专利名称：：加巴喷丁和普加巴林的前药用于治疗耳鸣的应用的制作方法耳鸣的应用本申请根据35.U.S.C.§119要求于2006年11月14日提交的美国临时申请号60/859,283的利益，该美国临时申请通过参考全文并入本文。
技术领域：
本文公开的方法和组合物涉及使用加巴喷丁和普加巴林的前药及其药物组合物治疗患者的耳鸣的方法以及有效用于治疗耳鸣的加巴喷丁和普加巴林的前药的药物组合物。
背景技术：
：耳鸣是在没有听觉刺激时，感觉到声音，并且经常涉及这样的噪音感觉，如铃音、蜂鸣声、轰鸣、口哨音和嘶嘶声，这些声音不能归因于外部声源。耳鸣是与许多形式的听力损失相关的症状并且也是其他健康问题的症状。据估计在美国有4千万人经历过慢性耳鸣并且有1千万人认为他们的耳鸣是严重的问题(见，例如Vi0和H0lm,Z)n^iXsc0ve7r0^y(今日药物开发)2005,1263-1265;Cooper,J^m^cg^^w&o/1994,5,37-43;和Henry等，J^eteM/esZ)ev2003,卯，157-177)。.耳鸣可以由听力损失、高声噪音、药物及其他健康问题如变态反应、头部和颈部肿瘤、心血管疾病如动脉粥样硬化、高血压、血液湍流、毛细血管畸形、创伤如过度暴露于高声噪音、长期使用某种药物如水杨酸盐、奎宁、顺铂和某些类型的抗生素、耳骨的改变如耳硬化和颚和颈部损伤所引起。一般而言，听觉和躯体感觉系统的损伤或创伤可以在中脑、听觉皮层和脑干的抑制和刺激性递质作用之间产生不平衡(见，例如，Eggermont,Dn^￡fecove7ro&少(今日药物开发)2005，M(79人1283-1290)。这种不平衡可以导致听觉神经元的超兴奋性，其可以导致察觉幻象声音。对于急性耳鸣如由药物或高声噪音诱导的而言，听觉神经纤维增加的自发激发率归因于降低水平的可能由GABA导致的对中枢听觉结构的中枢抑制，这导致下丘的神经过度兴奋。(Bauer煞(听力研究)2000,"7,175-82;Abbott寧,7VewYwc/e"ce(神经科学)1999，P3,1375-81;Milbrandt,#;//縱版(听力研究)2000，"7,251-60;和Salvih(听力研究)2000,^7,261-74)。尽管慢性耳鸣可能具有与急性耳鸣不同的原因，但是也涉及降低的GABA水平(CasparyA^wrosde"ce(神经科学)1999,93,307-312)。Y-氨基丁酸(丫-氨基丁酸在本文的縮写为GABA)类似物，加巴喷丁(1)已经在美国被批准用于治疗癫痫发作，糖尿病性视网膜病，疱疹后神经痛和多动腿综合征(Backonja寧，1998,2柳，1831-36;禾flRose」"aeW/^z'a2002，57,451-62)。加巴喷丁已经在治疗各种病原学的神经病性疼痛的控制研究中显示功效。与丧失GABA对中枢听觉通路的抑制可能会导致或有助于耳鸣的假说一致，加巴喷丁在动物中显示有效地可逆性减弱听觉损伤诱导的耳鸣(Ibauer和Brozoski，J^^ocOto/^ywo/ogp,2001,54-64)。研究还显示加巴喷丁可以有效用于治疗人的耳鸣(见例如，Bauer禾口Brozoski,丄a^"gc^co/e(喉镜)2006，776，675-681;Zapp，￡<arMwe77zroWJ2001,卵，114-116;禾卩Shulman箏，/"f7V朋//^(国际耳鸣杂志)2002，S,30-33;但是见Witsell等，Otofogy&A^wrato/ogy2006,2S，11-15;和Piccirillo箏,^rc/z6>to/a/j"go//fe^/iVedt2007，3卯-7)。使用GABA衍生物来治疗耳鸣的方法已经在Dooley和Wustrow，美国专利号7,026,505;Dooley和Wustrow,美国申请公开号2006/0100281;禾口Donevan#"，美国申请公开号2005/0070483中进行了公开。GABA类似物如加巴喷丁(1)和普加巴林(2)的广谱药物活性加巴喷丁普加巴林(1)(2)已经刺激了制备相关化合物的广泛兴趣，所述相关化合物与GABA相比具有优越的药物性质，例如穿过血脑屏障的能力(见例如，Satzinger等，美国专利号4,024,175;Silverman等，美国专利号5,563,175;Horwell等，美国专利号6，020，370;Silverman等，美国专利号6,028,214;Horwell等，美国专利号6,103,932;Silverman等，美国专利号6,117,906;Silverman,国际公开号WO92/09560;Silverman等，国际公开号WO93/23383;Horwell等，国际公开号WO97/29101,Horwell等，国际公开号WO97/33858;Horwell等，国际公开号WO97/33859;Bryans等，国际公开号WO98/17627;Guglietta等，国际公开号WO99/08671;Bryans等，国际公开号WO99/21824;Bryans等，国际公开号WO99/31057;Belliotti等，国际公开号WO99/31074;Bryans等，国际公开号WO99/31075;Bryans等，国际公幵号WO99/61424;Bryans等，国际公开号WO00/15611;Belliot等，国际公幵号WO00/31020;Bryans等，国际公开号WO00/50027;和Bryans等,国际公开号WO02/00209)。与许多GABA类似物(包括加巴喷丁和普加巴林)的临床应用相关的一个显著问题是快速的系统清除。因此，这些药物需要频繁的给药以维持在系统循环中的治疗性或预防性浓度(Bryans等，MW.Aev.1999，/P，149-177)。例如每天施用三次300-600mg剂量的加巴喷丁的给药方案典型地用于抗惊厥治疗。更高剂量(1,800-3,600mg/天，以三次或四次分剂量)典型地用于治疗神经病性(neuropathic)疼痛状态。多达2,400mg/天的加巴喷丁的剂量已经显示在治疗耳鸣中是有效的(Bauer和Brozoski,乙a/7"gcwcc^f凝籍j2006,〃<5，675-681)。尽管口服缓释制剂方便地用于减少显示快速系统清除的药物的给药频率，加巴喷丁和普加巴林的口服缓释制剂尚未得到开发，这是因为这些药物不能通过大肠吸收。与此相反，这些药物典型的在小肠中通过一种或多种氨基酸转运蛋白吸收(例如，"largeneutralaminoacidtransporter,"(大的中性氨基酸转运蛋白)见Jezyk筝，i^.(药物研究)1999,/6，519-526)。常规和缓释口服剂型在胃肠道的近端吸收区中的有限的停留时间使得必需每日频繁地给药这些药物的常规口服剂型，并且阻止了对许多GABA类似物的缓释技术的成功应用。克服GABA类似物的快速系统清除的一种方法是施用延长释放剂量制剂，所述制剂包含通过结肠吸收的GABA类似物前药(Gallop等，美国专利号6,818,787,6，972，341，和7，026，351;和国际公开号WO2002/100347和WO2002/100349，将其每篇通过参考全文并入本文)。缓释制剂能够使通过结肠吸收的GABA类似物前药与母体药物相比在胃肠道的更广泛区域吸收，这包括穿过结肠壁，其中缓释口服剂型典型地花费显著的胃肠运送时间。在体内吸收后，这些前药典型地被转化为母体GABA类似物。简述目前，没有FDA批准的用于治疗耳鸣的药物。此外，用于治疗耳鸣的治疗剂要不具有明显的副作用，要不迅速被系统清除。因此，本领域存在对于这样的治疗耳鸣的方法的需要，所述方法通过递送特别地例如延长释放剂型形式的药剂，如加巴喷丁或普加巴林的前药来进行，所述剂型具有减小的系统清除率，并且不存在明显的副作用。在第一个方面，提供在患者中治疗耳鸣的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(I)禾口式(II):(")或其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，和前述任一项的药用N-氧化物，其中R1选自氢，垸基，取代的垸基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂垸基,取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基；W和W分别独立地选自氢，垸基，取代的垸基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂垸基，环杂烷基，取代的环杂垸基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基，或W和R3与它们所结合的碳原子一起形成环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，或取代的环杂垸基环；并且w选自酰基，取代的酰基，烷基，取代的垸基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环垸基，取代的环垸基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基。在第二个方面，提供治疗患者耳鸣的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种化合物，其选自式(I)和式(II)，其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，和前述任一项的药用N-氧化物，和药用赋形剂。发明详述定义未在两个字母或符号之间的破折号("-")用于表示部分(moiety)或取代基的连接点。例如，部分-CONH2是通过碳原子连接的。"垸基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是饱和的或不饱和的、支链或直链的一价烃基，其通过从母体垸烃、烯烃或炔烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生。烷基的实例包括，但不限于，甲基；乙基诸如乙垸基，乙烯基，和乙炔基；丙基诸如丙-l-基，丙-2-基，丙-l-烯-l-基，丙-1_烯_2_基，丙-2-烯-l-基(烯丙基)，丙-l画炔墨l-基,丙-2-炔-l-基，等；丁基诸如丁-l-基,丁-2-基，2-甲基-丙-l-基,2-甲基-丙-2-基,丁匿l善l-基,丁-l-烯-2-基，2-甲基-丙-l-烯-l-基,丁-2-烯-l-基，丁-2-烯-2-基,丁-l,3-二烯-l-基，丁-l，3-二烯-2-基，丁-l-炔-l-基，丁-l-炔-3-基,丁画3-炔-l-基,等;等。术语"烷基"具体而言意欲包括具有任何饱和程度或水平的基团，艮P，只具有碳碳单键的基团，具有一个或多个碳碳双键的基团，具有一个或多个碳碳三键的基团，和具有碳碳单键、碳碳双键和碳碳三键的混合的基团。在具体的饱和水平是预定的情况下，使用术语"链烷基(alkanyl)"、"链烯基"和"炔基"。在某些实施方案中，烷基可以包括1至20个碳原子，在某些实施方案中，垸基包括l-10个碳原子，在某些实施方案中烷基包括1至6个碳原子，并且在某些实施方案中烷基包括1至3个碳原子。"链烷基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是饱和的支链或直链烷基基团，所述烷基基团通过从母体垸烃的单一碳原子除去一个氢原子而衍生。链烷基的实例包括，但不限于，甲烷基，乙烷基，丙烷基诸如丙-l-基，丙-2-基(异丙基)，等；丁烷基诸如丁-l-基，丁-2-基(仲丁基),2-甲基-丙-l-基(异丁基)，2-甲基-丙-2-基(叔丁基)，等；诸如此类。"链烯基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是具有至少一个碳碳双键的不饱和的支链或直链烷基，所述碳碳双键是通过从母体烯烃的单一碳原子除去一个氢原子而衍生的。所述基团可以是关于双键的顺或反式构象。链烯基的实例包括，但不限于，乙烯基；丙烯基诸如丙-l-烯-l-基，丙_1_烯_2-基，丙-2-烯-l-基(烯丙基)，和丙-2-烯-2-基；丁烯基诸如丁小烯小基，丁-l-烯-2-基，2-甲基-丙-l-烯-l-基,丁-2-烯-l-基,丁-2-烯-l-基，丁画2-烯-2-基,丁-l，3-二烯-l-基，丁-l，3-二烯-2-基，等；诸如此类。"炔基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是具有至少一个碳碳三键的不饱和的支链或直链垸基，所述碳碳三键是通过从母体炔烃的单一碳原子除去一个氢原子而衍生的。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基，丙炔基诸如丙-l-炔-l-基，丙-2-炔-l-基，等；丁炔基诸如丁-l-炔-l-基，丁-l画炔隱3-基,丁-3-炔-l-基,等;诸如此类。"酰基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-C(0)R3Q,其中R"选自氢，烷基，环烷基，环杂烷基，芳基，芳基烷基，杂烷基，杂12芳基和杂芳基垸基，它们如本文所定义。酰基的实例包括，但不限于，甲酰基，乙酰基，环己基羰基，环己基甲基羰基，苯甲酰基，苄基羰基等。"垸氧基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-OR31,其中R"选自烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，和芳基烷基，如本文所定义。酰氧基的实例包括，但不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，环已氧基等。"烷氧基羰基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-C(O)OR32，其中R"是如这里所限定的垸基。烷氧基羰基的实例包括，但不限于，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，和丁氧基羰基等。"芳基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是一价芳族烃基团，所述一价芳族烃基团是通过从母体芳族环体系的单一碳原子除去一个氢原子而衍生的。芳基包括5-和6-元的碳环芳族环，例如，苯；其中至少一个环是碳环和芳族的二环体系，例如，萘，1,2-二氢化茚，和萘满；以及其中至少一个环是碳环和芳族的三环体系，例如，芴。芳基包括具有至少一个碳环芳族环的多环体系，所述碳环芳族环稠合到至少一个碳环芳族环，环烷基环，或杂环垸基环。例如，芳基包括稠合到含有一个或多个杂原子的5-至7-元的杂环垸基的5-和6-元碳环芳族环，所述杂原子选自N,O，和S。对于这种其中仅有一个环是碳环芳族环的稠合的二环体系，连接点可以是芳族环或杂环垸基环。芳基的实例包括，但不限于，从醋蒽烯、苊、酉昔菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、萠(chrysene)、蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、并环己二烯(hexalene)、不对称-引达省(as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、1，2-二氢化茚、茚、萘、并辛苯(octacene)、辛芬、并环辛二烯(octalene)、间二蒽嵌四并苯、五-2,4-二烯、并戊苯(pentacene)、并环戊二烯、五苯(pentaphene)、龙、phenalene、菲、茜、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘衍生的基团等。在某些实施方案中，芳基可以具有5至20个碳原子，并且在某些实施方案中，具有5至12个碳原子。然而，芳基不以任何方式包括这里所分别限定的杂芳基或与其部分相同。"芳基烷基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是其中氢原子之一结合到碳原子的无环垸基基团，典型地是末端或^3碳原子，用芳基替代。芳基垸基基团的实例包括，但不限于，苄基，2-苯基乙烷-l-基，2-苯基乙烯-l-基，萘基甲基，2-萘基乙垸-l-基，2-萘基乙烯-l-基，萘并苄基，2-萘并苯基乙烷-l-基等。在特定的烷基部分是预定的情况下，使用术语芳基链垸基，芳基链烯基，或芳基炔基。在某些实施方案中，芳基垸基是C7.3()芳基烷基，例如，芳基垸基的链烷基、链烯基、或炔基部分是Cw。并且芳基部分是C6.2()，并且在某些实施方案中，芳基烷基是C7.20芳基烷基，例如，芳基垸基的链垸基、链烯基、或炔基部分是CL8并且芳基部分是C6.,2。"AUC"是曲线下面积，所述曲线表示作为将所述化合物施用于患者后的时间的函数的化合物或其代谢物在患者的生物流体中的浓度。在某些实施方案中，所述化合物可以是前药并且所述代谢物可以是药物。生物流体的实例包括血浆和血液。AUC可以通过下列步骤进行测定使用方法如液相色谱-串联质谱法(LC/MS/MS)，在不同的时间间隔测量化合物或其代谢物在生物流体如血浆或血液中的浓度，并计算在血浆浓度对比时间曲线下的面积。计算来自药物浓度对比时间曲线的AUC的适合的方法是本领域众所周知的。例如对于加巴喷丁或普加巴林的AUC可以通过在将式(I)或式(II)的化合物施用于患者后测量患者的血浆或血液中的加巴喷丁或普加巴林浓度进行确定。"氨基甲酰基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是基团-C(0)NR4QR41，其中R"和R"独立地选自氢，烷基，环烷基，和芳基，它们如这里所定义。.."Cmax"是在将一定剂量的药物或前药施用于患者后，在患者的血浆或血液中的药物的最大浓度。"Tmax"是在将一定剂量的药物或前药施用于患者后，药物在患者的血浆或血液中达到最大浓度(CmJ的时间。本文公开的式(I)和式(II)的"化合物"包括由相应的结构涵盖的任何特定化合物。可以由它们的化学结构和/或化学名称确定化合物。当化学结构和化学名称抵触时，化学结构是化合物同一性的决定因素。这里所描述的化合物可以含有一个或多个手性中心和/或双键，因此可以作为立体异构体存在，诸如双键异构体(即，几何异构体)，对映异构体或非对映异构体。因此，在本发明所述范围内的部分或完全具有相对构型的任何化学结构包括例举的化合物的全部可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯的形式(例如，几何纯的，对映异构体纯的或非对映异构体纯的)以及对映异构的及立体异构的混合物。利用技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，可以将对映异构和立体异构的混合物拆分成它们的成分对映异构体或立体异构体。式(I)和式(II)的化合物包括，但不限于式(I)和式(II)的化合物的光学异构体，其外消旋物及其其它的混合物。在所述实施方案中，单个对映异构体或非对映异构体，即旋光形式可以通过不对称合成或通过外消旋物的拆分获得。外消旋物的拆分可以例如通过常规方法如在存在拆分试剂时的结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法来完成。此外，式(I)和式(II)的化合物包括具有双键的Z形和E形(或顺式和反式)的化合物。在其中式(I)和式(II)的化合物以各种互变异构形式存在的实施方案中，由本发明所提供的化合物包括化合物的全部互变异构形式。式(I)和式(II)的化合物还可以处于数种互变异构形式，包括烯醇式，酮式及其混合物。因此，在这里描述的化学结构包括图解化合物的全部可能的互变异构形式。式(i)和式(n)的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子具有不同于自然界中通常发现的原子量的原子量。可以并入这里公开的化合物中的同位素的实例包括但不限于尸H，3H,"C,13C，14C,15N，180，170等。化合物可以处于非溶剂化的形式以及溶剂化的形式，包括水合形式以及7V-氧化物。通常，化合物可以是水合的，溶剂化的，或iV-氧化物。某些化合物可以处于多种结晶的或无定形的形式。式(i)和式(n)的化合物包括其药用盐，或前述任一项的游离酸形式的药用溶剂合物，以及前述任一项的结晶形式。当前药具有式(I)的结构时，"相应的GABA类似物"指加巴喷丁，当前药具有式(II)的结构时，"相应的GABA类似物"指普加巴林。"环烷基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是饱和的或部分不饱和的环垸基基团。在具体的饱和水平是预定的情况下，使用术语"环链烷基"或"环链烯基"。环烷基的实例包括，但不限于，从环丙垸，环丁烷，环戊烷，环己烷等衍生的基团。在某些实施方案中，环烷基是Cw5环垸基，并且在某些实施方案中是Cw2环烷基。15"环杂垸基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是饱和的或部分不饱和的环垸基基团，其中一个或多个碳原子(以及任何关联的氢原子)独立地用相同或不同的杂原子替代。替代碳原子的典型杂原子包括，但不限于，N,P,0，S和Si等。在具体的饱和水平是预定的情况下，使用术语"环杂链烷基"或"环杂链烯基"。环杂烷基的实例包括，但不限于，从环氧化物，azirines，硫杂丙环，咪唑垸，吗啉，哌嗪，哌啶，吡唑烷，四氢吡咯，奎宁环衍生的基团等。"GABA类似物"指加巴喷丁(l)或普加巴林(2)。"卤素"指氟、氯、溴或碘基。"杂烷基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是烷基，其中一个或多个碳原子(以及任何关联的氢原子)是独立地用相同或不同的杂原子基团替代的。杂原子基团的实例包括，但不限于，-0-,-S-,-0-0",-S-S-,-O-S-，-NR37-,=N-N=,-N=N-,-N=N-NR50R51,-PR52-,-P(0)广，-POR42-，—O—P(0)2—，—SO—,—S02—，一SnR43R44-等，其中R37，R42，R43,R44,R50,R51,和R52独立地选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基垸基，环垸基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂垸基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基垸基，和取代的杂芳基垸基。在具体的饱和水平是预定的情况下，使用术语"杂链烷基"、"杂链烯基"或"杂炔基"。"杂芳基"自身或作为另一个取代基的一部分指的是通过从母体杂芳环体系的单个原子除去一个氢原子而衍生的一价杂芳族基团。杂芳基包括具有至少一个稠合到至少一个其它的环的芳族环的多环体系，所述至少一个其它的环可以是芳族的或非芳族的。杂芳基包括含有一个或多个，例如，l至4个，或在某些实施方案中是1至3个选自N、0和S的杂原子的5-至7-元的芳族单环，其余的环原子是碳；和含有一个或多个，例如，l至4个，或在某些实施方案中是1至3个选自N、0、和S的杂原子的二环杂环烷基环，其余环原子是碳并且其中至少一个杂原子存在于芳族环中。例如，杂芳基包括稠合到5-至7-元环烷基环的5-7元杂芳族环。对于这样的其中仅一个环含有一个或多个杂原子的稠合二环杂芳环体系，连接点可以在杂芳族环或环烷基环上。在某些实施方案中，当杂芳基中的N、S、和O原子的总数超过一个时，所述杂原子不相互接近。在某些实施方案中，杂芳基中的N、S、和O原子的总数不大于两个。在某些实施方案中，芳族杂环中的N、S、和O原子的总数不大于一个。杂芳基不包括在这里定义的芳基或与其部分相同。杂芳基的实例包括，但不限于，从吖啶、砷杂茚(arsindole)、咔唑、P-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、别哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1,5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕吨等衍生的基团。在某些实施方案中，杂芳基基团是5-至20-元的杂芳基，并且在某些实施方案中是5至10-元的杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是从噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑或吡嗪衍生的那些。"杂芳基烷基"单独地或作为另一个取代基的一部分指的是无环烷基基团，其中将结合至碳原子、一般是末端或^3碳原子的氢原子之一用杂芳基基团替换。在特定的垸基部分是预定的情况下，使用术语"杂芳基链垸基"、"杂芳基链烯基"、或"杂芳基炔基"。在某些实施方案中，杂芳基烷基基团是6至30-元的杂芳基垸基，例如，所述杂芳基垸基的链垸基，链烯基，或炔基部分是l至10-元的，并且所述杂芳基部分是5至20元的杂芳基，并且在某些实施方案中是6至20-元的杂芳基垸基，例如所述杂芳基烷基的链烷基，链烯基，或炔基部分是1至8-元的并且所述杂芳基部分是5至12元的杂芳基。"N-氧化物"指叔胺碱的两性离子氮氧化物。"母体芳族环体系"指的是具有共轭的n-电子体系的不饱和环状或多环体系。包括在"母体芳族环体系"的定义之内的是其中一个或多个环是芳族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和的稠环体系，诸如，芴，1,2-二氢化茚，茚，phenalene等。母体芳族环体系的实例包括，但不限于，醋蒽烯、苊、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、甘菊环、苯、窟(chrysene)、蔻、荧蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、并环己二烯(hexalene)、不对称-引达省(as-indacene)、对称-引达省(s-indacene)、1,2-二氢化茚、茚、萘、并辛苯(octacene)、辛芬、并环辛二烯(octalene)、间二蒽嵌四并苯、五-2,4-二烯、并戊苯(pentacene)、并环戊二烯、五苯(pentaphene)、芘、phenalene、菲、茜、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲、三萘等。"母体杂芳族环状体系"指的是母体芳族环体系，其中一个或多个碳原子(和任何关联的氢原子)是用相同或不同的杂原子独立替代的。替代碳原子的杂原子的实例包括，但不限于，N、P、O、S、和Si，等。具体地包括在"母体杂芳族环状体系"的定义之内的是稠环体系，其中一个或多个环是芳族的并且一个或多个环是饱和的或不饱和，诸如，砷杂茚，苯并二噁烷，苯并呋喃，色垸，色烯，吲哚，二氢吲哚，阽吨，等。杂芳族环状体系的实例包括，但不限于，吖啶、砷杂茚(arsindole)、咔唑、P-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢喷哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、1,5-二氮杂萘、噁二唑、噁唑、萘嵌间二氮杂苯、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、卩占吨等。"患者"指哺乳动物，例如，人。"药用的"指的是由联邦或州政府的管理机构批准的或核准的，或者在美国药典或其它一般公认的药典中列出的，供动物，具体地人之用。"药用盐"指的是具有母体化合物的所需的药理学活性的化合物的盐。这样的盐包括(l)酸加成盐，其是与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或与有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙垸二磺酸、2-羟基乙垸磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-二环[2.2.2]-辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔己酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或(2)母体化合物中存在的酸质子由金属离子替代时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子、或铝离子；或与有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、W-甲基葡糖胺等配位的盐。"药用赋形剂"指的是药用稀释剂，药用辅药，药用赋形剂，药用载体，或上述任一的组合，用所述药用赋形剂可以将本公开内容提供的化合物给药至患者并且所述药用赋形剂不破坏所述化合物的药理学活性，并且在以足以提供治疗有效量的化合物的剂量给药时所述药用赋形剂是无毒的。"药物组合物"指的是至少一种式(i)或式(n)的化合物和至少一种药用赋形剂，用药用赋形剂将所述化合物给药至患者。"预防(Preventing)"或"预防(prevention)"指抑制或减少获得耳鸣的可能性(即，导致患者中耳鸣的至少一种临床症状不发展，所述患者暴露于被认为导致耳鸣或易于发生耳鸣的因素，但是尚未经历或显示耳鸣的症状)。"前药"指的是需要在身体内转化以释放活性药物的药物分子的衍生物。虽然未必，在转化成母体药物以前，前药经常是药理学无活性的。式(I)和式(II)的化合物是加巴喷丁或普加巴林的前药，其可以在患者体内代谢从而形成相应的GABA类似物母体药物。"前部分(Promoiety)"指的是当用于掩蔽药物分子的官能团时将所述药物转化成前药的一种保护基形式。例如，所述前部分可以经由通过酶促的或非酶促的方法在体内裂解的键附着于所述药物。"保护基"指的是一组原子，当其附着到分子中的反应性基团时，掩蔽、减少、或阻止所述反应性。保护基的实例可以在Green等，"有机化学中的保护基"("ProtectiveGroupsinOrganicChemistry,")(Wiley,第2版，1991)和Harrison等，"合成有机方法纲要"("CompendiumofSyntheticOrganicMethods,")第l-8巻，(JohnWiley&Sons,1971-1996)中找到。氨基保护基的实例包括，但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基，苄氧基羰基(CBZ)，叔-丁氧基羰基(Boc),三甲基甲硅垸基(TMS)，2-三甲基甲硅垸基-乙烷磺酰基(SES),三苯甲基和取代的三苯甲基，烯丙氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基(FMOC),硝基-藜芦氧基羰基(NVOC)等。羟基保护基的实例包括，但不限于，其中羟基是酰化或烷基化的那些，诸如苄基，和三苯甲基醚以及烷基醚，四氢吡喃基醚，三烷基甲硅垸基醚，和烯丙基醚。"溶剂合物"指的是以化学计量或非化学计量的量含有一个或多个溶剂分子的化合物的分子配合物。这样的溶剂分子是通常用于药物技术的那些，已知对于患者是无害的，例如，水，乙醇等。化合物或化合物的部分和溶剂的分子配合物可以通过非共价的分子内的力，诸如静电力，范德华力，或氢键稳定。所述术语"水合物"指的是其中一个或多个溶剂分子是水的溶剂合物，包括一水化物和半水合物。"取代的"指的是其中一个或多个氢原子独立地用相同或不同的取代基替代的基团。取代基的实例包括，但不限于，-m,-r6q,-0—，=0，-or60,-sr60,-s-,=s，-nr60r61,=nr60,-cm,-cf3,-cn,-ocn,-scn,-no,-n02，=n2,-n3,-s(0)20-,-s(0)2。h,-s(o)2r60，-os(02)ct,—os(o)2r60，—p(0)(0隱)2，-p(o)(or60)(ct)，—op(o)(or6o)(or6'),—c(o)r60，-C(s)r60,-C(o)or60，-C(O)NR60r61,-c(o)ct,-C(s)or60,-nr62c(o)nr6°r61，—nr62c(s)nr6°r",—nr62c(nr63)nr6°r61,和-c(nr62)nr6qr61，其中m独立地是卣素；r,r61，1162，和r"独立地选自氢，烷基，取代的烷基，垸氧基，取代的烷氧基，环烷基，取代的环烷基,环杂烷基，取代的环杂烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，和取代的杂芳基，或r^和r61与它们所连接的氮原子一起形成环杂烷基或取代的环杂垸基环。在某些实施方案中，每个取代基独立地选自卤素，-nh2，-oh,-cn,—cf3,-cooh,-c(0)nh2，—c(o)or64，和-顺643+，其中每个1164独立地是c!-3焼基°"缓释"指与通过相同的施用途径施用相同化合物的立即释放制剂所获得的相比，在延长的时期，在患者系统循环中化合物以有效获得化合物或其活性代谢物治疗或预防浓度的速率从药物组合物剂型中释放。在一些实施方案中，化合物在至少约4小时的时期内释放，如至少约8小时，至少约12小时，至少约16小时，至少约20小时，并且在一些实施方案中，至少约24小时。"治疗(Treating)"或"治疗(treatment)"耳鸣指的是阻止或改善耳鸣或耳鸣的至少一个临床症状，减少获得耳鸣或耳鸣的至少一个临床症状的危险，减轻耳鸣或耳鸣的至少一个临床症状的发展，或减少耳鸣或耳鸣的至少一个临床症状的发展危险。"治疗(Treating)"或"治疗(treatment)"也指的是抑制耳鸣，或者是身体的(例如，抑制、减轻或稳定可辨别的症状)，生理的(例如，抑制、减轻或稳定身体参数)，或两者兼有，和抑制至少一个对于所述患者可以是或可能不是可辨别的身体参数。在某些实施方案中，"治疗(treating)"或"治疗(treatment)"指的是延迟耳鸣或者其至少一个或多个症状在患者中的发作，所述患者可以暴露于被认为是导致耳鸣或易患耳鸣的因素，即使所述患者尚末经历或显示耳鸣的症状。术语"治疗(treating)"和"治疗(treatment)"和"治疗(totreat)"指预防、减轻或消除患者的耳鸣和/或耳鸣伴随的症状。治疗指任何成功地预防、减轻、消除或改善耳鸣的标志，包括任何主观或客观的参数如减轻、缓和、减少症状，预防或减轻耳鸣症状或使患者更耐受所述状况，使耳鸣减弱或改善患者的身体或心理健康。例如通过本发明公开内容提供的治疗耳鸣的方法治疗的成功可以通过比较在开始用式(I)或式(II)的前药治疗前的耳鸣的频率和/或严重性与在开始治疗后的耳鸣的频率和/或严重性来进行测量。预防、治疗或改善耳鸣症状可以基于主观或客观参数，包括身体检査的结果或关于症状严重性和生活质量的个人面谈，或任何其他本领域已知的适合的方式。"治疗有效量"指的是化合物的量，当给药至受试者用于治疗耳鸣或耳鸣的至少一个临床症状时，所述化合物的量足以影响所述耳鸣或其症状的治疗。"治疗有效量"可以根据例如化合物，耳鸣的病原学，耳鸣和/或其症状的严重性，要治疗的患者的年龄、重量、和/或健康，以及开处方医师的判断而变化。在任何给定情况下的适当量可以容易地由本领域技术人员确定或能够通过常规实验测定。"治疗有效剂量"指在患者中提供耳鸣的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可以根据化合物的不同，和患者的不同而变化，并且可以取决于多种因素，如患者的状况和递送的途径。治疗有效剂量可以根据本领域技术人员已知的常规药理学方法确定。现在详细描述本发明提供的药物组合物和方法的实施方案。所述公开的实施方案并不意欲限制权利要求。相反，权利要求意欲覆盖所有的备选方案、改进和等价物。加巴喷丁和普加巴林的前药在某些实施方案中，加巴喷丁或普加巴林的前药选自式(I)和式(II)的化合物(")其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，和前述任一项的药用N-氧化物，糾R'选自氢，烷基，取代的烷基，芳基取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环垸基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂垸基,取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基；112和w独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基垸基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂垸基，环杂烷基，取代的环杂垸基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基垸基，和取代的杂芳基烷基，或W和R3与它们所结合的碳原子一起形成环烷基，取代的环垸基，环杂烷基，或取代的环杂烷基环；且22W选自酰基，取代的酰基，垸基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基垸基，环垸基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基垸基，和取代的杂芳基烷基。在某些实施方案中，例如，当W是取代的垸基时，每个取代基独立地选自卤素，—NH2,—OH，—CN,—CF3,—COOH，—C(0)NH2，—C(0)OR5,和-NR5/，其中R5分别独立地是d.3烷基。在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R1是氢.在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，W和R3的至少一个不是氢。在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，W和R3独立地选自氢和C,.6院基o在式(i)和(n)化合物的某些实施方案中，rs逸自甲基，乙基正丙基,异丙基，正丁基，异丁基，和仲丁基，且W是氢。在式(i)和(n)化合物的某些实施方案中，rs逸自甲基，乙基，正丙基,和异丙基，且W是氢。在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，W选自C,-6烷基和d-6取代的烷基。在其中W选自c,-6取代的垸基的式(i)和(n)化合物的某些实施方案中，取代基选自卤素，—NH2,-OH,-CN，-CF3,-COOH,—C(0)NH2，-C(0)OR5,和-NR5/，其中RS分别独立地是d.3烷基。在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，W选自甲基，乙基，正丙基,异丙基正丁基，异丁基仲丁基正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基，和l，l-二乙氧基乙基。在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，W选自甲基，乙基，正丙基,异丙基，正丁基，和异丁基。在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，W和R2分别是氢，W是d-6垸基且W选自C,-6烷基和C,-6取代的烷基。在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，其中R'和R2分别是氢,R3是C,.6烷基，且W选自d.6取代的烷基，每个取代基独立地选自卤素，-NH2，-OH,-CN,-CF3,-COOH,-C(0)NH2,-C(O)OR5，和-服53+，其中每个R5独立地是d.3烷基。在式①和(II)化合物的某些实施方案中，W和W分别是氢，W选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，和仲丁基，且W选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基，和l，l-二乙氧基乙基。在式(I)和(II)化合物的某些实施方案中，R'和W分别是氢，RS选自甲基乙基，正丙基，和异丙基，且W选自甲基，乙基正丙基异丙基正丁基，和异丁基。在某些实施方案中，其中W是异丙基，^是氢，且W是甲基的式(1)化合物是l-([(ct-异丁酰氧基乙氧基)羰基腐基甲基卜l-环已垸乙酸或其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，或前述任一项的药用N-氧化物。在某些实施方案中，其中R"是异丙基，W是氢，且W是甲基的式(1)化合物是l-([(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-环己烷乙酸的结晶形式，如在Estmda等，美国申请公开号2005/015405中所公开的，将其全文结合于本文作为参考。在某些实施方案中，结晶的l-([((x-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-环已垸乙酸在X-射线粉末衍射图中具有在7.0°±0.3o，8.20±0.30，10.5°±0.3°,12.80±0.30,14.9。±0.3°，16.40±0.3o,17.90±0.30,18.10±0.3。，18.90±0.30，20.9。±0.3o，23.30±0.30，25.3°±0.30,禾口26.6。士0.3。的特征吸收峰。在某些实施方案中，结晶l-([(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-环已垸乙酸具有约63°C到约64°C的熔点范围，在某些实施方案中，具有约64。C到约66。C的熔点范围，和在某些实施方案中，约63。C到约66。C的熔点范围。式(I)的化合物的实例包括l-([(a-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-环已垸乙酸，l-([(a-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-环己烷乙酸，l-([(a-丁酰氧基乙氧基)羰基廣基甲基W-环已烷乙酸，l-([(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-环已院乙酸，l-([(a-新戊酰氧基(pivaloxy)乙氧基)羰基]氨基甲基H-环已垸乙酸，l-U(a-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基)-l-环己烷乙酸，l-([(a-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜l-环已烷乙酸，l-([(a-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基)-l-环已烷乙酸，l-([(a-异丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜l-环已烷乙酸，l-([(a-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-1-环已烷乙酸，l-([(a-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基)-l-环已烷乙酸，H[((x-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基H-环已垸乙酸，H[(ct-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环已垸乙酸，H[(a-异丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基W-环已烷乙酸，l-([(a-新戊酰氧基丙氧基濯基]氨基甲基H-环已烷乙酸，1-{[(01-乙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环已垸乙酸,H[(a-丙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基H-环已垸乙酸，H[(a-丁酰氧基异丙氧基)羰基腐基甲基卜l-环已垸乙酸，H[(a-异丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基卜l-环已烷乙酸，l-([(a-新戊酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基)-l-环已烷乙酸，1-{氨基甲基}-1-环已烷乙酸，1-{[(01-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基)-l-环己烷乙酸，和1-{[(01-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-1-环已烷乙酸，及其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，和前述任一项的药用N-氧化物。式(II)的化合物的实例包括3-([(a-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-{[(01-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸,3-{[(01-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-([(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-U(a-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-{氨基甲基}-5-甲基已酸,3-{[(01-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-{[(01-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-U(a-异丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸，3-([(a-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基)-5-甲基已酸,3-{[(01-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-([(a-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-([(a-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-U(a-异丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基卜5-甲基已酸，3-([(a-新戊酰氧基丙氧基燥基]氨基甲基卜5-甲基已酸，3-U(a-乙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-([(a-丙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-{[(01-丁酰氧基异丙氧基濯基]氨基甲基}-5-甲基已酸,3-([(a-异丁酰氧基异丙氧基)羰萄氨基甲基卜5-甲基已酸，3-([(a-新戊酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-([(a-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，3-{[(01-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸,3-([((x-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基卜5-甲基已酸，3-([(a-异丁酰氧基丁氧基碟基]氨基甲基}-5-甲基已酸，和3-([(a-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸，及其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，和前述任一项的药用N-氧化物。在某些实施方案中，式(II)的化合物是3-U(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基巳酸，其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，或前述任一项的药用N-氧化物。加巴喷丁和普加巴林的前药的合成方法加巴喷丁和普加巴林的前药的合成方法，包括结构式(I)和式(II)化合物的合成方法在Gallop等，PCT国际公开号WO02/100347;Gallop等，美国申请公开号2004/0077553;和Bhat等，美国申请公开号2005/0070715中公开，将其每个全文结合在本文中作为参考。使用方法在某些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的前药或其药物组合物施用于遭受耳鸣的患者。在某些实施方案中，可以将式(I)或式(II)的前药或其药物组合物作为针对耳鸣的预防措施施用于患者。式(i)或式(n)的前药，或其药物组合物用于治疗或预防耳鸣的适合性可以通过本领域技术人员已知的方法确定。当用于本发明的治疗方法时，在体内释放式(i)或式(n)的前药后，包含式(i)或式(n)的前药或其药物组合物的剂型可以在患者的系统循环中提供GABA类似物(例如，加巴喷丁或普加巴林)。前药的一个或多个前部分可以通过化学方法和/或酶促方法裂解。在哺乳动物胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑或任何其他适合的组织中存在的一种或多种酶可以裂解前药的一个或多个前部分。裂解机制对于目前的方法是不重要的。在某些实施方案中，通过从相应的GABA类似物前药裂解前部分形成的加巴喷丁或普加巴林不包含大量的内酰胺污染物(如少于约0.5重量％，例如少于约0.2重量％，并且在某些实施方案中，少于约0.1重量％)，原因见Augart#;美国专26利号6,054,482中所述。从式(I)或式(II)的前药释放内酰胺污染物的程度可以使用标准的体外分析方法进行评估。一些治疗有效的GABA类似物，例如，加巴喷丁和普加巴林，具有穿过胃肠粘膜的较差的被动渗透性，这可能是因为它们在生理pH的两性离子特征。加巴喷丁，普加巴林，及其它GABA类似物通过一种或多种氨基酸转运蛋白(例如，"大的中性氨基酸转运蛋白")穿过胃肠道进行主动运输。然而，大的中性氨基酸转运蛋白主要在排列于小肠有限区域的腔内的细胞中表达，其提供药物吸收的有限窗口(window)并导致总体剂量依赖性药物生物利用度，其随剂量增加而减少。本文公开的化合物，例如加巴喷丁前药l-([(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-环已烷乙酸在治疗或预防耳鸣上可以比母体药物分子(例如，加巴喷丁或其它GABA类似物)更加有效，因为公开的化合物需要更少的时间来达到系统循环中的治疗浓度，即当口服时，本文公开的化合物与它们的母体药物对应物相比，具有更短的Tm^。据认为，本文公开的化合物，例如加巴喷丁前药l-([(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环已垸乙酸通过与吸收加巴喷丁及其它已知GABA类似物不同的机制从胃肠腔被吸收到血液中。例如，认为加巴喷丁通过位于人小肠中的载体转运蛋白主动运输穿过消化道壁。加巴喷丁转运蛋白容易饱和，这意味着被吸收到血液中的加巴喷丁的量可能不与口服施用的加巴喷丁的量成比例，因为一旦转运蛋白被饱和，不会以任何显著的程度发生加巴喷丁的另外的吸收。与加巴喷丁比较，认为本文公开的化合物，例如加巴喷丁前药1-{[(01-异丁酰氧基乙氧基燥基]氨基甲基}-1-环已垸乙酸穿过消化道壁被吸收，所述消化道壁沿着胃肠道的更大部分，包括结肠。因为本文公开的化合物可以在缓释制剂中有效配制，所述缓释制剂在数小时内将GABA类似物前药缓释到胃肠道中，例如在结肠中，所述化合物，如加巴喷丁前药1-{[(01-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环已烷乙酸与它们各自的母体药物(例如，加巴喷丁或其它GABA类似物)相比，在治疗或预防耳鸣上可能更加有效。由本发明公开内容提供的化合物用于缓释口服剂型的能力可以减少维持系统循环中治疗有效的药物浓度所需要的给药频率。包含式(i)或式(n)的前药的剂型可以单独或与其他药剂组合施用或给药。所述剂型还可以将式(I)或式(II)的前药与另一种药物活性剂组合施用于患者，所述药物活性剂包含另一种GABA类似物的前药和/或己知或认为能够治疗或预防耳鸣的另一种活性剂。在某些实施方案中，式(i)或式(n)的前药可以适合于口服施用。在某些实施方案中，一种或多种前部分在口服施用GABA类似物前药后，通过胃肠道(例如，在患者的肠组织，血液，肝或其它适合的组织中)吸收GABA类似物前药后裂解。所述一种或多种前部分可以使前药成为在大肠(即，结肠)中表达的一种或多种转运蛋白的底物，和/或对于穿过胃肠粘膜吸收较差的GABA类似物(例如，加巴喷丁和普加巴林)，其可以促迸前药穿过胃肠粘膜被动吸收的能力。式(I)或式(II)的GABA类似物前药或其药物组合物可以在耳鸣显现之前、过程中或之后施用于患者。式(I)或式(II)的GABA类似物前药在动物模型中治疗耳鸣的能力可以使用Bauer和Brozoski,/爿mocTes.Oto/ao;"go/ogv^^葬嫁学裸:^^^^^萄2001，2(7人54-64所述的方法进行评估，其中耳鸣由声创伤诱导，和通过在Guitton等，/A^wmscfe"ce(神经科学杂志)2003,3944-3952中所述的方法导致，其中耳鸣由施用水杨酸诱导(还见美国申请公开号2006/0063802)，或通过本领域技术人员已知的任何其他适合的方法进行评估。化合物治疗人患者耳鸣的能力可以使用主观和客观测试如在Bauer和Brozoski,i^w7"g0"0;e(喉镜)2006，7M「》，675-681中所述的那些进行评估。在临床情况中使用的评估耳鸣治疗结果的测试的实例是耳鸣障碍评估量表(Newman氛/4rc/zOto/"wgo///eadjVec&5W"g1996,"2(2人143-8)。药物组合物由本发明公开内容提供的药物组合物包含至少一种式(I)和/或式(II)的GABA类似物前药和药用赋形剂(载体)。药物组合物可以包含治疗有效量的式(I)和/或式(II)的前药和至少一种药用赋形剂。在某些实施方案中，药物组合物可以包含超过一种式(I)和/或式(II)的前药。药用赋形剂包括稀释剂、辅剂、赋形剂和载体。药物组合物可以使用标准方法制备。借助于常规的混合、溶解、造粒、糖衣丸制造、水飞、乳化、胶囊化、包埋、和冻干方法，可以制备药物组合物。可以以常规方式利用一种或多种生理可接受的载体、稀释剂、赋形剂、和助剂来配制药物组合物，其促进在这里公开的化合物加工成制剂，其可以在药学上使用。适当的剂型可以部分取决于给药途径。由本发明公开内容提供的药物组合物在施用于患者后，可以提供加巴喷丁或普加巴林用于治疗耳鸣的治疗或预防水平。GABA类似物前药的前部分可以通过化学和/或酶促方式体内裂解以释放相应的GABA类似物。在哺乳动物的胃、肠腔、肠组织、血液、肝、脑或任何其他适合的组织中存在的一种或多种酶可以酶促裂解施用的前药的前部分。例如所述前部分可以在由胃肠道吸收之前(例如，在胃或肠腔中)和/或在由胃肠道吸收后(例如，在哺乳动物肠组织、血液、肝或其它适合的组织中)被裂解。在某些实施方案中，GABA类似物在穿过肠粘膜屏障运送过程中保持缀合于前部分从而提供保护免于体循环前代谢(presystemicmetabolism)。在某些实施方案中，式(i)或式(n)的前药基本上不在肠细胞中代谢释放相应的GABA类似物，但是在系统循环中被代谢为母体药物。在由胃肠道吸收后，GABA类似物前药的前部分的裂解使前药通过主动运输、被动扩散或通过主动和被动过程的组合而吸收到系统循环中去。式(I)或式(II)的GABA类似物前药可以在前药传递通过生物屏障，如血脑屏障之前保持完整。在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的前药可以被部分裂解，例如，一个或多个，但不是全部的前部分可以在传递通过生物屏障之前或在被细胞、组织或器官吸收之前被裂解。式(I)或式(II)的GABA类似物前药可以在系统循环中保持完整并且通过被动或主动转运机制由器官的细胞吸收。在某些实施方案中，GABA类似物前药是亲脂性的并且可以被动运送通过细胞膜。在细胞摄取后，前药可以通过化学方式和/或酶促方式裂解从而将相应的GABA类似物释放到细胞质中，导致GABA类似物的细胞内浓度的增加。在某些实施方案中，药物组合物可以以有效治疗或预防患者耳鸣的量包含式(I)或式(II)的至少一种前药。在某些实施方案中，药物组合物可以包含辅剂，所述辅剂促进式(I)或式(II)的GABA类似物前药通过胃肠上皮的吸收。所述增强剂可以例如打开胃肠道中的紧密连接或修饰细胞成分的作用，如p-糖蛋白等。适合的增强剂可以包括水杨酸的碱金属盐，如水杨酸钠，辛酸或癸酸，如辛酸钠或癸酸钠等。增强剂可以包括，例如胆汁盐，如脱氧胆酸钠。各种p-糖蛋白调节剂描述在Fukazawa等，美国专利号5,112,817;和Pfister等，美国专利号5,643,909中。各种吸收增强化合物和物质描述在Burnside等，美国专利号5，824，638;和Meezam等，美国申请公开号2006/0046962中。其他增强细胞膜的渗透性的辅剂包括间苯二酚、表面活性剂、聚乙二醇和胆汁酸。在某些实施方案中，药物组合物可以包含减少式(I)或式(II)的前药酶促降解的辅剂。使用protenoid微球体、脂质体或多糖的微囊化也可以有效用于减少施用的化合物的酶促降解。药物组合物还可以包含一种或多种药用赋形剂，包括赋形剂、辅剂、载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂、表面活性剂、填充剂、缓冲液、增稠剂、乳化剂、湿润剂等。例如，可以选择赋形剂从而改变药物组合物的孔隙率和渗透性，改变水合和崩解性质，控制水合，增强可制造性等。在某些实施方案中，药物组合物可以被配制用于口服施用。配制用于口服施用的药物组合物可以提供式(I)或式(II)的前药通过胃肠道的摄取，或具体地在胃肠道的一个或多个区域的摄取。在某些实施方案中，药物组合物可以被配制用于增强式(I)或式(II)的前药从胃肠道下段的摄取，并且在某些实施方案中，从大肠包括结肠的摄取。所述组合物可以以药物领域已知的方式进行制备并且除了式(i)或式(n)的前药之外，还可以包含一种或多种药用赋形剂，渗透性增强剂和/或第二治疗剂。在某些实施方案中，药物组合物还可以包含增强、调节和/或控制释放、生物利用度、治疗功效、治疗潜力、稳定性等的物质。例如，为了增强治疗功效，式(i)或式(n)的前药可以与一种或多种活性剂一起共同施用，从而30增加式(I)或式(II)的前药从胃肠道的吸收或扩散，或抑制所述药物在系统循环中的降解。在某些实施方案中，式(I)或式(II)的前药可以与具有增强式(I)或式(n)的前药的治疗功效的药理作用的活性剂一起共同施用。药物组合物可以采取下列形式溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小球、胶囊、含有液体的胶囊、散剂、缓释剂型、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂、混悬剂、液体、凝胶或任何其它的适于使用的形式。包含式(I)或式(II)的前药的药物组合物可以被配制用于口服施用。用于口服递送的药物组合物可以是下列形式，例如，片剂、锭剂、水或油质混悬剂、颗粒剂、散剂、乳剂、胶囊、糖浆剂、或酏剂。口服给药的组合物可以含有一种或多种可选的试剂，例如甜味剂诸如果糖、阿斯巴特或糖精，增香剂诸如薄荷、冬青油、或樱桃着色剂，和防腐剂，以提供药用可口的制剂。而且，当以片剂或丸剂形式时，可以将所述组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，因此提供经过延长时期的持续作用。口服组合物可以包括标准赋形剂诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这种赋形剂可以是药物级。对于口服的液体制剂例如混悬剂、酏剂和溶液，适合的载体、赋形剂或稀释剂包括水、盐水、烷撑二醇(例如，丙二醇)、聚垸撑二醇(例如，聚乙二醇)、油、醇、在pH4和pH6之间的稍微酸性的缓冲液(例如，在约5mM至约50mM之间的乙酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐)，等。另外，可以添加增香剂、防腐剂、着色剂、胆汁盐、酰基肉碱等。当式(I)或式(II)的前药是酸性时，它可以包括在任何本发明公开内容提供的制剂中作为游离酸，药用盐，溶剂合物，或水合物。药用盐基本上保留游离酸的活性，可以通过与碱的反应而制备，并且可以比相应的游离酸形式更易溶于水及其它质子溶剂中。在一些实施方案中，可以在所述制剂中使用式(I)或式(II)的前药的钠盐。由本发明公幵内容提供的药物组合物可以配制用于肠胃外施用，包括通过注射施用，例如施用到静脉(静脉内)，动脉(动脉内)，肌肉(肌内)，皮肤下(皮下或在长效制剂中)，到心包膜，到冠状动脉，或用作递送到组织或器官的溶液，例如用在心肺旁路机器中或用于冲洗移植的组织或器官。可注射的组合物可以是用于可注射施用的任何途径的药物组合物，所述途径包括，但不限于静脉内、动脉内、冠状动脉内、心包、血管周、肌内、皮下、皮内、腹膜内和动脉内。在某些实施方案中，可注射的药物组合物可以是用于直接施用到心脏、心包或冠状动脉中的药用适合的组合物。适合于肠胃外施用的由本发明的公开内容提供的药物组合物可以包含一种或多种式(i)或式(n)的前药以及一种或多种药用无菌等渗水性的水混溶性赋形剂或非水性赋形剂。用于肠胃外使用的药物组合物可以包括增加和维持药物溶解性的物质如络合剂和表面活性剂，使溶液等渗或接近生理pH的化合物，如氯化钠，右旋糖和甘油，增强溶液的化学稳定性的物质，如抗氧化剂，惰性气体，螯合剂，和缓冲液，增强化学和物理稳定性的物质，使自聚集或界面诱导的聚集最小化的物质，使蛋白质与界面相互作用最小化的物质，包括抗微生物剂的防腐剂，悬浮剂，乳化剂和前述任一项的组合。用于肠胃外施用的药物组合物可以配制为溶液、混悬液、乳剂、脂质体、微球体、纳米系统和将重构为溶液的粉末。对于延长的递送，可以将药物组合物提供为长效制剂，用于通过植入施用，例如皮下、皮内或肌内注射。因此，在某些实施方案中，药物组合物可以与适合的聚合或疏水物质一起配制，例如作为在药用油、离子交换树脂中的乳剂或作为微溶衍生物，例如式(i)或式(n)的前药的微溶盐形式。推断用于局部施用的包含式(i)或式(ii)的gaba类似物前药的药物组合物可以以乳膏、凝胶、软膏剂、贴片、糊剂(pasts)、喷雾剂或粘性洗剂形式存在。所述制剂可以包含一种或多种通常以纯化形式存在的式(i)或式(ii)的gaba类似物前药，以及适合量的药用局部赋形剂，其包括但不限于，凝胶、洗剂、乳膏、软膏剂和液体。局部递送系统还包括透皮贴片，其包含待施用的式(i)或式(ii)的至少一种gaba类似物前药。通过皮肤的递送可以通过扩散或通过更多的主动能量来源如离子导入或电转运来实现。用于局部应用的式(i)或式(ii)的gaba类似物前药的制剂，如乳膏，软膏剂和凝胶形式存在，可以包含油质或水溶性软膏剂基质。例如，局部组合物可以包含植物油、动物脂肪，和在某些实施方案中，获自石油的半固体烃。局部组合物还可以包含白色软膏剂、黄色软膏剂、十六烷基酯蜡、油酸、橄榄油、石蜡、凡士林、白矿蜡，鲸蜡，淀粉甘油，白蜡，黄蜡，羊毛脂，无水羊毛脂和单硬脂酸甘油酯。还可以使用各种水溶性软膏剂基质，包括甘油醚和衍生物，聚乙二醇，聚氧乙烯单硬脂酸酯40和聚山梨酯。包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的药物组合物还可以被配制用于耳施用。耳用药物组合物包括溶液、混悬剂和软膏剂，其可以在耳道中施用和/或施用到耳的外部皮肤。可以将溶液或混悬液配制为滴耳剂，所述滴耳剂包含至少一种由本发明公开内容提供的化合物以及至少一种赋形剂如，但不限于，聚丙二醇，无水甘油，聚乙二醇，矿物油，或前述任一项的组合。用于局部施用到外耳的耳用药物组合物可以被配制为水溶液或混悬液，水包油乳剂，如美国专利号5,753,269，与聚合物物质组合如美国专利号5,747,061，形成凝胶的组合物如美国专利号6,316,011和6,346,272，或与低分子量聚合物组合如在美国申请公开号2004/0014819中所述。局部耳用组合物可以包含一种或多种药用成分，如表面活性剂、辅剂、另外的药物、缓冲液、抗氧化剂、张力调节剂、防腐剂、增稠剂或粘性调节剂等。用于耳用药物组合物的赋形剂的实例包括盐水、醇、植物油、苄醇、烷撑二醇、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、镁、硬脂酸酯、滑石和凡士林。所述药物组合物可以进行灭菌和/或可以包含另外的赋形剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于控制渗透压的试剂，缓冲液，着色剂和/或芳香化物质。'在某些实施方案中，选择这样的耳用局部赋形剂，当施用于耳时，其不增强活性剂向系统循环或向中枢神经系统的递送。例如，耳用局部赋形剂可以具有实质上闭塞的性质，其增强通过粘膜经皮传送到系统循环中。闭塞赋形剂的实例包括烃类基质，无水吸收基质如亲水性凡士林和无水羊毛脂，和油包水乳剂基质如羊毛脂和冷霜。在某些实施方案中，耳用局部赋形剂可以基本上非闭塞的如例如水溶性的水包油乳剂基质和水溶性的基质如基于聚乙二醇的赋形剂和用各种试剂如甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素胶化的水溶液。局部的耳用组合物可以是粘性凝胶，其保留在耳中并且在约2到约12小时时期内释放药物。适合于耳用药物组合物的凝胶的实例包括，但不限于泊洛沙姆，透明质酸盐(酯)，xyloglucans，脱乙酰壳多糖，聚酯，聚(丙交酯)，聚(乙交酯)或它们的共聚物PLGA，蔗糖醋酸异丁酸酯，和甘油单油酸酯。局部耳用组合物可以是水性聚合物混悬液。混悬剂的实例包括葡聚糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、多糖凝胶、纤维质聚合物如羟丙基甲基纤维素，和含羧基的聚合物如软丙烯酸的聚合物或共聚物。由本发明公幵内容提供的流体局部耳用药物组合物，包括软膏剂和混悬液，可以具有适合于选择的施用途径的粘度。例如，滴耳剂可以具有约1，000厘泊到约30,000厘泊的粘度。用于耳用的粘性溶液或带状结构可以具有约30,000厘泊到约100,000厘泊的粘度。在某些实施方案中，包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的药物组合物可以以与耳表面的长效制剂接触的长效制剂(depot)形式提供。长效制剂指包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的来源，其不会通过耳清除机制被迅速去除并且由此容许通过一次施用，在耳表面上的流体中即存在包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的持续、持久的高浓度。一般地，认为药物的吸收依赖于溶解的药物浓度和包含药物的流体的外部组织的接触持续时间。当药物通过流体的清除被去除和/或吸附到耳组织中时，更多的药物从长效制剂进行提供，例如溶解于补充的流体中。取决于长效制剂，一次或两次施用可以提供完全的给药方案。在某些实施方案中，长效制剂施用可以在耳组织中提供6-14天的治疗浓度。长效制剂可以采取多种形式，只要式(I)或式(II)的GABA类似物前药可以以足以是治疗有效的，是可释放的，和不容易从耳中去除的浓度水平进行提供。耳用长效制剂形式的实例包括水性聚合物混悬液，软膏剂和固体插入物。局部耳用剂型还可以是插入物的形式。插入物包含含有式(i)或式(n)的GABA类似物前药的基质。例如，基质可以是聚合物并且活性剂可以分散在聚合物基质中和/或结合于聚合物基质。耳用组合物和剂型的实例在Bowman等，美国申请公开号2006/0046970;禾口Ansel'sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(Ansel's药物剂型和药物递送系统)，第8版，Allen等，编辑，LippincottWilliams&Wilkins，2005，第563-566页中进行公开。在某些实施方案中，包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的药物组合物不包含由GABA类似物和/或GABA类似物前药的分子内环化形成的内酰胺副产物或仅含低水平的内酰胺副产物。在某些实施方案中，所述组合物对于延长的贮存是稳定的(例如，超过1年)，而没有明显量的内酰胺形成(例如少于约0.5重量％的内酰胺，如少于约0.2重量％的内酰胺，和在某些实施方案中，少于约0.1重量％的内酰胺)。可以配制由本发明公开内容提供的药物组合物从而在通过本领域已知的使用方法施用于患者后，提供式(I)或式(II)的GABA类似物前药的立即、持续和延缓的释放。在某些实施方案中，可以配制包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的药物组合物以用于缓释制剂。剂型由本发明公开内容提供的药物组合物可以以单位剂型进行配制。单位剂型指在物理上不连续的单位，其适合作为正在经受治疗的患者的单次剂量，其中每个单位包含被计算将产生预定的治疗效果的预定量的式(I)或式(n)的GABA类似物前药。单位剂型可以用于单次每日剂量，每天l-2次，或多个日剂量的一次，例如每天2-4次。当使用多个日剂量时，对于每次剂量所述单位剂量可以是相同的或不同的。一种或多种剂型可以包含可在单一时间点或在时间间隔过程中施用于患者的剂量。由本发明公开内容提供的药物组合物可以多种剂型使用，其提供式(I)或式(II)的GABA类似物前药的立即释放和/或控释。适当的剂型的类型可以取决于被治疗或预防的耳鸣的类型或严重性，以及取决于施用的方法。在某些实施方案中，剂型可以适于每天不超过两次地施用于患者，并且在某些实施方案中，每天仅一次地施用于患者。可以单独给药或与其它药物组合给药，并且给药可以持续，只要有效治疗疾病、紊乱或病症所要求。包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的药物组合物可以配制用于立即释放，以用于肠胃外施用，口服施用，或通过任何其他适当的施用途径施用。35可以设计控制药物递送系统以这样的方式递送药物，以致药物水平维持在治疗有效窗(window)并且在系统以特定速率持续递送药物的长时间内维持有效和安全的血液水平。与关于通过相同施用途径施用的立即释放剂型所观察到的波动相比，控制药物递送可以产生基本恒定的药物血液水平。对于一些药物，在治疗阶段维持恒定的血液和组织浓度是最理想的治疗模式。这些药物的立即释放可能导致血液水平在激发需要的反应所需的水平以上的峰值，这浪费药物并且可能导致或恶化毒性副作用。控制药物递送可以导致最佳治疗，并且不仅可以减少给药频率，还可以减少副作用的严重性。控制释放剂型的实例包括溶出控制系统，扩散控制系统，离子交换树脂，渗透压控制系统，可蚀基质系统，pH依赖型制剂，胃停留系统等。在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的口服剂型可以是控释剂型。控制递送技术可以提高药物在胃肠道的特定一个或多个区域的吸收。用于包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的特定药物组合物的适当的口服剂型可以，至少部分地取决于式(I)或式(II)的前药的胃肠吸收性质，式(I)或式(II)的化合物在胃肠道中的稳定性，式(I)或式(II)的前药的药物代谢动力学和预定的治疗模式。可以选择适当的控释口服剂型用于特定的式(I)或式(II)的前药。例如，胃肠停留口服剂型可以适合于主要通过胃肠道上段吸收的化合物，并且缓释口服剂型可以适合于主要从胃肠道下段吸收的化合物。.在某些实施方案中，包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的药物组合物可以用许多不同的剂型施用，其可以在口服施用后提供式(i)或式(n)的前药的缓释。缓释口服剂型可以用于在延长的时间阶段释放药物并且当需要将药物或药物形式递送到胃肠道下段时，其是有效的。缓释口服剂型包括扩散控制的系统如储藏库装置和基质装置，溶出控制系统，渗透系统，和侵蚀控制的系统。缓释口服剂型和制备其的方法是本领域公知的(见，例如"TheScienceandPracticeofPharmacy，"(药物科学和实践)，Lippincott,Williams&Wilkins，第21版，2005,第46和47章；Langer，Sc/e"ce(科学)1990，1527-1533;和Rosoff,"ControlledReleaseofDrugs，"(药物的控释)1989，第2章)。缓释口服剂型包括在延长的时间阶段维持药物在生物流体如血浆、血液、脑脊液或在组织或器官中的治疗浓度的任何口服剂型。缓释口服剂型包括扩散控制的系统如储藏库装置和基质装置，溶出控制系统，渗透压系统和侵蚀控制的系统。缓释口服剂型和制备其的方法是本领域公知的。在扩散控制系统中，不溶于水的聚合物控制液体的流动和随后溶出的药物从所述剂型的流出。扩散和溶出过程都涉及药物从剂型中的释放。在储藏库装置中，包含药物的核心用聚合物进行包被，并且在基质系统中，药物扩散在整个基质中。纤维素聚合物如乙基纤维素或醋酸纤维素可以用于储藏库装置。用于基质系统的物质的实例包括甲基丙烯酸酯，丙烯酸酯，聚乙烯，丙烯酸共聚物，聚氯乙烯，高分子量的聚乙烯醇，纤维素衍生物，和脂肪化合物如脂肪酸，甘油酯和巴西棕榈蜡。在溶出控制系统中，药物溶出的速率由缓慢溶解的聚合物或通过微囊化控制。一旦包衣被溶解，药物便可溶出。通过改变一种或多种包衣的厚度和/或组成，可以控制药物释放的速率。在一些溶出控制的系统中，总剂量的组分可以包含立即释放的成分。溶出控制的系统包括包封/储藏器溶解系统和基质溶解系统。包封的溶解系统可以通过用不同厚度的缓慢溶解的聚合物包被药物的微粒或颗粒或通过微囊化进行制备。用于溶出控制系统的包衣物质的实例包括明胶，巴西棕榈蜡，虫胶，醋酞纤维素和醋酸丁酸纤维素。例如可以通过将药物与缓慢溶解的聚合物载体压縮在片剂形式中进行制备基质溶解装置。药物从渗透泵系统的释放速率通过经半透膜进入储藏器的流体的流入来确定，其包含渗压剂。所述药物与试剂混合或位于储藏器中。所述剂型包含一个或多个小孔，溶解的药物从所述小孔中以一定速率泵出，所述速率根据由渗透压导致的水的进入速率来确定。因为在剂型中的渗透压增加，所述药物通过孔释放。释放速率是恒定的并且可以在紧密的范围内进行控制，以产生相对恒定的药物血浆和/或血液浓度。渗透泵系统可以独立于胃肠道的环境来提供药物的恒定释放。药物释放的速率可以通过改变渗压剂和/或一个或多个小孔的大小来改变。药物从侵蚀控制的系统的释放通过载体基质的侵蚀速率来确定。药物分散在整个聚合物中，并且药物释放的速率取决于聚合物的侵蚀速率。包含药物的聚合物可以从剂型的整体(bulk)和/或表面降解。缓释口服剂型可以以适合于口服施用的形式，如例如片剂、丸剂或颗粒剂形式存在。颗粒可以填充在胶囊中，压制成片剂，或包含在液体混悬液中。缓释口服剂型可以另外包含外部包衣从而提供例如酸保护，容易吞咽，香味，识别等。在某些实施方案中，缓释口服剂型可以包含治疗有效量的式(i)或式(n)的GABA类似物前药和药用赋形剂。在某些实施方案中，缓释口服剂型可以包含少于治疗有效量的式(I)或式(II)的GABA类似物前药和药用有效赋形剂。多种缓释口服剂型，每种剂型包含少于治疗有效量的式(i)或式(n)的前药，可以以单个时间或在一段时间内施用，从而提供治疗有效剂量或治疗或预防耳鸣的方案。由本发明公开内容提供的缓释口服剂型可以从所述剂型释放式(I)或式(II)的GABA类似物前药从而有利于式(I)或式(II)的前药从胃肠道的适合区域，如在结肠中吸收的能力。在某些实施方案中，缓释口服剂型可以在一定时期内从所述剂型释放式(I)或式(II)的前药，所述时期为至少约4小时，至少约8小时，至少约12小时，至少约16小时，至少约20小时，和在某些实施方案中，至少约24小时。在某些实施方案中，缓释口服剂型可以以一定递送模式从剂型释放式(I)或式(II)的GABA类似物前药，所述递送模式为从在约O到约4小时内约0wt。/。到约20wt%，在约0到约8小时内约20wt。/。到约50wtM，在约O到约14小时内约55wtM到约85wt%，和在约O到约24小时内约80wt。/。到约100wt%。在某些实施方案中，缓释口服剂型可以以一定递送模式从剂型释放式(i)或式(n)的前药，所述递送模式为从在约O到约4小时内约Owtc/。到约20wt15/()，在约O到约8小时内约20wt。/。到约50wt。/。，在约O到约14小时内约55wt。/。到约85wt%，和在约0到约20小时内约80wty。到约100wt%。在某些实施方案中，缓释口服剂型可以以一定递送模式从剂型释放式(I)或式(II)的前药，所述递送模式为从在约0到约2小时内约0wt。/。到约!20wt%，在约O到约4小时内约20wt。/。到约50wt%，在约O到约7小时内约55wt。/。到约85wt%，和在约0到约8小时内约80wt。/。到约100wt%。在口服施用于患者后，包含式(I)或式(II)的前药的缓释口服剂型可以在一段时间内，在患者的血浆，血液或组织中提供相应的GABA类似物的浓度。加巴喷丁或普加巴林的浓度曲线可以显示这样的AUC，其与式(I)或式(II)相应化合物的剂量成比例。不管所用的控释口服剂型的具体形式如何，式(I)或式(II)的GABA类似物前药可以在充足的时间内从口服施用的剂型进行释放，以提供式(I)或式(II)的前药在患者的血浆和/或血液中延长的治疗浓度，所述治疗浓度有效治疗或预防耳鸣。在口服施用后，包含式(I)或式(II)的前药的口服剂型可以在将所述剂型口服施用于患者后的至少约4小时，至少约8小时，至少约12小时，至少约16小时，和在某些实施方案中，至少约20小时的持续时间内提供相应GABA类似物在患者的血浆和/或血液中的治疗有效浓度。维持加巴喷丁或普加巴林的治疗有效浓度的持续的时间阶段可以是相同的或不同的。维持加巴喷丁或普加巴林的治疗有效血浆浓度的持续的时间阶段可以在口服施用后马上或在一个时间间隔后开始。在某些实施方案中，所述剂型可以在约0到约2小时中释放约0到约30%的前药，在约2到约12小时中释放约20到约50%的前药，在约3到约20小时中释放约50到约85%的前药，和在约5到约18小时中释放超过约75%的前药。在某些实施方案中，缓释口服剂型可以提供随时间的加巴喷丁或普加巴林在患者血液和/或血浆中的浓度曲线，其具有曲线下面积(AUC)，所述AUC与施用的相应的式(I)或式(II)的GABA类似物前药的剂量和最大浓度Q^成比例。在某些实施方案中，所述Cm^可以少于这样的Q^的约75%，并且在某些实施方案中，可以少于这样的Qax的约60%,所述C,通过施用相等剂量的化合物从立即释放的口服剂型获得，并且所述AUC与通过施用相等剂量的前药，从立即释放的口服剂型获得的AUC基本相同。在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的剂型可以一天施用两次，并且在某些实施方案中一天施用一次，从而在患者的系统循环中提供治疗有效浓度的GABA类似物，例如加巴喷丁或普加巴林。GABA类似物的缓释口服剂型的实例在Cimdy氛美国专利号6,833,140,美国申请公幵号2004/0198820和2006/0141034中公开，将其每个的全部内容并入本文作为参考。施用方法和剂量用于治疗或预防耳鸣的方法包括向需要所述治疗或预防的患者施用式(I)或式(II)的GABA类似物前药，或其药物组合物。式(I)或式(II)的GABA类似物前药，或其药用盐，或前述任一项的药用溶剂合物，或其药物组合物可以通过任何适合的途径进行施用。适合的施用途径的实例包括，但不限于，皮内，肌内，腹膜内，静脉内，皮下，鼻内，硬膜外，口服，舌下，鼻内，大脑内，阴道内，透皮，直肠的，吸入，眼睛地或局部地。施用可以是全身或局部的。施用可以是快速推注(bolusinjection),持续输注或通过上皮或粘膜皮肤被覆，例如口腔粘膜，直肠和肠粘膜等的吸收。施用可以是全身或局部的。在某些实施方案中，式(I)或式(II)的GABA类似物前药，或其药物组合物可以口服施用。在某些实施方案中，式(I)或式(II)的GABA类似物前药，或其药物组合物可以通过耳施用。可以将配制用于耳施用的包含式(i)和/或式(n)的前药的药物组合物作为液体滴剂，软膏剂，粘性溶液或凝胶，带状结构或作为固体施用。将所述化合物施用于内耳可以通过各种递送技术来实现，包括使用装置或药物载体来将式(I)或式(II)的GABA类似物前药以靶向方式运输和/或递送到圆窗或卵圆窗的膜上，在那里其扩散到内耳或主动输注如耳芯(otowicks)(^夠^7,美国专利号6,120,484),圆窗导管(见例如，美国专利号6,045,528和6,377,849)，或各种类型的凝胶、泡沫、血纤蛋白或其他药物载体，其放置在圆窗龛或卵圆窗上并负载式(I)或式(II)的GABA类似物前药用于缓释，被插入耳蜗管或耳蜗的任何其他部分的装置(见例如，美国专利号6，309，410)，经鼓膜的注射，其中中耳或其部分被化合物的溶液或其它载体填充(见，例如，Hoffer等，Ofo/ao;wogo/og/cC7^7o/A^.2003，即人353-58)。在某些实施方案中，式(I)或式(II)的GABA类似物前药，或其药物组合物可以通过缓释剂型递送到患者，例如通过口服缓释剂型递送到患者。当用于治疗或预防耳鸣时，可以将治疗有效量的一种或多种式(I)和/或式(II)的GABA类似物前药单独施用或施加或与其他药剂组合施用或施加。治疗有效量的一种或多种式(I)或式(II)的GABA类似物前药还可以与另一种药物活性剂组合递送由本发明公开内容提供的GABA类似物前药，所述活性剂包括由本发明公开内容提供的另一种化合物。例如，在治疗患有耳鸣的患者中，包含式(I)和/或(II)的GABA类似物前药的剂型可以与治疗剂组合施用，所述治疗剂已知或被认为能够治疗或预防耳鸣，耳鸣的至少一种症状，或至少一种与耳鸣有关的病症。有效用于治疗或预防患者耳鸣的式(I)或式(II)的GABA类似物前药的量将部分取决于病症的性质并且可以通过本领域已知的标准临床技术进行确定。此外，体外或体内测定可以用于辅助鉴定最佳剂量范围。待施用的治疗有效量的式(I)或式(II)的前药还可以取决于特别是被治疗的受试者，受试者的体重，耳鸣的严重性，施用的方式和开处方的临床医生的判断。对于系统施用，治疗有效剂量可以在开始通过体外测定进行估计。例如，可以在动物模型中配制剂量从而获得有益的循环组合物浓度范围。起始的剂量还可以通过体内数据，例如动物模型，使用本领域已知的技术估计。所述信息可以用于更精确地确定对人的有效剂量。本领域普通技术人员可以基于动物数据优化对人的施用。在一些实施方案中，口服缓释剂型适应于每天1-3次地施用于患者。在一些实施方案中，口服缓释剂型适应于一天1-2次地施用于患者。给药可以单独提供或与其他药物组合提供，并且可以持续有效治疗或预防耳鸣所需要的那么长的时间。用于口服施用的适合的剂量范围可以取决于加巴喷丁或普加巴林(一旦从前部分裂解)的效能，并且可以从约0.1mg到约300mg药物/kg体重/天，例如从约1到约100mg/kg体重/天。在某些实施方案中，式(I)的GABA类似物前药可以以加巴喷丁的约10mg等价物到约3,600mg等价物/天的量施用于患者，在某些实施方案中，以加巴喷丁的约200mg-等价物到约2,400mg-等价物/天的量施用于患者，和在某些实施方案中以加巴喷丁的约400mg-等价物到约1,600mg-等价物/天的量施用于患者从而治疗或预防耳鸣。某些GABA类似物可以比加巴喷丁更有效并且更低的剂量可以适合于裂解的药物和任何前药(在当量摩尔的基础上测量)。在某些实施方案中，式(II)的GABA类似物前药可以以普加巴林的约10mg等价物到约1,200mg等价物/天的量施用于患者，在某些实施方案中，以普加巴林的约50mg-等价物到约800mg-等价物/天的量施用于患者，和在某些实施方案中以普加巴林的约100mg-等价物到约600mg-等价物/天的量施用于患者从而治疗或预防耳鸣。可以通过本领域技术人员已知的方法确定剂量范围。剂量可以以单剂型或以多剂型施用。当使用多剂型时，包含在每个剂型中的化合物的量可以是相同或不同的。包含在剂量中的式(I)或式(II)的GABA类似物前药的量可以取决于施用途径和患者的耳鸣通过急性、慢性或急性和慢性施用的组合是否得到有效治疗或预防。在某些实施方案中，施用的剂量少于毒性剂量。本文所述的组合物的毒性可以通过细胞培养或实验动物中的标准药物学方法进行确定，例如通过确定LDs。(对50%群体致死的剂量)或LD，(对100%群体致死的剂量)。在毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数。在某些实施方案中，药物组合物可以显示高治疗指数。通过这些细胞培养测定和动物研究获得的数据可以用于配制剂量范围，其对于在人中使用是无毒的。包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的药物组合物的剂量可以在例如血液、血浆或中枢神经系统中的循环浓度的范围内，其包括有效剂量并且显示很少或几乎不显示毒性。剂量可以在该范围内变化，这取决于所用的剂型以及使用的施用途径。在某些实施方案中，可以施用升高的剂量。施用式(I)或式(II)的GABA类似物前药用于治疗或预防耳鸣的功效可以使用耳鸣的动物和人模型并根据临床效果进行评估。评估动物和人的耳鸣的方法是已知的夠W〃，Bauer和Brozoski，《/」moc7ey(9to/flAj"go/ogv2001，2(7」，54-64;Guitton#"，/iVewms"e"ce「/庐经辨学^:萄2003，"f9人3944-3952;Guitton寧，美国申请公开号2006/0063802;Bauer和Brozoski,丄a^"goscope(喉镜)2006,"6f5人675-681;Soderman筝，Oto/Wemto/2001，"~」，526-33;Henry箏,/Jw&o/(美国听力学杂志)2005,/仰，21-48;禾口Folmer,嵐C五w'胸e,浙77z腦fD&orafe/^(喉咙疾病)2002,柳，1-9)。在某些实施方案中，口服包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的口服缓释剂型可以在患者的血浆中提供治疗有效浓度的加巴喷丁或普加巴林，持续时间为施用所述剂型后的至少约4小时，在某些实施方案中，为至少约8小时，和某些实施方案中，为至少约12小时。式(I)或式(II)的GABA类似物前药或其药物组合物可以以治疗有效量施用于需要耳鸣治疗的患者。治疗有效量指导致患者耳鸣症状严重性的可检测变化的GABA类似物前药的总量。治疗有效量可以提供药理学活性的和治疗有效的GABA类似物前药的浓度。组合治疗在某些实施方案中，式(I)或式(II)的GABA类似物前药，或其药物组合物可以与至少一种其它治疗剂一起用于组合治疗，所述其它治疗剂包括式(I)或式(II)的不同GABA类似物前药。式(I)或式(II)的GABA类似物前药，或其药物组合物及其它治疗剂可以加和作用，或在某些实施方案中，协同作用，从而使得治疗剂组合在一起例如更加有效，安全，和/或产生更少或更低的严重副作用。在某些实施方案中，式(I)或式(II)的GABA类似物前药，或其药物组合物可以与另一种治疗剂的施用同时进行施用。在某些实施方案中，式(I)或式(II)的GABA类似物前药和/或其药物组合物可以在施用另一种治疗剂之前或之后施用，并且因此可以用于具有重叠时间表的方案中。另外的治疗剂可以有效用于治疗耳鸣，可以有效用于治疗耳鸣的至少一种症状，可以有效用于治疗施用式(i)或式(n)的GABA类似物前药用于治疗耳鸣的副作用，或可以有效用于治疗除耳鸣之外的疾病、紊乱和病症。在其中式(I)或式(II)的前药与另外的用于治疗或预防耳鸣的治疗剂一起施用的某些实施方案中，每种活性剂可以以比当其单次使用时更低的剂量使用。由本发明公开内容提供的方法包括施用一种或多种式(i)或式(n)的GABA类似物前药或包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药和一种或多种其他治疗剂的药物组合物，条件是所述组合的施用不抑制由本发明公开内容提供的一种或多种化合物的治疗功效和/或不产生不利的组合效果。在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的组合物可以与另一种治疗剂的施用同时施用，所述治疗剂可以是与包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药相同的药物组合物或剂型的一部分，或在与其不同的组合物或剂型中。在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的化合物可以在施用另一种治疗剂之前或之后施用。在组合治疗的某些实施方案中，例如，所述组合治疗包括交替施用由本发明公开内容提供的组合物和包含另一种治疗剂的组合物，从而使与具体药物相关的不利副作用最少化。当由本发明公开内容提供的化合物与另一种有可能产生不利副作用(包括但不限于毒性)的治疗剂同时施用时，所述治疗剂可以有利地以这样的剂量施用，其在激发不利副作用的阈值以下。由本发明公开内容提供的化合物与第二治疗剂的重量比率可以改变并且可以取决于每种药剂的有效剂量。将使用每种化合物的治疗有效剂量。因此，例如当式(I)或式(II)的GABA类似物前药与另一种治疗剂组合时，由本发明公开内容提供的化合物与第二治疗剂的重量比率可以是约1000:1到约1:1000，并且在某些实施方案中，是约200:1到约1:200。式(I)或式(II)的GABA类似物前药和第二治疗剂的组合也可以在前述范围内，但是在每种情形中，可以使用每种活性化合物的有效剂量。在这样的组合中，由本发明公开内容提供的化合物和第二治疗剂可以单独施用或组合施用。此外，一种成分的施用可以在另一种治疗剂的施用之前，与其同时，或在其之后进行。因此，式(I)或式(II)的化合物可以单独使用或与其他已知有益于治疗或预防耳鸣的治疗剂或其他影响受体或酶的治疗剂组合使用，所述受体或酶增加由本发明公开内容提供的化合物的功效、安全性、方便性或减少其不理想的副作用或毒性。式(I)或式(II)的前药及其他治疗剂可以同时施用，或者在伴随的治疗或在固定的组合中。另外的治疗剂可以通过与施用式(I)或式(n)的GABA类似物前药，或其药物组合物所用相同的途径进行施用，或通过与其不同的途径进行施用。在某些实施方案中，式(I)或式(II)的GABA类似物前药或其药物组合物可以施用于患者用于与这样的疗法或治疗组合来治疗或预防耳鸣，所述疗法或治疗已知或被认为有效治疗或预防耳鸣，或在某些实施方案中，治疗或预防与耳鸣有关的疾病、紊乱或病症。用于治疗或预防耳鸣的第二治疗剂可以具有止痛、麻醉、钠通道封阻剂、抗水肿、止痛和退热性质的一种或多种。止痛剂包括例如类固醇消炎剂，非类固醇消炎剂，选择性COX-2抑制剂和麻醉剂。止痛剂的实例包括，例如对乙酰氨基酚、阿米替林、阿司匹林、丁丙诺啡、塞来考昔、可乐定、可待因、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、芬太尼、氟比洛芬、氢吗啡酮、羟嗪、布洛芬、丙米嗪、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、萘普生、羟考酮、吡罗昔康、右丙氧芬、refecoxib、舒林酸、托美丁、曲马多、伐地考昔和前述任一项的组合。在某些实施方案中，由本发明公开内容提供的化合物或其药物组合物可以与A^-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂一起施用，所述拮抗剂在竞争性NMDA拮抗剂结合位点，在离子通道中的非竞争性NMDA拮抗剂结合位点结合于NMDA受体，或结合于甘氨酸位点。NMDA受体拮抗剂的实例包括金刚烷胺、D-2-氨基-5-膦酰戊酸(D-AP5)、3-((土)2-羧基哌嗪-4-基)-丙基-l-磷酸(CCP)、conantokins、7-氯kynurenate(7-CK)、右美沙芬、艾芬地尔、氯胺酮、美金刚、地佐环平、加环利定、利可替奈、苯环利定、利鲁唑、traxoprodil和前述任一项的组合(见，例如，Sands,美国专利号5,716,961;和Gui加n争,美国申请公开号2006/0063802)。式(I)或式(II)的GABA类似物前药，或其药物组合物也可以与非药理性耳鸣疗法联合使用，所述非药理性耳鸣疗法诸如，例如，避免耳毒性药物，减少乙醇、咖啡因和烟碱的用量，减压，使用背景嗓音或屏蔽，行为疗法如催眠，认知疗法，生物反馈，耳鸣再训练疗法。式(I)或式(II)的GABA类似物前药也可以与可用于治疗和耳鸣相关联的症状的药物结合施用，所述症状如抑郁症和焦虑症。可用于治疗抑郁的药物的实例包括，例如，alprozolam,阿米替林，阿莫沙平，安非他酮，西酞普兰，氯米帕明，地昔帕明，多塞平，依他普仑，氟西汀，氟伏沙明，丙米嗪，马普替林，哌甲酯，米氮平，萘法唑酮，去甲替林，帕罗西汀，普罗替林，舍曲林，曲唑酮，文拉法辛，和上述任何药物的组合。可用于治疗焦虑症的药物的实例包括，例如，阿普唑仑，阿替洛尔，丁螺环酮，氯氮萆,可乐定，氯氮蕈(clorazepate),地西泮，多塞平，依他普仑，哈拉西泮，羟嗪,劳拉西泮，纳多洛尔，奥沙西泮，帕罗西汀，丙氯拉嗪，三氟拉嗪，文拉法辛，和上述任何药物的组合。实施例参照下列实施例对本发明作进一步描述，所述实施例描述式(I)或式(II)的GABA类似物前药的合成，包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的缓释剂型的制备，和治疗或预防耳鸣的方法，所述方法包括施用式(I)或式(II)的GABA类似物前药。对于本领域技术人员来说，显然可以对材料和方法进行许多改进，而不会背离本发明的范围。在下面的实施例中，以下縮写具有以下意义。如果对缩定未作限定，则采用通常所接受的意义。cm=厘米g=克h=小时J=焦耳kp=千帕斯卡kg=千克kV=千伏L=升LC/MS=液相色谱/质谱分析mA=毫安mg=毫克min=分钟mol=摩尔=毫升mm=毫米吗=微克微升=微摩尔v/v—体积比实施例1经由三甲基甲硅烷基酯中间体的l-Wa-异丁酰氧基乙氧基)羰基l氨基甲基W-环已烷乙酸步骤A:1-{[(01-氯乙氧基潔基1氨基甲基}-1-环已烷乙酸向包含二氯甲烷(1.6L)的5升，3颈，圆底烧瓶中加入加巴喷丁(120.4g,0.704mol)，随后加入三乙胺(294mL,2.11mo1)。缓慢加入氯三甲基硅垸(178mL,1.40mol)同时保持反应温度低于15。C，并将得到的混悬液搅拌30分钟。随后缓慢加入氯甲酸l-氯乙酯(100g，0.704mol)同时保持、温度低于15。C。添加完成后，再加入三乙胺(88mL,0.63mol)并将得到的混悬液于室温搅拌30分钟。通过用水(2x1L)洗涤反应混合物，接下来用1NHC1(2x2L)，随后用盐水(2x500mL)洗涤，通过酸性后处理将得到的甲硅垸基酯转化成对应的酸。通过无水硫酸钠干燥并真空去除溶剂后，获得橙色油状的粗制产物(190g)并用于步骤B，无需进一步纯化。'HNMR(CDC13,400MHz):&1.41—1.57(m,IOH)，1.78(d，3H)，2.33(s，2H)，3.27(d,2H),5.42(br.s,1H),6.55(q，1H).步骤B:1-{[((1-异丁酰氧基乙氧基)羰基氨基甲基}-1-环已垸乙酸(3)向3升，3颈的圆底烧瓶中加入异丁酸(254g，2.9mol)，随后加入三乙胺(395mL,2.84mo1)。将反应混合物冷却至室温，并将在二氯甲烷(80mL)中的来自上面反应步骤的粗制酸溶液(190g，0.69mol)以控制方式加入，同时保持温度在30°C以下。将得到的浅黄色溶液搅拌过夜。随后用一体积的二氯甲垸稀释反应混合物并用水(6x500mL),碳酸氢钾水溶液(3x500mL),和盐水(2x500mL)进行洗涤。通过无水硫酸钠干燥，真空去除溶剂后，产出暗红色油状的粗制产物(87g)。将这种产品的一部分(35g)加载到800gBiotage标准相硅胶快速柱(flashcolumn)上并并用己烷(6L)中的40%二乙醚洗脱，其在真空去除溶剂后产出无色油状产物(13.5g)。用粗制产物的第二份35g对此进行重复，产出另外13.5g的l-([(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-环己烷乙酸。通过于70。C在庚垸(325mL)中溶解，随后缓慢冷却至室温，对产物样品(25g)进行重结晶。通过过滤分离白色的结晶产物(23g)。熔点63-64°C。实施例2经由烯丙基酯中间体的l-(『(a-异丁酰氧基乙氧基傲基l氨基甲基W-环已烷乙酸步骤A:烯丙基l-氨基甲基-l-环已烷乙酸酯盐酸盐用氮气冲洗装配了磁力搅拌棒和500mL压力平衡加料漏斗的干燥3L，三颈，圆底烧瓶。用加巴喷丁(171g，1.0mol)和烯丙醇(lL,852g,14.6mol)装填烧瓶并将整个混合物在冰水浴中冷却至0。C。在1小时时间内逐滴向搅拌的溶液中加入亚硫酰氯(225mL,360g，3.0mol)。让反应混合物在室温搅拌16h,随后用乙醚(2L)进行稀释并在搅拌的同时冷却至0。C。几分钟后形成白色晶体，通过过滤进行收集。由1/3(v/v)乙醇和乙醚混合物(2L)重结晶粗制产物给出白色固体的产物(220g,88%)。m.p.:138-142°C.'HNMR(CD3OD，400MHz):S1,36-1.54(m，腿)，2.57(s,2H),3.05(s,2H),4,616Hz，2H)，5.22((!(!,/=10.4，1.2Hz,1H)，5.33(dd，J=17.2，1.4Hz，1H)，5.90-6.00(m,1H).MS(ESI)m/z212.0(M+C1)+.步骤B:烯丙基l-U(a-氯乙氧基)羰基l氨基甲基卜l-环已烷乙酸酯向在二氯甲垸(lL)中的上述盐酸盐(220g,0.89mol)溶液中缓慢加入氯甲酸1-氯乙酯(101.7mL,132.3g,0.92mol)。将反应混合物冷却至0。C并在1小时时间内缓慢加入4-甲基吗啉(205mL,188.9g，1.87mol)，同时保持温度小于10°C。将得到的浑浊溶液在室温中搅拌1小时。加入乙醇(150mL)并在室温搅拌反应泡合物1小时。随后用乙醚(2.5L)稀释反应混合物，用水(lL)和盐水(1L)洗涤。将有机相通过硫酸钠干燥并浓縮以给出浅黄色粘性液体的标题化合物(282g,100%)。NMR(CDC13,400MHz):51.35-1.58(m,IOH)，1.78(d,J=5.6Hz，3H)，2.32(s,2H),3.22(d，6.8Hz，2H),4.57(d,5.6Hz,2H),5.25(dd，/=10.4,1Hz，1H),5.32(dd,/=17.2，1.6Hz，1H)，5.52(br，1H,NH),5.90-5.94(m，1H),6.54(q,5.6Hz,m).步骤C:烯丙基1-{[(&异丁酰氧基乙氧基)羰基氨基甲基}-1-环已烷乙酸酯向异丁酸(432mL,391.5g，4.4mol)禾卩4-甲基吗啉(488mL，449g,4.4mol)的混合物中添加在异丁酸(432mL，391.5g,4.4mol)中的来自在前步骤的氯氨基甲酸酯(282g,0.88mo)溶液。在30分钟内于0。C进行添加。将得到的混浊溶液于室温搅拌16h。将反应混合物用乙醚(2.5L)稀释并用水(3x500mL)随后用10%的碳酸氢钾水溶液(6x500mL)随后用盐水(500mL)进行洗涤。将有机相通过硫酸钠进行干燥并浓缩以产出粘性液体的标题化合物(328g,100%)。！HNMR(CDC13，400MHz):$1.15(d,/-7.2Hz,6H),1.35-1.58(m，10H),2.31(s,2H),2.51(m，1H),3.19(d，《/=5.6Hz,2H),4.56(d,J=5.6Hz,2H),5.2410,IHz，1H),5.32(dd，J-17,1.2Hz,1H),5.35(br，1H)，5.84-5.94(m，1H)，6.78(q,/=5.6Hz，1H).MS(ESI)m/z392.24(M+H)+,步骤D:烯丙基1-{(01-异丁酰氧基乙氧基)羰基-氨基甲基}-1-环已烷乙酸酯的去保护在氮气气氛下，向乙醇(500mL)中的甲酸铵的搅拌混悬液中加入上面的烯丙基酯(328g,0.88mol)以及10%Pd/C(15g)。6h后，通过滤去催化剂来后处理反应混合物。用乙醇(2x250mL)洗涤催化剂并合并滤液并进行蒸发。将粗制产物溶于乙醚(2L)中并将有机相用2NHC1(2x2L)洗涤以便将铵盐转化成酸形式，随后用水(1L)和盐水(1L)洗涤。将乙醚层通过硫酸钠干燥并进行浓縮以给出粘性液体的粗制产物(240g,82%)。步骤E:l-U(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]-氨基甲基)-l-环已烷乙酸的结晶将3L圆底烧瓶装配热油浴，氮气入口接头，内部温度计，顶部机械搅拌器，和回流冷凝器。将烧瓶用氮气冲洗并用乙酸乙酯/庚烷的1/10(v/v)混合物(1.2L)和来自在前反应的粗制产物(240g)进行填装。加热烧瓶直到产物溶解，随后根据下列程序进行冷却<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>随后将烧瓶冷却至4°C过夜，伴随搅拌(冷却提高产量)。过滤产物并用庚烷(2xl00mL)洗涤，随后在减压下(25mmHg(0.033atm))，于30°C干燥18h以产生白色晶状固体l-([(oc-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-环已垸乙酸(185g)。实施例3晶体l-ma-异丁酰氧基乙氧基)羰基l氨基甲基i-l-环已烷乙酸的X-射线粉末衍射分析用布鲁克D8发现型(BrukerD8Discover)X-射线粉末衍射仪，利用CuKoc辐射来测量根据上面实施例1和2产生的l-([(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-环已烷乙酸的晶体样品的X-射线粉末衍射图(XRPDs)。该仪器装备了平行光束和二维HI-STAR平面检测器。将管压和电流强度分别设置为40kV和40mA。将校准的X射线束减弱到直径约0.5mm的点状大小。将平面检测器距离测角计中心15cm放置并且角分辨率为大约0.033°/像素。检测器覆盖了一帧图内2-theta(29)中35。的范围。将X射线束和水平样品板之间的角度设置为4。并将平面检测器中心设置成18°角。这种几何位置能够测量一帧图内4.5°到39.5°的20。对于所收集的每种XRPD模式来说典型的平均时间为3分钟。使用刚玉(NIST1976)样品来校准XRPD仪器。两个样品都给出了等同的衍射图模式。实施例4晶体l-ma-异丁酰氧基乙氧基)羰基慮基甲基l-l-环已烷乙酸的熔点和差示扫描量热分析利用Electrothermal9200熔点仪测量根据上面实施例1和2产生的l-([((x-异丁酰氧基乙氧基)羰基腐基甲基卜l-环已烷乙酸的晶体样品的熔点，并测定为63-64°C。利用PerkinElmer系列7仪器，以5°C/min的扫描速率扫描25°C到250。C，测量根据上面实施例1和2产生的H[(oi-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-环已烷乙酸的晶体样品的差示扫描量热(DSC)分析。将样品的测试部分置于铝盘中并将帽巻曲以消除帽和盘之间的任何可视接缝。以相同的方式准备一个空盘作为空白对照。将盘置于差示扫描量热器中。以合适的温度程序(在起始温度平衡，等热，斜率，最终温度)运行材料。DSC分析显示起始温度58.3°C和AH为72.39J/g的吸热转变。在63-64°C的吸热峰上可见样品熔化。实施例5{(1-异丁酰氧基乙氧基機基慮基甲基}-1-环已烷乙酸(3)在30分钟时间内向水(40mL)中的加巴喷丁.(6.8g,0.04mol)溶液添加乙腈(40mL)中的[(l-异丁酰氧基乙氧基)羰氧基]琥珀酰亚胺(lOg,0.036mo)溶液。在环境温度下搅拌反应3小时。用甲基叔丁醚(200mL)稀释反应混合物，用水(2x100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相分离，通过无水硫酸钠干燥，过滤，并进行真空浓缩以提供白色固体的标题化合物(12g，定量的)。使用下列方法来结晶标题化合物。将固体化合物(12g)混悬于甲基环已烷甲基叔丁醚10:1(60mL)中。在30分钟内将混悬液缓慢加热到50°C。随后将澄清的溶液冷却至室温。将混浊的混合物接种晶体形式的5mg标题化合物。将混合物进一步冷却至0-4。C2h。过滤固体产物并用甲基环己烷(2x10mL)洗涤以产生白色晶状固体的标题化合物(3)(10g,83%产率)。如通过开放毛细管熔点测定所测量的，所述晶状固体物质具有约64-66°C的熔点。实施例6l-Wa-异丁酰氧基乙氧基機基慮基甲基W-环已烷乙酸(3)的缓释口服剂型的制备根据Cimdy,美国申请公开号2006/0141034中所公开的方法制备包含加巴喷丁前药，l-([(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基腐基甲基)-l-环已烷乙酸(化合物(3))的缓释口服剂型，在此将所述申请的全部内容并入作为参考。所制备的包含化合物(3)的口服缓释剂型片剂具有表1中所示的成分成分生产商表1(mg/片)组成(wtV。)成分类别化合物(3)磷酸氢钙，USP甘油二十二烷酸酯,NF滑石，USP二氧化硅胶体，NF518.26XenoPort(圣克拉拉，600.00CA)Rhodia(芝加哥，IL)Gattcfosss(SaintPirest，Cedex，法国)Barrett矿业(芒特弗农，IN)Cabot(Tuscola,IL)60.0580.025.4345.8039.564.586.110.41前药稀释剂润滑剂/释放控制剂抗粘附剂助流剂52十二烷基硫酸飞舍(Fisher)士工、亇化+,^/t_，、tt24.001.84表面活性剂钠，NF(Fairlawn,NJMallinckrodt硬脂酸镁，NF(菲利浦斯勃22.221.69润滑剂_格，NJ)_合计1310.00100根据下列步骤制备片剂。称出化合物(3)，磷酸氢钙，甘油二十二烷酸酯，滑石，和二氧化硅胶体，通过存20目筛网进行筛选并在V形混合器中混合15分钟。称重十二垸基硫酸钠的压制药片部分(sluggingportion)并通过#30目筛网。称重硬脂酸镁的压制药片部分并通过斜O目筛网。将筛过的十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁加入到V形混合器中并混合5分钟。倒出混合物并在片剂压制机上压制成大约400mg重的预压片。随后将预压片通过Comil194Ultra碾磨机(QuadroEngineering,Inc.,Millburn,NJ)以获得经碾磨过的材料用于进一步压制。称出十二烷基硫酸钠的压片部分并通过#30目筛网。称出硬脂酸镁的压片部分并通过#40目筛网。将碾磨过的材料与十二垸基硫酸钠和硬脂酸镁的压片部分加入到V形混合器中并混合3分钟。倒出混合材料并压制形成具有1310mg总重和600mg化合物(3)负载(45.8wt。/。)的片剂。片剂具有16.1到22.2kPa(158至lj218N)的平均最终硬度。实施例7口服施用的W〖(a-异丁酰氧基乙氧基機基l氨基甲基W-环已烷乙酸(3)的药物代谢动力学在健康成人受试者中进行l-([(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-1-环已烷乙酸(3)的口服施用的安全性，耐受性和药物代谢动力学的随机、交叉、喂食/禁食单剂量研究。在此研究中使用实施例6的口服缓释剂型。该研究是设计来评估与商业化加巴喷丁胶囊剂型(Neurontin⑧，辉瑞(Pfizer))相比此剂型在人体中的性能。十二名健康成人志愿者(7名男性和5名女性)参与该研究。平均体重为75.6kg。所有受试者都以随机顺序接受两次不同的处理，两次处理之间有一星期的间歇期。两次处理为(A)在过夜禁食后实施例6片剂的单一口服剂量(2x600mg);和(B)在高脂肪早餐后实施例6片剂的单一口服剂量(2x600mg)。在给药前，并且在给药后的0.5,1，1,5，2，3，4，6,8,12,18,24，和36小时，从所有受试者收集血液和血浆样品。在给药前，从所有受试者收集尿样，并且在给药后的0-4h，4-8h，8-12h,12-18h,18-24h，和24-36h获得完全的尿液排泄物。血液样品用甲醇进行立即猝灭并冷冻保存在S70。C。利用敏感性和特异性LC/MS/MS方法，制备样品等分试样用于加巴喷丁和化合物(3)的分析。在口服给药片剂(禁食型)后血液中加巴喷丁的平均士SDC,为4.21±1.15pg/mL。在高脂肪早餐后施用所述片剂后，血液中加巴喷丁的Q^进一步提高至6.24±1.55昭/mL。在口服给药片剂(禁食)后，加巴喷丁在血液中的平均值士SDAUC是54.5±12.2pg.h/mL。在高脂肪早餐后施用片剂后，血液中加巴喷丁的AUC进一步增加到83.0士21.8(ig'h/mL。与禁食的受试者相比，在食物存在时，在口服施用片剂后对加巴喷丁的暴露进一步提高了52%。在口服施用所述片剂后，到达加巴喷丁峰值血液水平(TmJ的时间得到显著延迟。在禁食受试者中，口服施用所述片剂给出加巴喷丁Tmax值为5.08土1.62h。这与立即释放型加巴喷丁的典型Tmax(约2-4h)相当。在食物存在时，口服施用所述片剂后加巴喷丁Tm^进一步延迟到8.40±2.07h。对于所有处理来说血液中加巴喷丁的表观终末消除半寿期是类似的对于禁食受试者体内的片剂来说为6.47±0.77h,以及对于喂食受试者体内片剂来说为5.38±0.80h。在口服施用片剂后，在尿液中回收的加巴喷丁剂量的百分比对于禁食受试者为46.5±15.8%，和对于喂食受试者为73.7±7.2%。在口服施用片剂后，对血液中完整前药的暴露较低。在禁食受试者中口服给药片剂后，血液中完整化合物(3)的浓度达到最大值0.040lag/mL,大约为相应峰值加巴喷丁浓度的1.0%。类似地，在这些受试者的血液中化合物(3)的AUC是血液中加巴喷丁的相应AUC的0.3%。在喂食受试者口服给药片剂后，血液中完整化合物(3)的浓度达到最大值0.018(ig/mL，大约为相应峰值加巴喷丁浓度的0.3%。类似地，这些受试者血液中化合物(3)的AUC小于血液中加巴喷丁相应AUC的0.1%。实施例8评估用于治疗耳鸣的前药的治疗功效的动物模型利用耳鸣的动物模型可以评估式(I)或式(II)的GABA类似物前药的功效，所述动物模型是利用单侧噪音创伤来诱导耳鸣的(参见例如，Bauer和Brozoski，J^4moc7m(9to/mj"o/ogy2001，54-64;还参见Guitton#"，美国申请公开号2006/0063802。首先将Long-Evans大鼠在行为上适应于食物小丸的杠杆式压力机(lever-press),并接着调节所述大鼠以独特和标准的方式反应于听觉测试刺激。在调节后，将动物分成数组，并且暴露于单侧噪音创伤达0，1，或2小时。将动物麻醉，置于立体头固定架中，并在行为训练和测试之前或之后，单侧暴露于窄带噪音一次，所述噪音具有中心为16kHz的105dB的峰值强度，暴露时间为0，1或2小时。接着，给所述动物施用式(I)或式(II)的GABA类似物前药，测定对调节反应的抑制，并与未暴露于噪音创伤的对照组进行比较。实施例9-评估前药治疗人的耳鸣的治疗功效的方法使用例如Bauer和Brozoski,丄ar"gcwco;e(喉镜)2006,675-681或Folmer,BMC五"r,7Vose7VoafZXsoWeM卩凝^^;^竭2002，2卩」，1-9所述的方法可以评估式(I)或式(II)的GABA类似物前药的功效。使用预先确定的包含和排除标准筛选受试者，并且使用纯音和宽频带噪声(BBN)来选择它们完成心理物理学响度匹配任务(psychophysicalloudnessmatchingtask)的能力。包含标准的实例包括例如年龄、耳鸣的类型，例如持续的或脉冲式的，耳鸣的持续时间，耳鸣障碍问巻(THQ)评分>30，Beck抑郁量表(BeckDepressionIndex)(BDI)<13，以及在使用1KHz标准的响度匹配任务上的标准表现。在筛选、选择和参与后，在将式(I)或式(II)的GABA类似物前药施用于受试者之前和之后来评估耳鸣。使用主观刺激响度匹配和耳鸣响度匹配方法评估听觉阈值。'在参与前，关于受试者进行心理物理学匹配任务的熟练程度来筛选受试者。在客观刺激响度匹配方法中，受试者将在20dB感觉水平的两耳lKHz标准音与五种两耳比较刺激(BBN,0.5,1,2,和4KHz)的每一个进行匹配。使用强迫式双向选择方法(forcedtwo-choiceprocedure)来获得响度匹配。每次试验开始的时候，同时显示视觉暗示和lKHz标准，随后显示第二视觉暗示和比较刺激。指导受试者通过点击屏幕上的按钮来指出标准和比较刺激在响度上听上去是"相同"还是"不同"。使用限制的升-降方法(ascending-descendingmethod)。使用这种响度匹配测试来筛选受试者并要求其符合效率的包含标准(完成时间^1h)和可靠性(匹配水平的标准偏差S5dB)。耳鸣响度匹配方法与客观刺激响度匹配方法的不同在于每次试验的最初显示是零显示，在该过程中，屏幕上的信息指示受试者密切地听他们的耳鸣。在这种最初的暗示(l秒)过程中，受试者被指导使用他们感觉到的耳鸣作为标准刺激。受试者被指导当比较刺激的响度与他们耳鸣的响度匹配时，点击"相同的响度"按钮。比较刺激(BBN，0.5,1，2，和4KHz)的显示顺序是随机的，并且每个升和降刺激系列重复一次，总共四种耳鸣响度与五种比较刺激的每一种匹配。记录响度匹配点的强度并且使用在关于比较刺激的每个时期(session)内确定的听觉阈值将其转化为耳鸣响度的感觉水平。将心理声学确定的耳鸣响度报道为在时期内获得的最大感觉水平匹配的dBHL。在研究开始和在研究过程中不时进行评估时期。可以在研究过程中，对受试者只给药安慰剂，只给药测试化合物，包含式(I)或式(II)的GABA类似物前药的逐渐升高或逐渐降低剂量的变量，或安慰剂和测试化合物的组合。研究的持续时间可以是几小时，数天，数周，数月或数年。主要的结果测量是声学测定的耳鸣响度和感觉的耳鸣障碍。耳鸣障碍使用耳鸣障碍问巻确定，其提供与耳鸣的情绪、功能和认知方面相关的总体评分和题分来确定耳鸣障碍(见例如，Kuk等，Ear/7ew1990,77,56434-45)。其次的结果测量包括一般健康和确定的生命质量因素，例如使用一般健康调查简表(generalHealthSurveyShortform)(RAND36-项健康调查，1.0，RandHealth,圣莫尼卡，CA)和耳鸣体验问巻，评估耳鸣的体验感觉特征的一组7等级的问题。可以使用用于评估耳鸣的其它问巻如Soderman等，Oto/A^woto/2001,"0」，526-33;Henry寧，/^"A.o/2005，〃(7」,21-48所述的那些；和本领域技术人员已知的其它问巻。最后，应该注意存在实施本文公开的实施方案的备选方式。因此，本发明实施方案应该被理解为举例说明性的，而不是限制性的，并且权利要求不受限于本文所给出的细节，但是可以在本文所述的范围及其等价物内进行修改。权利要求1.一种治疗患者耳鸣的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种化合物，所述化合物选自式(I)和式(II)其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，和前述任一项的药用N-氧化物，其中R1选自氢，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基；R2和R3独立地选自氢，烷基，取代的烷基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，氨基甲酰基，取代的氨基甲酰基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基，或R2和R3与它们所结合的碳原子一起形成环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，或取代的环杂烷基环；并且R4选自酰基，取代的酰基，烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，环杂烷基，取代的环杂烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基，和取代的杂芳基烷基。2.权利要求l的方法，其中R'是氢。3.权利要求l的方法，其中112和113中的至少一个不是氢。4.权利要求l的方法，其中W和R3独立地选自氢和C,-6烷基。5.权利要求1的方法，其中F选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，和仲丁基，并且W是氢。6.权利要求l的方法，其中W选自cl6垸基和C,-6取代的烷基。7.权利要求1的方法，其中W选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基仲丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基，和1,1-二乙氧基乙基。8.权利要求1的方法，其中R'和W分别是氢，W是Cl6院基，并且W选自d-6烷基和C卜6取代的垸基。9.权利要求l的方法，其中R'和W分别是氢,I^选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基异丁基，和仲丁基，并且R"选自甲基乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，异戊基，仲戊基，新戊基,和1,1-二乙氧基乙基。10.权利要求1，6和8任一项的方法，其中每个取代基独立地选自卤素，—NH2,—OH,—CF3,—CN,—COOH,—C(0)NH2，—C(0)OR5,和—NR53+,其中每个RS独立地是d.3垸基。11.权利要求l的方法，其中所述化合物是选自下列的式(I)的化合物l-([(a-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-环已垸乙酸；l-([(a-丙酰氧基乙氧基)羰萄氨基甲基H-环己烷乙酸；l-([(a-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基)-l-环已垸乙酸；H[(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基W-环已烷乙酸；l-([(a-新戊酰氧基乙氧基滞基]氨基甲基W-环已垸乙酸；l-([(a-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜l-环已垸乙酸；l-([(a-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜l-环己垸乙酸；l-U(a-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜l-环己烷乙酸；;}-1-环已烷乙酸;}-1-环己烷乙酸.i-环已烷乙酸.i-环已烷乙酸-i-环已烷乙酸;卜i-环已垸乙酸;}-1-环已烷乙酸;)-i-环已烷乙酸:}-1-环已烷乙酸;卜i-环已垸乙酸l-([(a-异丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基]l-([(a-新戊酰氧基甲氧基燥基]氨基甲基〗H[(a-乙酰氧基丙氧基燥基]氨基甲基〉-]l-([(a-丙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基Hl-U(a-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基〉.H[(a-异丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基〕l-([(a-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基]l-([(a-乙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基]l-([(a-丙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基]l-([(a-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基]l-([(a-异丁酰氧基异丙氧基燥基]氨基甲基H-环已垸乙酸；l-([(a-新戊酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基)-l-环已垸乙酸；H[(oi-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基H-环已垸乙酸；H[(a-丙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基W-环已垸乙酸；H[(a-丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基卜l-环已烷乙酸；l-([(a-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基)-l-环已垸乙酸；禾口l-U(a-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基)-l-环已垸乙酸；前述任一项的药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，和前述任一项的药用N-氧化物。12.权利要求l.的方法，其中所述化合物是式(I)的化合物并且是l-{[(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜l-环已垸乙酸或其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，或前述任一项的药用N-氧化物。13.权利要求12的方法，其中所述l-U(a-异丁酰氧基乙氧基燥萄氨基甲基}-1-环已垸乙酸是结晶的。14.权利要求13的方法，其中所述结晶的l-([(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基廣基甲基}-1-环已烷乙酸在》射线粉末衍射图中具有在7.0°±0.3°,8.2°±0.3。，10.5。±0.30,12.8°±0.3°,14.90±0.3°,16.4°±0.3。，17.9。±0.3°,18.1°±0.3°,18.90±0.3。，20.9。±0.30，23.3。±0.3。，25,3。±0.30,和26.6。±0.3。的特征吸收峰。15.权利要求13的方法，其中所述结晶的l-U(a-异丁酰氧基乙氧基)羰<基]氨基甲基}-1-环己垸乙酸具有约63°C到约66°C的熔点范围。16.权利要求1的方法，其中所述化合物是选自下列的式(II)的化合物:3—[[(01-乙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；3-」[[(a-丙酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基H-甲基己酸；3-<[[(a-丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基卜5-甲基已酸；3-j[[(a-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基).-5-甲基己酸；3—[[(a-新戊酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基〉.-5-甲基已酸；3」[[(a-乙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸；3」[[(a-丙酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基H-甲基已酸；3-[[(01-丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸；3-[[(a-异丁酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基〉-5-甲基已酸；3-[[(a-新戊酰氧基甲氧基)羰基]氨基甲基卜5-甲基已酸；3—[[(a-乙酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基卜5-甲基已酸；3—[[(01-丙酰氧基丙氧基燥萄氨基甲基}-5-甲基己酸；3曙<([(01-丁酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；3-[[(a-异丁酰氧基丙氧基燥基]氨基甲基〉-5-甲基已酸；3-([(a-新戊酰氧基丙氧基)羰基]氨基甲基〉-5-甲基已酸；3-([(a-乙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸；3-([(01-丙酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；3-([(a-丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基〉-5-甲基已酸；3-{[(01-异丁酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸；3-U(a-新戊酰氧基异丙氧基)羰基]氨基甲基)-5-甲基已酸；3-{[(01-乙酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；3-U(a-丙酰氧基丁氧基燥萄氨基甲基卜5-甲基已酸；3-{[(0丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸；3-U(a-异丁酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基已酸；和3-([(a-新戊酰氧基丁氧基)羰基]氨基甲基)-5-甲基己酸；前述任一项的药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，和前述任一项的药用N-氧化物。17.权利要求1的方法，其中所述化合物是式(11)的化合物并且是3-{[(01-异丁酰氧基乙氧基)羰基]氨基甲基}-5-甲基己酸或其药用盐，前述任一项的药用溶剂合物，或前述任一项的药用N-氧化物。18.权利要求1的方法，其中所述化合物是式(I)的化合物并且以加巴喷丁的约10mg-等价物到约3,600mg-等价物/天的量进行施用。19.权利要求1的方法，其中所述化合物是式(II)的化合物并且以普加巴林的约10mg-等价物到约1,200mg-等价物/天的量进行施用。20.权利要求1的方法，其中所述化合物通过口服施用。21.权利要求20的方法，所述方法包括以缓释口服剂型口服施用所述化合物。22.权利要求21的方法，其中在施用所述化合物后，在所述患者的血浆中维持治疗有效量的加巴喷丁或普加巴林至少约4小时的时期。23.权利要求21的方法，其中在施用所述化合物后，在所述患者的血浆中维持治疗有效量的加巴喷丁或普加巴林至少约8小时的时期。24.权利要求21的方法，其中在施用所述化合物后，在所述患者的血桨中维持治疗有效量的加巴喷丁或普加巴林至少12小时的时期。全文摘要本发明公开了使用加巴喷丁或普加巴林的前药及其药物组合物治疗耳鸣的方法，以及用于治疗耳鸣的加巴喷丁或普加巴林的前药的药物组合物。文档编号A61K31/195GK101616664SQ200780049819公开日2009年12月30日申请日期2007年11月13日优先权日2006年11月14日发明者诺亚·泽拉格申请人:克塞诺波特公司