没食子酸烷基酯的药物组合物的制作方法

专利名称：：没食子酸烷基酯的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为医药、农药、化妆品和功能性食品有用的具有抗真菌、抗细菌、抗病毒作用的药物组合物。更详细地说，本发明涉及利用没食子酸烷基酯(gallate)来增强抗真菌、抗细菌、抗病毒活性的方法，进而涉及一般作为外用杀菌消毒、皮肤科领域、口腔牙科领域(龋齿、牙周炎、口臭、口腔炎)、眼科领域、妇科领域(妇女的健康和卫生保护)的感染治疗剂和用于预防的处方剂等，对医药、农药(家畜动物、宠物、水产、植物)、化妆品和功能性食品等有用的新的药物组合物。
背景技术：
：没食子酸烷基酯中，有被WHO、FDA认可的食品添加剂(没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯)、被日本厚生劳动省认可的药物添加剂(没食子酸丙酯)、以及被认可的准药品(没食子酸辛酯)，安全性优良。对于这些没食子酸烷基酯，本发明人从新的观点进行了详细的研究，发现其具有抗真菌、抗细菌、抗病毒作用活性，已提出将其制成药物使用(专利文献l)。然而，这些没食子酸烷基酯的抗真菌、抗细菌、抗病毒作用活性不能说已足够强，因此希望增强它们的活性。另外，没食子酸烷基酯的疏水性强，因此，从难溶于水的观点考虑，未必容易制成制剂。专利文献l:特开2006-306836号公报
发明内容发明所要解决的课题本发明从以上的背景考虑，发明人的课题是使迄今为止的研究进一步发展、深化，提供一种能够增强没食子酸烷基酯的抗真菌、抗病毒、抗细菌活性、并使其成为在水中可溶的新的技术方案。用于解决课题的手段本发明为了解决上述的课题，具有以下的特征。第1:没食子酸烷基酯的药物组合物，含有没食子酸烷基酯作为具有抗真菌、抗病毒、或抗细菌作用的活性成分，其中，没食子酸烷基酯的烷基与没食子酰基键合而形成酯连接，其特征在于，含有下述2种没食子酸烷基酯(A)烷基的碳数在516范围的没食子酸烷基酯、以及(B)烷基的碳数小于上述(A)的碳数的另一没食子酸烷基酯。第2:上述笫1所述的没食子酸烷基酯的药物组合物，其特征在于，没食子酸烷基酯(B)的烷基的碳数在2~7的范围内。第3:上述第1或第2所述的没食子酸烷基酯的药物组合物，其特征在于，还含有(C)选自碱金属盐、硼酸、硼酸钠和有机盐中的至少1种。第4:上述第1~第3任一项所述的没食子酸烷基酯的药物组合物，其特征在于，它是通过将没食子酸烷基酯与选自非离子型表面活性剂、聚乙二醇、以及精氨酸或其衍生物的盐酸盐中的至少1种在水溶液或pH緩冲液中混合，来使没食子酸烷基酯溶于其中而成的水溶液。第5:上述第4所述的没食子酸烷基酯的药物组合物，其特征在于，它是通过相对于1重量份没食子酸烷基酯，混合1~10重量份非离子型表面活性剂和100~5000重量份水，来使没食子酸烷基酯溶于其中而成的水溶液。第6:上述第5所述的没食子酸烷基酯的药物组合物，其特征在于，它是通过在30~95。C的温度下加热混合，接着冷却至室温，来使没食子酸烷基酯溶于其中而成的水溶液。发明效果根据本发明，含有没食子酸烷基酯的药物能够增强抗真菌、抗病毒、抗细菌活性，并且能使没食子酸烷基酯溶于水中。图1为示出通过将没食子酸辛酯与没食子酸丙酯并用来缩短对MRSACOL抹的杀菌时间的曲线图。图2为示出通过将没食子酸辛酯与没食子酸丙酯并用来缩短对白色假丝酵母ATCC10231的杀霉时间的曲线图。图3为示出使用没食子酸正己酯和没食子酸正丁酯来增强没食子酸正十二炕基酯的杀流感病毒活性的曲线图。横轴示出没食子酸正十二烷基酯的浓度。图4为示出没食子酸辛酯在MDCK细胞中的抗流感病毒活性被没食子酸丙酯增强的曲线图。图5为示出没食子酸辛酯对HSV-1的抗病毒活性被没食子酸丙酯增强的效果的曲线图。图6为示出通过将没食子酸辛酯与没食子酸丙酯并用来缩短对流感病毒B/T/1/05的杀病毒时间的曲线图。图7为示出单独使用没食子酸辛酯对流感病毒B/T/l/05的杀病毒活性随时间经过的曲线图。图8为示出单独使用没食子酸丙酯对流感病毒B/T/l/05的杀病毒活性随时间经过的曲线图。图9为示出没食子酸丙酯的浓度对于没食子酸辛酯(5mg/L)对流感病毒B/T/1/05的杀病毒活性的影响随时间经过的效果的曲线图。图10为示出没食子酸丙酯的浓度对于没食子酸辛酯(1Omg/L)对流感病毒B/T/1/05的杀病毒活性的影响随时间经过的效果的曲线图。图11为示出没食子酸丙酯的浓度对于没食子酸辛酯(20mg/L)对流感病毒B/T/1/05的杀病毒活性的影响随时间经过的效果的曲线图。图12为示出通过将没食子酸辛酯(30mg/L)和没食子酸丙酯(300mg/L)并用对流感病毒B/T/1/05的杀病毒活性增强的效果随时间经过的曲线图。具体实施例方式以下说明本发明的实施方案。予以说明，本发明中的没食子酸烷基酯除了烷基和没食子酰基的酯键基以外，也可以适宜地具有其他的取代基，例如烷基、环烷基、芳基、烷氧基、酯基、酰胺基、氨基等。另外，作为本发明中的没食子酸烷基酯的烷基的具体例，可举出正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基等。另外，本发明中的"抗真菌，，、"抗病毒"和"抗细菌"的术语，各自也包含"杀真菌"、"杀病毒"和"杀细菌"的含义。在作为本发明的活性成分的作用被增强的没食子酸烷基酯的药物组合物中，如上所述，其基本特征在于，包含(A)和(B)的多种成分(A)烷基的碳数在5~16范围的没食子酸烷基酯、(B)烷基的碳数小于该(A)的碳数的没食子酸烷基酯。此处，没食子酸烷基酯(B)的烷基的碳数优选为2~7，例如，作为优选的例子，可举出烷基碳数在8~12范围的没食子酸烷基酯(A)与烷基碳数在3~7范围的没食子酸烷基酯(B)的组合。下面详细地说明上述特征点的意义。〖0021]予以说明，在下面的说明中，表中的ND为测不出(got旦etected),表示菌的增殖完全被抑制，检测不出菌。l.抗菌活性的增强表1示出抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的没食子酸辛酯的MIC(最小抑菌浓度)值由于添加不显示抗菌活性的MIC以下浓度的没食子酸异戊酯而降低，并且该降低趋势由于添加NaCl而进一步增强。另外还发现，通过添加不显示抗菌活性的MIC以下浓度的没食子酸正庚酯、没食子酸正己酯、没食子酸正戊酯、没食子酸正丁酯、没食子酸异丁酯或没食子酸正丙酯(以及它们的结构类似型)代替没食子酸异戊酯，也可以引起同样的现象。另外还发现，通过添加不显示抗菌活性的MIC以下浓度的没食子酸正庚酯、没食子酸正己酯、没食子酸正戊酯、没食子酸正丁酯、没食子酸异丁酯或没食子酸正丙酯(以及它们的结构类似型)，也同样地能使没食子酸正十二烷基酯、没食子酸正十一烷基酯、没食子酸正癸酯、没食子酸正壬酯的MIC值降低。从表2可以看出，通过添加不显示抗菌活性的MIC以下浓度的没食子酸异戊酯和NaCl,抗细菌的没食子酸辛酯的MIC值远远低于已有的消毒药葡萄糖酸氯已定的MIC值(最高为640倍)，这显示出没食子酸辛酯是优良的杀菌剂、消毒药。上述现象的理由可以推测如下。从迄今为止得到的数据综合考察，没食子酸辛酯对菌的作用点，可分为与抑制菌的增殖有关的部位和与菌的增殖无关的部位2种。而且，当没食子酸异戊酯一旦与后者结合之后，没食子酸辛酯就只能特异地与前者的与菌的增殖有关的部位结合，因此，能够以低得多的浓度抑制菌的增殖，从而使MIC值降低。基于以上的结果，本发明可归结如下。没食子酸烷基酯(A)(烷基链的碳数为5~16)的抗真菌、抗细菌、抗病毒活性，可用烷基链的碳数小于没食子酸烷基酯(A)的没食子酸烷基酯(B)、以及1价的盐(C)(NaCl、KC1、LiCl、Na跳)等碱金属盐、硼酸、硼酸钠、或者有机盐来增强，从而使没食子酸烷基酯(A)的MIC值降低。7[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>予以说明，表1、表2以及下文的表8中的实验方法如下所述。抑制生长的最小浓度(MIC)的测定，使用马-欣二氏琼脂(BBL)，按照日本化学疗法学会标准法(三桥进等、1981、"最小生长抑制浓度(MIC)测定法修订案"、Chemotherapy、29、p.76-79),采用使用琼脂平板的2倍连续稀释法来进行。供试药物为没食子酸辛酯(东京化成)、没食子酸异戊酯(东京化成〉、NaCl(关东化学)。作为对照药物，使用5%氯已定溶液(住友制药)。将被测菌接种到马-欣二氏肉汤(DIFC0)中，在37。C下增菌培养18小时，用生理盐水稀释至lx106CFU/mL，作为接种用菌液。使用Microplanter(佐久间制作所)将该菌液接种到添加有药物的琼脂平板上。在37。C下培养24小时后，将能够完全抑制生长的浓度作为MIC(最小抑制浓度)。表3A示出添加0.9%(w/v)柠檬酸三钠和没食子酸丙酯对于没食子酸辛酯对一般细菌(革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌)的抗菌活性所产生的增强效果。通过添加0.9%(w/v)柠檬酸三钠和没食子酸丙酯，明确地显示出可使没食子酸辛酯对一般细菌(革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌)的抗菌活性得到增强。予以说明，柠檬酸三钠的添加量越多，就可用更低浓度的没食子酸丙酯来使没食子酸辛酯的MIC值降低。使用柠檬酸氩二钠代替柠檬酸三钠时也显示出同样的倾向。予以说明，表中的MHA表示马-欣二氏琼脂，DDW表示灭菌水。没食子酸辛酯可采用下述例6的方法来使其溶解在J1816(没食子酸辛酯量的3倍量)中。而没食子酸丙酯可采用下述例5的方法来使其溶解。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表3B示出了通过重结晶而达到高纯度的没食子酸辛酯(按照下述例2的方法在J1216中可溶)对于临床分离抹MRSA(21林)和MSSA(8林)的MIC值，其中，与柠檬酸三钠相比，柠檬酸氢二钠能够更大地增强没食子酸辛酯的抗菌活性，而且，通过并用50mg/L的没食子酸丙酯(按照下述例3的方法可溶)，可使该抗菌活性显著增强，这时，全部菌林都被1.25mg/L的没食子酸辛酯杀灭。由该实验结果可以确认，没食子酸辛酯的杂质不显示抗菌活性，而没食子酸辛酯本身则显示出抗菌作用。表3C示出了通过重结晶而达到高纯度的没食子酸辛酯(按照下述例2的方法在J1216中可溶)对于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的MIC值，其中，与柠檬酸三钠(同表右栏)相比，柠檬酸氢二钠能够更大地增强没食子酸辛酯的抗菌活性，而且，当并用300mg/L的没食子酸丙酯时，除了3种菌以外，其余的菌全部被杀灭。另外，通过与100fflg/L的没食子酸丙酯并用，可以降低没食子酸辛酯的MIC值(增强抗菌活性)。由该实验结果可以确认，没食子酸辛酯的杂质不显示抗菌活性，而没食子酸辛酯本身则对一般细菌显示出抗菌作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>MHA:MullerHintonAgar(马-欣二氏琼脂)DDW:杀菌水*:将抗坏血酸钠按0.5mg/ml加入到培养基中(表3B-3C)#:将重结晶的没食子酸辛酯通过强烈振荡按lmg/mL分散于70。C热水中，并通过添加3mg/mL的J-1216而成为可溶图1示出通过将没食子酸辛酯和没食子酸丙酯并用可缩短对MRSACOL林的杀菌时间。可以看出，没食子酸丙酯单独使用时的杀菌活性弱，但通过将其与没食子酸辛酯并用，可使杀茵所需的时间大幅度缩短。表4示出，添加NaCl对于没食子酸辛酯对一般细菌(革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌)的抗菌活性所产生的效果。可以看出，NaCl的添加量(2~4%)越多，没食子酸异戊酯可以越明显地降低没食子酸辛酯的MIC值。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表5示出通过在真菌(霉菌)中添加0.9%(w/v)柠檬酸三钠和没食子酸丙酯对于没食子酸辛酯的抗菌活性所产生的增强效果。其中明确地示出，没食子酸辛酯对真菌(霉菌)的抗菌活性通过添加O.9%(w/v)柠檬酸三钠和没食子酸丙酯而得到增强。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>图2示出通过将没食子酸辛酯和没食子酸丙酯并用来缩短对白色假丝酵母ATCC10231的杀霉菌时间。可以看出，没食子酸丙酯单独的杀菌活性弱，但通过将其与没食子酸辛酯并用，可使杀霉菌所需的时间大幅度缩短。表6示出在3%NaCl存在下由没食子酸异戊酯或者没食子酸丙酯对于没食子酸月桂基酯对绿脓杆菌P0A1的抗菌作用所产生的增强效果。可以看出，没食子酸月桂基酯对绿脓杆菌P0A1的抗菌作用可在3%NaCl存在下利用没食子酸异戊酯或者没食子酸丙酯来增强。[表6]曰期2.2.07MIC样品没食子酸月桂基酯MIC(pg/mL)培养基MHA(3%NaCl)伴随物无没食子酸异戊酯没食子酸丙酯浓度()jg/mL)无755010075时间24h48h24h48h24h48h24h48h24h48h绿脓杆菌PAOl15.62531.25ND0.9766ND3.9063NDNDND0.4883表7示出利用没食子酸异戊酯对于没食子酸辛酯对临床分离林MRSA和MSSA的抗菌作用所产生的增强效果。表7示出，没食子酸辛酯对临床分离林MRSA和MSSA的抗菌作用可通过没食子酸异戊酯来增强。没食子酸辛酯和没食子酸异戊酯可溶于没食子酸烷基酯的3.5倍量(重量比)的J1816中。19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>2.利用没食子酸烷基酯来进一步增强MRSA的P内酰胺剂敏感性的增强效果已知没食子酸烷基酯可增强MRSA的P内酰胺剂敏感性(PCT/JP2004/000751)，但通过使没食子酸辛酯与烷基链的碳数比其小的没食子酸烷基酯共存，可使该增强效果强劲地得到增强。表8、表9中示出不显示抗菌活性的浓度的没食子酸丙酯和没食子酸异戊酯的例子，通过这些没食子酸酯的共存，即便没食子酸辛酯的浓度只有1.56pig/ml这样低，也能使苯唑西林对MRSA的MIC值降低。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表10示出对于临床分离林MRSA的单独苯唑西林的MIC值以及与没食子酸辛酯并用时的苯唑西林的MIC值。即，对于试验的各菌林，示出了使用2倍连续琼脂平板稀释法测定的、苯唑西林单独的MIC值以及与没食子酸辛酯并用时的苯唑西林的MIC值。当并用12.5jiig/mL的没食子酸辛酯时，可在几个菌林中确认ILSMR效果，当并用25jLig/mL的没食子酸辛酯时，仅用没食子酸辛酯就能在全部菌林中确认具有抑制增殖的效果。[表IO]临床分离林MRSA中单独的苯唑西林以及与没食子酸辛酯并用时的苯唑西林的MIC值苯唑西林MIC(yg/mL)没食子酸辛酯(Mg/mL)菌林~^^~^T"表11示出了对于各种菌林，当将苯唑西林与没食子酸辛酯并用时，为了使苯唑西林的MIC值降低至2jag/mL以下所必需的没食子酸辛酯的浓度。即，示出了不使短链没食子酸酯类共存而只与没MRSA#1MRSA#2MRSA#3MRSA糾MRSA#5MRSA#6廳A#7MRSA#8MRSA#9MRSA#10MRSA#12MRSA#13MRSA#16MRSA#17MRSA#18MRSA#19MRSA#20MRSA#21願A#22MRSACOLMRSAMu321I22*02.I2.I2221'<S23.6.325、2<|^<11|1211112.DDDDDDDDDDDDDDDDDDDDDNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN521221222122222236655食子酸辛酯并用时、以及除了并用没食子酸辛酯以外还并用没食子酸异戊酯或者没食子酸丙酯时的结果。可以看出，当使25jig/mL没食子酸异戊酯共存时，为了使苯唑西林的MIC为2jig/mL，只需并用1.56jig/mL的没食子酸辛酯就足够了。[表ll]在短链没食子酸烷基酯的存在下通过并用没食子酸辛酯来增强临床分离林MRSA对苯唑西林敏感性的效果为了使苯唑西林的MIC值降低至2Mg/mL以下所必需的没食子酸辛晚的并用农度(Mg/iiL)没食子酸异戊頃(ns/mL)汰食子酸丙頃(Mg/mL)苗林无""55^~""^"表12示出了在研究没食子酸辛酯对于临床分离林MRSA对苯唑西林敏感性的增强作用时，并用短链没食子酸烷基酯产生的效果，为了使表7中所示苯唑西林的MIC值为2jag/mL以下，将必需的没食子酸辛酯的浓度以范围、C5。、d。。汇总于表12。C5。、d。。分别为当50%、100%的菌林的增殖受到2ug/mL以下的苯唑西林抑制时的没食子酸辛酯的并用浓度。如果使没食子酸丙酯按25jlig/mL的浓度共存，柳SA#，MR$A#2MRSA#3柳SA糾MRSA#7MRSA#8MRSA#MRSA10MRSA#，2MRSA*13MRSA*"JMRSA"7MRSA#18MRSA#19MRSA柳MRSA#21MXSA#22MRSACOLMRSA歸25252S2S252S2S252S252S252S2S25252525252S25>12.5>12.5>12.5>12.5>12.5>12.S>12.S>12.5>12.56.25>12.5>12.S>12.5>12.5"2,5>12.5>12.5>，2.5>12.5》12.5>12.S>12.SH2.S>12.S>12.5>12.5>12.SNDND>12.5>12.5>12.5>12.5>12.5>12.5>12.5>12,S>12.5>12.5>12.5>12.5>12.5>12,5>12.5>12,5>12,5>12.5NDND>12.5>12.5>12.5>12.S6.2512.56.2512.S12.512.5>12.5>12.S>12.512.5>12.5>12.S>12.5>12.S555555555S555555SSSS5211S2211112222^21w5u^lqcs^rJ2CJ5222I2252CM2225则通过并用6.25jag/mL的没食子酸辛酯，就可使100%的MRSA林的增殖受到2jig/mL以下的苯唑西林抑制；如果使没食子酸异戊酯按25jig/mL的浓度共存，则通过并用1.56ug/mL的没食子酸辛酯，就可使100%的MRSA林的增殖受到2jug/fflL以下的苯唑西林的抑制。予以说明，2jug/mL的苯唑西林的MIC值作为敏感性林(MSSA)的指标。[表12]为了使笨唑西林的MIj:值降低至2ng/mL以下所必需的没食子酸fS的并用浓度(ng/m丄)浓度范闺仁soC，oo无252S25没食子酸丙翻6.2S12.525lis■>w.s4.25-，2.51.""S>12.S>，2.53.13>12.5>12.56.25没食子酸异汰敏6.2S12.525"S■12.S1.56>12.S>12.S1.56>12.S>12.51.563.杀病毒活性和抗病毒活性的增强1)杀病毒活性的增强(图3)图3中的圆圏符号表示单独没食子酸十二烷基酯的杀流感病毒作用。而图3中的空心正方形符号表示使lOOng/ml的没食子酸己酯共存时的作用，没食子酸十二烷基酯的杀病毒作用得到非常的增强，即使20jag/ml的浓度也观察不到活体残留。在该浓度下，通过添加观察不到杀病毒作用的没食子酸丁酯(空心三角形)，没食子酸十二烷基酯的杀病毒作用得到非常的增强，各种考察的结果表明，没食子酸烷基酯A(烷基链的碳数为5~16)的杀病毒活性，可利用其烷基链的碳数比没食子酸烷基酯A小的没食子酸烷基酯B来增强。2)抗病毒活性的增强(图4)没食子酸辛酯抑制流感病毒的MDCK细胞中的病毒的增殖，该增殖抑制通过不具有抗病毒活性的浓度的没食子酸丙酯而得到显著增强。各种考察的结果表明，没食子酸烷基酯A(烷基链的碳数为5~16)的抗病毒活性，可利用其烷基链的碳数比没食子酸烷基酯A小的没食子酸烷基酯B来增强。本发明的对象细菌、真菌、病毒记载于表13中。26<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>表1416示出，没食子酸辛酯对疱療病毒(HSV-1)和流感病毒的杀病毒活性，可通过添加J1816和没食子酸丙酯而得到显著增强。在6mg/L的J1816的共存下，利用2mg/L的没食子酸辛酯(当J1816不存在时为20rag/L)，可使HSV-1对细胞的感染力完全消失。同样，在流感病毒的场合，在30mg/L的J1816的存在下(当J1816不存在时为60mg/L)，利用10mg/L的没食子酸辛酯，可使流感病毒对细胞的感染力完全消失。因此，可以看出，通过添加J1816，可使没食子酸辛酯对疱渗病毒(HSV-1)和流感病毒的杀病毒活性显著增强。[表14]在没食子酸辛酯、J1816、以及没食子酸丙酯的共存下对HSV-1的杀病毒活性<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>#1没食子酸辛酯(lmg/ml)溶解于含有3mg/ml的Jl816的lmM磷酸盐緩沖液中。#2没食子酸丙酯(5mg/ml)溶解于含有1.5mg/ml的J1816的5mM磷酸盐緩冲液中。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>#1没食子酸辛酯(lmg/ml)溶解于含有3mg/ml的J1816的lmM磷酸盐緩冲液中。#2没食子酸丙酯(5mg/ml)溶解于含有1.5mg/ml的J1816的5mM磷酸盐緩冲液中。另外，图5示出没食子酸辛酯对HSV-1的杀病毒活性通过60mg/L的没食子酸丙酯的作用而得到显著增强。图6示出通过并用没食子酸辛酯和没食子酸丙酯来缩短对流感病毒B/T/1/05的杀病毒时间。可以看出，虽然没食子酸丙酯单独的杀菌活性弱，但通过与没食子酸辛酯并用，可使杀病毒所需的时间大幅度缩短。图7~12的实验在37'C下进行。对病毒感染能力的测定使用MDCK细胞，采用血小板分析法来测定。从图7看出，没食子酸辛酯对流感病毒B/T/1/05具有杀病毒活性；从图8看出，没食子酸丙酯的活性弱。可是，图9~12示出，没食子酸辛酯的杀病毒活性通过与没食子酸丙酯并用而得到显著增强，图12中，通过两者的并用，可使病毒对细胞的感染力在1分钟内消失，因此可以期待成为极有效的杀病毒剂。该没食子酸辛酯对流感病毒A/Aichi(H3N2)的杀病毒活性，与上述同样，也可通过没食子酸丙酯来增强。4.应用范围由于具有强力的抗真菌、抗细菌、抗病毒作用，而且毒性低，因此可应用于与医药、农药(家畜动物、养殖鱼、宠物、植物)、化妆品和功能性食品相关的下文所示的宽范围用途。1)—般的外用杀菌消毒(手术器具、医疗用器具的消毒、医疗设施的消毒、手的消毒)医院内感染的预防2)耳鼻科领域(鼻腔内MRSA等除菌)3)皮肤科领域(褥疮、烫伤、痤疮的预防和治疗、体臭的去除)痤疮治疗用化妆品、洗发水和沐浴液等4)口腔牙科领域(感冒的预防和治疗、咽炎的预防和治疗、龋齿的治疗和预防、牙周病的治疗和预防、口臭的去除和预防、口腔炎的治疗和预防)漱口液、药用牙粉、洗口剂5)眼科领域(细菌、真菌、病毒感染的治疗和预防、隐形眼镜的杀菌消毒)滴眼液、消毒药6)妇科领域(抗菌、抗真菌、抗病毒生理卫生用品、HIV等的杀病毒剂)7)食物中毒领域(副溶血性弧菌、空肠弯曲杆菌/结肠弯曲杆菌、沙门氏菌、大肠杆菌、产气荚膜梭菌、蜡样芽胞杆菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌、霍乱弧菌、模似弧菌、河流弧菌、嗜水气单胞菌、温和气单胞菌、类志贺邻单胞菌、金黄色葡萄球菌、肉毒梭状芽胞杆菌、诺沃克样病毒等引起的食物中毒的治疗和预防)食物中毒治疗剂和预防剂8)肺炎治疗剂(肺炎支原体，肺炎链球菌，流感(嗜血)杆菌，肺炎克雷伯(氏)杆菌，嗜肺性军团病杆菌，粘膜炎莫拉菌，金黄色葡萄球菌，结核分枝杆菌、各种病毒引起的肺炎的治疗和预防)、利用吸入剂的治疗和预防9)功能性食品(通过含于口香糖等中的口臭去除、感冒和口腔炎的预防和治疗)关于本发明的具有抗真菌、抗病毒或者抗细菌作用的药物组合物，作为其给药形态，可举出与通常的抗生素同样地非口服给药、口服给药、局部给药等。一般来说，优选注射剂给药。在该情况下，注射剂可按照常规方法配制，作为注射剂的形态，也包含使用适当的载体、例如用杀菌蒸馏水、生理盐水等溶解的情况。另外，也可以按照各种各样的给药剂型经口给药。例如为片剂、胶嚢、用糖等包衣的片剂、液态溶液或者混悬液的形态。在预防、治疗中使用的上述活性成分的给药量可以根据年龄、体重、患者的症状和给药途径而变化，例如，当向成人给药时，按照每次给药lmg3g(每lkg体重)，1天1次~3次进行口服给药。通过改变这些给药量和给药途径，可以达到最佳的治疗效果。本发明的药物组合物通常按照常规方法来制备，制成医药上适当的形态。例如，对于固体形态，可以与活性化合物一起含有乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、以及马铃薯淀粉等稀释剂；二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或者硬脂酸钙和/或聚乙二醇等润滑剂；淀粉、阿拉伯胶、明胶、曱基纤维素、羧曱基纤维素、聚乙烯基吡咯烷等粘结剂；淀粉、海藻酸、海藻酸盐、乙醇酸淀粉钠等崩解剂；发泡剂、色素、甜味料、例如卵磷脂、聚山梨酯、月桂基硫酸盐等湿润剂、以及一般非毒性和医药处方中使用的药学上非活性的物质。这些药物组合物可以采用已知的方法，例如混合、颗粒化、片剂化、糖衣、包覆等来制造。非口服给药的场合，最常用的剂型为注射剂，但也可以是适用于直肠的栓剂。注射剂包括液体制剂、用时溶解型制剂、混悬制剂等外观不同的剂型，但基本上的共同点是采用适当的方法将活性成分无菌化，然后，直接放入容器中，加以密封。32作为最简单的制剂化方法，可举出采用适当的方法将活性活性成分无菌化，然后，将其分别地、或者物理地混合后，分取其一定量，制成制剂的方法。在选择液体制剂型态的场合，可举出将活性成分溶解于适当的介质中，将其杀菌过滤后，灌注到适当的安瓿或者小玻璃瓶中，并进行密封的方法。在该情况下，通用的介质为注射用蒸馏水，但本发明不受此约束。另外，如果需要，也可以添加盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、爷醇以及苯酚等具有局部麻醉作用的无痛化剂、节醇、苯酚、对羟基苯甲酸的甲酯或者丙酯、以及氯丁醇等防腐剂；柠檬酸、乙酸、磷酸的钠盐等緩冲剂；乙醇、丙二醇、盐酸精氨酸等助溶剂；L-半胱氨酸、L-蛋氨酸、L-组氨酸等稳定剂；以及等渗剂等添加剂。5.没食子酸烷基酯水溶液的制作方法没食子酸烷基酯的疏水性强，难溶于水中，因此难以制剂化。本发明涉及没食子酸烷基酯的透明的水溶液制作方法。将1重量份没食子酸烷基酯、1~10重量份非离子型表面活性剂、100~5000重量份水，一边用混合机或超声波等混合，一边升温至30~95°C，^使其溶解并成为乳白色，通过冷却至室温(0~30。C左右)，可以制成透明的水溶液。作为非离子型表面活性剂，可举出蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、氢化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇等。例1:将100mg没食子酸辛酯、300mg蔗糖硬脂酸酯(三菱化学7—只'林式会社J1816)、100ml水用高速混合机混合，升温至约6070。C，并使其成为乳白色。放置到室温，获得透明的水溶液。例2:向升温至50~70。C的Milli-Q水约60ml中加入100mg没食子酸辛酯，剧烈振荡，使其完全分散后，加入预先用Mi11i-Q水溶解的蔗糖脂肪酸酯(通常10mg/ml、三菱化学7—乂林式会社制、J1216(D1216)、J1416(D1416)、J1616(D1616)、J1816(D1816)等)10~35ml，搅拌，得到无色透明的水溶液。接着，加入Milli-Q水，使其总容量成为100ml。例3:向升温至约60~70。C的Milli-Q水100ml中添加33300500ing没食子酸丙酯，剧烈振荡，得到无色透明的水溶液。例4:将100mg没食子酸辛酯、500mg聚氧乙烯氢化蓖麻油(日光少《力乂U久林式会社制HC0-60)、100ml水用高速混合机混合，升温至约607(TC，使其略显乳白色。放置到室温，得到透明的水溶液。例5:将500mg没食子酸丙酯、5mM磷酸緩冲液(KH2P04—Na2HP04、pH6.5)、Mi11i-Q水100ml(50~60°C)混合，用Potter-Elvehjem特氟隆(注册商标)玻璃均化器等高速均化器进行均化，得到无色透明的水溶液。予以说明，将得到的水溶液保存在褐色玻璃瓶中。希望在调整水溶液时也进行遮光处理。保存操作为室温保存或者冷藏保存。用氩气、He气、氮气等将在所获得的没食子酸烷基酯水溶液中所含的空气置换，或者向其中添加抗氧化剂，这样可以永久保存。例6:向lOOmg没食子酸辛酯、100~300mg蔗糖硬脂酸酯(三菱化学7—X林式会社J1816)中加入升温至60-70。C的Milli-Q水约50ml，用Potter-Elvehjem特氟隆(注册商标)玻璃均化器在高速下进行均化，得到无色但稍微混浊的水溶液。向得到的水溶液中加入Milli-Q水，使其总量为lOOml。保存操作为室温保存或者冷藏保存。例7:向lOOmg没食子酸辛酯中加入100~500mg聚乙二醇(第1工业制药林式会社、聚乙二醇#6000)、Milli-Q水约50ral，升温至4070。C,同时搅拌使其溶解后，添加100~300mg蔗糖硬脂酸酯(三菱化学7—X林式会社J1816)，然后，用Potter-Elvehjem特氟隆(注册商标)玻璃均化器在高速下进行均化，得到完全透明的水溶液。加入Milli-Q水，使其总量为lOOml。保存操作为室温保存或者冷藏保存。例8:向升温至约70。C的Milli-Q水100ml中添加10mg没食子酸辛酯，剧烈振荡，使其完全分散后，添加IM精氨酸盐酸盐，得到无色透明的水溶液。精氨酸盐酸盐也可以是丁基(butyloyl)精氨酸盐酸盐等烷基精氨酸盐酸盐。例9:杀真菌、杀病毒、杀细菌的混合剂的配制作为杀真菌、杀病毒、杀细菌的混合剂，配制下述的混合剂。最佳配方(1)没食子酸辛酯<200mg/L(予以说明，其上限浓度为日本厚生劳动省容许作为准药品(医药部外品)的浓度。)没食子酸丙酯<2，000mg/L(予以说明，其上限浓度为日本厚生劳动省容许作为药品添加物的浓度。)J1816<2，000mg/L柠檬酸三钠或柠檬酸氢二钠<4%(w/v)KH2P04-Na2HP04<10mM聚乙二醇聚乙二醇(Macrogol)#6000<100mg/L抗坏血酸、抗坏血酸钠、维生素E等抗氧化剂<1，000mg/L最终的pH:4-8将上述的含有聚乙二醇#6000的混合剂放到牙刷上刷牙，判明可以简单地除去牙垢和牙石。予以说明，用氩气、He2或氮气等将例9中得到的混合剂的水溶液中所含的空气置换，这样可以永久保存。例10:杀真菌、杀病毒、杀细菌的混合剂的配制作为杀真菌、杀病毒、杀细菌混合剂，配制下述的混合剂。最佳配方(2)没食子酸辛酯<200mg/L没食子酸丙酯<2，000mg/LJ1216<600mg/L柠檬酸氢二钠<4%(w/v)磷酸緩冲液等緩冲液抗氧化剂(抗坏血酸钠或维生素E等)3权利要求1、没食子酸烷基酯的药物组合物，含有没食子酸烷基酯作为具有抗真菌、抗病毒、或抗细菌作用的活性成分，其中，没食子酸烷基酯的烷基与没食子酰基键合而形成酯连接，其特征在于，含有下述2种没食子酸烷基酯(A)烷基的碳数在5～16范围的没食子酸烷基酯、以及(B)烷基的碳数小于上述(A)的碳数的另一没食子酸烷基酯。2、权利要求1所述的没食子酸烷基酯的药物组合物，其特征在于，所述没食子酸烷基酯(B)的烷基的碳数在2~7的范围内。3、权利要求1或2所述的没食子酸烷基酯的药物组合物，其特征在于，还含有(C)选自碱金属盐、硼酸、硼酸钠和有机盐中的至少1种。4、权利要求1~3任一项所述的没食子酸烷基酯的药物组合物，其特征在于，它是通过将所述没食子酸烷基酯与选自非离子型表面活性剂、聚乙二醇、以及精氨酸或其衍生物的盐酸盐中的至少1种在水溶液或pH緩冲液中混合，来使所述没食子酸烷基酯溶于其中而成的水溶液。5、权利要求4所述的没食子酸烷基酯的药物组合物，其特征在于，它是通过相对于1重量份没食子酸烷基酯，混合1~10重量份非离子型表面活性剂和100~5000重量份水，来使没食子酸烷基酯溶于其中而成的水溶液。6、权利要求5所述的没食子酸烷基酯的药物组合物，其特征在于，它是通过在30~95。C的温度下混合加热，接着冷却至室温，来使没食子酸烷基酯溶于其中而成的水溶液。全文摘要本发明提供能够增强没食子酸烷基酯的抗真菌、抗病毒、抗细菌活性、并使其成为在水中可溶的新的技术手段。本发明的没食子酸烷基酯的药物组合物的特征在于，含有(A)烷基的碳数在5～16范围的没食子酸烷基酯、以及(B)烷基的碳数小于上述(A)的碳数的另一没食子酸烷基酯。优选的是，没食子酸烷基酯(B)的烷基的碳数在2～7的范围内，以及还含有(C)选自碱金属盐、硼酸、硼酸钠和有机盐中的至少1种。文档编号A61K31/235GK101636156SQ200780048429公开日2010年1月27日申请日期2007年12月27日优先权日2006年12月28日发明者柴田洋文,樋口富彦,樋口雅纪申请人:株式会社微生物科技