包括适于身体表面(例如皮肤或粘膜)应用的制剂。这方面可能提及的粘膜包括阴道、阴茎、尿道、膀胱、肛门、口(包括面颊、软腭、舌下表面和口底的粘膜)、鼻、咽喉(包括咽头、喉头、气管和食道的粘膜)、支气管、肺、眼睛和耳朵的粘膜。
因此，在本发明第一和第二方面的某些实施方案中，局部药物组合物或组合产物是，例如阴道内、尿道内、膀胱内、面颊，或特别是鼻内组合物或产物(即特别适于阴道内、尿道内、膀胱内、面颊，或特别是鼻内给药)。
因此，本发明还涵盖鼻内、面颊、尿道内、膀胱内和阴道内组合物，该组合物包含如上文所定义的通式I化合物，或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
同样的，本发明还涵盖用于鼻内、面颊、尿道内、膀胱内或阴道内给药的组合产物，该组合产物包含 (A)如上文所定义的通式I化合物，或其药学上可接受的衍生物；和 (B)如上文所定义的常规抗微生物剂， 其中每个(A)和(B)的组分与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体一起配制。
对于本发明第二方面的组合产物，该组合产物提供了组分(A)和组分(B)的联合给药法，因此可以是独立局部制剂，其中这些制剂中至少一种包括组分(A)和至少一种包括组分(B)，或者可以是(即配备成)组合局部制剂(即为包括组分(A)和组分(B)的单一局部制剂)。
在可选择的实施方案中，本发明还涉及漱口剂，或吸入制剂，包含如上文所定义的通式I化合物，或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
进一步，本发明可选择的实施方案还涵盖漱口剂，或吸入制剂，包含如上文所定义的通式I化合物，或其药学上可接受的衍生物以及如上文所定义的常规抗微生物剂。
用于治疗皮肤或膜(membrane)(指检可触及(accessible bydigitation)的膜，例如口、阴道、宫颈、肛门和直肠上的膜)疾病的局部组合物，包括霜膏剂、软膏剂、洗剂、喷雾剂、凝胶剂和无菌水溶液或混悬液。像这样，局部组合物包括其中活性成分溶解或分散至本领域已知的皮肤病载体(例如水或非水凝胶剂、软膏剂、油包水或水包油乳剂)中的那些。这些载体的成分可包括水、含水缓冲溶液、非水溶剂(例如乙醇、异丙醇、苄醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、丙二醇、单月桂酸丙二醇酯、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)或丙三醇)，油脂(例如矿物油如液体石蜡，天然或合成的甘油三酯如MiglyolTM，或硅酮油例如二甲基硅氧烷)。尤其取决于制剂的性质以及它的预期用途和应用位置，使用的皮肤病载体可包含一个或多个选自下列的组分(例如，当制剂是水凝胶时，除水之外的组分) 增溶剂或溶剂(例如β-环糊精、例如羟基丙基β-环糊精，或醇或多元醇例如乙醇、丙二醇或丙三醇)； 增稠剂(例如羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧基甲基纤维素或卡波姆(carbomer))； 胶凝剂(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)； 防腐剂(例如苄醇、氯化苯甲烃铵、氯己定、三氯叔丁醇、苯甲酸酯、山梨酸钾或EDTA或其盐)；和 pH缓冲剂(例如磷酸二氢盐和磷酸氢盐混合物，或柠檬酸和磷酸氢盐的混合物)。
用于局部组合物或组合产物中的通式I、Ia或Ib化合物的量尤其取决于该组合物或组合产物的特定性质以及它的预期用途。无论如何，本领域技术人员将能通过常规和非发明性的方法决定通式I、Ia或Ib化合物能用的量。然而，以该组合物或产物重量计，通常局部组合物或组合产物中的通式I、Ia或Ib化合物为0.01-25重量％(例如0.1-10重量％，例如0.1-5重量％，或特别是0.5-3重量％(例如2重量％，或特别是1重量％))。
在本发明第一方面的某些实施方案中，局部组合物包含通式I化合物(例如0.5-3重量％，如2重量％或1重量％)和 (a)水； (b)一种或多种极性、非水溶剂(例如醇或多元醇例如乙醇、丙二醇和/或丙三醇)； (c)防腐剂(例如苄醇)； (d)增稠剂(例如羟乙基纤维素)；和，任选的 (e)pH缓冲剂(例如磷酸二氢盐和磷酸氢盐混合物)。
在特定组合物中，尤其取决于存在的通式I化合物的量(通常，通式I化合物的量越高，越需要大量极性、非水溶剂来溶解化合物) (i)水可以存在的量为55-75重量％(例如60-72.5重量％)； (ii)一种或多种极性、非水溶剂可以(一起)存在的量为15-40重量％(例如24-35重量％)； (iii)丙三醇，如果使用，可以存在的量为5-25重量％(例如15-20重量％)； (iv)乙醇，如果使用，可以存在的量为3-10重量％(例如5-8重量％)； (v)丙二醇，如果使用，可以存在的量为2-15重量％(例如4-6重量％)； (vi)防腐剂可以存在的量为0.1-3重量％(例如大约1重量％)； (vii)增稠剂可以存在的量为1-5重量％(例如大约2重量％)。
在进一步特定的局部组合物中，如果使用pH缓冲剂且当pH缓冲剂溶解在组合物的水组分中时，提供的pH范围是5-7(例如大约pH5.5)。
生产局部药物组合物(包括鼻内、面颊(buccal)、尿道内、膀胱内和阴道内组合物，以及漱口剂和吸入制剂)例如霜膏剂、软膏剂、洗剂、喷雾剂和无菌水溶液或混悬液的方法在本领域是已知的。合适的制备局部药物组合物的方法在例如WO 95/10999、US 6,974,585、WO 2006/048747以及任何引用这些文献的文件中有描述。
通常，本发明的局部药物组合物和组合产物可以通过混合组合物或(部分)产物的组分制得。然而，为了得到包含水和非水组分的混合物的局部组合物，在特定实施方案，组合物可以通过下列步骤制备 (a)将通式I、Ia或Ib化合物溶解在一种或多种非水溶剂中(例如一种或多种极性、非水溶剂，如选自醇(例如乙醇)或多元醇(例如丙二醇和/或丙三醇的一种或多种溶剂)，任选与防腐剂(例如苄醇)组合)； (b)加入含水组分(例如水或缓冲的水溶液)；和凝胶(如果需要)， (c)加入胶凝剂(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)或，特别是增稠剂(例如羟乙基纤维素)。
本发明的局部药物组合物和组合产物可用于治疗多种皮肤或膜疾病，例如皮肤或膜经上文所述的任何细菌、真菌(例如上文所述的任何葡萄球菌、链球菌、分枝杆菌或假单胞菌属有机物，例如金色葡萄球菌(例如甲氧西林耐药的金色葡萄球菌(MRSA))感染(例如鼻膜、腋窝、腹股沟、会阴、直肠、皮炎、皮肤溃疡的感染，和医疗器械的插入位点例如静脉注射的针头、导管和气管或饲管(feeding tubes))。
可通过本发明的局部药物组合物和组合产物治疗的特定细菌病症也包括前面公开的皮肤和膜相关病症，以及普通粉刺；酒渣鼻(acnerosacea)；红斑痤疮(rosacea)(包括红斑毛细血管扩张性红斑痤疮(erythematotelangiectatic rosacea)、丘疹脓疱性红斑痤疮、赘疣性红斑痤疮和眼红斑痤疮)；丹毒；红癣；深脓疱；坏疽性深脓疱病；脓疱性皮炎；甲沟炎；蜂窝组织炎；毛囊炎(包括热水浴毛囊炎)；疖病；痈病；葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征；外科型猩红热；链球菌肛周疾病(streptococcal peri-anal disease)；中链球菌毒性休克综合征；凹陷性角质层分离；腋毛发菌病；脓皮病；外耳道感染；绿甲综合征；螺旋体病；坏死性筋膜炎；分枝杆菌皮肤感染(例如寻常性狼疮、皮肤结核、疣状结核、结核疹(tuberculide)、结节性红斑、硬红斑、结核样麻风或瘤型麻风的皮肤表现、麻风结节性红斑、皮肤堪萨斯分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、斯塞格分枝杆菌、猿分枝杆菌、戈氏分枝杆菌、嗜血分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、龟分枝杆菌(包括脓肿分枝杆菌)或偶发分枝杆菌感染、游泳池(或鱼缸)肉芽肿、淋巴结炎和布路里溃疡(邦恩斯代尔溃疡、塞尔斯溃疡、卡可日服溃疡(Kakerifuulcer)或托罗溃疡(Toro ulcer))；携带葡萄球菌的特应性湿疹；以及受感染的湿疹、烧伤、擦伤和皮肤创伤。
可通过本发明的局部药物组合物和组合产物治疗的特定真菌病也包括前面公开的皮肤和膜相关病症，以及念珠菌病；孢子丝菌病；癣菌病(例如脚癣、股癣、头癣、甲癣或体癣)；花斑癣；和发癣菌、小孢子菌属、表皮癣菌属或卵状糠疹癣菌(糠秕马拉色菌)真菌感染。
除了上面所述，本发明的局部组合物和组合产物可用于需要清除的患者的皮肤和膜以完成清除(例如预防性清除) (a)葡萄球菌(例如MRSA)； (b)丙酸杆菌，例如痤疮丙酸杆菌；或 (c)真菌(例如白色念珠菌、新型隐球菌、荚膜组织胞浆菌、絮状表皮癣菌、马拉色菌属(例如糠秕马拉色菌)或，特别是发癣菌(例如堇色发癣菌、须发癣菌，或特别是红色发癣菌)。
关于葡萄球菌，特别可以完成从皮肤(例如手术或医疗器械例如静脉注射的针头、导管和气管或饲管插入前)、鼻(例如前鼻孔)、创伤或特应性湿疹(特应性皮炎)的清除。
因此，本发明进一方面提供了治疗上述任意病症和感染的方法，或完成上述微生物清除的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的本发明第一方面的局部组合物，或本发明第二方面的组合产物。
相似地，提供了本发明第一方面的局部组合物，或本发明第二方面的组合产物在治疗上述任意病症和感染的用途，或完成上述微生物清除的用途。
为了避免疑问，本文所用的术语“治疗”包括治疗性和/或预防性的治疗。
通过应用局部组合物或组合产物杀灭的微生物可以是临床上潜伏的。因此，本发明也涵盖杀灭感染这类潜伏微生物的哺乳动物体内的临床上潜伏的微生物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物杀微生物有效量的本发明第一方面的局部组合物，或本发明第二方面的组合产物。
除了具有抗真菌和细菌的活性，通式I化合物也具有抗其它生物的活性，例如抗原生动物活性。因此，本发明进一方面提供了 (i)治疗局部原生动物病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的本发明第一方面的局部药物组合物； (ii)本发明第一方面的局部药物组合物在治疗局部原生动物病中的用途。
在本文使用时，术语“局部原生动物病”包括利什曼病和阴道毛滴虫的感染(例如毛滴虫病)。
可以依据本领域技术人员公知的技术制备通式I化合物，例如下文所述的技术。
用于制备通式I的方法包括 (a)为了得到通式I化合物，其中X代表-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-，将通式II的化合物与通式III的化合物反应，
其中L1和L2独立地代表合适的离去基团(例如卤素)，且R2、R3、R8a、R8b、R8c和R8d如上文所定义， R1-NH2 III 其中R1如上文所定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在高温(例如70至225℃)和/或加压(即高于1个大气压)下于合适有机溶剂例如C1-4醇(例如乙醇或正丁醇)存在下反应(例如，反应可在如下条件下进行将通式II化合物与1-3当量(例如1.5-2当量)的通式III化合物在高温条件下反应(例如超过120℃，如150-200℃，或特别是175-185℃(例如180℃))，其中在合适的高沸点溶剂(例如二元醇，如乙二醇)存在下，或当通式III化合物在反应温度为液体，过量通式III的化合物存在时，将反应混合物通过微波任选的加热)；或 (b)为了得到通式I化合物，其中X代表-C(R8e)＝C(R8f)-，将相应的通式I化合物脱氢其中X代表-C(H)(R8a)-C(H)(R8c)-，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在高温(例如70-225℃)于(脱)氢化催化剂(例如活性炭负载钯)和合适的、反应惰性溶剂(例如二苯醚)存在下)反应。
在生成通式I化合物中，其中X代表-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-(例如如上面(a)所列)，可除去外源氧化剂(例如空气中的氧)，从而降低相应通式I化合物的生成，其中X代表-C(R8e)＝C(R8f)-。例如，通过使反应溶剂和/或试剂脱气，或通过使用抗氧化剂(例如在低水平，如0.5mol.％)例如二丁基羟基甲苯(“BHT”)来达到这个目的。
通式II的化合物，其中L1和L2都代表卤素，可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如将相应的通式IV化合物与联合的脱水/卤化试剂(例如P(O)Cl3)反应，
其中R2、R3、R8a、R8b、R8c和R8d如上文所定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在高温下，任选地于合适的有机溶剂存在下)。例如，该反应可在如下条件下进行在高温(例如75-120℃，例如90-100℃)将通式IV化合物与1-5(例如2)当量的P(O)Cl3反应，任选地(且优选地)在合适溶剂存在下(例如乙腈，或特别是甲苯)。
通式IV化合物的制备可通过将相应的通式V化合物与通式VI化合物反应，
其中R3如上文所定义，
其中R2、R8a、R8b、R8c和R8d如上文所定义，例如在本领域技术人员已知的条件下(例如在高温下，如100-180℃)。例如，该反应可在如下条件下进行在高温下(例如75-120℃，例如100-118℃)将通式化合物V与1-1.5当量(例如1或1.1当量)的通式化合物VI反应，在合适的溶剂(例如高沸点、水不混溶的碳氢化合物，如甲苯)存在下和任选地在合适的催化剂存在下(例如酸，如乙酸，或特别是酸性聚合物树脂(离子交换树脂)，例如聚磺化苯乙烯聚合物或苯乙烯和二乙烯基苯共聚物(例如Amberlyst 15))。在这种情况下，该反应可在下列条件下进行在脱水剂(例如分子筛)存在下或通过这样方式除去缩合反应生成的水，同时进行该反应(例如通过使用如本领域技术人员已知的水不混溶的溶剂例如甲苯和迪安-斯脱克(Dean-Stark)装置)。
通式III、V和VI的化合物为市售，为文献已知，或通过从本文所述的方法类推得到的方法制备而得，或通过常规合成操作及标准技术，从易得原料使用合适的试剂和反应条件得到。
通式化合物I、II、III、IV、V和VI中烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳香基和杂环基团上的取代基可通过使用本领域技术人员已知的技术，采用标准官能团互换方法而引入和/或互换，结合标准技术，从易得原料使用合适的试剂和反应条件得到。例如，可将羟基转化成烷氧基，可将苯基卤化成卤代苯基，卤素可被氰基置换等等。
通过使用常规技术可将通式I化合物从它们的反应混合物中分离出。例如，通式I化合物可通过转化成酸(例如盐酸)式盐(例如通过将酸加至粗产物中)而分离，然后从合适的溶剂(例如甲醇，或特别是乙醇)中将该盐重结晶。或者，将该盐用这类合适溶剂简单洗涤或在这类合适溶剂中浆化，从而分离出纯的通式I化合物的酸式盐。
在本发明中，通式I化合物的药学上可接受的衍生物也包括“带保护基的”衍生物，和/或作为通式I化合物前药的化合物。
通式I化合物可显示互变异构现象。所有的互变异构形式和其混合物均涵盖于本发明范围之内。
通式I化合物也可以包含一个或多个不对称碳原子，因此可以显示光学和/或非对映异构现象。可使用常规技术，例如色谱法分离非对映异构体。可通过使用常规技术，例如HPLC分离该化合物的消旋混合物或其它混合物，从而分离各种立体异构体。或者所需的光学异构体可在不引起消旋或差向异构化的条件下，通过合适的光学活性原料反应来制备，或通过衍生化，例如使用纯手性酸，接着采用常规方式(例如HPLC，硅胶层析法)分离非对映体衍生物后来制备。所有的立体异构体均涵盖于本发明范围之内。
本领域技术人员应理解，在上面所述的方法中和在下文中，中间化合物的官能团需要通过保护基保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。针对羟基的合适保护基包括任选取代的和/或未饱和的烷基(例如甲基、丙烯基、苄基或叔丁基)、三烷基硅烷基或二芳香基烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)和四氢吡喃基。针对羧酸的合适保护基包括C1-6烷基或苄基酯类。
官能团的保护和脱保护可发生在结合前或结合后，或上面所述方案中任何其它反应前或后。
使用本领域技术人员公知的技术和在下文中所述的技术可以除去保护基。
本领域技术人员应理解，为了以可选择的方式和某些情况下更方便的方式得到通式I化合物，上面所述的各个操作步骤可用不同的顺序进行，和/或各个反应可在整个路线中的不同阶段进行(即取代基可加至和/或化学转变可以在上述与特定反应有关的不同中间体上进行)。这样可能会导致不需要或必须对基团进行保护。
涉及的化学类型将决定取代基的需求和类型以及完成反应的顺序。
保护基的使用在“Protective Groups in Organic Chemistry”，编辑JW F McOmie，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第三版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中有描述。
使用标准脱保护技术(例如氢化作用)，将通式I化合物受保护的衍生物以化学方法转化成本发明的化合物。技术人员也应理解某些通式I化合物也指其它通式I化合物的受保护衍生物。
本领域技术人员也应理解某些通式I化合物将用作合成某些其它通式I化合物的中间体。
本发明的局部药物组合物和组合产物具有优势，它们可以用于杀灭临床上潜伏的微生物。进一步讲，在治疗微生物感染中，本发明的局部药物组合物和组合产物可具有进一步优势，它们使治疗周期更短，因此增强患者的顺应性(因为例如，需要更少或更小的抗微生物剂量)和/或降低形成微生物亚群的风险，这些微生物亚群(通常)对常规的抗微生物剂耐药。
此外，本发明的局部药物组合物和组合产物与现有技术中已知的抗微生物组合物相比具有下列优势更稳定、更有效、毒性更低、更广谱的活性范围、作用更强、产生的副作用更少，或具有其它有用的物理或药理性质。
生物学试验 可用于测定通式I化合物(或包含通式I化合物的组合物)的生物(例如杀菌或抗菌)活性的试验操作包括本领域技术人员已知的测定方法 (a)对平稳期或“持留(persister)”细菌(即“临床上潜伏”细菌)的杀菌活性；和 (b)针对对数期细菌的抗菌活性。
上面(b)中，测定测试化合物抗对数期细菌活性的方法包括在标准条件下(即本领域技术人员已知的条件，例如在WO 2005/014585中描述的条件，该文件公开的内容并入本文以供参考)测定测试化合物的最小抑制浓度(“MIC”)或最低杀菌浓度(“MBC”)。
上面(a)中，测定测试化合物抗临床上潜伏细菌活性的方法包括在在本领域技术人员已知的条件下(例如在Nature Reviews，DrugDiscovery 1，895-910(2002)中描述的条件，该文件公开的内容并入本文以供参考)测定测试化合物对稳定期细菌的最小浓度(MinimumStationary-cidal Concentration“MSC“)或最小杀菌浓度(MinimumDormicidal Concentration“MDC”)。
化脓菌的实验方法 菌株 除非另有说明，用于筛选的菌株为下列表中显示的这些菌株。
细菌生长 细菌(除了链球菌、流感嗜血杆菌和痤疮丙酸杆菌之外)于37℃在10mL营养肉汤(第2号(Oxoid))中过夜生长，并在120rpm连续摇动。链球菌和流感嗜血杆菌在不摇动下于托-休二氏肉汤(Todd-Hewitt broth)(Sigma)中生长过夜。痤疮丙酸杆菌在不摇动下于10mL营养肉汤中生长过夜。将该过夜培养物在100mL的生长培养基中稀释(1000X)，然后在摇动或不摇动下孵育10天。细菌的活力通过菌落形成单位(CFU)计数来评价，在第一个24小时和随后的12-24小时以2小时间隔进行计数。从实验培养物的一系列10倍稀释液中，将100μL样品加至营养琼脂平板(Oxoid)和血液琼脂平板(Oxoid)的三倍板(triplicate plates)上。在37℃于平板孵育24小时后，对菌落形成单位(CFU)进行计数。平板在缺氧情况孵育48小时后评价痤疮丙酸杆菌的CFU数。
对数期培养物将上面所述的过夜培养物用诊断敏感测试肉汤(iso-sensitest broth)稀释(1000X)。然后在37℃将该培养物摇动1-2小时孵育以到达log CFU 6，除了链球菌、流感嗜血杆菌和痤疮丙酸杆菌，其在不摇动下在37℃孵育。这些培养物作为对数期培养物。
平稳期培养物孵育超过24小时的培养物处在平稳期。用于药物筛选，使用5-6天的老平稳期培养物。用磷酸盐缓冲盐水稀释培养物至log6，其用于孵育测试化合物。
针对对数期培养物的杀菌活性的测定 不同浓度的各个测试化合物与对数期培养物在96孔板中孵育不同时间(2、4、6、12、24小时)。然后通过分光光度计(使用平板读数器)以及上面所述的CFU计数对所得培养物的读数来测定杀菌活性。
针对平稳期培养物的杀菌活性的测定 不同浓度的各个测试化合物与平稳期培养物(5-6天培养物)在96孔板中孵育24或48小时。然后通过上面所述的CFU计数对所得培养物的读数来测定杀菌活性。
针对持留菌(persistent bacteria)的杀菌活性的测定 将抗菌素(例如庆大霉素)加到5-6天的平稳期培养物至终浓度50-100μg/mL，持续24小时。抗菌素处理24小时后，用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)冲洗该细胞3次，然后将其悬浮于PBS中。这些存活细菌细胞用作持留菌。通过CFU计数评价活力。然后，将该持留菌用于测定测试化合物的杀菌活性。
不同浓度的各个测试化合物与(持留菌)细胞混悬液在96孔板中孵育不同时间(24和48小时)。然后通过上面所述的CFU计数对所得培养物的读数来测定杀菌活性。
结核分枝杆菌的实验方法 结核分枝杆菌的生长 结核分枝杆菌H37Rv与于添加10％ADC的含0.05％吐温80的10mL Middlebrook 7H9肉汤中生长，不间断的持续生长高达100天。为了在实验治疗前得到平衡分散的培养物，加入2mm玻璃珠(PhilipHarris Scientific，史塔福郡，英国)搅动2分钟以打破培养物中的簇团，接着在水浴超声波仪(Branson Ultrasonic B.V.)中震荡5分钟。通过用Middlebrook 7H11琼脂对菌落形成单位(CFU)计数测定活的结核分枝杆菌数量。在含0.05％(v/v)吐温80但不含ADC的Middlebrook7H9肉汤中制备一系列培养物的10倍稀释液。然后，将100μL的样品重复加到三分之一片段的琼脂平板上。将该平板于37℃在塑胶袋中孵育3周。
针对对数期培养物的杀菌活性的测定 不同浓度的各个测试化合物与对数期培养物(4天培养物)孵育不同时间(4、8、16、24小时)。然后通上面所述的CFU计数对所得培养物的读数来测定杀菌活性。
针对平稳期培养物和持留细菌的杀菌活性的测定 模型1-平稳期培养物。不同浓度的各个测试化合物与超声处理100天的培养物一起孵育，每个浓度对应于独立的10mL培养物中孵育。孵育5天后，通过用100μL所得培养物的系列10倍稀释液接种一对7H11平板来测定活的CFU计数。
模型2-利福平选择的持留菌。将利福平(100mg/L)加至各个超声处理100天的培养物组中，然后该培养物孵育5天。第一天孵育后，从培养物接种的平板上得不到菌落。通过离心法用PBS洗涤两次后，加入新鲜的(和不含利福平的)7H9培养基将体积补足至10mL，并在如模型1中相同浓度下加入测试化合物。又孵育7天后，通过从各个容器孔中接种1mL至7H11平板上来测定CFU计数。然后将这些平板孵育2周，并对非常小的菌落计数和标记。又孵育2周后，对任何另外的未标记的菌落(即这些生长缓慢的菌落)进行计数。对照研究已显示与不含利福平的培养物孵育约4天后，平板计数开始在次培养物上生成菌落。
模型3。操作类似于模型2，但不同仅在于利福平治疗三天后，将不同浓度的测试化合物加至100天培养物。在7天孵育期结束后(4天用候选药物加利福平孵育)，洗涤所有培养物，用不含测试化合物的培养基更换，然后又孵育7天，再测定CFU计数。
白色念珠菌的实验方法 使用临床分离的白色念珠菌。该菌株在10mL马铃薯右旋糖肉汤培养基(Sigma-Aldrich)中在24℃生长，并在120rpm持续摇动24小时。然后，将1mL培养物接种于100mL新肉汤培养基中，其在相同条件孵育6天。
对数期培养物用马铃薯葡萄糖肉汤培养基稀释(100×)上面所述的24小时培养物。然后将培养物在24℃摇动20-24小时孵育，作为对数期培养物。用新肉汤培养基稀释对数期培养物至CFU log 6，用于检测化合物的活性。
平稳期培养物用于药物筛选，使用5-6天的老平稳期培养物。用磷酸盐缓冲盐水稀释稳定期培养物至CFU log 6，用于检测测试化合物的活性。
针对对数期培养物的活性测定 不同浓度的各个测试化合物与对数期培养物在96孔板中孵育不同时间(2、4、6、12、24小时)。然后通过分光光度计(使用平板读数器)以及上面所述的CFU计数对所得培养物的读数来测定药物的活性。
针对平稳期培养物的活性测定 不同浓度的各个测试化合物与平稳期培养物(5-6天培养物)在96孔板中孵育24或48小时。然后通过上面所述的CFU计数对所得培养物的读数来测定活性。
皮肤(局部)模型 除了针对平稳期和对数期细菌进行体外试验，通式I化合物也可在各种体内模型(包括本领域技术人员已知的那些)中试验。例如，测定化合物对抗皮肤内或皮肤上细菌的活性，可采用的实验方法包括在Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(8)，3435-41(2005)中所述的方法，以及下列方法。
小鼠浅表皮肤细菌模型(完整皮肤) 6-8周的ICR或BALB/c小鼠来自英国哈伦(Harlan UK)。腹腔内注射200μL的氯胺酮盐酸盐/甲苯噻嗪溶液将小鼠麻醉。用电推去除小鼠背部的皮毛。用记号笔标记出2cm2(2cm×1cm)的皮肤区域。该皮肤标记区域用一次性刷子擦洗3次，以测定皮肤上的细菌数量。刷子上的细菌将在血液琼脂平板(OxoidTM)上涂布。
使用对数期或平稳期细菌或酵母培养物。通过离心法将该培养物浓缩以得到109-1010CFU/mL。用营养肉汤或PBS和丙三醇(50％)重混悬细胞团。将15-20μL的细胞悬液加至所述皮肤区域(2cm2)，使皮肤上存在106-7CFU。将皮肤干燥大约15分钟。将不同浓度的测试化合物溶液(或更粘稠的组合物，例如水凝胶)应用到所述皮肤区域，持续不同时间。
皮肤上细菌或酵母数目将如下进行评价将小鼠安乐死后，切割标记区域的皮肤，并将其加至包含1mL水和玻璃珠(1mm)的2mL菌管中。用往复振荡器(Hybaid Ltd，英国)将皮肤均匀加工处理45秒(速度设定6.5)或涡旋1分钟。用水或PBS(如测试化合物在缓冲系统发生沉淀，就单独使用水冲洗)冲洗3次将残余的测试化合物除去。在将匀浆经一系列10倍稀释后进行CFU计数。将100μL的样品重复加到三分之一的血液琼脂平板(OxoidTM)上。在37℃细菌平板孵育24小时后或在24℃酵母平板孵育48小时后，使用CoLye(菌落计数器)对菌落形成单位(CFU)进行计数。
小鼠浅表皮肤感染模型(胶带剥离感染模型) 6-8周ICR或BALB/c小鼠来自英国哈伦。腹腔内注射200μL的氯胺酮盐酸盐/甲苯噻嗪溶液将小鼠麻醉。用电推去除小鼠背部的皮毛。用高压灭菌胶带胶带剥离出2cm2的皮肤区域。将该皮肤连续剥离10次。这步操作后，该皮肤明显被破坏，特征为变红和闪光，但没有出现规则出血。麻醉期间给药丁丙诺啡，每12小时一次直到3天从而减少延长的疼痛。皮肤剥离后，将10μL细菌细胞悬液置于受损皮肤区域从而引发细菌感染，该细菌细胞悬液含有来自过夜或平稳期培养物的107个细胞。在感染后0和4小时，杀死3只小鼠来评价皮肤上的CFU计数。24小时后，不同浓度的测试化合物溶液(或更粘稠的组合物，例如水凝胶)应用到所述皮肤区域，持续不同时间。最后一次局部治疗后18小时结束该实验。
伤口细菌数目将如下进行评价将小鼠安乐死后，切割伤口大约2cm2，并将其加至包含1mL水和玻璃珠(1mm)的2mL菌管中。用往复振荡器(Hybaid Ltd，英国)将皮肤均匀加工处理45秒(速度设定为6.5)。用水冲洗3次将残余的测试化合物除去。在将匀浆进行一系列10倍稀释后进行CFU计数。将100μL的样品重复加到三分之一的血液琼脂平板(OxoidTM)上。将平板在37℃孵育24小时后，使用CoLye(菌落计数器)对菌落形成单位(CFU)进行计数。
下列的实施例和附图解释本发明，但决非限制本发明，所述附图显示的数据尤其与上面所述的生物学研究有关。


图1显示了化合物4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并-[3，2-c]喹啉盐酸盐(制备实施例9的化合物)在完整小鼠皮肤抗平稳期的白色念珠菌的作用。将测试化合物以水凝胶形式用于小鼠皮肤，该水凝胶如下面实施例2所配制(参见配方10)。
图2显示了化合物4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并-[3，2-c]喹啉盐酸盐(制备实施例9的化合物)在完整小鼠皮肤抗平稳期的金黄色葡萄球菌的作用。将测试化合物以水凝胶形式用于小鼠皮肤，该水凝胶如下面实施例2所配制(参见配方10)。
图3显示了化合物4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并-[3，2-c]喹啉盐酸盐(制备实施例9的化合物)在受感染的小鼠皮肤(上面所述的胶带剥离模型)抗平稳期的金黄色葡萄球菌的作用。将测试化合物以水凝胶形式用于小鼠皮肤(一次、两次或三次)，该水凝胶如下面实施例2所配制(参见配方10)。
关键点 HT614-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并-[3，2-c]喹啉盐酸盐 C对照(无治疗) D包含测试化合物的水凝胶制剂(参见下面的实施例2，配方10) V不含测试化合物的水凝胶制剂(参见下面的实施例2，配方9(P)) 1x制剂的单次应用 2x制剂的两次应用(每次应用间隔3小时) 3x制剂的三次应用(每次应用间隔3小时) 实施例 常规实验操作 使用所述的方法A或方法B获得LC-MS的分析数据。
方法AHewlett Packard HP1100 LC系统，使用30x4.6mm 3微米Phenomenex Luna C18柱和MeCN/水(+0.1％甲酸)梯度洗脱(5-95％4分钟以上)，流速2mL/min。质谱测定使用具有正和负离子电喷雾模式的Micromass Platform LC四级杆设备。测定也使用Sedex 65蒸发光散射检测器和HP1100二极管阵列检测器。
方法BHewlett Packard 1050LC系统，使用100×3mm 5微米Higgins Clipeus C18柱和MeCN/水(+0.1％甲酸)梯度洗脱(5-95％15分钟以上)，流速2mL/min。质谱测定使用具有正离子电喷雾模式的Finnigan TSQ700三级串联四极杆设备。测定也在254nm用UV吸收进行。
原料 下列市售的化合物可在下面所述的合成中使用。
目录1 2，4-二甲氧基苯胺。4-氯苯胺。
4-甲氧基苯胺。 4-(吗啉-4-基)苯胺。
4-苯氧基苯胺。 4-氨基苯基乙酸乙酯。
2-苯氧基苯胺。 4-氨基苯甲酸甲酯。
4-乙氧基苯胺。 4-氰基苯胺。
4-三氟甲氧基苯胺。 4-羟基苯胺。
4-(哌啶-1-基)苯胺。
目录2 环丙基胺。苯胺。
3-苯氧基苯胺。4-苯氧基苯胺。
4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺。
4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。
1-苄基-哌啶-4-基胺。
茚满-2-基胺。
苄基胺。
2-苯乙基胺。
2-苯氧乙基胺。4-羟基苯胺。
4-甲氧基苯胺。3-羟基苯胺。
3-羟基-5-甲基苯胺。
5-氨基-2-苯氧基吡啶。
茚满-1-基胺。 3，4-亚甲二氧基苯胺。
3-甲基丁胺。
5-氨基-2-甲氧基吡啶。
4-异丙基苯胺。环丙基甲基胺。
4-溴-3-氟苯胺。
苯并二噁烷-2-基甲基胺。
1-氨基-1，2，3，4-四氢萘。环己基胺。
1-苯乙基胺。
2-甲基苄基胺。
4-(哌啶-1-基)苯胺。
4-(4-氟苯氧基)苯胺。
2-(3-吡啶基)乙基胺。
2-吡啶基甲基胺。
(5-甲基吡嗪-2-基)甲基胺。
1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮。
2-(2-吡啶基)乙基胺。3-氨基丙酸乙酯 4-氨基丁酸乙酯。3-氨基丙酸甲酯。
4-氨基丁酸甲酯。氨基乙酸乙酯。
4-氨基-1-甲基哌啶。 1-苄基-3-氨基吡咯烷。
3-甲氧基丙基胺。四氢呋喃-2-基甲基胺。
2-(4-氯苯基)乙基胺。2-(4-甲氧基苯基)乙基胺。
2-苯基丙基胺。
制备 制备1 下面所列的化合物采用下列常规方法制备。
将相关的苯胺(0.05mol；参见目录1)和2-乙酰基-5-丁内酯(0.05mol)加热至120℃持续一小时，然后加热至160℃持续两小时。冷却至室温后，加入磷酰氯(50mL)并将混合物在回流下加热一小时。再次冷却至室温后，将混合物倾至碎冰上(100g)并用无水碳酸钠(加入时为固体)中和。将所得油状产物萃取至二氯甲烷(50mL)中，用水(25mL)，然后盐水(25mL)冲洗该有机溶液并用无水硫酸镁干燥。过滤和蒸发后得到棕色固体，将其从乙醇中重结晶得到无水或灰白色固体状的经取代的4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉目标物。
(a)4-氯-3-(2-氯乙基)-6，8-二甲氧基-2-甲基喹啉 LCMS(方法A)Rt＝3.17分钟，m/z＝300.06[M+H]+；C14H15Cl2NO2，单同位素分子量＝299.1。
(b)4-氯-3-(2-氯乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹啉 LCMS(方法A)Rt＝3.16分钟，m/z＝269.98[M+H]+；C13H13Cl2NO，单同位素分子量＝269.0。
(c)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉 LCMS(方法A)Rt＝4.38分钟，m/z＝332.00[M+H]+；C18H15Cl2NO，单同位素分子量＝331.05。
(d)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-8-苯氧基喹啉 LCMS(方法A)Rt＝4.27分钟，m/z＝332.01[M+H]+；C18H15Cl2NO，单同位素分子量＝331.05。
(e)4-氯-3-(2-氯乙基)-6-乙氧基-2-甲基喹啉 LCMS(方法A)Rt＝3.54分钟，m/z＝284.16[M+H]+；C14H15Cl2NO，单同位素分子量＝283.05。
(f)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-6-(吗啉-4-基)喹啉 1H NMR(400Mz，D6DMSO)δ7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.3，2.7Hz 1H)，7.23(d，J＝2.7Hz 1H)，3.88(t，J＝6.7Hz，2H)，3.79(m，4H)，3.41(t，J＝6.7Hz，2H)，3.28(m，4H)，2.70(s，3H)。
(g)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-6-三氟甲氧基喹啉 LCMS(方法A)Rt＝4.39分钟，m/z＝323.89[M+H]+；C13H10Cl2F3NO，单同位素分子量＝323.01。
(h)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉 LCMS(方法A)Rt＝3.14分钟，m/z＝240.13[M+H]+；C12H11Cl2N，单同位素分子量＝239.03。
(i)4-氯-3-(2-氯乙基)-2，8-二甲基喹啉 LCMS(方法A)Rt＝4.53分钟，m/z＝253.98[M+H]+；C13H13Cl2N，单同位素分子量＝253.04。
(j)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基)喹啉 不经纯化直接使用。
(k)3-(2-氯乙基)-4，6-二氯-2-甲基喹啉 1H NMR(400Mz，D6DMSO)δ8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(dd，J＝9.0Hz，2.2Hz，1H)，3.92(t，J＝7.6Hz，2H)，3.45(t，J＝7.6Hz，2H)，2.78(s，3H)。
(l)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉-6-羧酸甲酯 LCMS(方法A)Rt＝3.80分钟，m/z＝298.05[M+H]+；C14H13Cl2NO2，单同位素分子量＝297.03。
(m)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉-6-基乙酸乙酯 LCMS(方法A)Rt＝3.47分钟，m/z＝326.13[M+H]+；C16H17Cl2NO2，单同位素分子量＝325.06。
(n)4-氯-3-(2-氯乙基)-6-氰基-2-甲基喹啉 LCMS(方法A)Rt＝3.69分钟，m/z＝264.95[M+H]+；C13H10Cl2N2，单同位素分子量＝264.02。
(o)4-氯-3-(2-氯乙基)-6-羟基-2-甲基喹啉 不经纯化直接使用。
(p)6-溴-4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉 1H NMR(400Mz，CDCl3)δ8.98(d，J＝9.1Hz，1H)，8.54(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，3.92(t，J＝6.1Hz，2H)，3.59(t，J＝6.1Hz，2H)，3.31(s，3H)。
制备2 4-氯-3-(2-氯乙基)-6-苯氧基喹啉 (i)(2-氧代二氢呋喃-3-亚基)甲醇钠 将甲酸乙酯(4.51g)和γ-丁内酯(5.0g)的乙醚(50mL)溶液以保持微回流的速率滴加至氢化钠(60％油分散性，2.56g)含甲醇(0.2mL)的乙醚(100mL)混悬液中。然后将所得混合物在室温下搅拌48小时。浓缩该混合物至干，且残余物用环己烷研磨，通过过滤收集固体得到白色粉末状的副标题化合物(7.46g)。
1H NMR(400Mz，D2O)δ8.35(m，1H)，4.25(m，2H)，2.70(m，2H)。
(ii)3-[1-(4-苯氧基苯基氨基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮 将(2-氧代二氢呋喃-3-亚基)甲醇钠(1.0g；参见上面的步骤(I))和4-苯氧基苯胺盐酸盐(1.62g)的甲醇(20mL)混合物搅拌和加热回流30分钟。将所得冷却的混合物倾倒至水中，通过过滤收集固体并用水和乙酸乙酯冲洗。采用硅胶层析法用甲醇和二氯甲烷(0∶100增至1∶20)的混合物洗脱纯化所得的固体，得到白色固体状的副标题化合物(0.69g)。
1H NMR(400Mz，D6-DMSO)δ9.06(d，J＝13.7Hz，1H)，7.62(dt，J＝13.4，2.1Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.09(m，1H)，6.96(m，4H)，4.29(t，J＝7.6，2H)，2.86(td，J＝7.6，2.1Hz，2H)。
(iii)4-氯-3-(2-氯乙基)-6-苯氧基喹啉 将3-[1-(4-苯氧基苯基氨基)亚甲基]二氢呋喃-2-酮(0.2g；参见上面的步骤(II))和磷酰氯的混合物搅拌和加热回流30分钟。将所得冷却的混合物小心地加入冰水按需要冷却，并用乙醚萃取。将有机相用盐水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和过滤。蒸去滤液直至干燥，且采用层析法用乙酸乙酯和环己烷(1∶3)的混合物洗脱纯化残余物，得到淡黄色油状的标题化合物(0.116g)。
1H NMR(400Mz，CDCl3)68.69(s，1H)，8.09(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67(d，J＝2.6Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.21(m，1H)，7.11(m，2H)，3.83(t，J＝7.1，2H)，3.40(t，J＝7.1Hz，2H)。
制备3 3-[1-(4-苯氧基苯基氨基)亚乙基]二氢呋喃-2-酮 大规模生产工艺纲要。
制备4 4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉 大规模生产工艺纲要。
通式I化合物的合成 制备实施例1 采用下列三个常规方法中的任何一个制备下面所列的化合物。然后通过下面所述的纯化方法中的任何一个来纯化粗制化合物。
常规方法1 将相关取代的4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉(0.5mmol；参见上面的制备1)和所需的伯胺或苯胺(1.0mmol；参见上面的目录2)在丁醇中加热回流48小时。蒸去溶剂，然后纯化残余物。
常规方法2 将相关取代的4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉(0.2mmol；参见上面的制备1)和所需的伯胺或苯胺(0.4mmol；参见上面的目录2)溶解于乙醇或正丁醇中并在密封管中加热至170℃持续达48小时蒸去溶剂，然后纯化残余物。
常规方法3 将相关取代的4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉(0.55mmol；参见上面的制备1)，和所需的伯胺或苯胺(0.55mmol；参见上面的目录2)溶解于正丁醇或乙氧基乙醇中并用微波辐射法加热至20℃持续20分钟。蒸去溶剂，然后纯化残余物。
纯化方法1 粗制经取代的4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(采用上面所述的三种常规方法中的任何一种获得)通过制备型的HPLC纯化，使用150×20.6mm 7微米Genesis C18柱，水/MeCN(+0.1％三氟乙酸或0.1％甲酸)梯度洗脱，流速为10mL/分钟。在真空中浓缩包含所需产物的部分，得到为三氟乙酸盐或甲酸盐的所需产物。
纯化方法2 粗制经取代的4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(采用上面所述的三种常规方法中的任何一种获得)通过制备型的HPLC纯化，使用250×10mm 10微米Luna C18柱，MeCN/水(+0.1％甲酸)梯度洗脱，流速为8mL/分钟。在真空中浓缩包含所需产物的部分，得到为甲酸盐的所需产物。
纯化方法3 粗制经取代的4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(采用上面所述的三种常规方法中的任何一种获得)通过快速层析法用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶70∶3∶2)洗脱纯化。在真空中浓缩包含所需产物的部分，得到为游离碱的所需产物。
纯化方法4 粗制经取代的4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(采用上面所述的三种常规方法中的任何一种获得)通过快速层析法用甲醇和二氯甲烷的混合物(从1∶99直至1∶4)洗脱纯化。在真空中浓缩包含所需产物的部分，得到为游离碱的所需产物。
(a)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐 采用常规方法1和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.62分钟，m/z＝413.12[M+H]+；C26H24N2O3，单同位素分子量＝412.18。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ12.95(s，1H)，7.60(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.31(ddd，J＝8.1，2.2，0.9Hz，1H)，7.24(t，J＝2.2Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.13(ddd，J＝8.1，2.2，0.9Hz，1H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(m，2H)，5.97(d，J＝2.4Hz，1H)，4.39(t，J＝9.4Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.46(s，3H)，3.31(t，J＝9.4Hz，2H)，2.61(s，3H)。
(b)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯氧乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐 采用常规方法2和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝7.77分钟，m/z＝365.12[M+H]+；C22H24N2O3，单同位素分子量＝364.18。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ12.5(s，1H)，7.32(d，J＝2.3Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，6.94(m，1H)，6.90(m，2H)，4.42(t，J＝5.5Hz，2H)，4.35(t，J＝5.5Hz，2H)，4.19(t，J＝9.7Hz，2H)，4.07(s，3H)，3.87(s，3H)，3.15(t，J＝9.7Hz，2H)，2.51(s，3H)。
(c)1-环丙基-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐 采用常规方法2和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝6.42分钟，m/z＝285.12[M+H]+；C17H20N2O2，单同位素分子量＝284.15。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ12.54(s，1H)，7.83(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，4.06(s，3H)，4.03(t，J＝9.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.43(m，1H)，3.06(t，J＝9.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.12(m，2H)，1.06(m，2H)。
(d)8-甲氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐 采用常规方法3和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.48分钟，m/z＝383.11[M+H]+；C25H22N2O2，单同位素分子量＝382.17。
1H-NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.70(d，J＝9.5Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.43(m，3H)，7.21(m，1H)，7.2(m，2H)，7.07(m，2H)，6.50(d，J＝2.8Hz，1H)，4.42(t，J＝9.5Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.40(t，J＝9.5Hz，2H)，2.60(s，3H)。
(e){2-[4-(8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)苯氧基]乙基}二甲胺盐酸盐 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝4.63分钟，m/z＝378.18[M+H]+；C23H27N3O2，单同位素分子量＝377.21。
1H-NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.42(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.29(m，2H)，6.44(d，J＝2.7Hz，1H)，4.47(t，J＝4.9Hz，2H)，4.40(t，J＝9.4Hz，2H)，3.67(t，J＝4.9Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.40(t，J＝9.4Hz，2H)，3.02(s，6H)，2.61(s，3H)。
(f)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐 采用常规方法3和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝6.60分钟，m/z＝384.12[M+H]+；C24H21N3O2，单同位素分子量＝383.16 1H-NMR(400MHz，D4-甲醇)δ8.54(d，J＝2.9Hz，1H)，8.51(dd，J＝5，1.3Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.6，2.9，1.3Hz，1H)，7.75(d，J＝9.4Hz，1H)，7.75(ddd，J＝8.6，5.0，0.6Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.45(dd，J＝9.4，2.8Hz，1H)，7.38(m，2H)，6.50(d，J＝2.8Hz，1H)，4.45(t，J＝9.5Hz，2H)，3.50(s，3H)，3.43(t，J＝9.5Hz，2H)，2.63(s，3H)。
(g)4-甲基-8-苯氧基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 采用常规方法2和纯化方法3制备。
LCMS(方法B)Rt＝7.95分钟，m/z＝353.10[M+H]+；C24H20N2O，单同位素分子量＝352.16。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ14.26(s，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.32(m，7H)，7.18(m，1H)，6.85(m，2H)，6.29(d，J＝2.6Hz，1H)，4.28(t，J＝9.5Hz，2H)，3.30(t，J＝9.5Hz，2H)，2.60(s，3H)。
(h)1-苄基-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉 采用常规方法2和纯化方法3制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.17分钟，m/z＝367.13[M+H]+；C25H22N2O，单同位素分子量＝366.17。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ7.97(d，J＝9.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.33(m，3H)，7.27(m，3H)，7.17(m，1H)，7.07(m，2H)，6.90(m，2H)，4.97(s，2H)，4.12(t，J＝9.6Hz，2H)，3.23(t，J＝9.6Hz，2H)，2.53(s，3H)。
(i)1-(茚满-2-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉 采用常规方法2和纯化方法3制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.87分钟，m/z＝393.17[M+H]+；C27H24N2O，单同位素分子量＝392.19。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ7.95(d，J＝9.3Hz，1H)，7.75(d，J＝2.5Hz，1H)，7.56(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.24(m，2H)，7.19(m，2H)，7.14(m，1H)，7.10(m，2H)，5.24(m，1H)，3.78(t，J＝9.5Hz，2H)，3.18(dd，J＝16.2，5.7Hz，2H)，3.11(dd，J＝16.2，7.5Hz，2H)，3.02(t，J＝9.5Hz，2H)，2.45(s，3H)。
(j)4-甲基-6-苯氧基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 采用常规方法2和纯化方法3制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.11分钟，m/z＝353.12[M+H]+；C24H20N2O，单同位素分子量＝352.16。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.15(s，1H)，7.60(m，5H)，7.51(m，2H)，7.30(m，1H)，7.21(m，2H)，7.16(dd，J＝8.5，7.9Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，4.44(t，J＝9.52H)，3.39(t，J＝9.52H)，2.68(s，3H)。
(k)1-苄基-4-甲基-6-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 采用常规方法2和纯化方法3制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.28分钟，m/z＝367.16[M+H]+；C25H22N2O，单同位素分子量＝366.17 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ12.84(s，1H)，7.75(dd，J＝8.8，0.9Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.39(m，4H)，7.30(m，3H)，7.19(m，2H)，7.10(dd，J＝7.9，0.9Hz，1H)，5.24(s，2H)，4.18(t，J＝9.6Hz，2H)，3.27(t，J＝9.6Hz，2H)，2.58(s，3H)。
(l)1-(茚满-2-基)-4-甲基-6-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 采用常规方法2和纯化方法3制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.95分钟，m/z＝393.17[M+H]+；C27H24N2O，单同位素分子量＝392.19。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ12.75(s，1H)，8.20(d，J＝8.9Hz，1H)，7.49(m，3H)，7.31(m，3H)，7.22(m，5H)，5.61(m，1H)，3.94(t，J＝9.4Hz，2H)，3.42(dd，J＝16.3，7.5Hz，2H)，3.32(dd，J＝16.3，5.5Hz，2H)，3.10(t，J＝9.4Hz，2H)，2.53(s，3H)。
(m)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 采用常规方法2和纯化方法3制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝8.58分钟，m/z＝381.11[M+H]+；C26H24N2O，单同位素分子量＝380.19。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.91(s，1H)8.03(d，J＝9.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.21(m，4H)，7.14(m，2H)，7.02(m，2H)，3.96(t，J＝9.6Hz，2H)，3.89(t，J＝7.6Hz，2H)，3.08(t，J＝9.6Hz，2H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49(s，3H) (n)8-甲氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS方法B；Rt＝8.48分钟，M+＝383.15[M+H]+；C25H22N2O2，单同位素分子量＝382.17。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ14.22(s，1H)，7.97(d，J＝9.3Hz，1H)，7.60(m，2H)，7.51(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.22(m，3H)，7.07(m，2H)，6.36(d，J＝2.7Hz，1H)，4.38(t，J＝9.5Hz，2H)，3.45(s，3H)，3.34(t，J＝9.5Hz，J＝2H)，2.61(s，3H)。
(o)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-6-醇三氟乙酸盐 采用常规方法2和纯化方法1制备(下面制备实施例3(viii)制备的副产物)。
LCMS(方法B)Rt＝7.42分钟，m/z＝335.12[M+H]+；C21H22N2O2，单同位素分子量＝334.17。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ12.45(s，1H)，11.79(s，1H)，7.32(m，4H)，7.23(m，1H)，6.89(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，4.14(t，J＝7.5Hz，2H)，4.00(t，J＝9.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，3.08(t，J＝9.7Hz，2H)，2.49(s，3H)。
(p)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉双-三氟乙酸盐 采用常规方法2和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝5.90分钟，m/z＝450.22[M+H]+；C30H31N3O，单同位素分子量＝449.25 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO，NaOD)δ7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.35(m，3H)，7.27(m，5H)，7.14(m，2H)，3.71(m，1H)，3.64(t，J＝9.4Hz，2H)，3.40(s，2H)，2.97(t，J＝9.4Hz，2H)，2.74(d，br，J＝10.6Hz，2H)，2.36(s，3H)，1.63(m，6H)。
(q)1-(茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 采用常规方法2和纯化方法3制备。
LCMS(方法B)Rt＝9.05分钟，m/z＝393.09[M+H]+；C27H24N2O，单同位素分子量＝392.19。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.92(s，1H)，8.04(d，J＝9.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.67(dd，J＝9.3，1.8Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.32(m，2H)，7.24(m，2H)，7.18(m，1H)，7.11(m，2H)，6.00(t，J＝7.0Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.57(m，1H)，3.05(m，3H)，2.83(m，1H)，2.50(s，3H)，2.22(m，2H) (r)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 采用常规方法2和纯化方法3制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.57分钟，m/z＝425.10[M+H]+；C27H24N2O3，单同位素分子量＝424.18。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.99(s，1H)，8.02(d，J＝9.3Hz，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝9.3，2.4Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.11(m，1H)，7.05(m，2H)，6.88(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，6.83(ddd，J＝8.0，7.1，1.7Hz，1H)，6.77(ddd，J＝8.0，7.1，1.7Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，4.57(m，1H)，4.25(dd，J＝11.5，2.3Hz，1H)，4.18(m，1H)，4.02(m，2H)，3.92(dd，J＝15.8，3.7Hz，1H)，3.72(dd，J＝11.5，7.3Hz，1H)，3.17(m，2H)，2.52(s，3H)。
(s)4-甲基-8-苯氧基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 采用常规方法2和纯化方法3制备。
LCMS(方法B)Rt＝9.12分钟，m/z＝407.20[M+H]+；C28H26N2O，单同位素分子量＝406.20 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.90(s，br，1H)，8.02(d，J＝9.3Hz，1H)，7.67(d，br，J＝9.3Hz，1H)，7.48(s，br，1H)，7.36(m，2H)，7.13(m，7H)，5.53(s，br，1H)，3.90(s，br，1H)，3.56(s，br，1H)，3.10(t，J＝9.6Hz，2H)，2.73(m，br，2H)，2.52(s，3H)，1.99(m，br，2H)，1.90(m，1H)，1.68(m，1H)。
(t)1-环己基-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉 采用常规方法3和纯化方法4制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.83分钟，m/z＝359.17[M+H]+；C24H26N2O，单同位素分子量＝358.20。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.80(s，1H)，8.02(d，J＝9.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.39(d，J＝2.6Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.21(m，2H)，3.98(t，J＝9.6Hz，2H)，3.96(m，1H)，3.07(t，J＝9.6Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.75(d，J＝12.0Hz，2H)，1.57(m，5H)，1.07(m，1H)，0.87(m，2H)。
(u)8-乙氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐 采用常规方法2和纯化方法2制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.94分钟，m/z＝397.15[M+H]+；C26H24N2O2，单同位素分子量＝396.18。
1H-NMR(400MHz，D4-甲醇)δ8.50(br s，1H)，7.71(d，J＝9.3Hz，1H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.3，2.6Hz，1H)，7.37(m，2H)，7.24(ddd，J＝8.1，2.2，0.9Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.12(ddd，J＝8.1，2.2，0.9Hz，1H)，7.09(t，J＝2.2Hz，1H)，7.04(m，2H)，6.50(d，J＝2.6Hz，1H)，4.39(t，J＝9.5Hz，2H)，3.67(q，J＝7.0Hz，2H)，3.37(t，J＝9.5Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.28(t J＝7.0Hz，3H)。
制备实施例2 根据或类比文本所述的方法，从适当的中间产物(例如本文前面所述的化合物)制备下列化合物 (i)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐； 采用常规方法3和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.14分钟，m/z＝383.11[M+H]+；C25H22N2O2，单同位素分子量＝382.17。
1H-NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.77(d，J＝9.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.18(m，3H)，6.82(m，4H)，6.41(d，J＝2.6Hz，1H)，4.27(t，J＝9.5Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.33(t，J＝9.5Hz，2H)，2.58(s，3H)。
(ii)4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝8.34分钟，m/z＝353.10[M+H]+；C24H20N2O，单同位素分子量＝352.16。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ14.0(s，1H)，7.99(d，J＝8.7Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.58(m，2H)，7.47(m，2H)，7.34(m，1H)，7.23(m，1H)，7.20(m，2H)，7.16(m，2H)，7.06(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，4.38(t，J＝9.4Hz，2H)，3.34(t，J＝9.4Hz，2H)，2.62(s，3H)。
(iii)4-甲基-1-(2-甲基苯基)甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝8.48分钟，m/z＝381.17[M+H]+；C26H24N2O，单同位素分子量＝380.19。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.94(s，br，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.25(m，2H)，7.16(m，3H)，7.10(m，1H)，7.00(m，2H)，6.80(m，2H)，4.88(s，2H)，4.11(t，J＝9.6Hz，2H)，3.26(t，J＝9.6Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.02(s，3H)。
(iv)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-异丙基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法3制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝9.29分钟，m/z＝395.18[M+H]+；C27H26N2O，单同位素分子量＝394.20。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ14.1(s，br，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.30(m，2H)，7.23(m，2H)，7.13(m，1H)，6.86(m，2H)，6.49(d，J＝2.6Hz，1H)，4.30(t，J＝9.5Hz，2H)，3.31(t，J＝9.5Hz，2H)，2.88(hept，J＝7.0Hz，1H)，2.61(s，3H)，1.16(d，J＝7.0Hz，6H)。
(v)4-甲基-8-苯氧基-1-(1-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.60分钟，m/z＝381.17[M+H]+；C26H24N2O，单同位素分子量＝380.19。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.5(s，br，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.53(d，J＝2.6Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.29(m，3H)，7.23(m，1H)，7.16(m，2H)，6.97(m，2H)，5.69(q，J＝6.8Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.96(m，1H)，3.19(t，J＝9.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.64(d，J＝6.8Hz，3H)。
(vi)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐。
采用常规方法1和纯化方法2制备。
LCMS(方法B)Rt＝7.44分钟，m/z＝319.14[M+H]+；C21H22N2O，单同位素分子量＝318.17。
1H-NMR(400MHz，D4-甲醇)δ8.45(s，1H)，7.69(d，J＝9.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.42(d，J＝2.6Hz，1H)，7.29(m，4H)，7.22(m，1H)，4.22(t，J＝7.2Hz，2H)，4.00(t，J＝9.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.21(t，J＝7.2Hz，2H)，3.14(t，J＝9.6Hz，2H)，2.49(s，3H)。
制备实施例3 根据或类比文本所述的方法，从适当的中间产物(例如本文前面所述的化合物)制备下列化合物 (i)6，8-二甲氧基-1-(4-羟苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 采用常规方法2和纯化方法3制备。
LCMS(方法B)Rt＝6.43分钟，m/z＝337.13[M+H]+；C20H20N2O3，单同位素分子量＝336.15。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ9.50(s，br，1H)，7.07(m，2H)，6.81(m，2H)，6.53(d，J＝2.6Hz，1H)，5.90(d，J＝2.6Hz，1H)，3.95(t，J＝9.2Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.32(s，3H)，3.16(t，J＝9.2Hz，2H)，2.42(s，3H)。
(ii)6，8-二甲氧基-1-(3-羟苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐； 采用常规方法2和纯化方法2制备。
LCMS(方法B)Rt＝6.68分钟，m/z＝337.09[M+H]+；C20H20N2O3，单同位素分子量＝336.15。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.18(s，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(m，3H)，6.58(t，J＝2.2Hz，1H)，6.04(d，J＝2.5Hz，1H)，4.13(t，J＝9.2Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.39(s，3H)，3.21(t，J＝9.2Hz，2H)，2.48(s，3H)。
(iii)6，8-二甲氧基-1-(3-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐； 采用常规方法2和纯化方法2制备。
LCMS(方法B)Rt＝7.14分钟，m/z＝351.12[M+H]+；C21H22N2O3，单同位素分子量＝350.16。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.18(s，1h)，6.64(d，J＝2.5Hz，1H)，6.46(m，2H)，6.36(t，J＝2.0Hz，1H)，6.08(d，J＝2.5Hz，1H)，4.11(t，J＝9.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.41(s，3H)，3.20(t，J＝9.2Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.21(s，3H)。
(iv)8-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐； 采用常规方法3和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝7.03分钟，m/z＝321.12[M+H]+；C20H20N2O2，单同位素分子量＝320.15 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.55(s，1H)，7.79(d，J＝9.3Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.49(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H)，7.17(m，2H)，6.31(d，J＝2.8Hz，1H)，4.35(t，J＝9.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.36(s，3H)，3.33(t，J＝9.5Hz，2H)，2.57(s，3H)。
(v)8-三氟甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝8.95分钟，m/z＝437.10[M+H]+；C25H19F3N2O2，单同位素分子量＝436.14。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ14.4(s，br，1H)，8.17(d，J＝9.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.46(m，2H)，7.23(m，3H)，7.09(m，2H)，6.80(m，1H)，4.41(t，J＝9.5Hz，2H)，3.36(t，J＝9.5Hz，2H)，2.64(s，3H)。
(vi)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝6.82分钟，m/z＝414.12[M+H]+；C25H23N3O3，单同位素分子量＝413.17 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ12.9(s，1H)，8.45(m，2H)，7.61(m，2H)，7.52(m，2H)，7.30(m，2H)，7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，5.94(d，J＝2.4Hz，1H)，4.39(t，J＝9.5Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.43(s，3H)，3.33(t，J＝9.5Hz，2H)，2.62(s，3H)。
(vii)1-苄基-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐； 采用常规方法2和纯化方法2制备。
LCMS(方法B)Rt＝7.39分钟，m/z＝335.13[M+H]+；C21H22N2O2，单同位素分子量＝334.17 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.22(s，1H)，7.38(m，4H)，7.28(m，1H)，6.66(d，J＝2.5Hz，1H)，6.62(d，J＝2.5Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.92(t，J＝9.5Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.44(s，3H)，3.14(t，J＝9.5Hz，2H)，2.41(s，3H)。
(viii)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐； 采用常规方法2和纯化方法2制备。
LCMS(方法B)Rt＝7.82分钟，m/z＝349.14[M+H]+；C22H24N2O2，单同位素分子量＝348.18。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.22(s，1H)，7.31(m，4H)，7.22(m，1H)，6.74(d，J＝2.5Hz，1H)，6.72(d，J＝2.5Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.85(t，J＝7.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.76(t，J＝9.5Hz，2H)，3.03(t，J＝9.5Hz，2H)，2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38(s，3H)。
(ix)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝8.09分钟，m/z＝373.08[M+H]+；C21H19F3N2O，单同位素分子量＝372.14 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)13.95(s，br，1H)，8.06(d，J＝9.5Hz，1H)，7.99(d，J＝2.3Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.29(m，4H)，7.20(m，1H)，4.16(t，J＝7.4Hz，2H)，4.06(t，J＝9.5Hz，2H)，3.12(t，J＝9.5Hz，2H)，3.08(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)。
(x)6，8-二甲氧基-1-(茚满-1-基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐； 采用常规方法2和纯化方法2制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.19分钟，m/z＝361.14[M+H]+；C23H24N2O2，单同位素分子量＝360.18。
1H-NMR(400M[Hz，D6-DMSO)δ8.20(s，1H)，7.32(d，J＝7.4Hz，1H)，7.26(td，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，7.17(d，J＝7.4Hz，1H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.76(d，J＝2.4Hz，1H)，6.07(t，J＝7.4Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.80(s，3H)，3.50(q，J＝10.0Hz，1H)，3.36(td，J＝10.0，7.4Hz，1H)，2.97(m，4H)，2.45(m，1H)，2.40(s，3H)，2.13(m，1H)。
(xi)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-[(6-苯氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝7.86分钟，m/z＝414.12[M+H]+；C25H23N3O3，单同位素分子量＝413.17。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.01(s，1H)，8.38(d，J＝2.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.7，2.8Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.15(m，2H)，7.09(d，J＝2.4Hz，1H)，5.89(d，J＝2.4Hz，1H)，4.38(t，J＝9.5Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.47(s，3H)，3.34(t，2H)，2.64(s，3H)。
(xii)6，8-二甲氧基-1-[(6-甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝6.57分钟，m/z＝352.13[M+H]+；C20H21N3O3，单同位素分子量＝351.16。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ12.96(s，1H)，8.43(dd，J＝2.8，0.5Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.8，0.5Hz，1H)，5.88(d，J＝2.4Hz，1H)，4.36(t，J＝9.4Hz，2H)，4.06(s，3H)，3.92(s，3H)，3.39(s，3H)，3.33(t，J＝9.4Hz，2H)，2.63(s，3H)。
(xiii)1-(苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐； 采用常规方法2和纯化方法2制备。
LCMS(方法B)Rt＝7.39分钟，m/z＝379.16[M+H]+；C22H22N2O4，单同位素分子量＝378.16 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.21(s，1H)，6.94(d，J＝1.7Hz，1H)，6.89(d，J＝7.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，6.67(m，2H)，5.99(s，2H)，4.81(s，2H)，3.88(s，3H)，3.87(t，J＝9.5Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.11(t，J＝9.5Hz，2H)，2.40(s，3H)。
制备实施例4 根据或类比文本所述的方法，从适当的中间产物(例如本文前面所述的化合物)制备下列化合物 (a)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐； 采用常规方法2和纯化方法2制备。
LCMS(方法B)Rt＝7.90分钟，m/z＝315.14[M+H]+；C19H26N2O2，单同位素分子量＝314.20 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.21(s，1H)，6.83(d，J＝2.5Hz，1H)，6.79(d，J＝2.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)，3.82(t，J＝9.4Hz，2H)，3.66(m，2H)，3.04(t，J＝9.4Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.69(m，1H)，1.59(m，2H)，0.95，(d，J＝6.5Hz，6H)。
(b)1-环丙基甲基-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。
LCMS(方法B)Rt＝7.04分钟，m/z＝299.13[M+H]+；C18H22N2O2，单同位素分子量＝298.17 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ12.40(br s，1H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，4.15(t，J＝9.5Hz，2H)，4.07(s，3H)，3.92(s，3H)，3.86(d，J＝6.6Hz，2H)，3.13(t，J＝9.5/hz，2H)，2.50(s，3H)，1.24(m，1H)，0.61(m，2H)0.41(m，2H)。
(c)4-甲基-8-(吗啉-4-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐； 采用常规方法2和纯化方法2制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.21分钟，m/z＝438.15[M+H]+；C28H27N3O2，单同位素分子量＝437.21 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ8.54(s，1H)，7.69(d，J＝9.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.5，2.6Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.16(m，2H)，7.03(m，4H)，6.43(d，J＝2.6Hz，1H)，4.34(t，J＝9.3Hz，2H)，3.74(m，4H)，3.33(t，J＝9.3Hz，2H)，2.89(m，4H)2.56(s，3H)。
(d)8-甲氧基-4-甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐； 采用常规方法2和纯化方法2制备。
LCMS(方法B)Rt＝8.00分钟，m/z＝345.18[M+H]+；C23H24N2O，单同位素分子量＝344.19 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ8.54(s，1H)，7.74(d，J＝9.5Hz，1H)，7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.17(m，5H)，5.52(br s，1H)，3.67(br m，5H)，3.05(t，J＝9.4Hz，2H)，2.88(m，2H)，2.45(s，3H)，2.11(m，3H)，1.88(m，1H)。
(e)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.25分钟，m/z＝289.17[M+H]+；C20H20N2，单同位素分子量＝288.16 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.59(s，1H)，8.2(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.7，1.4Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.55(m，1H)，7.33(m，4H)，7.23(m，1H)，4.17(t，J＝7.4Hz，2H)，3.99(m，2H)，3.09(m，4H)，2.49(s，3H)。
(f)4，6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.25分钟，m/z＝289.15[M+H]+；C20H20N2，单同位素分子量＝288.16 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ12.06(s，1H)，7.66(dt，j＝7.0，1.1Hz，1H)，7.52(m，3H)，7.46(m，1H)，7.14(dd，J＝8.6，7.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，4.33(m，2H)，3.40(m，2H)，2.71(s，3H)，2.67(s，3H)，2.18(s，3H)。
(g)4，6-二甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.60分钟，m/z＝303.19[M+H]+；C21H22N2，单同位素分子量＝302.18。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ11.73(s，1H)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(dt，J＝7.2，1.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.6，7.2Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.24(m，1H)，4.16(t，J＝7.5Hz，2H)，4.00(m，2H)，3.09(m，4H)，2.67(s，3H)，2.58(s，3H)。
(h)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝8.10分钟，m/z＝427.17[M+H]+；C28H34N4，单同位素分子量＝426.28 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.92(m，4H)，7.73(m，2H)，7.15(br s，1H)，4.48(t，J＝9.4Hz，2H)，3.75(t，J＝5.5Hz，4H)，3.44(t，J＝9.4Hz，2H)，3.22(br t，J＝5.5Hz，4H)，2.66(s，3H)，2.12(m，4H)，1.83(m，6H)，1.66(m，2H)。
(i)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 利用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝9.32分钟，m/z＝436.14[M+H]+；C29H29N3O，单同位素分子量＝435.23 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.99(dd，J＝9.5，2.3Hz，1H)，7.90(d，J＝9.5Hz，1H)，7.61(t，J＝8.1Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.27(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.20(m，2H)，7.16(m，2H)，7.10(m，2H)，4.46(t，J＝9.4Hz，2H)，3.41(t，J＝9.4Hz，2H)，3.287(t，J＝5.5Hz，4H)，2.63(s，3H)，1.88(m，4H)，1.70(m，2H)。
(j)1-{4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基}-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝5.43分钟，m/z＝440.11[M+H]+；C28H29N3O2，单同位素分子量＝439.23 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，9.57(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.32(m，4H)，7.20(m，1H)，7.01(m，2H)，6.85(m，2H)，6.49(d，J＝2.6Hz，1H)，4.39(t，J＝5.0Hz，2H)，4.30(t，9.4H，2H)，3.70(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝9.4Hz，2H)，3.03(s，6H)，2.61(s，3H)。
(k)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝8.43分钟，m/z＝401.06[M+H]+；C25H21FN2O2，单同位素分子量＝400.16。
1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.70(d，J＝9.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.43(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)，7.18(m，4H)，7.09(m，2H)，6.48(d，J＝2.7Hz，1H)，4.41(t，J＝9.6Hz，2H)，3047(s，3H)，3.40(t，J＝9.6Hz，2H)，2.61(s，3H)。
(l)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.31分钟，m/z＝363.02[M+H]+；C22H22N2O3，单同位素分子量＝362.16 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.71(d，J＝9.3Hz，1H)，7.67(d，J＝2.6Hz，1H)，7.50(dd J＝9.3，2.6Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.82(m，1H)，6.76(m，1H)，6.63(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.46(m，2H)，4.24(m，3H)，4.12(dd，J＝15.8，4.0Hz，1H)，.3.83(s，3H)，3.25(t，J＝9.7Hz，2H)，2.53(s，3H)。
(m)1-环己基-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.38分钟，m/z＝297.13[M+H]+；C19H24N2O，单同位素分子量＝296.19 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.70(m，1H)，7.52(m，2H)，4.54(m，1H)，4.14(t，J＝9.6Hz，2H)，3.96(s，3H)，3.16(t，J＝9.6Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.12(d，J＝12.3Hz，2H)，1.98(m，2H)，1.80(m，3H)，1.54(m，2H)，1.32(m，1H)。
(n)8-甲氧基-4-甲基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝6.75分钟，m/z＝291.08[M+H]+；C19H18N2O，单同位素分子量＝290.14 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.72(d，J＝9.4Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.56(m，3H)，7.40(dd，J＝9.4，2.7Hz，1H)，6.38(d，J＝2.7Hz，1H)，4.45(t，J＝9.5Hz，2H)，3.42(t，J＝9.5Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.62(s，3H)。
(o)4-甲基-8-苯氧基-1-[4-(3-吡啶基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.48分钟，m/z＝446.05[M+H]+；C29H23N3O2，单同位素分子量＝445.18 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ8.80(d，J＝2.7Hz，1H)，8.67(d，J＝5.7Hz，1H)，8.24(ddd，J＝8.8，2.7，1.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.8，5.7Hz，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.40(m，2H)，7.28(m，1H)，7.23(m，2H)，6.91(m，2H)，6.47(d，J＝2.6Hz，1H)，4.38(t，J＝9.5Hz，2H)，3.41(t，J＝9.5Hz，2H)，2.64(s，3H)。
(p)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝5.48分钟，m/z＝382.13[M+H]+；C25H23N3O，单同位素分子量＝381.18 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ8.78(d，J＝5.9Hz，1H)，8.75(d，J＝1.5Hz，1H)，8.32(dt，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.1，5.9Hz，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.15(m，3H)，4.12(m，4H)，3.25(m，4H)，2.55(s，3H)。
(q)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-吡啶基甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝6.72分钟，m/z＝368.10[M+H]+；C24H21N3O，单同位素分子量＝367.17 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ8.75(dd，J＝5.8，1.2Hz，1H)，8.43(m，1H)，7.94(m，1H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝9.2，2.5Hz.，1H)，7.30(m，2H)，7.18(m，1H)，6.90(m，2H)，6.88(d，J＝2.5Hz，1H)，5.33(s，2H)，4.22(t，J＝9.5Hz，2H)，3.37(t，J＝9.5Hz，2H)，2.64(s，3H)。
(r)4-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝6.51分钟，m/z＝383.10[M+H]+；C24H22N4O，单同位素分子量＝382.18 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ8.50(s，1H)，8.43(s，1H)，7.83(d，J＝9.2Hz，1H)，7.62(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.30(m，3H)，7.15(m，1H)，6.92(m，2H)，5.13(s，2H)，4.20(t，J＝9.5Hz，2H)，3.29(t，J＝9.5Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.57(s，3H)。
(s)8-氯-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.55分钟，m/z＝323.05[M+H]+；C20H19ClN2，单同位素分子量＝322.12. 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ14.02(s，1H)，8.01(d，J＝2.2Hz，1H)，7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.20(m，1H)，4.15(t，J＝7.3Hz，2H)，4.08(t，J＝9.6Hz，2H)，3.10(m，4H)，2.49(s，3H)。
(t)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-羧酸甲酯盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.17分钟，m/z＝347.08[M+H]+；C22H22N2O2，单同位素分子量＝346.17 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ14.09(s，1H)，8.78(d，J＝1.6Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.9Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，2H)，7.25(m，1H)，4.19(t，J＝9.5Hz，2H)，4.12(t，J＝8.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.16(m，4H)，2.52(s，3H)。
(u)4-甲基-8-(吗啉-1-基)-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.26分钟，m/z＝374.14[M+H]+；C24H27N3O，单同位素分子量＝373.22 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.66(s，1H)，7.85(d，J＝9.5Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.5，2.4Hz，1H)，7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，4.16(t，J＝7.5Hz，2H)，4.00(t，J＝9.7Hz，2H)，3.75(m，4H)，3.12(m，8H)，2.47(s，3H)。
(v)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-基]乙酸乙酯盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.57分钟，m/z＝375.08[M+H]+；C24H26N2O2，单同位素分子量＝374.20 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.67(s，1H)，8.05(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.29(m，2H)，7.21(m，1H)，4.16(t，J＝7.5Hz，2H)，4.11(t，J＝7.1Hz，2H)，4.03(t，J＝9.5Hz，2H)，3.89(s，2H)，.3.09(m，4H)，2.48(s，3H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)。
(w)1-[3-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丙基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝6.58分钟，m/z＝402.11[M+H]+；C25H27N3O2，单同位素分子量＝401.21 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.51(d，J＝2.5Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.25(m，1H)，7.14(m，2H)，4.14(t，J＝9.6Hz，2H)，3.72(t，J＝7.8Hz，2H)，3.42(t，J＝7.1Hz，2H)，3.21(m，4H)，2.51(s，3H)，2.35(t，J＝8.1Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.90(m，2H)。
(x)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝6.28分钟，m/z＝382.10[M+H]+；C25H23N3O，单同位素分子量＝381.18 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ8.78(dd，J＝5.9，1.3Hz，1H)，8.54(td，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.86(d，J＝9.4Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.4，2.5Hz，1H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.16(m，3H)，4.26(t，J＝7.3Hz，2H)，4.07(t，J＝9.6Hz，2H)，3.48(t，J＝7.3Hz，2H)，3.23(t，J＝9.6Hz，2H)，2.56(s，3H)。
(y)3-(8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丙酸乙酯盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝6.21分钟，m/z＝315.07[M+H]+；C18H22N2O3，单同位素分子量＝314.16 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.77(s，1H)，7.91(d，J＝9.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.50(d，J＝2.5Hz，1H)，4.19(t，J＝7.3Hz，2H)，4.09(m，4H)，3.91(s，3H)，3.12(t，J＝9.6Hz，2H)，2.91(t，J＝7.3Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。
(z)4-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丁酸乙酯盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.67分钟，m/z＝391.07[M+H]+；C24H26N2O3，单同位素分子量＝390.19 1H NMR(400MHz，CD3CN)δ14.80(s，1H)，8.37(d，J＝9.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.47(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.22(m，1H)，7.12(m，2H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，4.02(t，J＝9.6Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.09(t，J＝9.6Hz，2H)，2.55(s，3H)，2.14(t，J＝7.3Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)。
(aa)4-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丁酸甲酯盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.26分钟，m/z＝377.08[M+H]+；C23H24N2O3，单同位素分子量＝376.18 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.81(d，J＝9.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.53(d，J＝2.5Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.25(m，1H)，7.14(m，2H)，4.12(t，J＝9.6Hz，2H)，3.67(m，2H)，3.65(s，3H)，3.19(t，J＝9.6Hz，2H)，2.50(s，3H)，2.18(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90(m，2H)。
(ab)(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)乙酸乙酯盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.21分钟，m/z＝362.99[M+H]+；C22H22N2O3，单同位素分子量＝362.16 1H NMR(400MHz，CD3CN)δ14.92(s，1H)，8.40(d，J＝9.3Hz，1H)，7.54(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.43(m，2H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.06(m，2H)，4.46(s，2H)，4.04(m，4H)，3.15(t，J＝9.6Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.13(t，J＝7.0Hz，3H)。
(ac)4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉二盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝4.68分钟，m/z＝374.14[M+H]+；C24H27N3O，单同位素分子量＝373.22 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ14.04(s，1H)，11.05(s，1H)，8.06(d，J＝9.2Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.49(m，2H)，7.26(m，1H)，7.15(m，2H)，4.63(m，1H)，4.01(t，J＝9.6Hz，2H)，3.43(d，J＝12.0Hz，2H)，3.14(t，J＝9.6Hz，2H)，2.85(m，2H)，2.69(s，3H)，2.52(s，3H)，2.31(m，2H)，2.00(d，J＝13.0Hz，2H)。
(ad)1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝4.54分钟，m/z＝374.16[M+H]+；C24H27N3O，单同位素分子量＝373.22 1H NMR(400MHz，D6-DMSO+TFA-D)δ7.90(br d，J＝9.0Hz，1H)，7.70-7.58(m，3H)，7.56-7.40(m，4H)，5.80-5.55(m，1H)，4.50(2br s，2H)，4.16(m，2H)，3.98(2br s，3H)，3.73(m，1H)，3.61(m，2H)，3.43(m，1H)，3.17(m，2H)，2.51(s，3H)，2.48(m，2H)。
(ae)3-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丙酸甲酯盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.05分钟，m/z＝363.07[M+H]+；C22H22N2O3，单同位素分子量＝362.16 1H NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.83(d，J＝9.3Hz，1H)，7.65(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.54(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.24(m，1H)，7.14(m，2H)，4.13(t，J＝9.6Hz，2H)，3.97(t，J＝7.1Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.18(t，J＝9.6Hz，2H)，2.66(t，J＝7.1Hz，2H)，2.52(s，3H)。
(af)1-((S)-茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 采用常规方法2和纯化方法3制备。分离为乙酸盐的产物，然后将其分散在碳酸钠水溶液和二氯甲烷间转化成游离碱，接着蒸去有机相。
LCMS(方法B)Rt＝8.81分钟，m/z＝393.06[M+H]+；C27H24N2O，单同位素分子量＝392.19 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31(m，3H)，7.24(m，2H)，7.16(m，2H)，7.08(m，1H)，7.02(m，2H)，5.88(t，J＝7.6Hz，1H)，3.46(m，2H)，3.00(m，3H)，2.85(m，1H)，2.52(s，3H)，2.32(m，1H)，2.11(m，1H)。
(ag)1-((R)-茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉； 采用常规方法2和纯化方法3制备。分离为乙酸盐的产物，然后将其分散在碳酸钠水溶液和二氯甲烷间转化成游离碱，接着蒸去有机相。
LCMS(方法B)Rt＝8.68分钟，m/z＝393.11[M+H]+；C27H24N2O，单同位素分子量＝392.19 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝9.2Hz，1H)，7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31(m，3H)，7.24(m，2H)，7.16(m，2H)，7.08(m，1H)，7.02(m，2H)，5.87(t，J＝7.6Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.99(m，3H)，2.84(m，1H)，2.52(s，3H)，2.32(m，1H)，2.11(m，1H)。
(ah)1-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.31分钟，m/z＝349.13[M+H]+；C22H24N2O2，单同位素分子量＝348.18 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.76(s，1H)，8.00(m，1H)，7.68(m，2H)，7.46(m，2H)，7.23(m，1H)，7.12(m，2H)，4.06(t，J＝9.6Hz，2H)，3.73(t，J＝7.5Hz，2H)，3.22(t，J＝5.8Hz，2H)，3.14(s，3H)，3.13(t，J＝9.6Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.82(m，2H)。
(ai)4-甲基-8-苯氧基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝7.35分钟，m/z＝361.12[M+H]+；C23H24N2O2，单同位素分子量＝360.16 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.83(s，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.68(d，J＝2.5Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.25(m，1H)，7.16(m，2H)，4.15(td，J＝11.3，7.9Hz，1H)，4.03(m，2H)，3.73(d，J＝6.0Hz，2H)，3.52(t，J＝6.7Hz，2H)，3.13(m，2H)，2.50(s，3H)，1.74(m，3H)，1.27(m，1H)。
(aj)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝8.91分钟，m/z＝415.08[M+H]+；C26H23ClN2O，单同位素分子量＝414.15。
1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.82(2s，1H)，8.01(m，1H)，7.68(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.54(d，J＝2.5Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.26(m，2H)，7.21(m，1H)，7.14(m，2H)，7.06(m，2H)，3.98(t，J＝9.6Hz，2H)，3.92(t，J＝7.5Hz，2H)，3.10(t，J＝9.6Hz，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.50(s，3H)。
(ak)1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝8.44分钟，m/z＝411.12[M+H]+；C27H26N2O2，单同位素分子量＝410.20 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.67(s，1H)，7.97(d，J＝9.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.23(m，1H)，7.15(m，2H)，6.93(m，2H)，6.76(m，2H)，3.97(t，J＝9.6Hz，2H)，3.87(t，J＝7.4Hz，2H)，3.69(s，3H)，3.09(t，J＝9.6Hz，2H)，2.83(t，J＝7.4Hz，2H)，2.49(s，3H)。
(al)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基丙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝8.72分钟，m/z＝395.11[M+H]+；C27H26N2O，单同位素分子量＝394.20 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.81(s，1H)，8.01(d，J＝9.3Hz，1H)，7.73(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.22(m，5H)，7.09(m，2H)，3.92(m，2H)，3.67(dd，J＝15.0，9.4Hz，1H)，3.38(m，1H)，3.04(m，2H)，2.88(m，1H)，2.46(s，3H)，1.04(d，J＝7.0Hz，3H)。
(am)8-氰基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝6.59分钟，m/z＝314.12[M+H]+；C21H19N3，单同位素分子量＝313.16 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ14.21(s，1H)，8.45(d，J＝1.6Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.9，1.6Hz，1H)，8.05(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(m，2H)，7.26(m，2H)，7.17(m，1H)，4.25(t，J＝7.1Hz，2H)，4.10(t，J＝9.6Hz，2H)，3.12(m，4H)，2.50(s，3H)。
(an)8-羟基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法2和纯化方法1制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝6.75分钟，m/z＝305.11[M+H]+；C20H20N2O，单同位素分子量＝304.16 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.51(s，1H)，10.44(s，1H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(d，J＝2.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.24(m，1H)，4.07(t，J＝7.4Hz，2H)，3.90(t，J＝9.6Hz，2H)，3.08(t，J＝7.4Hz，2H)，3.04(t，J＝9.6Hz，2H)，2.45(s，3H)。
(ao)8-苯氧基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐； 采用常规方法3和纯化方法4制备。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发。
LCMS(方法B)Rt＝8.52分钟，m/z＝367.08[M+H]+；C25H22N2O，单同位素分子量＝366.17 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.79(s，1H)，8.26(s，1H)，7.98(d，J＝9.3Hz，1H)，7.72(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.60(d，J＝2.5Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.19(m，6H)，7.03(m，2H)，3.99(t，J＝9.5Hz，2H)，3.94(t，J＝7.6Hz，2H)，3.16(t，J＝9.5Hz，2H)，2.91(t，J＝7.6Hz，2H)。
制备实施例5 6，8-二甲氧基-1-(4-羟苯基)-4-甲基吡咯并[3，2-c]喹啉三氟乙酸盐 将6，8-二甲氧基-1-(4-羟苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(0.1g；参见上面的制备实施例3(i))、负载在碳上的钯(palladium oncarbon)(10％，0.1g)和二苯醚(5mL)的混合物在200℃加热持续2小时。将混合物冷却至室温，用甲醇稀释且通过硅藻土(CeliteTM)过滤。将滤液蒸发至干，采用纯化方法1纯化残余物得到标题化合物(0.004g)。
LCMS(方法B)Rt＝6.50分钟，m/z＝335.13[M+H]+；C20H18N2O3，单同位素分子量＝334.13 1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ10.24(s，br，1H)，7.92(d，J＝3.3Hz，1H)，7.45(m，2H)，7.44(d，J＝3.3Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(m，2H)，6.25(d，J＝2.4Hz，1H)，4.13(s，3H)，3.52(s，3H)，3.15(s，3H)。
制备实施例6 8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 (i)1-(4-溴-3-氟苯基)-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉 通过类比常规方法3(上面)从适当的中间产物制备副标题化合物，并用纯化方法1纯化。
1H NMR(400Mz，D4-甲醇)δ7.86(t，J＝8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝9.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.3，2.7Hz，1H)，7.31(m，1H)，6.42(d，J＝2.7Hz，1H)，4.45(t，J＝9.3Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.42(t，J＝9.3Hz，2H)，2.64(s，3H)。
将该化合物分散至二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液间，将其转化成游离碱，接着蒸去有机相。该游离碱不经进一步纯化直接使用。
(ii)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 搅拌1-(4-溴-3-氟苯基)-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(0.075g；参见上面的步骤(i))、1-甲基哌嗪(0.023g)、乙酸钯(0.003g)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.003g)、叔丁醇钠(0.026g)和甲苯(5mL)的混合物，且在氮气下于80℃加热过夜。然后搅拌混合物并加热回流过夜。再次加入乙酸钯(0.003g)和2-(二-叔丁基膦基)联苯(0.003g)，且搅拌该混合物和加热回流过夜。将混合物蒸发至干，并将残余物分散至乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液。用水、盐水溶液冲洗有机层，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，并用纯化方法1纯化残余物。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发得到标题化合物(0.009g)。
LCMS(方法B)Rt＝4.79分钟，m/z＝407.17[M+H]+；C24H27FN4O，单同位素分子量＝406.22 1H-NMR(400MHz，D4-甲醇)δ7.75(d，J＝9.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝12.9，2.3Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.34(t，J＝8.4Hz，1H)，6.45(d，J＝2.7Hz，1H)，4.40(t，J＝9.5Hz，2H)，3.68(s，br，4H)，3.45(s，3H)，3.40(t，J＝9.5Hz，2H)，3.40，3.25(宽单峰，4H)，3.00(s，3H)，2.62(s，3H)。
制备实施例7 4-甲基-8-苯基氨基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐 (i)8-溴-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉 类比常规方法3(上面)从适当的中间产物制备副标题化合物，然后不经纯化直接使用。
LCMS(方法A)Rt＝2.42分钟，m/z＝367[M+H]+；C20H19BrN2，单同位素分子量＝367.07 (ii)4-甲基-8-苯基氨基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉甲酸盐 将8-溴-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉(0.308g；参见上面的步骤(i))、苯胺(0.064mL)2-二环己基-膦基2’-二甲基氨基联苯(0.028g)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯(0.032g)、叔丁醇钠(0.094g)和甲苯(8mL)的混合物脱气，然后在微波中加热至140℃持续30分钟。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用水冲洗，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，并用纯化方法1纯化残余物得到标题化合物(0.08g)。
LCMS(方法B)Rt＝8.61分钟，m/z＝380.12[M+H]+；C26H25N3，单同位素分子量＝379.20 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ8.40(s，1H)，8.27(s，1H)，7.70(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.17(m，5H)，7.06(m，2H)，6.87(m，1H)，3.73(m，4H)，3.00(t，J＝9.4Hz，2H)，2.88(t，J＝7.8Hz，2H)，2.38(s，3H)。
制备实施例8 [4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]喹啉-8-酰基]哌啶盐酸盐 (i)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-甲酸 将粗4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-羧酸甲酯(参见上述制备实施例4(t))溶解至甲醇(3mL)和水(3mL)的混合物中，并加入氢氧化钠(0.2g)，将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物蒸发至干，并将残余物溶解至乙酸乙酯中，用柠檬酸水溶液冲洗，干燥(MgSO4)和过滤。将滤液蒸发至干，并用纯化方法1纯化残余物。该产物(副标题化合物)不经进一步纯化直接使用。
(ii)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]喹啉-8-酰基]哌啶盐酸盐 将粗4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-甲酸(0.05g；参见上面的步骤(i))、哌啶(0.085g)、乙酸乙酯(2mL)、吡啶(0.2mL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.051g)的混合物在室温下搅拌2小时。将所得的混合物蒸发至干，并用纯化方法1纯化残余物。然后加入1N盐酸将该产物转化成盐酸盐，接着进行蒸发得到标题化合物(0.023g)。
LCMS(方法B)Rt＝7.06分钟，m/z＝400.14[M+H]+；C26H29N3O，单同位素分子量＝399.23 1H NMR(400MHz，D6-DMSO)δ13.88(s，1H)，8.08(d，J＝1.5Hz，1H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，7.32(m，4H)，7.23(m，1H)，4.13(t，J＝7.7Hz，2H)，4.07(t，J＝9.5Hz，2H)，3.59(br，2H)，3.31(br，2H)，3.12(m，4H)，2.51(s，3H)，1.50(br m，6H)。
制备实施例9 4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐 大规模生产工艺纲要。
操作实施例 实施例1 上面实施例1-9的化合物可根据下列任意配方进行配制，用于局部给药(其中“活性化合物”代表上面实施例1-9中任意化合物)。

可选择的配方包括这些基于上面2(i)和2(ii)的配方，但具有增加的丙二醇浓度(但在15％w/w以下)和降低的丙三醇浓度。
实施例2 上面制备实施例9的化合物可根据下列配方进行配制，用于局部给药(其中“活性化合物”代表4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉盐酸盐)。

实施例3 如图1-3所示，当用于受感染的皮肤(在小鼠模型)时，上面实施例1和2的组合物能有效杀灭微生物(细菌和真菌)。的确，与无治疗或只用局部制剂基底(不含通式I化合物)相比，上面实施例2的配方9(D)表现出在完整小鼠皮肤抗金黄色葡萄球菌的对数杀灭为大约7.0。
缩写词 br ＝宽峰(与NMR有关) d ＝双峰(与NMR有关) DCM ＝二氯甲烷 DMSO＝二甲基亚砜 EDTA＝乙二胺四醋酸 HEC ＝羟乙基纤维素 HPLC＝高效液相色谱 LC ＝液相色谱 m ＝多重峰(与NMR有关) MBC ＝最低杀菌浓度 Me ＝甲基 min.＝分钟 MIC ＝最小抑制浓度 MS ＝质谱 NMR ＝核磁共振 q ＝四重峰(与NMR有关) s ＝单峰(与NMR有关) t ＝三重峰(与NMR有关) 词头n-，s-，i-，t-和tert-的常规含义为正、仲、异和叔。
权利要求
1、一种局部药物组合物，该局部药物组合物包含通式I化合物，或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体，其中所述通式I化合物具有下列结构，
其中
R1代表
(a)H，
(b)C1-12烷基、C3-12环烷基、C3-12环烯基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR4a、S(O)nR4b、S(O)2N(R4c)(R4d)、N(R4e)S(O)2R4f、N(R4g)(R4h)、B1-C(O)-B2-R4i、芳香基或Het1，并且其中C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代)，
(c)芳香基或
(d)Het2；
R2代表
(a)H，
(b)C1-12烷基、C1-12链烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基或C4-12环烯基，其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR5a、S(O)pR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B3-C(O)-B4-R5i、芳香基或Het3，并且其中C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代，
(c)芳香基或
(d)Het4；
R3代表H或稠合苯环上的一至四个取代基，该取代基选自
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-12烷基、C1-12链烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基或C4-12环烯基，其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B5-C(O)-B6-R6i、芳香基或Het5，并且其中C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代，
(d)OR7a，
(e)S(O)rR7b，
(f)S(O)2N(R7c)(R7d)，
(g)N(R7e)S(O)2R7f，
(h)N(R7g)(R7h)，
(i)B7-C(O)-B8-R7i，
(j)芳香基或
(k)Het6；
R4a至R4i、R5a至R5i、R6a至R6i和R7a至R7i在每次出现时独立地代表
(a)H，
(b)C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-6烷氧基、芳香基或Het7)，
(c)C3-10环烷基、C4-10环烯基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳香基或Het8)，
(d)芳香基或
(e)Het9，
条件是当n、p、q或r各自是1或2时，R4b、R5b、R6b或R7b不代表H；
X代表
(a)-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-或
(b)-C(R8e)＝C(R8f)-；
R8a至R8f独立地代表H、卤素或C1-4烷基；
每个芳香基独立地代表C6-10碳环芳香基，该基团可包括一个或两个环，且可被一个或多个选自下列的取代基取代
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-12烷基、C1-12链烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基或C4-12环烯基，其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR9a、S(O)tR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、苯基、萘基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Het10，并且其中C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代，
(d)OR10a，
(e)S(O)uR10b，
(f)S(O)2N(R10c)(R10d)，
(g)N(R10e)S(O)2R10f，
(h)N(R10g)(R10h)，
(i)B11-C(O)-B12-R10i，
(j)苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(k)Het11；
R9a至R9i和R10a至R10i在每次出现时独立地代表
(a)H，
(b)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-6烷基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、NH2、N(H)-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Het12，并且其C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代)，
(c)苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、CN、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基)或者
(e)Het13，
条件是当t或u独立地是1或2时，R9b或R10b不代表H；
Het1至Het13独立地代表包含一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的4-至14-元杂环基团，该杂环基团可包括一个、两个或三个环，且可被一个或多个选自下列的取代基取代
(a)卤素，
(b)CN，
(c)C1-12烷基、C1-12链烯基、C1-12炔基、C3-12环烷基或C4-12环烯基，其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6炔基、C3-8环烷基(其中，后三个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR11a、S(O)vR11b、S(O)2N(R11c)(R11d)、N(R11e)S(O)2R11f、N(R11g)(R11h)、B13-C(O)-B14-R11i、苯基、萘基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Heta，并且其中，C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代，
(d)OR12a，
(e)＝O，
(f)S(O)wR12b，
(g)S(O)2N(R12c)(R12d)，
(h)N(R12e)S(O)2R12f，
(i)N(R12g)(R12h)，
(j)B15-C(O)-B16-R12i，
(k)苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(l)Hetb；
R11a至R11i和R12a至R12i在每次出现时独立地代表
(a)H，
(b)C1-12烷基、C2-12链烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(其中，后五个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代卤素、OH、C1-6烷基、C3-12环烷基、C4-12环烯基(其中，后两个基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或Hetc，并且其C3-12环烷基或C4-12环烯基可任选地被＝O取代)，
(c)苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(e)Hetd，
条件是当v或w各自是1或2时，R11b或R12b不代表H；
B1至B16独立地代表直接键、O、S、NH或N(R13)；
n、p、q、r、s、t、u、v和w独立地代表0、1或2；
R13代表
(a)C1-6烷基，
(b)苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)，
(c)C3-7环烷基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自下列的取代基取代OH、＝O、卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(e)Hete；
Heta至Hete独立地代表包含一个至四个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5-或6-元杂环基团，该杂环基团可被一个或多个选自卤素、＝O或C1-6烷基的取代基取代；并且
除非另外有详细说明
(i)烷基、链烯基、炔基、环烷基和环烯基以及烷氧基的烷基部分，可被一个或多个卤原子取代，并且
(ii)环烷基和环烯基可包括一个或两个环，且可另外环稠合至一个或两个苯环上。
2、根据权利要求1所述的局部药物组合物，其中所述通式I化合物在所述组合物中是唯一的抗微生物剂。
3、一种用于局部给药的组合产物，该组合产物包含
(A)如权利要求1所述的通式I化合物，或其药学上可接受的衍生物；和
(B)常规抗微生物剂，或其药学上可接受的衍生物，和/或
常规杀菌剂，
其中每个(A)和(B)的组分与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体一起配制。
4、一种鼻内、口、尿道内、膀胱内和阴道内组合物，该组合物包含如权利要求1所述的通式I化合物，或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体。
5、一种用于鼻内、口、尿道内、膀胱内和阴道内给药的组合产物，该组合产物包含
(A)如权利要求1所述的通式I化合物，或其药学上可接受的衍生物；和
(B)常规抗微生物剂，
其中每个(A)和(B)的组分与药学上可接受的辅剂、稀释剂或载体一起配制。
6、根据权利要求1或权利要求2所述的局部药物组合物，其中所述组合物为霜膏剂、软膏剂、洗剂、喷雾剂、胶凝剂或无菌水溶液或混悬液的形式。
7、根据权利要求6所述的局部药物组合物，其中所述组合物包含所述通式I化合物和一种或多种选自下列的组分水；含水缓冲溶液；非水溶剂；或油脂。
8、根据权利要求6所述的局部药物组合物，其中所述组合物包含通式I化合物、水和一种或多种选自下列的组分增溶剂或溶剂；增稠剂；胶凝剂；防腐剂；或pH缓冲剂。
9、根据权利要求6所述的局部药物组合物，其中所述组合物包含通式I化合物和
(a)水；
(b)一种或多种极性、非水溶剂；
(c)防腐剂；
(d)增稠剂；和任选的
(e)pH缓冲剂。
10、根据权利要求9所述的局部药物组合物，其中所述组合物包含0.5-3重量％的通式I化合物。
11、根据权利要求9或权利要求10所述的局部药物组合物，其中所述一种或多种极性、非水溶剂为一种或多种乙醇、丙二醇和丙三醇。
12、根据权利要求9-11任一项所述的局部药物组合物，其中所述防腐剂是苄醇。
13、根据权利要求9-12任一项所述的局部药物组合物，其中所述增稠剂是羟乙基纤维素。
14、根据权利要求9-13任一项所述的局部药物组合物，其中
(i)水存在的量为55-75重量％；
(ii)所述一种或多种极性、非水溶剂一起存在的量为15-40重量％；
(iii)丙三醇，如果使用，存在的量为5-25重量％；
(iv)乙醇，如果使用，存在的量为3-10重量％；
(v)丙二醇，如果使用，存在的量为2-15重量％；
(vi)防腐剂存在的量为0.1-3重量％(例如大约1重量％)；和
(vii)增稠剂存在的量为1-5重量％(例如大约2重量％)。
15、根据权利要求9-14任一项所述的局部药物组合物，其中所述一种或多种极性、非水溶剂包括乙醇、丙二醇和丙三醇的混合物。
16、一种如前面任意权利要求所述的局部药物组合物，鼻内、口、尿道内、膀胱内或阴道内组合物或组合产物，其中所述通式I化合物是通式Ib化合物，
其中
R1代表
(a)C1-5烷基，其中后一基团任选地被C3-5环烷基、苯基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代)、苯氧基、苯并二噁烷基或苯并间二氧杂环戊烯基取代，
(b)C3-6环烷基，其中后一基团任选地稠合至苯环，
(c)苯基，其中后一基团任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基(其中，后一基团任选地被N(CH3)2取代)、苯氧基(其中，后一基团任选地被一个或多个选自甲氧基或卤素的取代基取代)、哌啶-1-基、吡啶基氧基或哌嗪基(其中，后一基团任选地被甲基取代)，
(d)吡啶基，其中后一基团任选地被甲氧基或苯氧基取代，或
(e)哌啶基，其中后一基团任选地被C1-2烷基取代(其中，后一基团任选地被苯基取代)；
R2代表任选被一个或多个卤素取代基取代的C1-3烷基；
R3a1代表H且R3c1代表苯氧基，
或当R1代表
被任选取代的苯基取代的C1-2烷基，
稠合至苯环的C5-6环烷基，或
被苯氧基或哌啶-1-基取代的苯基时，
R3a1可另外代表甲氧基或苯氧基且R3c1可另外代表H、哌啶-1-基、甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基，
条件是R3a1和R3c1不都代表苯氧基。
17、一种如前面任意权利要求所述的局部药物组合物，鼻内、口、尿道内、膀胱内或阴道内组合物或组合产物，其中所述通式I化合物是选自下列的任意化合物
(1)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(2)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯氧乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(3)1-环丙基-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(4)8-甲氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(5){2-[4-(8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)-苯氧基]乙基}二甲胺；
(6)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(7)4-甲基-8-苯氧基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(8)1-苄基-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
(9)1-(茚满-2-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉
(10)4-甲基-6-苯氧基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(11)1-苄基-4-甲基-6-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(12)1-(茚满-2-基)-4-甲基-6-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(13)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(14)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉-6-醇；
(15)1-(1-苄基-哌啶-4-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(16)1-(茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(17)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(18)4-甲基-8-苯氧基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(19)1-环己基-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(20)8-乙氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(21)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(22)4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(23)4-甲基-1-(2-甲基苯基)甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(24)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-异丙基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(25)4-甲基-8-苯氧基-1-(1-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(26)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(27)6，8-二甲氧基-1-(4-羟苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(28)6，8-二甲氧基-1-(3-羟苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(29)6，8-二甲氧基-1-(3-羟基-5-甲基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(30)8-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(31)8-三氟甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(32)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(33)1-苄基-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(34)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(35)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(36)6，8-二甲氧基-1-(茚满-1-基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(37)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-[(6-苯氧基)吡啶-3-基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(38)6，8-二甲氧基-1-[(6-甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(39)1-(苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(40)6，8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(41)1-环丙基甲基-6，8-二甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(42)4-甲基-8-(吗啉-4-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(43)8-甲氧基-4-甲基-1-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(44)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(45)4，6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(46)4，6-二甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(47)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(48)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(49)1-{4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基}-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(50)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(51)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(52)1-环己基-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(53)8-甲氧基-4-甲基-1-苯基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(54)4-甲基-8-苯氧基-1-[4-(3-吡啶基)苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(55)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(56)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-吡啶基甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(57)4-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(58)8-氯-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(59)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-羧酸甲酯；
(60)4-甲基-8-(吗啉-1-基)-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(61)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-8-基]乙酸乙酯；
(62)1-[3-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丙基]-吡咯烷-2-酮；
(63)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(64)3-(8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丙酸乙酯；
(65)4-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丁酸乙酯；
(66)4-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丁酸甲酯；
(67)(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)乙酸乙酯；
(68)4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(69)1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(70)3-(4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉-1-基)丙酸甲酯；
(71)1-((S)-茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(72)1-((R)-茚满-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(73)1-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(74)4-甲基-8-苯氧基-1-(四氢呋喃-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(75)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(76)1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(77)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基丙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(78)8-氰基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(79)8-羟基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(80)8-苯氧基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(81)6，8-二甲氧基-1-(4-羟苯基)-4-甲基吡咯并[3，2-c]喹啉；
(82)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基]-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(83)4-甲基-8-苯基氨基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]-喹啉；
(84)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]喹啉-8-酰基]-哌啶；
(85)6，8-二甲氧基-1-(4-异丙基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(86)6-甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(87)6-甲氧基-1-(4-异丙基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(88)6，8-二甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(89)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-苯氧基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；
(90)1-(4-异丙基苯基)-6-苯氧基-4-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；或
(91)4，6-二甲基-1-(4-甲基苯基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
18、一种如前面任意权利要求所述的局部药物组合物，鼻内、口、尿道内、膀胱内或阴道内组合物或组合产物，其中R1代表环己基或2-苯乙基；R2代表甲基；R3a代表H；和/或R3b代表苯氧基。
19、一种如前面任意权利要求所述的局部药物组合物，鼻内、口、尿道内、膀胱内或阴道内组合物或组合产物，其中所述通式I化合物为
1-环己基-4-甲基-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉；或
4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]喹啉，
或其药学上可接受的的盐和/或溶剂化物。
20、一种制备如权利要求1、2和6-19任一项所述的局部药物组合物的方法，该方法包括将所述组合物的组分一起混合。
21、一种治疗普通粉刺；酒渣鼻；红斑痤疮；丹毒；红癣；深脓疱；坏疽性深脓疱病；脓疱性皮炎；甲沟炎；蜂窝组织炎；毛囊炎；疖病；痈病；葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征；外科型猩红热；链球菌肛周疾病；中链球菌毒性休克综合征；凹陷性角质层分离；腋毛发菌病；脓皮病；外耳道感染；绿甲综合征；螺旋体病；坏死性筋膜炎；分枝杆菌皮肤感染；携带葡萄球菌的特应性湿疹；或受感染的湿疹、烧伤、擦伤和皮肤创伤的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效量的如权利要求1、2和6-19任一项所定义的局部药物组合物，或如权利要求3和16-19任一项所述的组合产物。
22、一种如权利要求1、2和6-19任一项所定义的局部药物组合物，或如权利要求3和16-19任一项所述的组合产物在治疗普通粉刺；酒渣鼻；红斑痤疮；丹毒；红癣；深脓疱；坏疽性深脓疱病；脓疱性皮炎；甲沟炎；蜂窝组织炎；毛囊炎；疖病；痈病；葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征；外科型猩红热；链球菌肛周疾病；中链球菌毒性休克综合征；凹陷性角质层分离；腋毛发菌病；脓皮病；外耳道感染；绿甲综合征；螺旋体病；坏死性筋膜炎；分枝杆菌皮肤感染；携带葡萄球菌的特应性湿疹；或受感染的湿疹、烧伤、擦伤和皮肤创伤中的用途。
23、一种用于需要清除的患者的皮肤或膜以完成葡萄球菌、丙酸杆菌或真菌清除的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的如权利要求1、2和6-19任一项所定义的局部药物组合物，或如权利要求3和16-19任一项所述的组合产物。
24、一种如权利要求1、2和6-19任一项所定义的局部药物组合物，或如权利要求3和16-19任一项所述的组合产物在需要清除的患者的皮肤或膜清除葡萄球菌、丙酸杆菌或真菌中的用途。
25、一种杀灭感染这类潜伏的微生物的哺乳动物体内临床上潜伏的微生物的方法，该方法包括给予所述哺乳动物杀微生物有效量的如权利要求1、2和6-19任一项所定义的局部药物组合物，或如权利要求3和16-19任一项所述的组合产物。
26、一种如权利要求1、2和6-19任一项所定义的局部药物组合物，或如权利要求3和16-19任一项所述的组合产物在杀灭感染这类潜伏的微生物的哺乳动物体内临床上潜伏的微生物中的用途。
27、一种治疗局部原生动物病的方法，该方法包括给予需要治疗的患者有效量的如权利要求1、2和6-19任一项所定义的局部药物组合物。
28、一种如权利要求1、2和6-19任一项所定义的局部药物组合物在治疗局部原生动物病中的用途。
29、一种如权利要求27所述的方法，或如权利要求28所述的局部药物组合物的用途，其中所述局部原生动物病是利什曼病或阴道毛滴虫的感染。
全文摘要
本发明提供了包含通式(I)化合物的局部药物组合物，其中R1、R2、R3和X具有说明书中的含义。这些组合物可用于治疗微生物感染和杀灭临床上潜伏的微生物。
文档编号A61K31/4439GK101594866SQ200780045360
公开日2009年12月2日 申请日期2007年11月8日 优先权日2006年11月8日
发明者P·H·贝克, M·B·布朗, A·科茨, Y·胡, G·斯托达特 申请人:赫尔珀比医疗有限公司