作为ddp-iv抑制剂的1-氨基甲基-l-苯基-环己烷衍生物的制作方法

专利名称：作为ddp-iv抑制剂的1-氨基甲基-l-苯基-环己烷衍生物的制作方法
专利说明作为DDP-IV抑制剂的1-氨基甲基-L-苯基-环己烷衍生物 发明领域 本发明涉及化合物和它们在治疗中的用途。

背景技术：
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一种丝氨酸蛋白酶，其从一般在倒数第二个位置上包含脯氨酸残基的肽链上裂解N-末端二肽。DPP-IV在哺乳动物组织中以II型膜内在蛋白的形式被广泛表达。该蛋白酶在肠、肝、肾近端小管、前列腺、黄体的分化的上皮细胞表面上和在白细胞亚类如淋巴细胞和巨噬细胞上被表达。在血清中发现了该酶的可溶形式，其具有与该酶的膜结合形式相同的结构和功能，但是缺乏疏水性跨膜结构域。
DPP-IV具有许多生理学相关底物，包括趋化因子(例如嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞衍生的趋化因子)、神经肽类(例如神经肽Y和P物质)、血管活性肽类和肠降血糖素类(例如GLP-1和GIP)。GLP-1(胰高血糖素样肽-1)是作为对所摄入的营养物的响应在远端小肠的L细胞中产生的激素。各种组织上的GLP-1受体结合刺激胰岛素基因表达、生物合成和葡萄糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进饱感，减缓胃排空和促进胰腺β细胞的生长。
虽然尚未完全确定DPP-IV在哺乳动物系统中的生物学作用，但是认为其在神经肽代谢、T-细胞活化、癌细胞对内皮的附着和HIV进入淋巴样细胞中起重要作用。还已经发现DPP-IV负责使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)失活。因为GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物并且对葡萄糖配置具有直接有益作用，DPP-IV抑制作用代表了一种治疗例如非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的有吸引力的方法。
还已经表明DPP-IV在免疫响应中发挥作用。被T-CD4+淋巴细胞表达(在这种情况下其与抗原CD26同义)的DPP-IV在移植排斥机理中起重要作用(Transplantation 1997，63(10)，1495-500)。通过使得更选择性地抑制免疫响应，DPP-IV的抑制相应地代表了一种非常有前景的预防移植患者的移植物排斥的方法。
DPP-IV的抑制剂尤其是在WO-A-03/000180、WO-A-000181、WO-A-004498、WO-A-03/082817、WO-A-04/032836、WO-A-04/007468和WO-A-05/121089中有描述。
WO 03/063797作为用于合成钾离子通道功能的抑制剂的中间体公开了下列化合物
此外，WO 2005/105096作为用于合成钾离子通道功能的抑制剂的中间体公开了下列化合物
WO 03/000676描述了可用于治疗疟疾的下列化合物
发明概述 本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐或前体药物
其中 V和W中的一个选自价键、-(CH2)n-、-O-、-NH-和-N(R8)-；并且另一个选自价键、-(CH2)n-和-O-； X是价键或连接基团(linker)，所述连接基团具有1至5个链内原子并且包含一个或多个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-和任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚烃基(hydrocarbylene)的键合基团(linkage)；前提是当V和W中至少一个是-O-、-NH-或-N(R8)-时，X是价键； Y是价键；或者Y和一个R7部分与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代并且可以是饱和的或不饱和的； Z是价键或连接基团，所述连接基团具有1至12个链内原子并且包含一个或多个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-、任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚烃基和任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚杂环基的键合基团； R3和R4各自独立地是氢或R10；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代； R5选自氢，当X是价键时除外；任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基； R6选自氢，当Y和Z各自是价键时除外；任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基； R7独立地选自R10； 或者两个R7部分一起可以在它们所连接的原子之间形成桥，其中所述的桥是亚烃基或-(CH2)i-O-(CH2)j-桥，其中i和j各自独立地是0、1或2； R8选自R9、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9和-S(O)lR9； R9选自氢；任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基； 各R10独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR11、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)lR11、-N(R11)R12、-C(O)N(R11)R12、-S(O)lN(R11)R12和R13； R11和R12各自独立地是氢或R13； R13选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代； k是0、1、2、3、4、5或6； l是0、1或2； m是0、1、2、3、4、5或6；且 n是1或2。
还提供了包含本发明的化合物并任选包含可药用的稀释剂或载体的药物制剂。
本发明还提供了一种产品，其包含本发明的化合物和治疗剂；其是用于在治疗中同时、分别或相继使用的组合制剂的形式。
本发明的化合物可用于治疗或预防选自非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植(allograft transplantation)、降钙素-骨质疏松(calcitonin-osteoporosis)、心力衰竭、葡萄糖代谢受损(impaired glucosemetabolism)或葡萄糖耐量降低、神经变性疾病、心血管疾病或肾疾病和神经变性障碍或认知障碍的疾病或病症。本发明的化合物还可用于产生镇静或抗焦虑作用、减弱手术后分解代谢改变或对应激的激素响应、降低心肌梗死后的死亡率和发病率、调节高脂血症或相关病症或者降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。因此，本发明的其它方面涉及本发明的化合物在该类治疗中的用途和所述化合物在制备用于该类治疗的药物中的用途。还提供了治疗方法，其包括给患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的化合物可以以不同的形式存在，例如可以以游离酸、游离碱、酯和其它前体药物、盐和互变异构体的形式存在，并且本公开物包括所述化合物的所有变型。
保护的范围包括包含或声称含有本发明的化合物的伪造或欺诈产品，无论其是否确实包含该类化合物，无论是否包含治疗有效量的任何该类化合物。
在保护范围中包括包含说明书或指导说明的包装，所述说明书或指导说明表明该包装包含本发明的物质种类或药物制剂和是或包含或者声称是或包含该类制剂或物质种类的产品。该类包装可以(但不一定)是伪造的或欺诈性的。
除非作出不相容的说明，否则与本发明的特定方面、实施方案或实施例联合描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实施例。
各种实施方案的描述 烃基和亚烃基 本文所用的术语“烃基”和“亚烃基”包括仅由氢和碳原子组成的部分；该类部分可包括脂族和/或芳族部分。该部分可包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。烃基的实例包括C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基)；被芳基(例如苄基)或被环烷基(例如环丙基甲基)取代的C1-6烷基；环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；链烯基(例如2-丁烯基)；炔基(例如2-丁炔基)；芳基(例如苯基、萘基或芴基)等。
烷基 本文所用的术语“烷基”和“C1-6烷基”包括具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基部分。该术语包括诸如甲基、乙基、丙基(正-丙基或异丙基)、丁基(正-丁基、仲-丁基或叔-丁基)、戊基、己基等基团。烷基特别是可以具有1、2、3或4个碳原子。
链烯基 本文所用的术语“链烯基”和“C2-6链烯基”包括具有2、3、4、5或6个碳原子并且此外还具有至少一个E或Z立体化学(在适用的情况下)的双键的直链或支链烷基部分。该术语包括诸如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等基团。
炔基 本文所用的术语“炔基”和“C2-6炔基”包括具有2、3、4、5或6个碳原子并且此外还具有至少一个叁键的直链或支链烷基部分。该术语包括诸如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等基团。
烷氧基 本文所用的术语“烷氧基”和“C1-6烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基是直链或支链的，包含1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等基团。
环烷基 本文所用的术语“环烷基”包括具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环族部分。该基团可以是桥连或多环环系。环烷基更常常是单环的。该术语包括诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基(norbornyl)、二环[2.2.2]辛基等基团。
芳基 本文所用的术语“芳基”包括包含6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环碳原子的芳族环系。芳基常常是苯基，但是也可以是具有两个或更多个环(其中至少一个是芳族的)的多环环系。该术语包括诸如苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等基团。
碳环基 本文所用的术语“碳环基”包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳环原子的饱和的(例如环烷基)或不饱和的(例如芳基)环部分。碳环基特别是包括3-至10-元的环或环系，特别是5-或6-元的环，其可以是饱和的或不饱和的。碳环部分例如选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烷基、二环[2.2.2]辛基、苯基、萘基、芴基、薁基、茚基、蒽基等。
杂环基 本文所用的术语“杂环基”包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子(其中至少一个选自氮、氧、磷、硅和硫)的饱和的(例如杂环烷基)或不饱和的(例如杂芳基)杂环部分。杂环基特别是包括3-至10-元的环或环系，更特别是5-或6-元的环，其可以是饱和的或不饱和的。
杂环部分例如选自环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基(尤其是硫吗啉代)、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、

啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基、色满基等。
杂环烷基 本文所用的术语“杂环烷基”包括具有3、4、5、6或7个环碳原子和1、2、3、4或5个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的饱和的杂环部分。该基团可以是多环环系，但是更常常是单环的。该术语包括诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、吲哚里西啶基(indolizidinyl)、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、喹诺里西啶基(quinolizidinyl)等。
杂芳基 本文所用的术语“杂芳基”包括具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子(其中至少一个选自氮、氧和硫)的芳族杂环环系。该基团可以是具有两个或更多个环(其中至少一个是芳族的)的多环环系，但是其更常常是单环的。该术语包括诸如嘧啶基、呋喃基、苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、三嗪基、酞嗪基、2H-色烯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶基等基团。
卤素 本文所用的术语“卤素”包括F、Cl、Br或I。卤素特别可以是F或Cl，其中F更常见。
被取代(的) 在提及一个部分时本文所用的术语“被取代(的)”是指所述部分中的一个或多个、尤其是不超过5个、更尤其是1、2或3个氢原子彼此独立地被相应数目的所述取代基替代。本文所用的术语“任选被取代(的)”是指被取代的或未被取代的。
当然，应当理解的是，取代基仅位于它们在化学上可能的位置，本领域技术人员能在不进行过多努力的情况下(从实验或理论上)确定一种特定的取代是否可能。例如，如果与具有不饱和键(例如烯烃键)的碳原子键合，则具有游离氢的氨基或羟基可能是不稳定的。此外，当然还应当理解的是，本文所述的取代基本身可以被任何取代基取代，如本领域技术人员所意识到的那样，其受到上述适宜取代的限制。
可药用的 本文所用的术语“可药用的”包括在合理医学判断范围内适于与人类或动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症、同时具有合理的益处/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。该术语包括对人和兽医目的二者而言的可接受性。
独立地 在两个或更多个部分被描述为“各自独立地”选自原子或基团列表的情况下，这意指这些部分可以相同或不同。因此，各部分的特性独立于一个或多个其它部分的特性。
化合物 本发明提供了式(I)的化合物或其可药用的盐或前体药物
其中V、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和m如本文所定义。
在一些实施方案中，所述化合物不是下列化合物之一
下面描述了本发明的另一些实施方案。应当意识到，在各实施方案中所说明的特征可以与所说明的其它特征组合，得到另外一些实施方案。
V & W 在式(I)中，V和W中的一个选自价键、-(CH2)n-、-O-、-NH-和-N(R8)-；并且另一个选自价键、-(CH2)n-和-O-；其中n是1或2。n通常是1。应当意识到，存在的任何-NH-或-CH2-基团可以是未被取代的或者被一个或多个R7取代。此外，如上所述，当V和W中至少一个是-O-、-NH-或-N(R8)-时，X是价键。
本发明包括其中式(I)中所示的环是5-元环的化合物，例如下式的化合物
或者在各种情况中其可药用的盐或前体药物。
特别可提及的是式(II)的化合物以及其可药用的盐或前体药物。
本发明还包括其中式(I)中所示的环是6-元环的化合物，例如下式的化合物
或者在各种情况中其可药用的盐或前体药物。
本发明还包括其中式(I)中所示的环是7-或8-元环的化合物，例如下式的化合物

或者在各种情况中其可药用的盐或前体药物。
特别可提及的是式(VII)的化合物以及其可药用的盐或前体药物。
在另一些实施方案中，以式中所示的-NH-环部分被-N(R8)-替代，其中R8不是氢。
R3 & R4 R3和R4各自独立地是氢或R10；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在一个实施方案中，R3和R4各自独立地是氢；C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个实例是三氟甲基；或者C1、C2、C3或C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代。
在另一个实施方案中，R3是氢；C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个实例是三氟甲基；或者C1、C2、C3或C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔-丁氧基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代；并且R4通常是氢。
在另一个实施方案中，R3是氢或C1-6烷基；并且R4是氢。
在另一个实施方案中，R3是氢或甲基；并且R4是氢。
在另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环烷基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。该R10或各R10可以是例如羟基、卤素(例如氯或氟)；C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个实例是三氟甲基；或者C1、C2、C3或C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔-丁氧基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代。
在另一个实施方案中，R3和R4各自是氢。因此，本发明包括下式的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
-X-R5 X是价键或连接基团，所述连接基团具有1至5个链内原子并且包含一个或多个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-和任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚烃基的键合基团；其中R8选自R9、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9和-S(O)lR9；并且其中R9选自氢；任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。R8常常是氢或任选被1、2、3、4或5个R10取代的C1-6烷基。此外，当V和W中至少一个是-O-、-NH-或-N(R8)-时，X是价键。
在一个实施方案中，X选自下列连接基团 -X1-； -X1-X2-； -X1-X2-X3-； -X1-X2-X3-X4-；和 -X1-X2-X3-X4-X5-； 其中X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-和任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚烃基(例如C1-5亚烷基)。X更通常是-X1-或-X1-X2-。
在另一个实施方案中，X是价键或连接基团，所述连接基团包含1、2或3个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-和-CH2-的键合基团。该连接基团通常包含1、2或3个链内原子。因此，X可以选自价键、-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-、-CH2-、-CH2CH2-、-OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH2O-和-CH2OCH2-。在某些实施方案中，X选自价键、-CH2-和-O-。
R5选自氢，当X是价键时除外；任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。
在一个实施方案中，R5是氢且X不是价键。
在另一个实施方案中，R5是任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基。在这种情况中，R5常常选自C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。R5特别可以是C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、-(CH2)k-环烷基(例如环丙基或环丙基甲基)或-(CH2)k-芳基(例如苯基或苄基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，R5是任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。K通常是0或1，更通常是0。杂环基可以是杂环烷基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。杂环基可以是单环的或二环的，通常是单环的。举例性的杂环基包括环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基(尤其是硫吗啉代)、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、

啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基和色满基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，R5是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，R5是芳基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，R5是芳基，特别是苯基或萘基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。在一些实施方案中，R5是任选被1、2、3、4或5个R10取代的苯基，其中该R10或各R10是例如羟基、卤素(例如氯或氟)；C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个实例是三氟甲基；或者C1、C2、C3或C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代。例如，R5可以是任选被1、2、3、4或5个卤素(例如氟或氯)原子取代的苯基。
在另一个实施方案中，R5是杂芳基(常常是单环的)，例如噻吩基或苯并噻吩基，并且任选被1、2、3、4或5个R10取代，其中该R10或各R10是例如羟基、卤素(例如氯或氟)；C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个实例是三氟甲基；或者C1、C2、C3或C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代。
在另一个实施方案中，X是价键或连接基团，所述连接基团包含1、2或3个选自-O-、-C(O)-、-S(O)1-、-N(R8)-和-CH2-的键合基团；并且R5选自C1-6烷基、环烷基、芳基(例如苯基)和杂环基(例如吡啶基或吡咯烷酮，特别是吡咯烷-2-酮)，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。X特别是可以选自价键、-CH2-和-O-。
本发明包括下式的化合物或其可药用的盐或前体药物
其中p是0、1、2、3、4或5。
就式(XVIII)而言，X常常是价键或连接基团，所述连接基团包含1、2或3个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-和-CH2-的键合基团。例如，X可以选自价键、-CH2-和-O-。
本发明特别是包括下式的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
可提及的还有下式的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
在上式的一些实施方案中，当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是卤素或C1-6烷基。在一些特定的实施方案中，该R10或各R10独立地是卤素或C1-6烷基。
在另一些实施方案中，当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是卤素。在一些特定的实施方案中，该R10或各R10是卤素。
在另一些实施方案中，当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是氟或氯。在一些特定的实施方案中，该R10或各R10独立地是氟或氯。特别可提及的是其中-X-R5是2-氯苯基的化合物。
在另一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些特定的实施方案中，p是0、1或2。
Y Y是价键；或者Y和一个R7部分与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代，并且可以是饱和的或不饱和的。
在一个实施方案中，Y是价键。因此，本发明包括下式的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
在另一个实施方案中，Y和一个R7部分与毗邻的环碳原子连接并且与这些原子一起形成碳环或杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
因此，本发明包括下式的化合物或其可药用的盐或前体药物
其中 A、D和G各自独立地选自-C(O)-、-(CH2)n-、＝CH-、-NH-、＝N-、-O-和-S(O)l-； E选自价键、-C(O)-、-(CH2)n-、＝CH-、-NH-、＝N-、-O-和-S(O)l-； m′是0、1、2、3、4或5； q是0、1、2、3、4或5；且 ----表示任选的第二个价键。
应当意识到，存在的任何-CH2-、＝CH-或-NH-基团可以是未被取代的或者被一个或多个选自Z-R6(当不是氢时)和R10部分的取代基取代。
在某些实施方案中，A选自-C(O)-、-O-、-S-和-CH2-；D和G各自独立地选自-CH2-、＝CH-、-NH-和＝N-；并且E选自价键、-CH2-和CH。
本发明包括下式的化合物

或者在各种情况中其可药用的盐或前体药物。
在另一个实施方案中，Y和一个R7部分连接在相同的碳原子上并且与该原子一起形成碳环或杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代，并且可以是饱和的或不饱和的。
因此，本发明包括下式的化合物或其可药用的盐或前体药物
其中 J、M、T和U各自独立地选自-C(O)-、-(CH2)n-、-NH-、-O-和-S(O)l-； Q选自价键、-C(O)-、-(CH2)n-、-O-、-NH-和-S(O)l-； m′是0、1、2、3、4或5；且 t是0、1、2、3、4或5。
应当意识到，存在的任何-CH2-或-NH-基团可以是未被取代的或者被一个或多个选自-Z-R6(当不是氢时)和R10部分的取代基取代。
在某些实施方案中，J、M、T和U各自独立地选自-CH2-和-NH-；并且Q选自价键、-CH2-和-NH-。
本发明还包括下式的化合物
或者在各种情况中其可药用的盐或前体药物。
-Z-R6 Z是价键或连接基团，所述连接基团具有1至12个链内原子并且包含一个或多个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-、任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚烃基和任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚杂环基的键合基团；其中R8选自R9、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9和-S(O)lR9；并且其中R9选自氢；任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。
在一个实施方案中，Z是价键或选自下面的连接基团 -Z1-； -Z1-Z2-； -Z1-Z2-Z3-； -Z1-Z2-Z3-Z4-； -Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-； -Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-； -Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-；和 -Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-Z6-Z7-Z8-； 其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-、任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚烃基(例如C1-6亚烷基或C2-6亚链烯基)和任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚杂环基。Z更通常是-Z1-、-Z1-Z2-或-Z1-Z2-Z3-。Z1常常是-N(R8)-、-C(O)、-O-或任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚杂环基。
在另一个实施方案中，Z是价键或连接基团，所述连接基团包含1、2、3或4个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-、-CH2-和-CH＝CH-的键合基团。所述连接基团通常包含1、2或3个链内原子。因此，Z可以选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-、-CH2-、-N(R8)C(O)-、-N(R8)S(O)l-、-C(O)N(R8)-、-S(O)lN(R8)-、-N(R8)S(O)lN(R8)-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2CH＝CH-和-OCH2CH＝CH-。R8常常是氢或任选被1、2、3、4或5个R10取代的C1-6烷基。
在另一个实施方案中，Z包含至少一个选自-N(R8)-、-C(O)-和-S(O)l-的部分。可提及的是包含两个或更多个所述部分的化合物。
在另一个实施方案中，Z包含至少一个亚碳环基或亚杂环基部分，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。可提及的是其中Z包含至少一个亚杂环基部分的化合物。在某些化合物中，-Z-R6通过所述亚碳环基或亚杂环基部分与化合物的剩余部分连接。
在另一个实施方案中，Z通过氮原子与式(I)中所示的环连接。因此，本发明包括其中Z通过-N(R8)-部分或通过杂环中存在的氮原子与所述环连接的化合物。
在另一个实施方案中，Z包含-N(R8)C(O)-部分。在某些实施方案中，基团-Z-R6通过所述部分的氮原子与化合物的剩余部分连接。
在另一个实施方案中，Z是选自-N(R8)-、-N(R8)C(O)-、-N(R8)-C1-6亚烷基-和-N(R8)C(O)-C1-6亚烷基-的连接基团，其中-Z-R6通过所述连接基团的氮原子与化合物的剩余部分连接并且其中任何C1-6亚烷基任选被1、2、3、4或5个R10取代。R8通常选自氢、任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。例如，R8可以选自氢、任选被1、2、3、4或5个R10取代的C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-碳环基(例如环丙基、环丙基甲基或苄基)和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。
在另一个实施方案中，Z是-N(R8)C(O)-，其中-Z-R6通过所述连接基团的氮原子与化合物的剩余部分连接。R8通常选自氢、任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。例如，R8可以选自氢、任选被1、2、3、4或5个R10取代的C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-碳环基(例如环丙基、环丙基甲基或苄基)和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。
在另一个实施方案中，Z是亚碳环基或亚杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，Z是任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚杂环基。可提及的是其中所述亚杂环基包含一个或多个(例如1、2、3或4)个环氮原子并任选包含一个或多个环-C(O)-部分的化合物。
在另一个实施方案中，Z包含(例如是)选自以下的部分亚哌啶基；吡咯烷-2-酮基亚[1，3]氧杂氮杂环己烷-2-酮基；亚四氢-嘧啶-2-酮基；亚5，6，7，8-四氢-萘基；亚哌嗪-2，5-二酮基；亚异吲哚-1，3-二酮基；亚1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮基；亚2，3-二氢-异吲哚-2-酮基；亚3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮基；亚2H-哒嗪-3-酮基；亚噁唑烷-2-酮基；亚咪唑烷-2-酮基；亚六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮基；亚六氢-吡咯并-[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮基；亚5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基；亚5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；亚5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；亚6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基；亚6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮基；亚6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮基；亚6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶基；亚7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮基；亚6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮基；亚5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；亚7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶基；和亚7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，Z包含(例如是)选自以下的部分亚2H-哒嗪-3-酮基；亚噁唑烷-2-酮基；亚咪唑烷-2-酮基；亚5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；和亚6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，Z包含(例如是)选自以下的部分亚咪唑烷-2-酮基和亚哒嗪-3-酮基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
R6选自氢，当Y和Z各自是价键时除外；任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。
在一个实施方案中，R6是氢。
在另一个实施方案中，R6是任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基。在这种情况中，R6常常选自C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)或-(CH2)k-碳环基(例如-(CH2)k-环烷基或-(CH2)k-芳基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。R6特别可以是C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、-(CH2)k-环烷基(例如环丙基或环丙基甲基)或-(CH2)k-芳基(例如苯基或苄基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，R6是任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。K通常是0或1，更通常是0。该杂环基可以是杂环烷基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。该杂环基可以是单环的或二环的，通常是单环的。举例性的杂环基包括环氧乙烷基、氮杂环丙烯基、1，2-氧杂硫杂环戊烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基(尤其是硫吗啉代)、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、

啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、色烯基、异色满基和色满基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，R6是5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基，其可以在3-位上被例如三氟甲基取代。
在另一个实施方案中，R6是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，R6是芳基或杂芳基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，R6是芳基，特别是苯基或萘基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。在一些实施方案中，R6是任选被1、2、3、4或5个R10取代的苯基，其中该R10或各R10是例如羟基、卤素(例如氯或氟)；C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个实例是三氟甲基；或者C1、C2、C3或C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代。例如，R5可以是任选被1、2、3、4或5个卤素(例如氟)原子取代的苯基。
在另一个实施方案中，R6是杂芳基(常常是单环的)，例如噻吩基或苯并噻吩基，并且任选被1、2、3、4或5个R10取代，其中该R10或各R10是例如羟基、卤素(例如氯或氟)；C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代，一个实例是三氟甲基；或者C1、C2、C3或C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基，其各自任选被1、2、3或4个卤素(例如氟或氯)原子取代。
在另一个实施方案中，Z是价键或连接基团，所述连接基团包含1、2、3或4个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-、-CH2-和-CH＝CH-的键合基团；并且R6是氢或选自C1-6烷基、环烷基、芳基(例如苯基)和杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，Z选自-O-、-O-C1-6亚烷基-和-O-C1-6亚链烯基-；并且R6是氢或选自C1-6烷基、环烷基、芳基(例如苯基)和杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，-Z-R6选自R14、-OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R15)R16、-N(R15)R16、-N(R15)C(O)R14、-N(R15)S(O)lR15、-S(O)lR15和-S(O)lN(R15)R16；其中R14是氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代；并且其中R15和R16各自独立地选自R9、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9和-S(O)lR9；或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R10取代的杂环基。
在另一个实施方案中，R14、R15和R16各自独立地选自氢；任选被1、2、3、4或5个R10取代的C1-6(例如C1、C2、C3或C4)烷基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-芳基(例如苯基或苄基)。
在另一个实施方案中，-Z-R6是羟基或脂族烃氧基(例如C1-6烷氧基或C2-6链烯氧基)。在一个特定的实施方案，Z是-OCH2CH＝CH-，R6是3-至10-元(例如5-或6-元)饱和的或不饱和的环状基团，特别是芳基(例如苯基或萘基)，其任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，-Z-R6包含至少一个碳环或杂环部分，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。在一些特定的实施方案中，-Z-R6包含至少两个可以相同或不同的该类部分。例如，该部分或各部分可独立地选自环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、芳基(例如苯基或萘基)和杂环基(例如[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、3，4-二氢异喹啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三唑基、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、苯并呋喃基、吡啶基、异噁唑基、噻二唑基、噻吩基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、3，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，Z是价键，并且R6是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。在一个特定的实施方案，Z是价键，并且R6是任选被1、2、3、4或5个R10取代的杂环基。可提及的是其中R6包含一个或多个(例如1、2、3或4)个环氮原子并且任选包含一个或多个环-C(O)-部分的化合物。在某些实施方案中，R6通过环氮原子与化合物的剩余部分连接。
在另一个实施方案中，Z是价键，并且R6选自哌啶基；吡咯烷-2-酮基[1，3]氧杂氮杂环己烷-2-酮基；四氢-嘧啶-2-酮基；5，6，7，8-四氢-萘基；哌嗪-2，5-二酮基；异吲哚-1，3-二酮基；1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮基；2，3-二氢-异吲哚-2-酮基；3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮基；2H-哒嗪-3-酮基；噁唑烷-2-酮基；咪唑烷-2-酮基；六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮基；六氢-吡咯并-[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮基；5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基；5，6-二氢-8H[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基；6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮基；6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮基；6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶基；7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮基；6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮基；5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶基；和7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮基；其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，Z是价键并且R6选自2H-哒嗪-3-酮基；噁唑烷-2-酮基；咪唑烷-2-酮基；5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；和6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基；其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，Z是价键并且R6是咪唑烷-2-酮基或哒嗪-3-酮基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，Z是选自-N(R8)-、-N(R8)C(O)-、-N(R8)-C1-6亚烷基-和-N(R8)C(O)-C1-6亚烷基-的连接基团，其中-Z-R6通过所述连接基团的氮原子与化合物的剩余部分连接，并且其中任何C1-6亚烷基任选被1、2、3、4或5个R10取代；R6是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。可提及的是其中R6是芳基(例如苯基)或杂环基(例如吡啶基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、哒嗪基或嘧啶基)的化合物，所述芳基或杂环基各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。在一些特定的化合物中，R6是苯基或吡啶基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。在另一些化合物中，R6被1、2、3、4或5个R10取代，R10中至少一个是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。例如，所述至少一个R10可以选自环烷基(例如环丙基)、芳基(例如苯基)、杂环烷基(例如哌啶基)和杂芳基(例如吡啶基)，其各自任选被1、2、3、4或5个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，Z是-N(R8)C(O)-，其中基团-Z-R6通过所述连接基团的氮原子与化合物的剩余部分连接；R6是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一个实施方案中，Z和R6各自独立地包含碳环或杂环基团，并且各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。包括其中基团定义如下的这类化合物Z包含(例如是)任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚杂环基；且R6是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。可提及的是其中Z包含(例如是)选自以下的部分的化合物亚2H-哒嗪-3-酮基、亚噁唑烷-2-酮基、亚咪唑烷-2-酮基、亚5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和亚6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。举例性的R6基团包括芳基(例如苯基)和杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡唑基、三唑基或噻吩基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
R7 当m是1、2、3、4、5或6时，R7存在，并且可以是R10部分，其中R10独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR11、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)lR11、-N(R11)R12、-C(O)N(R11)R12、-S(O)lN(R11)R12和R13；其中R11和R12各自独立地是氢或R13；且R13选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。或者，R7部分和Y与它们所连接的原子一起可以形成碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代；或者两个R7部分一起可以在它们所连接的原子之间形成桥，其中所述桥是亚烃基或-(CH2)i-O-(CH2)j-桥，其中i和j各自独立地是0、1或2。
R7可以与式(I)中所示的环的环碳或氮原子连接。当R7与环氮原子连接时，其通常选自-C(O)R11、-C(O)OR11、-S(O)lR11、-C(O)N(R11)R12、-S(O)lN(R11)R12和R13。
在一个实施方案中，R7独立地选自氢、卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中任何存在的C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，R7独立地选自卤素(例如氟或氯)、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)和C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)，存在的任何C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
在另一个实施方案中，m是0、1或2。
在另一个实施方案中，m是0或1。
在另一个实施方案中，m是1。
在另一个实施方案中，m是0。
R10 各R10独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR11、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)lR11、-N(R11)R12、-C(O)N(R11)R12、-S(O)lN(R11)R12和R13；其中R11和R12各自独立地是氢或R13；且R13选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
通常，各R10独立地选自卤素(例如氟、氯或溴)、羟基、氰基、氨基、-C(O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基(例如C1、C2、C3或C4烷氧基)、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-S(O)l-C1-6烷基、-NH(C1-6烷基)和-N(C1-6烷基)2，其中存在的任何C1-6烷基任选被1、2、3、4或5个选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基的取代基取代。
为了避免疑惑，在一个基团被一个以上R10取代的情况下，各R10独立地选自所规定的取代基范围。其同样适用于包含一个以上R10取代基的本发明的化合物；各R10的选择独立于该化合物中存在的任何其它R10取代基。如之前所示，在R10是卤素、特别是氟的情况下，原则上可以替代任何数目的氢。
可提及的是下式的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
还可提及的是下式的化合物或其可药用的盐或前体药物
其中p如本文别处所定义。
还可提及的是下式的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
特别可提及的是下式的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
还可提及的是下式的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
还可提及的是下式的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
还可提及的是下式的化合物或其可药用的盐或前体药物
其中A、D、E、G和q如本文别处所定义。
因此，本发明包括下式的化合物

或者在各种情况中其可药用的盐或前体药物。
还可提及的是下式的化合物或其可药用的盐或前体药物
其中p如本文别处所定义。
因此，本发明包括下式的化合物

或者在各种情况中其可药用的盐或前体药物。
还可提及的是下式的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
因此，本发明包括下式的化合物

或者在各种情况中其可药用的盐或前体药物。
还可提及的是下式的化合物或其可药用的盐或前体药物
其中J、M、Q、T、U和t如本文别处所定义。
因此，本发明包括下式的化合物
或者在各种情况中其可药用的盐或前体药物。
还可提及的是下式的化合物或其可药用的盐或前体药物
其中p如本文别处所定义。
因此，本发明包括下式的化合物
或者在各种情况中其可药用的盐或前体药物。
还可提及的是下式的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
因此，本发明包括下式的化合物
或者在各种情况中其可药用的盐或前体药物。
就式(XXXI)至(LXX)而言，Z可以是价键或包含1至12个链内原子的连接基团。例如，Z可以包含1、2、3或4个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-、-CH2-和-CH＝CH-的键合基团；且R6可以是氢或选自C1-6烷基、环烷基、芳基(例如苯基)和杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在所述结构式的另一些实施方案中，Z选自-O-、-O-C1-6亚烷基-和-O-C1-6亚链烯基-；且R6是氢或选自C1-6烷基、环烷基、芳基(例如苯基)和杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一些实施方案中，Z包含至少一个选自-N(R8)-、-C(O)-和-S(O)l-的部分。可提及的是包含两个或更多个所述部分的化合物。
在另一些实施方案中，Z包含至少一个亚碳环基或亚杂环基部分，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。可提及的是其中Z包含至少一个亚杂环基部分的化合物。在某些化合物中，-Z-R6通过所述亚碳环基或亚杂环基部分与化合物的剩余部分连接。
在另一些实施方案中，Z通过氮原子与式(I)中所示的环连接。因此，本发明包括其中Z通过-N(R8)-部分或通过杂环部分中存在的氮原子与所述环连接的化合物。
在另一些实施方案中，Z包含-N(R8)C(O)-部分。在某些实施方案中，基团-Z-R6通过所述部分的氮原子与化合物的剩余部分连接。
在另一些实施方案中，Z是选自-N(R8)-、-N(R8)C(O)-、-N(R8)-C1-6亚烷基-和-N(R8)C(O)-C1-6亚烷基-的连接基团，其中-Z-R6通过所述连接基团的氮原子与化合物的剩余部分连接并且其中任何C1-6亚烷基任选被1、2、3、4或5个R10取代。通常，R8选自氢、任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。例如，R8可以选自氢、任选被1、2、3、4或5个R10取代的C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-碳环基(例如环丙基、环丙基甲基或苄基)和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。
在另一些实施方案中，Z是-N(R8)C(O)-，其中-Z-R6通过所述连接基团的氮原子与化合物的剩余部分连接。通常，R8选自氢、任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。例如，R8可以选自氢、任选被1、2、3、4或5个R10取代的C1-6烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基)、任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-碳环基(例如环丙基、环丙基甲基或苄基)和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基。
在另一些实施方案中，Z是亚碳环基或亚杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一些实施方案中，Z是任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚杂环基。可提及的是其中所述亚杂环基包含一个或多个(例如1、2、3或4个)环氮原子并且任选包含一个或多个环-C(O)-部分的化合物。
在另一些实施方案中，Z包含(例如是)选自以下的部分亚哌啶基；吡咯烷-2-酮基亚[1，3]氧杂氮杂环己烷-2-酮基；亚四氢-嘧啶-2-酮基；亚5，6，7，8-四氢-萘基；亚哌嗪-2，5-二酮基；亚异吲哚-1，3-二酮基；亚1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮基；亚2，3-二氢-异吲哚-2-酮基；亚3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮基；亚2H-哒嗪-3-酮基；亚噁唑烷-2-酮基；亚咪唑烷-2-酮基；亚六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮基；亚六氢-吡咯并-[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮基；亚5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基；亚5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；亚5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；亚6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基；亚6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮基；亚6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮基；亚6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶基；亚7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮基；亚6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮基；亚5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；亚7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶基；和亚7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮基；其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一些实施方案中，Z包含(例如是)选自以下的部分亚2H-哒嗪-3-酮基；亚噁唑烷-2-酮基；亚咪唑烷-2-酮基；亚5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；和亚6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基；其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一些实施方案中，Z包含(例如是)选自以下的部分亚咪唑烷-2-酮基和亚哒嗪-3-酮基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一些实施方案中，-Z-R6选自R14、-OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R15)R16、-N(R15)R16、-N(R15)C(O)R14、-N(R15)S(O)lR15、-S(O)lR15和-S(O)lN(R15)R16；其中R14是氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代；且其中R15和R16各自独立地选自R9、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9和-S(O)lR9；或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R10取代的杂环基。
在另一些实施方案中，R14、R15和R16各自独立地选自氢；任选被1、2、3、4或5个R10取代的C1-6(例如C1、C2、C3或C4)烷基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-芳基(例如苯基或苄基)。
在另一些实施方案中，-Z-R6是羟基或脂族烃氧基(例如C1-6烷氧基或C2-6链烯氧基)。在一个特定的实施方案，Z是-OCH2CH＝CH-且R6是3-至10-元(例如5-或6-元)饱和或不饱和的环状基团，特别是芳基(例如苯基或萘基)，其任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一些实施方案中，-Z-R6包含至少一个碳环或杂环部分，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。在一些特定的实施方案中，-Z-R6包含至少两个相同或不同的该类部分。例如，该部分或各部分可独立地选自环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、芳基(例如苯基或萘基)和杂环基(例如[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、苯并咪唑基、3，4-二氢异喹啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、三唑基、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、苯并呋喃基、吡啶基、异噁唑基、噻二唑基，噻吩基、咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基、3，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一些实施方案中，Z是价键且R6是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。在一个特定的实施方案，Z是价键且R6是任选被1、2、3、4或5个R10取代的杂环基。可提及的是其中R6包含一个或多个(例如1、2、3或4)个环氮原子并且任选包含一个或多个环-C(O)-部分的化合物。在某些实施方案中，R6通过环氮原子与化合物的剩余部分连接。
在另一些实施方案中，Z是价键且R6选自哌啶基；吡咯烷-2-酮基[1，3]氧杂氮杂环己烷-2-酮基；四氢-嘧啶-2-酮基；5，6，7，8-四氢-萘基；哌嗪-2，5-二酮基；异吲哚-1，3-二酮基；1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮基；2，3-二氢-异吲哚-2-酮基；3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮基；2H-哒嗪-3-酮基；噁唑烷-2-酮基；咪唑烷-2-酮基；六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮基；六氢-吡咯并-[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮基；5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶基；5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪基；6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基；6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮基；6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮基；6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶基；7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮基；6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮基；5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶基；7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶基；和7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮基；其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一些实施方案中，Z是价键且R6选自2H-哒嗪-3-酮基；噁唑烷-2-酮基；咪唑烷-2-酮基；5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基；和6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基；其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一些实施方案中，Z是价键且R6是咪唑烷-2-酮基或哒嗪-3-酮基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一些实施方案中，Z是选自-N(R8)-、-N(R8)C(O)-、-N(R8)-C1-6亚烷基-和-N(R8)C(O)-C1-6亚烷基-的连接基团，其中-Z-R6通过所述连接基团的氮原子与化合物的剩余部分连接并且其中任何C1-6亚烷基任选被1、2、3、4或5个R10取代；且R6是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。可提及的是其中R6是芳基(例如苯基)或杂环基(例如吡啶基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、哒嗪基或嘧啶基)的化合物，所述芳基或杂环基各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。在一些特定的化合物中，R6是苯基或吡啶基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。在另一些化合物中，R6被1、2、3、4或5个R10取代，R10中至少一个是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。例如，所述至少一个R10可以选自环烷基(例如环丙基)、芳基(例如苯基)、杂环烷基(例如哌啶基)和杂芳基(例如吡啶基)，其各自任选被1、2、3、4或5个选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
在另一些实施方案中，Z是-N(R8)C(O)-，其中基团-Z-R6通过所述连接基团的氮原子与化合物的剩余部分连接；且R6是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在另一些实施方案中，Z和R6各自独立地包含碳环或杂环基团，并且各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。包括其中基团定义如下的这类化合物Z包含(例如是)任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚杂环基部分；且R6是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。可提及的是其中基团定义如下的化合物Z包含(例如是)选自亚2H-哒嗪-3-酮基、亚噁唑烷-2-酮基、亚咪唑烷-2-酮基、亚5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和亚6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基的部分，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。举例性的R6基团包括芳基(例如苯基)和杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、吡唑基、三唑基或噻吩基)，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
在上式的另一些实施方案中，当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是卤素或C1-6烷基。在一些特定的实施方案中，该R10或各R10独立地是卤素或C1-6烷基。
在另一些实施方案中，当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是卤素。在一些特定的实施方案中，该R10或各R10是卤素。
在另一些实施方案中，当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是氟或氯。在一些特定的实施方案中，该R10或各R10独立地是氟或氯。
在另一些实施方案中，p是0、1、2或3。在一些特定的实施方案中，p是0、1或2。
本发明的化合物的实例包括下面所示的那些。当然，应当意识到，在适宜的情况下，各化合物可以是游离化合物、酸或碱加成盐或前体药物的形式。在表明有仅形成两个键的氮原子的情况下，其表示NH。













































本发明的化合物可以是可药用的盐的形式。本发明的可药用的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物用常规化学方法来合成。一般而言，该类盐可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适宜的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中反应来制备；一般优选非水性媒介物如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，US，1985，第1418页中可以找到合适的盐的列表，将其公开内容特此引入作为参考；还可参见Stahl等人编辑的“Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties Selection and Use”，Verlag Helvetica Chimica Acta andWiley-VCH，2002。
因此，本公开物包括所公开化合物的可药用的盐，其中通过制备其酸或碱盐对母体化合物进行修饰。例如，由例如无机或有机的酸或碱形成的常规的无毒的盐或季铵盐。该类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑姆酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐如二环己基胺盐、与N-甲基-D-葡糖胺形成的盐和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸形成的盐等。包含碱性氮的基团也可以用诸如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物、芳烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴等物质季铵化。
本发明包括本发明的活性药物的前体药物，例如在前体药物中一个或多个官能团被保护或衍生化，但是在体内能转化成该官能团，如在羧酸酯的情况下可在体内转化成游离酸，或者在被保护的胺的情况下，可在体内转化成游离氨基。本文所用的术语“前体药物”特别是表示在体内迅速转化成母体化合物例如通过在血中水解转化成母体化合物的化合物。在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche编辑，Bioreversible Carriers in DrugDesign，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987；H Bundgaard编辑，Design of Prodrugs，Elsevier，1985；和Judkins等人，Synthetic Communications，26(23)，4351-4367(1996)中提供了详细讨论，将这些文献各自引入本文作为参考。
因此，前体药物包括具有已经被转化成其可逆衍生物的官能团的药物。该类前体药物通常通过水解被转化成活性药物。下面是可提及的实例 官能团 可逆衍生物 羧酸酯类，包括例如酰氧基烷基酯类，酰胺类 醇 酯类，包括例如硫酸酯类和磷酸酯类以及羧酸 酯类 胺 酰胺类，氨基甲酸酯类，亚胺类，烯胺类， 羰基(醛，酮)亚胺类，肟类，缩醛类/缩酮类，烯醇酯类，噁 唑烷类和噻唑噁烷类(thiazoxolidines) 前体药物还包括可通过氧化或还原反应转化成活体药物的化合物。可提及的实例有 氧化活化 ·N-和O-脱烷基化 ·氧化脱氨基化 ·N-氧化 ·环氧化 还原活化 ·偶氮还原 ·亚砜还原 ·二硫化物还原 ·生物还原烷基化 ·硝基还原。
作为前体药物的代谢活化，可提及的还有核苷酸活化、磷酸化活化和脱羧活化。关于另外的信息，参见“The Organic Chemistry of Drug Designand Drug Action”，R B Silverman(特别是第8章，第497至546页)，将其引入本文作为参考。
在‘Protective Groups in Organic Chemistry’J W F McOmie编辑，Plenum Press(1973)和‘Protective Groups in Organic Synthesis’，第2版，T W Greene & P G M Wutz，Wiley-Interscience(1991)中充分描述了保护基的应用。
因此，本领域技术人员应当理解的是，虽然本公开物中的化合物的被保护的衍生物本身可能不具备药理学活性，但是它们可以被例如胃肠外或口服施用，随后在体内被代谢形成具有药理学活性的本发明的化合物。因此，该类衍生物是“前体药物”的实例。所述化合物的所有前体药物均包括在本公开物的范围内。
本文所提及的一些基团(尤其是包含杂原子和共轭键的那些)可以以互变异构形式存在，所有这些互变异构体均被包括在本公开物的范围内。更一般地，许多种类可以平衡存在，例如在有机酸以及其对应阴离子的情况下；因此，本文中对某一物质的提及包括对其所有平衡形式的提及。
本公开物中的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。所有非对映异构体均可以用常规技术例如色谱法或分级结晶来进行分离。可以通过用常规技术例如分级结晶或HPLC对化合物的外消旋物或其它混合物进行分离来分离得到各种立体异构体。或者，可以通过使适宜的旋光活性起始材料在不会造成外消旋或差向异构化的条件下进行反应或通过衍生化例如用纯手性酸衍生化然后用常规方法(例如HPLC、二氧化硅色谱)对非对应异构衍生物进行分离来制备所需的旋光异构体。所有立体异构体均包括在本公开物的范围内。在公开单个对映体或非对映体的情况下，本公开物也涵盖其它对映体或非对映体，并且也涵盖外消旋物；在这点上，特别涉及本文所列举的特定化合物。
本公开物中的化合物也可能存在几何异构体。本公开物包括由碳-碳双键周围的取代基的排列所产生的各种几何异构体以及其混合物，将该类异构体称为Z或E构型，其中术语“Z”表示取代基位于碳-碳双键的同侧，术语“E”表示取代基位于碳-碳双键的对侧。
因此，本公开物包括所定义的化合物的所有变型，例如所定义的化合物的任何互变异构体或任何可药用的盐、酯、酸或其它变型和它们的互变异构体以及施用后能直接或间接提供上文所定义的化合物或提供能与该类化合物平衡存在的化合物种类的物质。
合成 作为举例说明，本发明的化合物可以根据以下通用反应流程图中的任何一种来进行制备

流程图A
流程图B
流程图C
流程图D
流程图DA
流程图DB
流程图DC
流程图DD
流程图DE
流程图DF
流程图DG
流程图DH
流程图DI
流程图DJ
流程图E
流程图EA
流程图EB
流程图F
流程图G
流程图H
流程图I
流程图J
流程图K
流程图L
流程图M
流程图N
流程图O
流程图P
流程图Q
流程图R
流程图S
流程图T
流程图U
流程图V
流程图W
流程图WA
流程图WB
流程图WC
流程图WD
流程图WE
流程图WF
流程图WG
流程图WH
流程图WI
流程图WJ
流程图WK
流程图WL 应当理解的是，上文和本文其它地方详述的方法仅仅是为了对本发明进行举例说明，不应将其曲解为对本发明的限制。也可以使用利用本领域技术人员已知的相似或类似的试剂和/或条件的方法来获得本发明的化合物。
可以根据组分的物理-化学性质差异用已知方式将获得的终产物或中间体的任何混合物分离成纯的终产物或中间体，例如通过色谱法、蒸馏、分级结晶来进行分离，或者如果适宜或可能的话在一些情况下通过形成盐来进行分离。
施用&药物制剂 本发明的化合物通常将被口服、静脉内、皮下、口含、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、任何其它胃肠外途径施用，如口服或鼻喷雾，或经由吸入施用。化合物可以以药物制剂的形式施用，所述药物制剂包含前体药物或活性化合物(其为游离化合物或例如可药用的无毒的有机或无机酸或碱加成盐形式)，是可药用的剂型。根据所治疗的障碍和患者以及施用途径，组合物可以以不同剂量被施用。
因此，本发明的药用化合物通常可以被口服或胃肠外(本文所用的“胃肠外”是指施用方式，包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输注)施用于主体以获得蛋白酶抑制作用。在较大动物如人的情况下，化合物可以被单独施用或者以组合物的形式与可药用的稀释剂、赋形剂或载体组合施用。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对于特定患者、组合物和施用方式而言可有效获得所需治疗响应的活性化合物量。所选择的剂量水平将取决于特定化合物的活性、施用途径、所治疗的病症的严重程度以及所治疗的患者的情况和既往病史。但是，以低于获得所需治疗作用需要的水平的化合物剂量开始、然后逐渐增加剂量直至获得所需作用在本领域技术人员的能力范围内。
在需要抑制DPP-IV酶活性的病症的治疗、预防、控制、改善或风险降低中，适宜的剂量水平一般将为约0.01至500mg/kg患者体重/天，其可以以单剂量或多剂量形式施用。剂量水平优选地将为约0.1至约250mg/kg/天；更优选地为约0.5至约100mg/kg/天。适宜的剂量水平可以为约0.01至250mg/kg/天、约0.05至100mg/kg/天或约0.1至50mg/kg/天。在这一范围内，剂量可以为0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg/天。对于口服施用而言，组合物优选地是片剂的形式，其包含1.0至1000毫克活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，针对所治疗的患者进行剂量的对症调整。可以按照每天1至4次、优选每天一次或两次的给药方案施用化合物。可以对剂量方案进行调整以获得最佳治疗响应。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了包含本发明的化合物以及与之组合的可药用的辅剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的用于胃肠外注射的药物组合物合适地包含可药用的无菌的水性或非水性溶液、分散物、混悬剂或乳剂以及用于在使用前即刻重构成无菌的可注射的溶液或分散物的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯类如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散物的情况下通过维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持适宜的流动性。
这些组合物还可包含辅剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、氯丁醇或苯酚山梨酸来确保预防微生物的作用。也可能需要包含例如等张剂，如糖类或氯化钠。可以通过包含延迟吸收的物质(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射的药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶性或无定形性物质的液体混悬剂来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶出速率，其溶出速率又可取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性介质中来实现胃肠外施用的药物的延迟吸收。
可注射的储库形式适合通过形成药物在可生物降解聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊骨架来制备。根据药物与聚合物的比例以及所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。可注射的储库制剂还可以通过将药物捕获到可以与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。可以例如通过用截留细菌的滤器过滤或通过在能在使用前即刻被溶解或分散在无菌水或其它可注射的无菌媒介物中的无菌固体组合物形式中掺入灭菌剂来将可注射制剂灭菌。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在该类固体剂型中，活性化合物通常与至少一种惰性的可药用的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或一种或多种下面的物质a)填充剂或增量剂如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐类和碳酸钠；e)溶解阻滞剂如石蜡；f)吸收促进剂如季铵化合物；g)润湿剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸收剂如高岭土和膨润土，和i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。例如，使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊的填充物。
口服制剂适合包含溶出助剂。对所述溶出助剂的特性没有限制，只要其是可药用的即可。其实例包括非离子表面活性剂如蔗糖脂肪酸酯类、甘油脂肪酸酯类、失水山梨醇脂肪酸酯类(例如失水山梨醇三油酸酯)、聚乙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯烷基醚类、甲氧基聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯烷基苯基醚类、聚乙二醇脂肪酸酯类、聚氧乙烯烷基胺类、聚氧乙烯烷基硫醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯类、季戊四醇脂肪酸酯类、丙二醇单脂肪酸酯类、聚氧乙烯丙二醇单脂肪酸酯类、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯类、脂肪酸烷醇酰胺类(fatty acid alkylolamides)和烷基氧化胺类(alkylamineoxides)；胆汁酸及其盐(例如鹅脱氧胆酸、胆酸、脱氧胆酸、脱氢胆酸以及其盐、和甘氨酸或其牛磺酸轭合物)；离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠、脂肪酸皂类、烷基磺酸酯类、烷基磷酸酯类、醚磷酸酯类、碱性氨基酸的脂肪酸盐类；三乙醇胺皂和烷基季铵盐类；以及两性表面活性剂如甜菜碱类和氨基羧酸盐类。
可以用包衣和壳如肠溶衣和药物制剂领域中众所周知的其它包衣制备片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选包含遮光剂并且还可以是仅仅或优先在肠道的某一部分释放活性成分和/或以延迟方式释放活性成分的组合物。包埋组合物的实例包含聚合物物质和蜡类。
活性化合物还可以是微囊包封形式，如果适宜的话，其可以含有一种或多种上述赋形剂。
活性化合物可以是分割得很细的形式，例如其可以被微粉化。
用于口服施用的液体剂型包括可药用的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可包含本领域中常用的惰性稀释剂如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油(germ oil)、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类和失水山梨醇脂肪酸酯类以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包含辅剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。除活性化合物外，混悬剂还可包含助悬剂如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯类、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶以及它们的混合物。
用于直肠或阴道施用的组合物优选是栓剂，其可通过将本发明的化合物与在室温下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔内熔化和释放活性化合物的合适的无刺激的赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备。
本发明的化合物还可以以脂质体的形式施用。如本领域中已知的那样，脂质体一般源自磷脂或其它脂类物质。脂质体是由分散在含水媒介物中的单层或多层水合液晶形成的。可以使用能形成脂质体的任何无毒的生理学可接受和可代谢的脂类。除本发明的化合物外，本发明的脂质体形式的组合物还可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，其可以是天然和合成的。形成脂质体的方法在本领域中是已知的，例如Prescott编辑，Methods in Cell Biology，第XIV卷，AcademicPress，纽约，N.Y.(1976)，第33页及其以后的内容。
用于局部施用本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。将活性化合物与可药用的载体和任何需要的防腐剂、可能需要的缓冲剂或抛射剂在无菌条件下混合。眼用制剂、眼用软膏剂、散剂和溶液剂也包括在本发明的范围内。
有利地，本发明的化合物可以是口服有活性的、起效迅速并且毒性低。
本发明的化合物具有的优点是与现有技术中已知的化合物相比，本发明的化合物更有效、毒性更低、作用时间更长、具有更宽的活性范围、更强力、产生的副作用更少、更易吸收或者具有其它有用的药理学性质。
组合治疗 本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。因此，本发明提供了包含另外的活性剂的药物组合物。本发明还提供了包含本发明的化合物和活性剂的产品；其是用于在治疗中同时、分别或相继使用的组合制剂的形式。
本发明的组合物或产品特别是可进一步包含选自以下的治疗剂抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或食欲调节药、抗高血压药、增加HDL的药物、胆固醇吸收调节剂、Apo-A1类似物和拟似物、凝血酶抑制剂、醛固酮抑制剂、血小板聚集抑制剂、雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、化疗剂和5-HT3或5-HT4受体调节剂；或它们可药用的盐或前体药物。
抗糖尿病药的实例包括胰岛素、胰岛素衍生物和拟似物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类(例如格列吡嗪、格列本脲或亚莫利阿玛尔)；促胰岛素的磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类(例如那格列奈或瑞格列奈)；胰岛素增敏剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如PTP-112)；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441或NN-57-05445；RXR配体，例如GW-0791或AGN-194204；钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物和拟似物，例如exendin-4；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如DPP728、LAF237(维达列汀(vildagliptin))、MK-0431、saxagliptin或GSK23A；AGE破坏剂；和噻唑烷酮衍生物，例如格列酮(glitazone)、吡格列酮、罗格列酮或(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(WO 03/043985实施例19的化合物4)或非-格列酮型PPAR-激动剂(例如GI-262570)；或它们可药用的盐或前体药物。
降血脂药的实例包括3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟伐他汀、达伐他汀、阿伐他汀、罗苏伐他汀或利伐他汀(rivastatin)；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR(类法尼醇X受体(farnesoid X receptor)配体；LXR(肝X受体)配体；胆消胺；贝特类(fibrates)；烟酸；和阿司匹林；或它们可药用的盐或前体药物。
减肥药/食欲-调节药的实例包括苯丁胺、来普汀、溴隐亭、右旋苯丙胺、苯丙胺、芬氟拉明、右旋芬氟拉明、西布曲明、奥利司他、右旋芬氟拉明、吗吲哚、苯丁胺、苯甲曲秦、安非拉酮、氟西汀、丁氨苯丙酮、托吡酯、安非拉酮、苄非他明、苯丙醇胺或依考匹泮、麻黄碱、伪麻黄碱和大麻素受体拮抗剂；或它们可药用的盐或前体药物。
抗高血压药的实例包括袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米或托塞米；利尿剂，例如噻嗪衍生物、氯噻嗪(chlorithiazide)、氢氯噻嗪或阿米洛利；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培诺普利(perinodopril)、喹那普利、雷米普利或群多普利；Na-K-腺苷三磷酸酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂，例如thiorphan、terteo-thiorphan或SQ29072；ECE抑制剂，例如SLV306；ACE/NEP双重抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉或法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦或缬沙坦；肾素抑制剂，例如阿利吉仑、特拉吉仑、地替吉仑、RO-66-1132或RO-66-1168；b-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔或噻吗洛尔；影响收缩力的物质，例如地高辛、多巴酚丁胺或米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫

、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平或维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合成酶抑制剂；或它们可药用的盐或前体药物。
胆固醇吸收调节剂的实例包括

和KT6-971或它们可药用的盐或前体药物。
醛固酮抑制剂的实例包括阿那曲唑(anastrazole)、法曲唑(fadrazole)和依普利酮或它们可药用的盐或前体药物。
血小板聚集抑制剂的实例包括阿司匹林或氯吡格雷硫酸氢盐或它们可药用的盐或前体药物。
化疗剂的实例包括降低蛋白激酶活性的化合物，例如PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼或4-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺)或它们可药用的盐或前体药物。
5-HT3或5-HT4受体调节剂的实例包括替加色罗、替加色罗马来酸氢盐、西沙必利或西兰司琼或它们可药用的盐或前体药物。
本发明的化合物与另外的活性成分的重量比可以进行变化，并且将取决于各成分的有效剂量。一般将使用各成分的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与其它活性剂组合使用时，本发明的化合物与其它活性剂的重量比一般为约1000∶1至约1∶1000，优选约200∶1至约1∶200。
本发明的化合物和其它活性剂的组合一般也在上述范围内，但是在各种情况下，应当使用各活性成分的有效剂量。
在该类组合中，本发明的化合物和其它活性剂可以被分别使用或联合施用。此外，一种成分的施用可以在施用另一种(另一些)活性剂之前、同时或之后。
用途 本发明的化合物可用于治疗许多疾病和病症。
本发明的化合物特别是可用于治疗或预防选自以下的疾病或病症非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植、骨质疏松、心力衰竭、葡萄糖代谢受损或葡萄糖耐量降低、神经变性疾病(例如阿尔茨海默病或帕金森病)、心血管疾病或肾疾病(例如糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、动脉和/或大血管的肥大性内侧增厚、肠系膜脉管系统肥大或肾小球膜肥大(mesanglial hypertrophy))、神经变性障碍或认知障碍、高血糖症、胰岛素抗性、脂质障碍、血脂异常(dyslipidemia)、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、炎性肠病(例如克隆病或溃疡性结肠炎)、胰腺炎、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)、2型糖尿病、生长激素缺乏、中性白细胞减少、神经元障碍、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压和骨质疏松。
本发明的化合物还可用于产生镇静或抗焦虑作用、减弱手术后分解代谢改变或对应激的激素响应、降低心肌梗死后的死亡率和发病率、调节高脂血症或相关病症或者降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。
实施例 以下实施例用于对本发明进行举例说明。
实施例A1 4-氨基甲基-4-(2，5-二氟-苯基)-环己醇 该化合物是根据流程图A来进行制备的 A)4-(2，5-二氟-苯基)-4-氰基-庚二酸二叔丁基酯 将2，5-二氟苄基氰(2.00g，13.06mmol)和丙烯酸叔丁酯(9.86ml，67.92mmol)在t-BuOH(20ml)中的溶液在60℃下加热。迅速停止加热并一次性加入Triton B溶液(用10ml tBuOH稀释的1.98ml 40％的MeOH溶液，4.4mmol)。将该混合物在回流下搅拌5小时，然后冷却至RT。将该混合物用Et2O(300ml)稀释并相继用2M HCl水溶液(150ml)和盐水(150ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，然后蒸发。将粗品物质用硅胶色谱进行纯化(梯度洗脱，己烷/TBME 95∶5至3∶7)，得到标题化合物(3.44g)。
MS427.6[M+H2O]+ HPLC(SunFire TM(4.6×20mm)C18，3.5μm，3ml/min，线性梯度在4min内，MeCN的H2O溶液(0.1％TFA)5至100％，然后0.5min 100％)Rt＝3.18min B)5-(2，5-二氟-苯基)-5-氰基-2-氧代-环己烷甲酸叔丁酯 将4-(2，5-二氟-苯基)-4-氰基-庚二酸二叔丁基酯(3.13g，7.49mmol)在THF(60ml)中的溶液用t-BuOK(1.73g 15.0mmol)在RT下进行处理，然后将混合物回流5h。然后，将反应在冰浴中冷却至0℃，通过加入AcOH-H2O(2.14ml-20ml)酸化，用Et2O(150ml)稀释。将有机层分离出来，然后相继用1M Na2CO3水溶液(2×50ml)、水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗品形式的标题化合物(2.91g)。
MS336.2[M+H]+，353.2[M+H2O]+ HPLC(SunFire TM(4.6×20mm)C18，3.5μm，3ml/min，线性梯度在4分钟内，MeCN的H2O溶液(0.1％TFA)5至100％，然后0.5min 100％)Rt＝2.95min C)1-(2，5-二氟-苯基)-4-氧代-环己烷甲腈 将5-(2，5-二氟-苯基)-5-氰基-2-氧代-环己烷甲酸叔丁酯(粗品2.91g，约7.49mmol)和NaCl(2.63g，44.9mmol)在DMSO(60ml)和水(4ml)中的混合物在150℃下加热5h。然后将反应冷却至RT，用Et2O(500ml)稀释并用1N HCl水溶液(2×200ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将剩余的油状物用硅胶色谱进行纯化(梯度洗脱，己烷∶TBME95∶5至1∶1)，得到包含标题化合物的混合物。将该混合物在Kugelrohr装置中进行升华(140℃，0.017mbar)，得到无色固体形式的纯标题化合物(554mg)。
HPLC(SunFire TM(4.6×20mm)C18，3.5μm，3ml/min，线性梯度在4分钟内，MeCN的H2O溶液(0.1％TFA)5至100％，然后0.5min 100％)Rt＝1.74min D)1-(2，5-二氟-苯基)-4-羟基-环己烷甲腈 在-78℃下，向1-(2，5-二氟-苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(150mg，0.625mmol)在干燥THF(2ml)中的溶液中加入NaBH4(49mg，1.25mmol)并将反应在-78℃下搅拌1h，然后用MeOH小心淬灭。加入EtOAc并进行相分离。将水相进一步用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。将粗产物用硅胶色谱进行纯化(梯度洗脱，己烷-CH2Cl2(1∶1)/TBME 95/5至6/4)，得到标题化合物(114mg，0.48mmol)。
MS256.26[M+H2O]+ TLC(硅胶，己烷∶CH2Cl2∶TBME 1∶1∶2)Rf＝0.35 E)4-氨基甲基-4-(2，5-二氟-苯基)-环己醇 向1-(2，5-二氟-苯基)-4-羟基-环己烷甲腈(50mg，0.211mmol)在干燥THF(1ml)中的溶液中加入BH3(1M THF溶液，2.1ml，2.1mmol)，将反应烧瓶密封并在70℃下加热20h。在冷却至RT后，通过加入MeOH小心将反应淬灭，然后进行蒸发。将粗产物用制备型HPLC进行纯化，得到TFA盐形式的标题化合物(19.4mg，0.055mmol)。
MS242.3[M+H]+ HPLC(SunFire TM(4.6×20mm)C18，3.5μm，3ml/min，线性梯度在4分钟内，MeCN的H2O溶液(0.1％TFA)5至100％，然后0.5min 100％)Rt＝0.87min 实施例A2 4-氨基甲基-4-苯基-环己醇 标题化合物与实施例A1所述类似地用苄基氰代替2，5-二氟苄基氰来进行制备的。
MS206[M+H]+ 实施例B1 C-[1-(2，5-二氟-苯基)-4-甲氧基-环己基]-甲基胺 该化合物是根据流程图B来进行制备的 A)1-(2，5-二氟-苯基)-4-甲氧基-环己烷甲腈 向NaH(67mg，60％，位于矿物油中，1.68mmol，用己烷洗涤，被混悬于干燥THF 1ml中)中加入位于干燥THF(1ml)和MeI(0.105ml，1.68mmol)中的1-(2，5-二氟-苯基)-4-羟基-环己烷甲腈(100mg，0.421mmol)。将反应在rt下搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液小心淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到87mg浅黄色固体形式的标题化合物。
TLC(硅胶，环己烷∶丙酮3∶2)Rf＝0.57。
B)C-[1-(2，5-二氟-苯基)-4-甲氧基-环己基]-甲基胺 向1-(2，5-二氟-苯基)-4-甲氧基-环己烷甲腈(87mg，0.346mmol)在干燥THF(1ml)中的溶液中加入LiAlH4(22.6mg，0.578mmol)，将反应在50℃下搅拌1h。在用饱和NH4Cl水溶液小心淬灭后，将混合物用乙酸乙酯萃取三次，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余的油状物吸收于MeOH-MeCN(1∶1)中并负载到用苯磺酸(500mg)填充的6mlSCX柱上，用乙酸乙酯和甲醇洗脱。最后，用2M氨的甲醇溶液将胺洗脱下来。将胺溶液真空蒸发，得到白色固体，将其进一步用制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的纯标题化合物(10mg)。
MS256.1[M+H]+ HPLC(WATERS Symmetry C18，线性梯度MeCN的H2O溶液(0.1％甲酸)20％(0-1min)，20-100％(1-6min)，100％(6-8.5min))Rt＝3.42min 实施例B2 C-[1-苯基-4-((E)-3-苯基-烯丙氧基)-环己基]-甲基胺 标题化合物是与实施例B2步骤A)所述类似地分别用可商业获得的4-氰基-4-苯基-环己酮和((E)-3-溴-丙烯基)-苯代替1-(2，5-二氟-苯基)-4-羟基-环己烷甲腈和MeI来进行制备的。
MS322.15[M+H]+ 实施例B3 1-[顺式-1-(3-氯苯基)-4-甲氧基环己基]甲胺盐酸盐 该化合物是通过对流程图B中所述的途径进行调整来进行制备的。
A)顺式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己烷甲腈 将1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(530mg，2.3mmol)溶解于四氢呋喃(7mL)中并在氮气气氛下冷却至-78℃。加入硼氢化钠(170mg，4.5mmol)，将反应混合物在-78℃下搅拌1.5小时。通过加入甲醇(10mL)将反应淬灭，用乙酸乙酯(20mL)稀释。进行层分离，用另外的乙酸乙酯(20mL)对水层进行萃取。将合并的有机相用水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩，得到黄色胶状物。将该胶状物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，用20％乙酸乙酯的己烷溶液进行洗脱)，得到白色粘性固体形式的标题化合物。
MS(ES+)236[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.04min。
B)顺式-1-(3-氯苯基)-4-甲氧基-环己烷甲腈 将氢化钠(50mg 60％位于矿物油中的分散物，1.25mmol)混悬于四氢呋喃(5ml)中，在氮气气氛下冷却至0℃。加入顺式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己烷甲腈(140mg，0.60mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将该混合物在0-5℃下搅拌45min。然后加入位于四氢呋喃(1mL)中的碘甲烷(130μL，2.0mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。再加入一定量的氢化钠(50mg 60％位于矿物油中的分散物，1.25mmol)和碘甲烷(130μL，2.0mmol)，将反应搅拌1小时。小心加入水(20mL)，将反应混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，剩下黄色胶状物。将该胶状物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，相继用戊烷、戊烷∶乙醚6∶1，然后2∶1，然后1∶1，最后用乙醚)洗脱，得到无色油状物形式的标题化合物。
1Hnmr[400MHz，CDCl3，用四甲基硅烷作为内标]，δ1.74-1.88(4H，m)，2.17-2.29(4H，m)，3.23(1H，m)，3.41(3H，s)，7.28-7.36(2H，m)，7.40(1H，m)，和7.46(1H，br.s)。
C)1-[顺式-1-(3-氯苯基)-4-甲氧基环己基]甲胺盐酸盐 将硼烷-四氢呋喃复合物溶液(1.4mL，1.4mmol 1M的四氢呋喃溶液)加入到1-(3-氯苯基)-4-甲氧基氧基-环己烷甲腈(99mg，0.35mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中并将所得混合物在氮气气氛下在回流下加热5小时。将混合物用6N盐酸水溶液(5mL)和甲醇(2mL)处理并回流2小时。将冷却的反应混合物用1M氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷(3×10ml)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩，剩下无色油状物。将该油状物在阴离子-交换柱上进行纯化(SCX筒(5g)，相继用二氯甲烷、二氯甲烷∶甲醇1∶1、具有5％氨的二氯甲烷∶甲醇1∶1进行洗脱)。对适宜的级分进行蒸发，得到胶状物，将其进一步用闪式色谱进行纯化(二氧化硅(10g)，用二氯甲烷∶乙醇∶氨，200∶8∶1、然后100∶8∶1进行洗脱)，得到无色油状物。将该油状物溶解于甲醇(2mL)中，用1M盐酸(2mL)处理并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)254，256[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.97min。
实施例B4 1-[顺式-1-(3-氯苯基)-4-(3-苯基丙氧基)环己基]甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例B3所述类似地用(3-溴丙基)-苯和碘化钠代替碘甲烷来进行制备的。
MS(ES+)358，360[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]8.70min。
实施例B5 1-[顺式-4-(苄氧基)-1-(3-氯苯基)环己基]甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例B3所述类似地用苄基溴代替碘甲烷来进行制备的。
MS(ES+)330，332[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]7.64min。
实施例B6 1-[顺式-4-甲氧基-1-(3-甲基苯基)环己基]甲胺盐酸盐和1-[反式-4-甲氧基-1-(3-甲基苯基)环己基]甲胺盐酸盐的混合物 该化合物是通过对流程图A和B中所示的途径进行调整来进行制备的。
标题化合物是与实施例A1和B3所述类似地用(间-甲苯基)-乙腈代替2，5-二氟苄基氰来进行制备的。标题化合物是以非对映体混合物的形式获得的。
MS(ES+)234[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.50和5.45min。
实施例B7 1-[反式-1-(3-氯苯基)-4-甲氧基环己基]甲胺盐酸盐 标题化合物是通过对流程图B中所述的途径进行调整来进行制备的。
A)异烟酸[反式-4-(3-氯苯基)-4-氰基-环己基]酯 在氮气气氛下，将偶氮二甲酸二乙酯(270μL)加入到搅拌着的顺式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己烷甲腈(400mg，1.70mmol)、异烟酸(935mg，7.59mmol)和三苯基膦(2.2g，8.37mmol)在甲苯(15mL)中的混悬液中，继续搅拌18小时。将反应混合物在碳酸氢钠(8％，20mL)和乙酸乙酯(3×10mL)之间进行分配。将合并的有机相用碳酸氢钠(8％，20ml)和水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，剩下无色油状物。将该油状物用离子交换色谱进行纯化(SCX筒(50g)，相继用二氯甲烷、二氯甲烷∶甲醇1∶1和具有5％氨的二氯甲烷∶甲醇1∶1进行洗脱)，然后用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，(20g)，用二氯甲烷∶乙醇∶氨，400∶8∶1至200∶8∶1进行洗脱)，得到油状物。最后进行纯化(二氧化硅(10g)，酰基用戊烷、戊烷∶乙醚9∶1、戊烷∶乙醚4∶1和戊烷∶乙醚1∶1进行洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)341[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.70min。
B)反式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己烷甲腈 将异烟酸[反式-4-(3-氯苯基)-4-氰基-环己基]酯(254mg，0.70mmol)和1M氢氧化锂水溶液(3mL)在四氢呋喃(3mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将萃取物用2M碳酸钠水溶液(20mL)和盐水(10ml)进行洗涤。在干燥(Na2SO4)和真空浓缩后，得到无色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)236[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.17min。
C)1-[反式-1-(3-氯苯基)-4-甲氧基-环己基]甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例B3所述类似地用反式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己烷甲腈代替顺式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己烷甲腈来进行制备的。
MS(ES+)254，256[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.12min。
实施例B8 1-[顺式-4-甲氧基-1-(2，4，5-三氟苯基)环己基]甲胺盐酸盐 标题化合物是通过对流程图B中所述的途径进行调整来进行制备的。
A)4-氰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-庚二酸二甲酯 将Triton B(2.7mL，5.9mmol 40％的甲醇溶液)在叔丁醇(2mL)中的溶液一次性加入到加热着的(80℃)2，4，5-三氟苯基-乙腈(3.0g，17.54mmol)和丙烯酸甲酯(6.3mL，70.0mmol)在叔丁醇(6mL)中的溶液中，将所得混合物在加热下回流5h。将反应混合物在1N盐酸(40mL)和乙醚(2×30ml)之间进行分配，将有机相用盐水(20mL)洗涤并吹干。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅(50g)，相继用戊烷、戊烷∶乙醚9∶1、戊烷∶乙醚3∶1和戊烷∶乙醚1∶1)进行洗脱，得到无色油状物形式的标题化合物。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.46min。
B)5-氰基-2-氧代-5-(2，4，5-三氟苯基)-环己烷甲酸甲酯 将4-氰基-4-(2，4，5-三氟苯基)-庚二酸二甲酯(2.65g，7.7mmol)、叔丁醇钾(1.73g，15.4mmol)和1，2，4，5-四氟苯(1.72mL，15.4mmol)混悬于干燥四氢呋喃(50mL)中，将混合物在回流下在氮气气氛下加热过夜，冷却至室温后，向反应混合物中加入位于水(30mL)中的冰乙酸(2.21mL)，用乙醚(2×30mL)萃取。将有机相用1M碳酸钠水溶液(2×30mL)、水(2×30mL)和盐水(2×30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到琥珀色的胶状物。将该胶状物用色谱法纯化(二氧化硅(50g)，用5％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)312[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.74min。
C)4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)-环己烷甲腈 将5-氰基-2-氧代-5-(2，4，5-三氟苯基)-环己烷甲酸甲酯(950mg，3.1mmol)、10％硫酸水溶液(10mL)和冰乙酸(22mL)的混合物在110℃下加热过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用水(20mL)稀释，萃取到乙酸乙酯(20mL)中。将有机层用水(2×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，得到浅黄色固体形式的标题物质。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.17min。
D)1-[顺式-4-甲氧基-1-(2，4，5-三氟苯基)环己基]甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例B3所述类似地用4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)-环己烷甲腈代替1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈来进行制备的。
MS(ES+)274[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.90min。
实施例B9 C-(4-甲氧基-1-苯基-环己基)-甲基胺 标题化合物是与实施例B1所述类似地用1-苯基-4-羟基-环己烷甲腈代替1-(2，5-二氟-苯基)-4-羟基-环己烷甲腈来进行制备的。
MS(ES+)220[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.32min。
实施例B10 C-[1-苯基-4-(3-苯基-丙氧基)-环己基]-甲基胺 标题化合物是与实施例B9所述类似地用(3-溴-丙基)-苯代替碘甲烷来进行制备的。
MS(ES+)324[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]7.15-7.40min。
实施例B11 C-(4-苄氧基-1-苯基-环己基)-甲基胺 标题化合物是与实施例B9所述类似地用苄基溴代替碘甲烷来进行制备的。
MS(ES+)296 [M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.32min。
实施例B12 C-[1-(2-氯-苯基)-4-甲氧基-环己基]-甲基胺 标题化合物是与实施例A1和B1所述类似地用2-氯苄基氰代替2，5-二氟苄基氰来进行制备的。
MS(ES+)254[M+H]+。
HPLC(YMC，10min方法，梯度水/ACN 0-100％)3.95min。
实施例B13 C-[1-(4-氯-苯基)-4-甲氧基-环己基]-甲基胺 标题化合物是与实施例A1和B1所述类似地用4-氯苄基氰代替2，5-二氟苄基氰来进行制备的。
MS(ES+)254[M+H]+。
HPLC(YMC，10min方法，梯度水/ACN 0-100％)3.57min。
实施例C1 C-[1，4-反式-1-苯基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺 该化合物是根据流程图C来进行制备的 A)1，4-反式-1-苯基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己烷甲腈 向4-氧代-1-苯基-环己烷甲腈(100mg，0.50mmol)在1，2-二氯乙烷(1ml)中的溶液中相继加入3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(106mg，0.55mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(168mg，0.75mmol)和乙酸(29μl，0.50mmol)。将反应在RT下搅拌2小时，然后用EtOAc稀释，用水淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机相用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，蒸发，得到浅黄色固体。用制备型HPLC进行纯化，得到标题化合物(100mg)及其立体异构体1，4-顺式-1-苯基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己烷甲腈(18mg)，二者都为白色固体。
MS376.0[M+H]+ B)C-[1，4-反式-1-苯基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺 向1，4-反式-1-苯基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己烷甲腈(45mg，0.12mmol)在干燥THF(1ml)中的溶液中加入LiAlH4(9.4mg，0.24mmol)，将反应在50℃下搅拌3h。加入另外10mgLiAlH4，进一步在60℃下继续搅拌2h。在用饱和NH4Cl水溶液小心淬灭后，将混合物用EtOAc萃取两次，将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(24mg)。
MS380.2[M+H]+ 实施例D1 1-{顺式-1-(3-氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]环己基}甲胺二盐酸盐 该化合物是根据流程图D来进行制备的 A)4-(3-氯-苯基)-4-氰基-庚二酸二甲酯 以维持可控回流的速率将Triton B(10mL 40％的甲醇溶液)在叔丁醇(10mL)中的溶液滴加到加热着的(80℃)3-氯苯基乙腈(11.65g，0.077mol)和丙烯酸甲酯(19mL，0.21mol)在叔丁醇(20ml)中的溶液中。将反应混合物在加热下回流2h。在冷却后，将反应混合物在1N盐酸(70mL)和乙醚(3×30mL)之间进行分配，然后将有机相用盐水(20mL)洗涤并浓缩。将残余物用乙醚∶戊烷1∶1重结晶，得到白色固体形式的标题化合物，m.p.78.5-80℃。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.57min。
1Hnmr[400MHz，CDCl3，用四甲基硅烷作为内标]，δ2.13(2H，m)2.28(2H，m)，2.38(2H，m)，2.51(2H，m)，3.63(6H，s)，7.28-7.42(4H，m)。
B)5-(3-氯苯基)-5-氰基-2-氧代-环己烷甲酸甲酯 将叔丁醇钾(4.8g，43.0mmol)一次性加入到搅拌着的4-(3-氯-苯基)-4-氰基-庚二酸二甲酯(6.23g，19.3mmol)在无水四氢呋喃(80mL)中的溶液中。将所得混合物在回流下搅拌5h。将反应混合物冷却(0℃)，用乙酸(4.5mL)在水(30mL)中的溶液进行处理。将混合物用乙醚(70mL)萃取，将有机相用碳酸钠水溶液(2N，80mL)、水(2×40mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在真空浓缩后，得到白色固体形式的标题产物。
MS(ES-)290和292[M-H]-。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.95min。
C)1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈 将5-(3-氯苯基)-5-氰基-2-氧代-环己烷甲酸甲酯(8.0g，27.4mmol)和10％硫酸水溶液(40mL)在乙酸(80mL)中的混合物在110℃下加热过夜。在冷却至室温后，将反应混合物用水(200mL)稀释并萃取到EtOAc(70mL×3)中。将合并的有机相用碳酸氢钠溶液(8％，3×50mL)、水(2×50mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)。在浓缩后，得到橙色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)234[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.32min。
D)8-(3-氯苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈 将对-甲苯磺酸(0.37g，1.95mmol)和乙二醇(48mL)加入到1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(22.3g，95.4mmol)在甲苯(250mL)中的溶液中并用Dean-Stark装置将该混合物在140-143℃下加热6小时以除去排除的水。在冷却至室温后，通过蒸发除去甲苯，得到浅黄色油状物。将该油状物溶解于乙醚(300mL)中，用水(2×150mL)洗涤溶液。将水层合并，用乙醚(200mL)反萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到浅黄色油状物形式的标题产物，其在静置时固化，得到无色蜡状物。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.78min。
1Hnmr[400MHz，CDCl3，用四甲基硅烷作为内标]，δ1.87(2H，m)，2.05-2.20(6H，m)，3.99(4H，m)，7.28-7.36(2H，m)，7.42(1H，m)，和7.49(1H，br.s)。
E)C-[8-(3-氯苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-甲基胺 将8-(3-氯苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(6.0g，21.6mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液滴加到搅拌着的氢化铝锂(2.0g，52.7mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混悬液中。将反应在室温下搅拌1小时，然后用饱和罗谢尔盐水溶液(30mL)小心淬灭，萃取到乙酸乙酯(3×40mL)中。将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅筒(25g)，用400∶8∶1至100∶8∶1的二氯甲烷∶乙醇∶氨梯度洗脱)，得到无色油状物。将该油状物进一步纯化(SCX筒(25g)，用二氯甲烷、然后二氯甲烷∶甲醇1∶1、然后具有5％氨的二氯甲烷∶甲醇进行洗脱)，得到奶油色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)282[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]1.93min。
F)[8-(3-氯苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将叔丁氧基酸酐(tert-butyloxycarbonyl anhydride)(3.6g，16.5mmol)加入到搅拌着的C-[8-(3-氯苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-甲基胺(3.9g，13,8mmol)和三乙胺(7mL)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中，将该混合物搅拌18h。将该混合物在1N盐酸(20mL)之间进行分配并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机相用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到棕色油状物。将该油状物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅筒(50g)，相继用戊烷、戊烷∶乙醚(4∶1)、戊烷∶乙醚(1∶1)和乙醚洗脱)，得到黄色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)382[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.96min。
G)[1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将对-甲苯磺酸吡啶鎓(1.16g，4.62mmol)加入到搅拌着的[8-(3-氯苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(11.0g，23.0mmol)在丙酮(120mL)和水(12mL)的混合物中的溶液中。然后将所得溶液加热至温和回流达16h。加入另外一个等份的对-甲苯磺酸吡啶鎓(1.16g，4.62mmol)并将混合物再加热20h。在冷却后，蒸发掉挥发物，得到黄色固体，用柱色谱进行纯化(二氧化硅筒(330g)，用10-30％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)338和340[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.62min。
H)({顺式-1-(3-氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]环己基}甲基)-氨基甲酸叔丁酯和({反式-1-(3-氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]环己基}甲基)-氨基甲酸叔丁酯 将三乙酰氧基硼氢化钠(316mg，1.49mmol)加入到[1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(360mg，1.07mmol)和3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(286.4mg，1.49mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌24h。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取产物。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥，真空浓缩，得到黄色油状物。将该油状物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，用1∶33∶66 2M氨的甲醇溶液∶乙酸乙酯∶环己烷进行洗脱)，得到白色固体形式的各标题化合物。
顺式非对映异构体 MS(ES+)514[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.70min。
反式非对映异构体 MS(ES+)514[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.57min。
I)1-{顺式-1-(3-氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]环己基}甲胺二盐酸盐 将三氟乙酸(1mL)加入到({顺式-1-(3-氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]环己基}甲基)-氨基甲酸叔丁酯(93mg，0.181mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，将该反应在室温下搅拌90min。将反应混合物真空浓缩，对残余物进行纯化(SCX筒，相继用二氯甲烷、甲醇和0.5M氨的甲醇溶液进行洗脱)。将包含产物的级分真空浓缩，得到标题化合物的游离碱，将其溶解于二氯甲烷中并用过量的1M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)414[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.96min。
实施例D2 1-{反式-1-(3-氯苯基)-4-[3-(三氟甲基-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]环己基}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1步骤I所述类似地由({反式-1-(3-氯苯基)-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]环己基}甲基)-氨基甲酸叔丁酯开始来进行制备的。
MS(ES+)414[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.36min。
实施例D3 1-{顺式-[4-(4-苄基哌啶-1-基)-1-苯基环己基]}甲胺二盐酸盐和1-{反式-[4-(4-苄基哌啶-1-基)-1-苯基环己基]}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈、用4-苄基哌啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)363[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.12min。
实施例D4 1-{顺式-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-苯基环己基]}甲胺二盐酸盐和1-{反式-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-苯基环己基]}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈、用1-苄基哌嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)364[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.59min。
实施例D5 1-{顺式-[1-苯基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)环己基]}甲胺二盐酸盐和1-{反式-[1-苯基-4-(4-苯基哌嗪-1-基)环己基]}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈、用1-苯基哌嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)350[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.32和4.43min。
实施例D6 1-{顺式-[4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)-1-苯基环己基]}甲胺和1-{反式-[4-(4-叔-丁基哌啶-1-基)-1-苯基环己基]}甲胺 标题化合物是与实施例D1所述类似地用苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈、用4-叔-丁基哌啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)329[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.95和5.10min。
实施例D7 1-{顺式-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-1-苯基环己基]}甲胺二盐酸盐和1-{反式-[4-(4-甲基哌啶-1-基)-1-苯基环己基]}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈。用4-叔-丁基哌啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)287[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.25和3.57min。
实施例D8 1-{顺式-[4-(4-苄基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)环己基]}甲胺二盐酸盐和1-{反式-[4-(4-苄基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)环己基]}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-苄基哌啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)397，399[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.75和4.87min。
实施例D9 1′-{顺式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]}-1，4′-联哌啶-2-酮二盐酸盐和1′-{反式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]}-1，4′-联哌啶-2-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用[1，4′]联哌啶-2-酮代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)404，406[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.31min。
实施例D10 1-{1-[顺式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哌啶-4-基]}吡咯烷-2-酮二盐酸盐和1-{1-[反式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哌啶-4-基]}吡咯烷-2-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)390，392[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.24min。
实施例D11 1-[顺式-{1-(3-氯苯基)-4-[4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]环己基}]甲胺二盐酸盐和1-[反式-{1-(3-氯苯基)-4-[4-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基]环己基}]甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-咪唑-1-基-哌啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)373，375[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]0.68min。
实施例D12 1-{顺式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]}哌啶-3-甲酰胺二盐酸盐和1-{反式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]}哌啶-3-甲酰胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用哌啶-3-甲酰胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)350，352[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.17min。
实施例D13 1-{顺式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]环己基]}甲胺盐酸盐和1-{反式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]环己基]}甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-苯乙基-哌嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)412，414[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.91和4.41min。
实施例D14 1-{顺式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(2-糠酰基)哌嗪-1-基]环己基]}甲胺盐酸盐和1-{反式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(2-糠酰基)哌嗪-1-基]环己基]}甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-(2-糠酰基)-哌嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)402，404[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]2.88和3.53min。
实施例D15 1-{顺式-[1-(3-氯苯基)-4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)环己基]}甲胺二盐酸盐和1-{反式-[1-(3-氯苯基)-4-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)环己基]}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-哌嗪-1-基-嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)386，388[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.60和3.84min。
实施例D16 1-{顺式-[1-(3-氯苯基)-4-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)环己基]}甲胺二盐酸盐和1-{反式-[1-(3-氯苯基)-4-(4-吡嗪-2-基哌嗪-1-基)环己基]}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)386，388[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.28和3.71min。
实施例D17 1-{顺式-(1-(3-氯苯基)-4-{4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}环己基)}甲胺二盐酸盐和1-{反式-(1-(3-氯苯基)-4-{4-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}环己基)}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)480，482[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.19和4.46min。
实施例D18 1-{顺式-(1-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哌啶-4-基)}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐和1-{反式-(1-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哌啶-4-基)}-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)439，441[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.26min。
实施例D19 1-{顺式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]环己基]}甲胺二盐酸盐和1-{反式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]环己基]}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-哌嗪-1-基-1-吡咯烷-1-基-乙酮代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)418，420[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.14和3.47min。
实施例D20 1-{顺式-[1-(3-氯苯基)-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)}环己基]甲胺盐酸盐和1-{反式-[1-(3-氯苯基)-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)}环己基]甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1，2，3，4-四氢异喹啉代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)355，357[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.89和4.07min。
实施例D21 1-{顺式-(1-(3-氯苯基)-4-{4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}环己基)}甲胺盐酸盐和1-{反式-(1-(3-氯苯基)-4-{4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}环己基)}甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-哌嗪-1-基-4-三氟甲基-哌啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)454，456[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.46min。
实施例D22 1-{顺式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]}-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐和1-{反式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]}-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)336，338[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.11和1.16min。
实施例D23 1-{顺式-(1-(3-氯苯基)-4-{4-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}环己基)}甲胺盐酸盐和1-{反式-(1-(3-氯苯基)-4-{4-[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪-1-基}环己基)}甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-(4-氟-2-甲磺酰基-苯基)-哌嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)480，482[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.57和4.75min。
实施例D24 1-{顺式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]环己基]}甲胺二盐酸盐和1-{反式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)哌啶-1-基]环己基]}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-[1，2，4]三唑-1-基-哌啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)374，376[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]2.81min。
实施例D25 1-{顺式-[1-(3-氯苯基)-4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基]}甲胺二盐酸盐和1-{反式-[1-(3-氯苯基)-4-(1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)环己基]}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2，3-二氢-1H-异吲哚代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)341，343[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.86min。
实施例D26 4-{顺式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]}哌嗪-2-酮 标题化合物是与实施例D1所述类似地用哌嗪-2-酮代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)322，324[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.13min。
实施例D27 4-{反式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]}哌嗪-2-酮 标题化合物是与实施例D1所述类似地用哌嗪-2-酮代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)322，324[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.18min。
实施例D28 1-(顺式-4-吗啉-4-基-1-苯基环己基)甲胺二盐酸盐和1-(反式-4-吗啉-4-基-1-苯基环己基)甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-苯基-4-氧代-环己烷甲腈代替1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈、用吗啉代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)275[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.13min。
实施例D29 1-[顺式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基环己基]甲胺二盐酸盐和1-[反式-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基环己基]甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-苯基-4-氧代-环己烷甲腈代替1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈、用1-甲基-哌嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)288[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.14和1.36min。
实施例D30 顺式-4-(氨基甲基)-N-环己基-4-苯基环己胺二盐酸盐和反式-4-(氨基甲基)-N-环己基-4-苯基环己胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-苯基-4-氧代-环己烷甲腈代替1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈、用环己基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)287[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]2.99和4.39min。
实施例D31 1-(顺式-4-氮杂环庚烷-1-基-1-苯基环己基)甲胺二盐酸盐和1-(反式-4-氮杂环庚烷-1-基-1-苯基环己基)甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-苯基-4-氧代-环己烷甲腈代替1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈、用氮杂环庚烷代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)287[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.36min。
实施例D32 4-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哌嗪-1-甲酸苄基酯盐酸盐和4-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哌嗪-1-甲酸苄基酯盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用哌嗪-1-甲酸苄基酯代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)442，444[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.40min。
实施例D33 顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]环己胺二盐酸盐和反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]环己胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用C-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-甲基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)347，349[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.18min。
实施例D34 1-[顺式-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)环己基]甲胺盐酸盐和1-[反式-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)环己基]甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)-环己烷甲腈代替1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)434，436[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.40和5.93min。
实施例D35 1-(3-{[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}丙基)吡咯烷-2，5-二酮盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2，5-二酮代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)323，325[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.11min。
实施例D36 1-(3-{[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}丙基)吡咯烷-2，5-二酮盐酸盐 标题化合物是与实施例D1和D2所述类似地用1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2，5-二酮代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)378，380[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.89min。
实施例D37 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用四氢吡喃-4-基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)378，380[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.89min。
实施例D38 顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]环己胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用C-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)333，335[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.19min。
实施例D39 反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]环己胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1和D2所述类似地用C-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)333，335[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.02min。
实施例D40 顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-(2-苯基乙基)环己胺盐酸盐和反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-(2-苯基乙基)环己胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-苯基乙基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)343，345[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.22，4.88min。
实施例D41 3-[顺式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基](甲基)氨基]丙腈盐酸盐和3-[反式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基](甲基)氨基]丙腈盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用3-甲基氨基-丙腈代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)306，308[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.13min。
实施例D42 顺式-4-(氨基甲基)-N-苄基-4-(3-氯苯基)环己胺盐酸盐和反式-4-(氨基甲基)-N-苄基-4-(3-氯苯基)环己胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用苄胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)329，331[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.54，3.61min。
实施例D43 顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-(环丙基甲基)环己胺盐酸盐和反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-(环丙基甲基)环己胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用C-环丙基-甲基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)293，295[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.85min。
实施例D44 1-{顺式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]环己基]}甲胺盐酸盐和1-{反式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(3-苯基丙基)哌嗪-1-基]环己基]}甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-(3-苯基-丙基)-哌嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)426，428[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.29，4.45min。
实施例D45 1-{顺式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]环己基]}甲胺盐酸盐和1-{反式-[1-(3-氯苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]环己基]}甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-(2-甲氧基乙基)-哌嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)366，368[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.57min。
实施例D46 1-[顺式-{4-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-氯苯基)环己基}]甲胺盐酸盐和1-[反式-{4-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-氯苯基)环己基}]甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用C-环丙基-甲基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)442，444[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.17，4.53min。
实施例D47 顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-(2-噻吩基甲基)环己胺盐酸盐和反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-(2-噻吩基甲基)环己胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用C-噻吩-2-基-甲基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)335，337[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.40，4.47min。
实施例D48 4-{顺式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}丁-1-醇盐酸盐和4-{反式-[4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}丁-1-醇盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-氨基丁-1-醇代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)311，313[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.54min。
实施例D49 顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]环己胺盐酸盐和反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]环己胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用3-咪唑-1-基-丙基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)347，349[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％ CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.09，1.31min。
实施例D50 顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-(2-苯氧基乙基)环己胺盐酸盐和反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-(2-苯氧基乙基)环己胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-苯氧基-乙基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)359，361[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.06，4.71min。
实施例D51 1-{顺式-1-(3-氯苯基)-4-[2-环丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]环己基}甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-环丙基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)465[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.75min。
实施例D52 1-{反式-1-(3-氯苯基)-4-[2-环丙基-4-(三氟甲基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]环己基}甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1和D2所述类似地用2-环丙基-4-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)465[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％ CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.64min。
实施例D53 2-{[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}乙醇盐酸盐和2-{[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}乙醇盐酸盐 标题化合物是根据流程图D来进行制备的。
A)[顺式-4-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[反式-4-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的，其是以非对映异构体混合物的形式获得的。
MS(ES+)497[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]2.99，3.09min。
B)[顺式-1-(3-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[反式-1-(3-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物 将[顺式-4-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[反式-4-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧基)-乙基氨基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.121mmol)在四氢呋喃(3mL)中的混合物用1M氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液(240μL)进行处理，将该混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用氯化铵(水溶液)淬灭并萃取到二氯甲烷(2×30ml)中。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用自动闪式色谱进行纯化(二氧化硅(4g)，用0％-20％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物的混合物。
MS(ES+)327[M+H-tBu]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]2.31，2.41min。
C) 2-{[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}乙醇盐酸盐和2-{[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}乙醇盐酸盐 将[顺式-1-(3-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[反式-1-(3-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(49mg，0.128mmol)在三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物施加到SCX-2离子交换柱上，相继用二氯甲烷、甲醇和2M氨的甲醇溶液进行洗脱。用制备型反相HPLC进行最后的纯化(包含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)，在用过量的氯化氢的甲醇溶液处理后，得到非对映异构体混合物形式的标题化合物。
MS(ES+)283[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.17min。
实施例D54 1-{顺式-1-(3-氯苯基)-4-[4-环丙基-2-(三氟甲基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]环己基}甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-环丙基-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)465[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.80min。
实施例D55 1-{反式-1-(3-氯苯基)-4-[4-环丙基-2-(三氟甲基)-5，8-二氢吡啶并[3，4-d]嘧啶-7(6H)-基]环己基}甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-环丙基-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)465[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.80min。
实施例D56 C-[8-(2，4-二氟-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-甲基胺 标题化合物是与实施例D1步骤A至步骤E所述类似地用2，5-二氟苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)282[M+H]+。
HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min 95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)1.113min。
实施例D57 C-[1-(4-甲基-吡啶-2-基)-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺 标题化合物是与实施例D1所述类似地用(4-甲基-吡啶-2-基)-乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)395[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.39min。
实施例D58 C-(1-苯基-4-哌啶-1-基-环己基)-甲基胺 标题化合物是与实施例D3所述类似地用哌啶代替4-苄基哌啶来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)273[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.27-3.24min。
实施例D59 C-(1-苯基-4-吡咯烷-1-基-环己基)-甲基胺 标题化合物是与实施例D3所述类似地用吡咯烷代替4-苄基哌啶来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)259[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.15min。
实施例D60 C-[1-(3-氯-苯基)-4-哌嗪-1-基-环己基]-甲基胺 向4-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯(实施例32，37mg，0.083mmol)在乙酸(1mL)中的溶液中加入33％溴化氢的乙酸溶液(0.1mL)，然后在rt下搅拌1.5小时。使该溶液通过SCX-2柱，用DCM、甲醇和2M氨的甲醇溶液进行洗脱，然后蒸发，用制备型反相HPLC进行纯化(包含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)，得到两种异构体的混合物。
MS(ES+)308[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.17min。
实施例D61 [4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-苯乙基-胺 标题化合物是与实施例D3所述类似地用苯基乙基胺代替4-苄基哌啶来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)343-345[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.22-4.88min。
实施例D62 1-{反式-1-(3-甲基苯基)-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]环己基}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1和D2所述类似地用3-甲基-苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)394[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.46min。
实施例D63 1-{顺式-1-(3-甲基苯基)-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]环己基}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用3-甲基-苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)394[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.60min。
实施例D64 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-哌啶-3-甲酸乙酯二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用3-哌啶甲酸乙酯代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)379[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.94min。
实施例D65 2-{[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}乙醇二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用1-氨基-2-乙醇代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)283[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.57min。
实施例D66 4-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基氨基]-丁酸甲酯二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-氨基丁酸甲酯盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)339[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.80min。
实施例D67 {3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基氨基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用N-CBZ-1，3-二氨基丙烷代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)430[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)5.29min。
实施例D68 {2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用N-CBZ-1，3-二氨基乙烷代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)416[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)5.25min。
实施例D69 1-{反式-1-(3-氯-苯基)-4-[2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-环己基}-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1和D2所述类似地用2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)414[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.75min。
实施例D70 1-{顺式-1-(3-氯-苯基)-4-[2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-基]-环己基}-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)414[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.85min。
实施例D71 1-[顺式-1-(3-氯-苯基)-4-(7-甲基-3-三氟甲基-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-6-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用7-甲基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)428[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.88min。
实施例D72 1-[反式-1-(3-氯-苯基)-4-(7-甲基-3-三氟甲基-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-6-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1和D2所述类似地用7-甲基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)428[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.80min。
实施例D73 1-[顺式-1-(3-氯-苯基)-4-(7-乙基-3-三氟甲基-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-6-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用7-乙基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.10min。
实施例D74 1-[反式-1-(3-氯-苯基)-4-(7-乙基-3-三氟甲基-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶-6-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1和D2所述类似地用7-乙基-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.01min。
实施例D75 1-[顺式-1-(3-氯-苯基)-4-(4-环丙基-2-甲氧基-5，8-二氢-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-环丙基-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)427[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.70min。
实施例D76 {-7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-环丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基}-二甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用(4-环丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-2-基)-二甲基-胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)440[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.93min。
实施例D77 [顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)421[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.50min。
实施例D78 [顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-(4-甲磺酰基-苄基)-胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-甲磺酰基-苄胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)407[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.33min。
实施例D79 6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)386，388[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)2.90min。
实施例D80 1-[顺式-1-(3-乙炔基-苯基)-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用3-乙炔基-苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)404[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.44min。
实施例D81 1-[顺式-1-(4-甲基-吡啶-2-基)-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用(4-甲基-吡啶-2-基)-乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)395[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)0.89min。
实施例D82 {6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-环丙基甲基-胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用环丙基甲基-(4-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)440 [M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.36min。
实施例D83 1-{反式-1-(3-甲基苯基)-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]环己基}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1和D2所述类似地用3-甲基-苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈、用2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)394[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.72min。
实施例D84 1-{顺式-1-(3-甲基苯基)-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]环己基}甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用3-甲基-苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈、用2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)394[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.82min。
实施例D85 2-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1和D2所述类似地用2-甲酯基苄胺盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)355[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.57min。
实施例D86 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-甲酯基苄胺盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)355[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.44min。
实施例D87 1-[顺式-1-(5-氯-2-氟-苯基)-4-(2-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用5-氯-2-氟苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)432[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.79min。
实施例D88 1-[顺式-1-(3-氯-苯基)-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)346[M+H]+。
HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)0.3min。
实施例D89 1-[反式-1-(3-氯-苯基)-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D2所述类似地用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)346[M+H]+。
HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)0.25min。
实施例D90 1-[反式-1-(3-氯-苯基)-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D2所述类似地用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)346，348[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.09min。
实施例D91 1-[顺式-1-(3-氯-苯基)-4-(5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)346，348[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.57min。
实施例D92 3-{7-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-苯甲酸乙酯 标题化合物是与实施例D1所述类似地用3-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸乙酯代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)505[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.06min。
实施例D93 1-[反式-1-(3-氯-苯基)-4-(2-甲基-6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D2所述类似地用2-甲基-4，5，6，7-四氢-噁唑并[5，4-c]吡啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)361[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.51min。
实施例D94 1-[顺式-1-(3-氯-苯基)-4-(2-甲基-6，7-二氢-4H-噁唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-甲基-4，5，6，7-四氢-噁唑并[5，4-c]吡啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)362[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.67min。
实施例D95 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-苯基-哌嗪-2，3-二酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用N-(2-氨基-乙基)-N-苯基-草氨酸(oxalamic acid)乙酯代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。在后处理期间，在还原胺化步骤后打开的环自己闭合。
MS(ES+)412[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18，1.8μm 4.6×50mm，8min方法(0-6min20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-20％ACN)2.62min。
实施例D96 1-[顺式-1-(2，5-二氯-苯基)-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2，5-二氯苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)448[M+H]+。
实施例D97 N-(顺式-3-{2-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用N-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
实施例D98 1-[顺式-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-环己基]-甲基胺二三氟乙酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用3-(三氟甲基)-苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)448[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.90min。
实施例D99 1-[反式-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-1-(3-三氟甲基-苯基)-环己基]-甲基胺 标题化合物是与实施例D2所述类似地用3-(三氟甲基)-苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)448[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.81min。
实施例D100 (S)-2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用(S)-1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-2-甲酸甲酯代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。在还原胺化步骤期间，其打开的环自己闭合。
MS(ES+)390[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.21min。
实施例D101 2-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例D2所述类似地用2-氨基乙基苯基乙酸甲酯盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。在还原胺化步骤期间，其打开的环自己闭合。
MS(ES+)369[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.53min。
实施例D102 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-1，4-二氢-2H-异喹啉-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例D1所述类似地用2-氨基乙基苯基乙酸甲酯盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。在还原胺化步骤期间，其打开的环自己闭合。
MS(ES+)369[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.44min。
实施例D103 3-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-苯甲酸三氟乙酸盐 标题化合物是与实施例D1步骤A至H所述类似地用3-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸乙酯代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪以得到3-{7-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-苯甲酸乙酯和3-{7-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-苯甲酸乙酯，然后进行下面的步骤来进行制备的 I)3-{7-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-苯甲酸 向3-{7-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-苯甲酸乙酯(45mg，0.067mmol)在四氢呋喃(0.7ml)和水(0.3ml)中的溶液中加入氢氧化锂(9mg，0.213mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物直接用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到浅黄色粉末形式的标题化合物。
MS(ES+)577[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.77min。
J)3-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-苯甲酸三氟乙酸盐 向3-{7-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-苯甲酸(32mg，0.045mmol)在二噁烷(0.3ml)中的溶液中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(223μl)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后用移液管取出二噁烷溶液。在超声浴中用乙醚处理残余物。用移液管取出醚相。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物。
MS(ES+)477[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.38min。
实施例D104 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-环丁基-哌嗪-2，5-二酮 标题化合物是与实施例D1所述类似地用[(2-氨基-乙酰基)-环丁基-氨基]-乙酸乙酯盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。在还原胺化步骤期间，其打开的环自己闭合。
MS(ES+)390[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.85min。
实施例D105 4-{4-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2，5-二氧代-哌嗪-1-基}-哌啶-1-甲酸乙酯 标题化合物是与实施例D1所述类似地用4-[(2-氨基-乙酰基)-乙氧基羰基甲基-氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。在还原胺化步骤期间，其打开的环自己闭合。
MS(ES+)491[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.91min。
实施例D106 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-苄基-哌嗪-2，5-二酮 标题化合物是与实施例D1所述类似地用[(2-氨基-乙酰基)-苄基-氨基]-乙酸乙酯代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。在还原胺化步骤期间，其打开的环自己闭合。
MS(ES+)426[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.17min。
实施例D107 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-2，5-二酮 标题化合物是与实施例D1所述类似地用[(2-氨基-乙酰基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-乙酸乙酯代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。在还原胺化步骤期间，其打开的环自己闭合。
MS(ES+)394[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.84min。
实施例DA1 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1步骤A至H类似地、然后进行下面的步骤来进行制备的 I)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(8-氧代-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.117mmol)在乙腈(1ml)和氯仿(1ml)中的溶液中加入高碘酸钠(103mg，0.48mmol)在水(1.5ml)中的溶液和二氧化钌水合物(1mg，0.008mmol)。将该混合物在室温下剧烈搅拌40min，然后小心地用乙醚(10ml)淬灭，用水(10ml)稀释。将产物萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，用硅藻土过滤。将滤液真空浓缩，得到浅黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)528[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.65min。
J)7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 将三氟乙酸(1mL)加入到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(8-氧代-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.104mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中，将该反应在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，将残余物用制备型HPLC进行纯化(WatersSunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中，用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)428[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.81min。
实施例DA2 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1步骤I所述类似地由[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(8-氧代-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯制备的。
MS(ES+)428[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.84min。
实施例DA3 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1和DA2类似地用2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(步骤H)制备的。
MS(ES+)428[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.95min。
实施例DA4 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(步骤H)制备的。
MS(ES+)428[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.96min。
实施例DA5 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-环丙基-2-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用4-环丙基-2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)479[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.63min。
实施例DA6 7-(反式-4-氨基甲基-4-间-甲苯基-环己基)-2-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1和DA2类似地用3-甲基-苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈、用2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)408[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.04min。
实施例DA7 7-(顺式-4-氨基甲基-4-间-甲苯基-环己基)-2-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用3-甲基-苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈、用2-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)408[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.06min。
实施例DA8 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用1，2，3，4-四氢-异喹啉代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)396，371[M+H]+。
实施例DA9 N-{6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-乙酰胺 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用N-(4-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-乙酰胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.67min。
实施例DA10 7-(顺式-4-氨基甲基-4-间-甲苯基-环己基)-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用3-甲基-苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)408[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.82min。
实施例DA11 2-氨基-6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用4-甲基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)400[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.43min。
实施例DA12 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1和DA2类似地用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(步骤H)来进行制备的。
MS(ES+)360[M+H]+。
HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)0.25min。
实施例DA13 7-(反式-4-氨基甲基-4-间-甲苯基-环己基)-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1和DA2类似地用3-甲基-苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈制备的。
MS(ES+)408[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.92min。
实施例DA14 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(步骤H)来进行制备的。
MS(ES+)360[M+H]+。
实施例DA15 7-[反式-4-氨基甲基-4-(5-氯-2-氟-苯基)-环己基]-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1和DA2类似地用5-氯-2-氟苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)446[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.85min。
实施例DA16 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(5-氯-2-氟-苯基)-环己基]-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1和DA2类似地用5-氯-2-氟苯基乙腈代替3-氯苯基乙腈来进行制备的。
MS(ES+)446[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.91min。
实施例DA17 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1和DA2类似地用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)360[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.69min。
实施例DA18 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)360[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.85min。
实施例DA19 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-环丙基-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用4-环丙基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)411[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-20％ACN)2.83min。
实施例DA20 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-(3-甲磺酰基-苯基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用4-(3-甲磺酰基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)525[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.76min。
实施例DA21 3-{6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-苯甲酸二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用3-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-苯甲酸乙酯代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪以得到3-{6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-苯甲酸乙酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 K)3-{6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-苯甲酸二盐酸盐 将氢氧化锂(41.7mg，0.98mmol)加入到3-{6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-苯甲酸乙酯(56.3mg，0.098mmol)在二噁烷(0.8ml)和水(0.8ml)中的混合物中，将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物直接用制备型HPLC进行纯化(WatersSunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的三氟乙酸盐，将其溶解于乙腈和水中，用过量的1M氯化氢的水溶液(150ul，0.15mmol)进行处理。通过冷冻干燥除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)491[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5 min 100％ACN，7.5-8.0min 1 00-5％ACN)4.23min。
实施例DA22 3-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-苯甲酸二盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1和DA2所述类似地用3-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-苯甲酸乙酯代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)491[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.75min。
实施例DA23 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)371[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.42min。
实施例DA24 6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-(3-甲磺酰基-苯基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用2-(3-甲磺酰基-苯基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)525[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.34min。
实施例DA25 3-{6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-N-甲基-苯磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用N-甲基-3-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-苯磺酰胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)540[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.37min。
实施例DA26 N-(3-{6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基}-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用N-[3-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-苯基]-甲磺酰胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)540[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.28min。
实施例DA27 N-(3-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基}-苯基)-甲磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用N-[3-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-基)-苯基]-甲磺酰胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)540[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.82min。
实施例DA28 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-6，7-二氢-5H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-8-酮 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用4-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-5，6，7，8-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)453[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.74min。
实施例DA29 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3，5，6，7-四氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4，8-二酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)387[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.31min。
实施例DA30 氯化7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-氧代-3，4-二氢-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-鎓 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用5，6，7，8-四氢-3H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-4-酮代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)369[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.03min。
实施例DA31 6-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-氧代-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐 标题化合物是与实施例DA1所述类似地用5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-甲酰胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪来进行制备的。
MS(ES+)414[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.40min。
实施例DB1 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例D1步骤A至H所述类似地用4-氨基丁酸甲酯盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪以得到4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-丁酸甲酯和4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-丁酸甲酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 I)1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐 向4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-丁酸甲酯(80mg，0.182mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入碳酸铯(29mg，0.912mmol)。将该混合物在80℃下搅拌16小时，然后用微波在150℃下处理45min。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(浓)进行处理。将产物萃取到二氯甲烷中。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥。将滤液真空浓缩，将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中，用过量的2M氯化氢的甲醇溶进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)307[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)5.02min。
实施例DB2 1-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-四氢-嘧啶-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DB1所述类似地用(3-氨基-丙基)-氨基甲酸苄基酯代替4-氨基丁酸甲酯盐酸盐、在步骤I中使用{3-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-丙基}-氨基甲酸苄基酯来进行制备的。
MS(ES+)322[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)5.23min。
实施例DB3 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-四氢-嘧啶-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DB1所述类似地用(3-氨基-丙基)-氨基甲酸苄基酯代替4-氨基丁酸甲酯盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)322[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)5.11min。
实施例DB4 1-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DB1所述类似地用(2-氨基-乙基)-氨基甲酸苄基酯代替4-氨基丁酸甲酯盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)308[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)5.21min。
实施例DB5 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DB1所述类似地用(2-氨基-乙基)-氨基甲酸苄基酯代替4-氨基丁酸甲酯盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)308[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)5.17min。
实施例DC1 3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例D1步骤A至H所述类似地用1-氨基-2-乙醇代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪以得到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 I)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(103mg，0.269mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入N-N’-羰基二咪唑(69mg，0.404mmol)和三乙胺(39μL，0.282mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用1N盐酸进行处理。将产物萃取到二氯甲烷中。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥。将滤液真空浓缩，将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
J)3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-噁唑烷-2-酮盐酸盐 将三氟乙酸(1mL)加入到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(78mg，0.191mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中，将该反应在室温下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中，用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)309[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.98min。
实施例DC2 3-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-[1，3]氧杂氮杂环己烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用1-氨基-3-丙醇代替1-氨基-2-乙醇、在步骤I中使用[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(3-羟基-丙基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯来进行制备的。
MS(ES+)323[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)5.06min。
实施例DC3 3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-[1，3]氧杂氮杂环己烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用1-氨基-3-丙醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)323[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.97min。
实施例DC4 (S)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(S)-2-氨基-丙-1-醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)323[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)3.93min。
实施例DC5 (R)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-甲基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(R)-2-氨基-丙-1-醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)323[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)3.96min。
实施例DC6 (S)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-甲基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(S)-1-氨基-丙-2-醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)323[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)3.79min。
实施例DC7 (R)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-甲基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(R)-1-氨基-丙-2-醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)323[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)3.81min。
实施例DC8 (S)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(S)-2-氨基-2-苯基乙醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)385[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.48min。
实施例DC9 (R)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(R)-2-氨基-2-苯基乙醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)385[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.47min。
实施例DC10 (S)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-苯基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(S)-2-氨基-1-苯基乙醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)385[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.37min。
实施例DC11 (R)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-苯基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(R)-2-氨基-1-苯基乙醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)385[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.36min。
实施例DC12 (S)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(S)-2-氨基-3-甲基-丁-1-醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)351[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.34min。
实施例DC13 (R)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(R)-2-氨基-3-甲基-丁-1-醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)351[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.33min。
实施例DC14 (S)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-苄基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(S)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)399[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.62min。
实施例DC15 (R)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-苄基-噁唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用(R)-2-氨基-3-苯基-丙-1-醇代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)399[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.65min。
实施例DC16 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-苯基-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用N-苯基乙二胺代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)384[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.49min。
实施例DC17 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(4-环戊基甲氧基-苯基)-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用N-(4-环戊基甲氧基苯基)-乙二胺代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)482[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)5.38min。
实施例DC18 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用N-甲基乙二胺代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)322[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)3.71min。
实施例DC19 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-丁基-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用N-丁基乙二胺代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)364[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.32min。
实施例DC20 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-苄基-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用N-苄基乙二胺代替1-氨基-2-乙醇来进行制备的。
MS(ES+)398[M+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)4.42min。
实施例DD1 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-环丙基甲基-5-苯基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1步骤A至H所述类似地用环丙烷甲基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪以得到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(环丙基甲基-氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(环丙基甲基-氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 I){1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[环丙基甲基-(5-苯基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(环丙基甲基-氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.102mmol)和5-苯基烟酸(28mg，0.132mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(59mg，0.153mmol)和二异丙基乙基胺(71μL，0.407mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物直接用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)574[M+H]+。
J)N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-环丙基甲基-5-苯基-烟酰胺盐酸盐 向{1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[环丙基甲基-(5-苯基-吡啶-3-羰基)-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.098mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(10ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将其真空浓缩。在超声浴中用乙醚对残余物进行处理。用移液管取出醚相。将残余物真空冷冻干燥，得到白色晶体形式的标题化合物。
MS(ES+)474[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.50min。
实施例DD2 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-环丙基-5-苯基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用环丙基胺代替环丙烷甲基胺来进行制备的。
MS(ES+)460[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.33min。
实施例DD3 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-5-苯基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用2-甲氧基乙基胺代替环丙烷甲基胺来进行制备的。
MS(ES+)478[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.24min。
实施例DD4 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-甲基氨基甲酰基甲基-5-苯基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用2-氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐代替环丙烷甲基胺来进行制备的。
MS(ES+)491[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.97min。
实施例DD5 6-乙酰基氨基-N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-环丙基甲基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用6-乙酰基氨基烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)455[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.96min。
实施例DD6 6-乙酰基氨基-N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-环丙基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用环丙基胺代替环丙烷甲基胺、用6-乙酰基氨基烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)441[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.81min。
实施例DD7 6-乙酰基氨基-N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-(2-甲氧基-乙基)-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用2-甲氧基乙基胺代替环丙烷甲基胺、用6-乙酰基氨基烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)459[M+H]+。
实施例DD8 6-乙酰基氨基-N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-甲基氨基甲酰基甲基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用2-氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐代替环丙烷甲基胺、用6-乙酰基氨基烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)472[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.34min。
实施例DD9 哒嗪-3-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-环丙基-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用环丙基胺代替环丙烷甲基胺、用哒嗪-3-甲酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)385[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.76min。
实施例DD10 哒嗪-3-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-(2-甲氧基-乙基)-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用2-甲氧基乙基胺代替环丙烷甲基胺、用哒嗪-3-甲酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)403[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.60min。
实施例DD11 哒嗪-3-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-甲基氨基甲酰基甲基-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用2-氨基-N-甲基乙酰胺盐酸盐代替环丙烷甲基胺、用哒嗪-3-甲酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)416[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.30min。
实施例DD12 1-异丙基-1H-苯并三唑-5-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-环丙基甲基酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用1-异丙基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)480[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.57min。
实施例DD13 1-异丙基-1H-苯并三唑-5-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-环丙基酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用环丙基胺代替环丙烷甲基胺、用1-异丙基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)466[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-20％ACN)2.49min。
实施例DD14 1-异丙基-1H-苯并三唑-5-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-(2-甲氧基-乙基)-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用2-甲氧基乙基胺代替环丙烷甲基胺、用1-异丙基-1H-1，2，3-苯并三唑-5-甲酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)484[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.25min。
实施例DD15 1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-环丙基甲基-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]-吡啶-5-甲酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)480[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.65min。
实施例DD16 6-氨基-N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-环丙基甲基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用6-氨基烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)413[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.57min。
实施例DD17 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-环丙基甲基-异烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用异烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)398[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.56min。
实施例DD18 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-环丙基甲基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)398[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.67min。
实施例DD19 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用2-甲磺酰基-乙基胺代替环丙烷甲基胺、用烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)450[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.17min。
实施例DD20 [[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-(吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用氨基-乙酸叔丁酯盐酸盐代替环丙烷甲基胺、用烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)402[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.11min。
实施例DD21 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-(3H-咪唑-4-基甲基)-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用C-(3H-咪唑-4-基)-甲基胺盐酸盐代替环丙烷甲基胺、用烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)424[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.09min。
实施例DD22 3-[[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用氨基-丙酸乙酯盐酸盐代替环丙烷甲基胺、用烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)444[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.56min。
实施例DD23 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-(2-羟基-乙基)-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1所述类似地用2-氨基乙醇盐酸盐代替环丙烷甲基胺、用烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)388[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.09min。
实施例DD24 3-[[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DD1步骤A至I所述类似地用氨基丙酸乙酯盐酸盐代替环丙烷甲基胺、用烟酸代替5-苯基烟酸、然后进行下面的步骤来进行制备的 J)3-[[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯苯基)-环己基]-(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酸 向3-[[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯苯基)-环己基]-(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酸乙酯(55mg，0.101mmol)在二噁烷(0.5ml)和水(0.15ml)中的溶液中加入氢氧化锂(8.6mg，0.202mmol)。将该混合物在45℃下搅拌1小时。将反应混合物用2N盐酸进行处理并直接用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)516[M+H]+。
K)3-[[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酸盐酸盐 向{3-[[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯苯基)-环己基]-(吡啶-3-羰基)-氨基]-丙酸(39mg，0.076mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，然后真空浓缩。在超声浴中用乙醚对残余物进行处理。用移液管取出醚相。将残余物真空冷冻干燥，得到白色晶体形式的标题化合物。
MS(ES+)416[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.16min。
实施例DD25 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-(2H-吡唑-3-基甲基)-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用2-H-吡唑-3-基甲基胺二盐酸盐代替环丙烷甲基胺、用烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)424[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.28min。
实施例DD26 N-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-(1H-咪唑-2-基甲基)-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用1-H-咪唑-2-基甲基胺二盐酸盐代替环丙烷甲基胺、用烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)424[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.93min。
实施例DD27 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基胺代替环丙烷甲基胺、用烟酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)526[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)2.50min。
实施例DD28 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2，2，2-三氟-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基胺代替环丙烷甲基胺、用三氟乙酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)517[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)2.39min。
实施例DD29 四氢-吡喃-4-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基胺代替环丙烷甲基胺、用四氢吡喃-4-甲酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)533[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.42min。
实施例DD30 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-甲氧基-丙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基胺代替环丙烷甲基胺、用3-甲氧基丙酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)507[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.43min。
实施例DD31 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-2-甲氧基-乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基胺代替环丙烷甲基胺、用甲氧基乙酸代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)493[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.30min。
实施例DD32 哌啶-4-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DC1所述类似地用2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基胺代替环丙烷甲基胺、用哌啶-1，4-二甲酸单叔丁酯代替5-苯基烟酸来进行制备的。
MS(ES+)532[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.57min。
实施例DE1 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-哌嗪-2，5-二酮 标题化合物是与实施例D1步骤A至H所述类似地用(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪以得到{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基氨基}-乙酸乙酯和{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基氨基}-乙酸乙酯、然后进行以下步骤来进行制备的 I)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基氨基}-乙酸乙酯(128mg，0.252mmol)溶解于甲苯(5ml)、正-丁醇(5ml)和乙酸(1ml)的混合物中。将该溶液在微波中在150℃下加热1小时，然后将该混合物真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)458[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.19min。
J)1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-哌嗪-2，5-二酮 将三氟乙酸(0.4mL)加入到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.180mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，将该反应在室温下搅拌5小时，然后将其在40℃下搅拌6小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物用制备型HPLC进行纯化(WatersSunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空浓缩，然后将其在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)336[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.58min。
实施例DE2 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-苯基-哌嗪-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DE1所述类似地用[(2-氨基-乙基)-苯基-氨基]-乙酸乙酯盐酸盐代替(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐来进行制备的。
将步骤J的反应混合物真空浓缩，将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中，用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)398[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.26min。
实施例DE3 (7R，8aS)-2-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-7-羟基-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮甲酸盐 标题化合物是与实施例DE1所述类似地用(2S，4R)-1-(2-氨基-乙酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐代替(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐、在步骤I中使用(2S，4R)-1-{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基}-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯来进行制备的。
将步骤J的反应混合物真空浓缩，将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)392[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.38min。
实施例DE4 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-苯基-哌嗪-2，5-二酮 标题化合物是与实施例DE1所述类似地用[(2-氨基-乙酰基)-苯基-氨基]-乙酸乙酯盐酸盐代替(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)412[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min20％ACN)2.41min。
实施例DE5 (7R，8aS)-2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-7-羟基-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮甲酸盐 标题化合物是与实施例DE1所述类似地用(2S，4R)-1-(2-氨基-乙酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐代替(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐来进行制备的。
将步骤J的反应混合物真空浓缩，将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)392[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.56min。
实施例DE6 3-{4-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2，5-二氧代-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酸盐 标题化合物是与实施例DE1所述类似地用3-[(2-氨基-乙酰基)-乙氧基羰基甲基-氨基]-苯甲酸乙酯盐酸盐代替(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐、然后进行下面的步骤来进行制备的 J)3-{4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2，5-二氧代-哌嗪-1-基}-苯甲酸和3-[({[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯-苯基)-环己基]-羧基甲基-氨基甲酰基}-甲基)-氨基]-苯甲酸 向3-{4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2，5-二氧代-哌嗪-1-基}-苯甲酸乙酯(43mg，0.074mmol)在四氢呋喃(1ml)和水(1ml)中的溶液中加入氢氧化锂(16mg，0.368mmol)。将该混合物在60℃下搅拌4h。将反应混合物用1N盐酸处理并萃取到二氯甲烷。将有机层用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到白色固体形式的标题化合物的混合物。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.60min。
H)3-{4-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2，5-二氧代-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酸盐 向3-{4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2，5-二氧代-哌嗪-1-基}-苯甲酸和3-[({[4-(叔-丁氧基羰基-氨基-甲基)-4-(3-氯-苯基)-环己基]-羧基甲基-氨基甲酰基}-甲基)-氨基]-苯甲酸(38mg，0.068mmol)的混合物在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含标题化合物的级分真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)456[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.11min。
实施例DE7 (S)-1-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-苄基-哌嗪-2，5-二酮三氟乙酸盐 标题化合物是与实施例DE1所述类似地用(S)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯代替(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐、在步骤I中使用[4-((S)-3-苄基-2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-1-(反式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯来进行制备的。
将步骤J的反应混合物真空浓缩，将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)426[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.76min。
实施例DE8 (S)-1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-苄基-哌嗪-2，5-二酮甲酸盐 标题化合物是与实施例DE1所述类似地用(S)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酸甲酯代替(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐来进行制备的。
将步骤J的反应混合物真空浓缩，将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)426[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.85min。
实施例DE9 (R)-2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮 标题化合物是与实施例DE1所述类似地用(R)-1-(2-氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐代替(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)376[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.73min。
实施例DE10 3-[({[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-羧基甲基-氨基甲酰基}-甲基)-氨基]-苯甲酸甲酸盐 标题化合物是与实施例DE6所述类似地来进行制备的，在步骤H的制备型HPLC纯化期间，分离出白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)474，476[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.34min。
实施例DE11 (S)-2-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-六氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮 标题化合物是与实施例DE1所述类似地用(S)-1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐代替(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)390[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.93min。
实施例DF1 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-甲基-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1步骤A至H所述类似地用(2-氨基-乙酰基氨基)-乙酸乙酯盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪以得到{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基氨基}-乙酸乙酯和{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基氨基}-乙酸乙酯的混合物、然后进行下面的步骤来进行制备的 I)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基氨基}-乙酸乙酯和{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基氨基}-乙酸乙酯的混合物(437mg，0.907mmol)溶解于甲苯(6ml)、正-丁醇(6ml)和乙酸(1.2ml)的混合物中。将溶液在密封管中在170℃下搅拌2h。将混合物用水淬灭，将产物萃取到乙酸乙酯中，萃取3次。将合并的有机级分用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)458[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.01min(反式)和3.19min(顺式)。
J)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(5-乙氧基-2-氧代-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和1-(反式-3-氯-苯基)-4-(5-乙氧基-2-氧代-3，6-氢-2H-吡嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(2，5-二氧代-哌嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.229mmol)的混合物在二氯甲烷(2ml)中的混悬液中加入四氟硼酸三乙基氧鎓(1N的二氯甲烷溶液，1.15ml，1.15mmol)和干燥碳酸钠(485mg，4.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物用水淬灭，将产物萃取到二氯甲烷中，萃取两次。将合并的有机级分用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)464[M+H]+。
K)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(3-甲基-6-氧代-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(5-乙氧基-2-氧代-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和1-(反式-3-氯-苯基)-4-(5-乙氧基-2-氧代-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物(55mg，0.115mmol)在正-丁醇(1ml)中的溶液中加入乙酰肼(19mg，0.23mmol)在正-丁醇(1ml)中的溶液。将该反应混合物回流5h。将混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-22.5min 5-100％ACN，22.5-25.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)474[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.09min。
L)7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-甲基-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮二盐酸盐 将三氟乙酸(0.5mL)加入到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(3-甲基-6-氧代-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(5mg，0.011mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物真空浓缩，得到标题化合物的三氟乙酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)374[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.64min。
实施例DF2 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-甲基-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DF1步骤L所述类似地由[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(3-甲基-6-氧代-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯制备的。
MS(ES+)374[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.24min。
实施例DF3 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-吡啶-4-基-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DF1所述类似地用异烟酰肼代替乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)437[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.84min。
实施例DF4 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-甲酰胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例DF1所述类似地用草氨酰肼代替乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)403[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.86min。
实施例DF5 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DF1所述类似地用吲哚-3-乙酰肼代替乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)489[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)4.20min。
实施例DF6 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(3-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DF2所述类似地用3-甲氧基苯甲酰肼代替乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)466[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)4.05min。
实施例DF7 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-吡啶-2-基-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DF2所述类似地用吡啶-2-甲酰肼代替乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)437[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.98min。
实施例DF8 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DF2所述类似地用3，4-二甲氧基苯甲酰肼代替乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)496[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.98min。
实施例DF9 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DF2所述类似地用吲哚-3-乙酰肼代替乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)489[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)4.06min。
实施例DF10 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(3-甲氧基-苯基)-7，8-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-6-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DF1所述类似地用3-甲氧基苯甲酰肼代替乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)466[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)4.24min。
实施例DG1 3-{7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酸甲酯二盐酸盐 标题化合物是与实施例D1步骤A至H所述类似地用(2-氨基-乙基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪以得到{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯和{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 I)N-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-N-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基]-草氨酸乙酯 在0℃下，向{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯(451mg，0.874mmol)的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(11mg，0.087mmol)、三乙胺(608μl，4.37mmol)和乙基草酰氯(146μl，1.31mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3天。将混合物用1N盐酸淬灭，将产物萃取到二氯甲烷中，萃取2次。将合并的有机级分用硫酸钠干燥，将残余物用制备型HPLC进行纯化(InterChrom C18 ODB 10μm28×250mm，流速40ml/min，45min方法(0-2.5min 20％ACN，2.5-42.5min20-100％ACN，42.5-45.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)616[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)4.24min。
J)[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向N-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-N-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基]-草氨酸乙酯(206mg，0.334mmol)在无水乙醇(5ml)中的溶液中加入钯(10％，在炭上)(4mg，0.033mmol)，在用氮气净化后，将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16h。在用氮气气氛充溢下，再向反应混合物中加入4mg钯(10％，在炭上)(0.033mmol)。然后将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌3h。将黑色的混悬液用硅藻土过滤，用乙醇洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅筒)，用100％二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇4∶1梯度洗脱。将包含产物的级分真空浓缩，得到浅黄色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)438[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.16min。
K)[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(5-乙氧基-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(2，3-二氧代-哌嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(99mg，0.226mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入四氟硼酸三乙基氧鎓(215mg，1.13mmol)和无水碳酸钠(479mg，4.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物用水淬灭，将产物萃取到二氯甲烷中，萃取两次。将合并的有机级分用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到黄色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)464[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.61min。
L)3-{7-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酸甲酯 向[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(5-乙氧基-6-氧代-3，6-二氢-2H-吡嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(52mg，0.113mmol)在正-丁醇(2ml)中的溶液中加入3-肼基羰基-苯甲酸甲酯(44mg，0.23mmol)。将反应混合物回流3天。将混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 20％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空浓缩，得到浅黄色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)594，596[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.61min。
M)3-{7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酸甲酯二盐酸盐 将三氟乙酸(0.2mL)加入到3-{7-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酸甲酯(7mg，0.011mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Nucleosil C18 HD 5μm 21×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空浓缩，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)494[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)4.22min。
实施例DG2 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-吡啶-3-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DG1所述类似地用烟酰肼代替3-肼基羰基-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)437[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.79min。
实施例DG3 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DG1所述类似地用吲哚-3-乙酰肼代替3-肼基羰基-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)487，489[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.03min。
实施例DG4 7-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-5-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DG1所述类似地用3-(4-甲氧基-苯基)-异噁唑-5-甲酰肼代替3-肼基羰基-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)533[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.29min。
实施例DG5 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(1H-吲哚-2-基甲基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DG1所述类似地用吲哚-3-乙酰肼代替3-肼基羰基-苯甲酸甲酯、在步骤I中使用{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯来进行制备的。
MS(ES+)488，489[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.00min。
实施例DG6 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-环丙基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用环丙烷甲酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)400[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.73min。
实施例DG7 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3，4-二甲氧基苯甲酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)496[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.91min。
实施例DG8 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(4-甲氧基-苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用4-甲氧基苯甲酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)466[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.96min。
实施例DG9 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(3-甲磺酰基-苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3-甲磺酰基-苯甲酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)514[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.85min。
实施例DG10 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用4-氟苯甲酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)454[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.10min。
实施例DG11 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(3-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3-氟苯甲酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)454[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.05min。
实施例DG12 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-甲酰胺二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用草氨酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)403[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.86min。
实施例DG13 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(4H-[1，2，4]三唑-3-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮三盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用1H-[1，2，4]三唑-3-甲酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)427[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.85min。
实施例DG14 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-吡啶-4-基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用异烟酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)437[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.79min。
实施例DG15 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-甲基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用乙酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)374[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.79min。
实施例DG16 3-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酸二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3-肼基羰基苯甲酸代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)480[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.11min。
实施例DG17 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-5-基]-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3-(4-氟-苯基)-异噁唑-5-甲酰肼二盐酸盐代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)521[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.32min。
实施例DG18 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(2-羟基-丙基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3-羟基丁酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)418[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.71min。
实施例DG19 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(2-甲氧基-乙基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3-甲氧基丙酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)418[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.79min。
实施例DG20 4-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-2-甲基-2H-酞嗪-1-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-酞嗪-1-甲酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)518[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.03min。
实施例DG21 4-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酰胺二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用4-(肼基羰基)苯甲酰胺代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。当用2N HCl的甲醇溶液处理时，在boc去保护步骤M期间，步骤L的产物[4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-8-氧代-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯被部分酯化。用制备型HPLC对所得的两种化合物4-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酰胺和4-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酸甲酯进行分离。还参见实施例DG26。
MS(ES+)518[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.03min。
实施例DG22 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-甲酸异丙基酰胺二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用2-肼基-N-异丙基-2-氧代乙酰胺代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)518[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.03min。
实施例DG23 3-(2-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-乙基)-5，5-二甲基-咪唑烷-2，4-二酮三盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)丙酰肼代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)518[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.03min。
实施例DG24 2-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-N-甲基-乙酰胺二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3-肼基-N-甲基-3-氧代丙酰胺代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)518[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.03min。
实施例DG25 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-甲酸环丙基酰胺二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用N-环丙基-2-肼基-2-氧代乙酰胺代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)518[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.03min。
实施例DG26 4-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酸甲酯二盐酸盐 标题化合物是与实施例DG21所述类似地来进行制备的。当用2N HCl的甲醇溶液处理时，步骤L的产物[4-[3-(4-氨基甲酰基-苯基)-8-氧代-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯在boc去保护步骤M期间被部分酯化。用制备型HPLC对所得的两种化合物4-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酰胺和4-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酸甲酯进行分离。还参见实施例DG21。
MS(ES+)518[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.03min 实施例DG27 2-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-乙酰胺三盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3-肼基-3-氧代丙酰胺代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)417[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.69min。
实施例DG28 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-环丁基-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用环丁烷甲酰肼二盐酸盐代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)414[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.83min。
实施例DG29 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用2-甲氧基-嘧啶-5-甲酰肼二盐酸盐代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)468[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.79min。
实施例DG30 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(3-氟-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是用与实施例DG5所述类似地用3-氟-异烟酰肼二盐酸盐代替吲哚-3-乙酰肼来进行制备的。
MS(ES+)455[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.79min。
实施例DG31 3-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-N-甲基-苯甲酰胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例DG5步骤A至L所述类似地用3-肼基羰基-苯甲酸二盐酸盐代替吲哚-3-乙酰肼以得到3-{7-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酸、然后进行下面的步骤来进行制备的 M){1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[3-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-8-氧代-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 向3-{7-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-苯甲酸(33mg，0.057mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(43mg，0.114mmol)、二异丙基乙基胺(20μl，0.114mmol)和盐酸甲胺(6mg，0.086mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物用二氯甲烷稀释，用水、1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物通过MPLC(ISCO Companion)用硅胶筒进行纯化，用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1进行洗脱。将包含产物的级分真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)593[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.47min。
N)3-{7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-8-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-3-基}-N-甲基-苯甲酰胺二盐酸盐 将三氟乙酸(0.2mL)加入到{1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[3-(3-甲基氨基甲酰基-苯基)-8-氧代-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.025mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Nucleosil C18 HD 5μm 21×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空浓缩，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于2M氯化氢的甲醇溶液中。通过蒸发除去甲醇。将残余物溶解于二噁烷中，冷冻并冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)493[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.81min。
实施例DG32 7-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(3-氟-吡啶-4-基)-6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例DG31所述类似地用吗啉代替盐酸甲胺来进行制备的。
MS(ES+)549[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.87min。
实施例DH1 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例D1步骤A至H所述类似地用2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基胺代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪以得到{1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯和{1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 I)[4-{乙酰基-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-氨基}-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 在室温下，向{1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.058mmol)和二异丙基乙基胺(22μL，0.127mmol)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中滴加乙酰氯(5μl，0.069mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌5分钟。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)508[M-tBu+H]+。
J)N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-乙酰胺盐酸盐 向[4-{乙酰基-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-氨基}-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.041mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后将其真空浓缩。在超声浴中用乙醚处理残余物。用移液管取出醚相。将残余物真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)463[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.08min。
实施例DH2 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-(4-甲磺酰基-苄基)-乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DH1所述类似地用4-甲磺酰基苄基酰胺盐酸盐代替2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基胺来进行制备的。
MS(ES+)449 [M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.80min。
实施例DH3 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-[2-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-乙基]-乙酰胺 标题化合物是与实施例DH1所述类似地用N-[3-(2-氨基-乙基)-苯基]-甲磺酰胺代替2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基胺来进行制备的。
MS(ES+)478[M+H]+。
实施例DH4 环丙烷甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DH1所述类似地用环丙烷甲酰氯代替乙酰氯来进行制备的。
MS(ES+)489[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)1.61min。
实施例DH5 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-丙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DH1所述类似地用丙酰氯代替乙酰氯来进行制备的。
MS(ES+)477[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)1.11min。
实施例DH6 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-N-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-甲磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DH1所述类似地用甲磺酰氯代替乙酰氯来进行制备的。
MS(ES+)499[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)2.38min。
实施例DH7 [顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DH1所述类似地用氯甲酸甲酯代替乙酰氯来进行制备的。
MS(ES+)479[M+H]+。
实施例DH8 [顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DH1所述类似地用4-吗啉甲酰氯代替乙酰氯来进行制备的。
MS(ES+)534[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.42min。
实施例DH9 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-1-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-乙基]-3-甲基-脲盐酸盐 标题化合物是根据流程图D来进行制备的。
标题化合物是与实施例DH1所述类似地用异氰酸甲酯代替乙酰氯、用三乙胺代替二异丙基乙基胺来进行制备的。
MS(ES+)478[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.30min。
实施例DI1 3-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例D1步骤A至H所述类似地用(2-氨基-乙基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪以得到{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯和{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 I)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯(720mg，1.40mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的溶液中加入碳酸铯(2.28g，7.00mmol)。将该混合物在90℃下搅拌3h。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液(浓)处理。将产物萃取到二氯甲烷中，萃取两次。将合并的有机萃取物用硫酸镁干燥。将滤液真空浓缩，得到标题化合物和1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苄基)-环己基]-咪唑烷-2-酮的混合物，将其用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)408[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)4.56min。
J)3-{3-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸甲酯 向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.123mmol)在甲苯(1ml)中的溶液中加入3-溴-苯甲酸甲酯(26mg，0.123mmol)、碳酸铯(56mg，0.172mmol)、(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(6mg，0.01mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mg，0.005mmol)。将该混合物在100℃下搅拌2.5h。将反应混合物过滤，然后将滤液真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)559[M+H2O]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)6.31min。
K)3-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸甲酯盐酸盐 向3-{3-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸甲酯(66mg，0.122mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(3ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后将其真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.44min。
实施例DI2 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用4-溴-苯甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.53min。
实施例DI3 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用1-溴-4-甲磺酰基-苯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)462[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.05min。
实施例DI4 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(3-甲磺酰基-苯基)-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用1-溴-3-甲磺酰基-苯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)462[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.10min。
实施例DI5 3-{3-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例D1步骤A至K所述类似地进行反应以得到3-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸甲酯盐酸盐、然后进行下面的步骤来进行制备的 L)3-{3-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸盐酸盐 向3-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸甲酯盐酸盐(15mg，0.034mmol)在二噁烷(1ml)中的溶液中加入1N氢氧化钾水溶液(0.5ml)。将反应混合物用微波在120℃下处理5min，然后将其直接用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)428[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.03min。
实施例DI6 4-{3-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用4-溴-苯甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.93min。
实施例DI7 3-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用N-(叔-丁氧基羰基)-(3-溴苯基)-磺酰胺代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)463[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.82min。
实施例DI8 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用N-(叔-丁氧基羰基)-(4-溴苯基)-磺酰胺代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)463[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.77min。
实施例DI9 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-(3-氨基-苯基)-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用(3-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)399[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.05min。
实施例DI10 5-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-烟酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用5-溴-烟酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)443[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.68min。
实施例DI11 5-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-烟酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用5-溴-烟酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)429 [M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)1.95min。
实施例DI12 5-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-噻吩-2-甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)448[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.38min。
实施例DI13 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-嘧啶-5-基-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用5-溴-嘧啶代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)386[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.40min。
实施例DI14 5-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-噻吩-2-甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用5-溴-噻吩-2-甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)434[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.87min。
实施例DI15 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用4-溴-吡啶-2-甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)443[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.33min。
实施例DI16 2-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-异烟酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用2-溴-异烟酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)443[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.28min。
实施例DI17 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-吡啶-2-甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用4-溴-吡啶-2-甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)429[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-1 00％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)1.68min。
实施例DI18 2-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-异烟酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用2-溴-异烟酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)429[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.43min。
实施例DI19 3-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基}-苯甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用(3-氨基-丙基)-氨基甲酸苄基酯代替(2-氨基-乙基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)456[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.29min。
实施例DI20 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用4-溴苯甲酰胺代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)427 [M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.54min。
实施例DI21 2-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用2-溴-苯甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.10min。
实施例DI22 6-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用6-溴-吡啶-2-甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.33min。
实施例DI23 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-苯基-四氢-嘧啶-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DI19所述类似地用溴苯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)398[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.08min。
实施例DI24 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基}-苯甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI19所述类似地用4-溴-苯甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)456[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-1 00％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.30min。
实施例DI25 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-2-甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)456[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)1.82min。
实施例DI26 6-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-烟酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用6-溴-烟酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)443[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.33min。
实施例DI27 3-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用3-溴-N，N-二甲基-苯甲酰胺代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)455[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.94min。
实施例DI28 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苄腈盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用4-溴-苄腈代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)409[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.51min。
实施例DI29 3-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苄腈盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用3-溴-苄腈代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)409[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.56min。
实施例DI30 2-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用2-溴-苯甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)428[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.67min。
实施例DI31 6-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-吡啶-2-甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用6-溴-吡啶-2-甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)429[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.35min。
实施例DI32 3-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基}-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用(3-氨基-丙基)-氨基甲酸苄基酯代替(2-氨基-乙基)-氨基甲酸苄基酯盐酸盐来进行制备。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.82min。
实施例DI33 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-四氢-嘧啶-1-基}-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI32所述类似地用4-溴-苯甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.80min。
实施例DI34 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-2-甲基-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.09min。
实施例DI35 6-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-烟酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用6-溴-烟酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)429[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.64min。
实施例DI36 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1步骤A至J所述类似地用4-溴-苄腈代替3-溴-苯甲酸甲酯以得到{1-(顺式-3-氯-苄基)-4-[3-(4-氰基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 K)(1-(顺式-3-氯-苄基)-4-{2-氧代-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯 向{1-(顺式-3-氯-苄基)-4-[3-(4-氰基-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.147mmol)在甲苯(5ml)和二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液中加入叠氮基三甲基硅烷(300μl，2.21mmol)和氟化四丁基铵三水合物(240mg，0.738mmol)。将该混合物用微波在120℃下处理2h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(WatersSunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)569[M+H2O]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)5.21min。
L)1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苄基)-环己基]-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑烷-2-酮盐酸盐 向(1-(顺式-3-氯-苄基)-4-{2-氧代-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.036mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后将其真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)452[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.86min。
实施例DI37 1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-[3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-咪唑烷-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例DI36所述类似地用3-溴-苄腈代替4-溴-苄腈来进行制备的。
MS(ES+)452[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.30min。
实施例DI38 3-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用3-溴-N-甲基-苯甲酰胺代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)441[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.79min。
实施例DI39 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用4-溴-N-甲基-苯甲酰胺代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)441[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.65min。
实施例DI40 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用4-溴-N，N-二甲基-苯甲酰胺代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)455[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.85min。
实施例DI41 5-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)443[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.81min。
实施例DI42 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)456[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.32min。
实施例DI43 3-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用3-溴-苯甲酰胺代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)427[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.53min。
实施例DI44 5-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-吡啶-2-甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用5-溴-吡啶-2-甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)429[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.04min。
实施例DI45 4-{3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI1所述类似地用4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.80min。
实施例DI46 4-{(R)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用((R)-2-氨基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄基酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.05min。
实施例DI47 4-{(S)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用((S)-2-氨基-1-甲基-乙基)-氨基甲酸苄基酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.06min。
实施例DI48 4-{(S)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用((S)-2-氨基-丙基)-氨基甲酸苄基酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.37min。
实施例DI49 4-{(R)-3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基}-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例DI5所述类似地用((R)-2-氨基-丙基)-氨基甲酸苄基酯代替3-溴-苯甲酸甲酯来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.37min。
实施例DJ1 (S)-2-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮 标题化合物是与实施例D1步骤A至H所述类似地用(S)-1-(2-氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸代替3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪以得到(S)-1-{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸和(S)-1-{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸的混合物、然后进行下面的步骤来进行制备的 I)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-((S)-1，4-二氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[1-(反式-3-氯-苯基)-4-((S)-1，4-二氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向(S)-1-{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸和(S)-1-{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(反式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酸(413mg，0.836mmol)在二氯甲烷(400ml)中的混合物中加入1-羟基苯并三唑水合物(452mg，3.34mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(658mg，3.34mmol)。将该溶液在0℃下30分钟，然后在0℃下滴加三乙胺(1.16ml，8.36mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16h。向反应混合物中加入一些冰和1M盐酸直至pH＝2，然后加入水并将产物萃取到二氯甲烷中。将有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。将包含两种非对映异构体的残余物用制备型HPLC进行纯化和分离(InterChromC18 ODB 10μm 28×250mm，流速40ml/min，45min方法(0-2.5min 20％ACN，2.5-42.5min 20-100％ACN，42.5-45.0min 100％ACN)。将包含产物的级分分别在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)500[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.24min(反式)和3.42min(顺式)。
J)(S)-2-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮 将三氟乙酸(640μL)加入到[1-(反式-3-氯-苯基)-4-((S)-1，4-二氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(64mg，0.121mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中，将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)376[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.52min。
实施例DJ2 (S)-2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮 标题化合物是与实施例DJ1步骤J所述类似地由[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-((S)-1，4-二氧代-六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯制备的。
MS(ES+)376[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.77min。
实施例DJ3 (R)-1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-苄基-哌嗪-2，5-二酮 标题化合物是与实施例DJ2所述类似地用(R)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酸代替(S)-1-(2-氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)426[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.02min。
实施例DJ4 (R)-1-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-苄基-哌嗪-2，5-二酮 标题化合物是与实施例DJ1所述类似地用(R)-2-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-苯基-丙酸代替(S)-1-(2-氨基-乙酰基)-吡咯烷-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)426[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.82min。
实施例E1 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是根据流程图E来进行制备的。
A)顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯苯基)-环己醇 在40℃下，将硼烷四氢呋喃加合物(74.6mL，74.6mmol 1M THF溶液)小心加入到1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(4.36g，18.6mmol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液中。然后将反应在回流下加热3小时。在冷却后，通过加入6M盐酸水溶液(200ml)将反应混合物小心淬灭并在室温下搅拌3小时。用1M氢氧化钠水溶液将混合物碱化至pH10并用乙酸乙酯萃取(3×200ml)。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)240，242[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]1.96min。
B)[顺式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将叔丁氧基酸酐(4.46g，20.0mmol)加入到顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯苯基)-环己醇(4.46g，18.6mmol)和三乙胺(3.86mL，27.9mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌3小时。通过加入1M盐酸水溶液中和反应混合物，用乙酸乙酯对该混合物进行萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到黄色油状物。将该油状物用闪式色谱进行纯化(NH2阴离子交换筒(50g)，用20％乙酸乙酯的环己烷溶液作为洗脱剂)，得到无色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)340，342[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.49min。
C)2-氟苯甲酸[反式-4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯苯基)-环己基]酯 将偶氮二甲酸二异丙酯(2.55mL，12.94mmol)加入到[顺式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.88mmol)、三苯基膦(3.4g，12.94mmol)和2-氟苯甲酸(1.98g，14.11mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩，将残余物用柱色谱进行纯化(二氧化硅，用0-20％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物，其在静置时固化。
MS(ES+)484[M+Na]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]4.57min。
D)[反式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将甲醇钠(528mg，9.77mmol)加入到2-氟苯甲酸[反式-4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯苯基)-环己基]酯(1.88g，4.07mmol)在甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解于二氯甲烷和水中。加入1M盐酸水溶液直至pH为7，用二氯甲烷对该混合物进行萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用柱色谱进行纯化(二氧化硅，用1∶1环己烷∶乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到油状物形式的标题化合物。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.32min。
1Hnmr[400MHz，CDCl3，用四甲基硅烷作为内标]，δ1.30(2H，m)，1.39(9H，s)，1.56(2H，m)，1.88(2H，m)，2.27(2H，br d)，3.17(2H，d)，3.72(1H，m)，4.23(1H，br t)，7.19-7.35(4H，m)。
E)甲磺酸[反式-4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯苯基)-环己基]酯 在冷却至0℃的同时，将三乙胺(2.86mL，20.55mmol)和甲磺酰氯(0.8mL，10.3mmol)加入到[反式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.4g，4.11mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液中。然后将该混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。在干燥(MgSO4)后，蒸发掉挥发物，用色谱法对残余物进行纯化(二氧化硅，用40％乙酸乙酯的环己烷溶液作为洗脱剂)，得到无色油状物形式的标题化合物。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/mi]3.80min。
1Hnmr[400MHz，CDCl3，用四甲基硅烷作为内标]，δ1.39(9H，s)，1.68(4H，m)，2.05(2H，m)，2.25(2H，m)，2.97(3H，s)，3.21(2H，d)，4.24(1H，brt)，4.77(1H，m)，7.19-7.35(4H，m)。
F)[顺式-4-叠氮基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将叠氮化钠(125mg，1.91mmol)和甲磺酸[反式-4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯苯基)-环己基]酯(200mg，0.478mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在100℃下搅拌5小时。在冷却后，将该混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到无色油状物形式的标题化合物，将其直接用于下一步。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]4.48min。
G)[顺式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将三苯基膦(2.2g，8.4mmol)和水(0.8mL)加入到[顺式-4-叠氮基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.54g，4.2mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，将该混合物在50℃下加热20小时。将反应混合物粗品施加到SCX筒上并相继用二氯甲烷、甲醇和2M氨的甲醇溶液进行洗脱。在合并包含所需产物的级分并将其浓缩后，将残余物用柱色谱进行纯化(二氧化硅，用0-10％2M氨的甲醇溶液/二氯甲烷梯度洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物，其在静置时固化。
MS(ES+)339[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]2.35min。
H){顺式-1-(3-氯苯基)-4-[(哒嗪-3-羰基)-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 将[顺式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.148mmol)加入到哒嗪-2-甲酸(27mg，0.221mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(84mg，0.221mmol)和二异丙基乙基胺(78μL)在二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌2天。然后将反应用乙酸乙酯稀释并重复用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到黄色油状物。将该油状物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，相继用1∶1环己烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)467[M+Na]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.65min。
I)N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 将三氟乙酸(0.6mL)加入到{顺式-1-(3-氯苯基)-4-[(哒嗪-3-羰基)-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.135mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌90min。在将该混合物真空浓缩后，将残余物用色谱法纯化(SCX筒，相继用二氯甲烷、甲醇和0.5M氨的甲醇溶液进行洗脱)，得到标题化合物的游离碱。将该游离碱溶解于二氯甲烷中并用过量的1M氯化氢的甲醇溶液处理。蒸发，干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)345，347[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.18min。
实施例E2 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用苯并呋喃-2-甲酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)383，385[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.88min。
实施例E3 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-吗啉-4-基乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用吗啉-4-基-乙酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)366，368[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.43min。
实施例E4 1-乙酰基-N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哌啶-4-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用1-乙酰基-哌啶-4-甲酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)392，394[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.72min。
实施例E5 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-吡啶-3-基乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用吡啶-3-基-乙酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)358，360[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.67min。
实施例E6 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-3-吡啶-3-基丙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用3-吡啶-3-基-丙酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)372，374[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.68min。
实施例E7 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-3，5-二甲基异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)362，364[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.38min。
实施例E8 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用1H-苯并咪唑-5-甲酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)383，385[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.16min。
实施例E9 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-糠酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用2-糠酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)333，335[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.21min。
实施例E10 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]苯甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用苯甲酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)343，345[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.70min。
实施例E11 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]吡嗪-2-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用吡嗪-2-甲酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)345，347[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.03min。
实施例E12 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-1，2，3-噻二唑-4-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用[1，2，3]噻二唑-4-甲酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)351，353[M+H]+。
TR [HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.10min。
实施例E13 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-(4-甲基苯氧基)乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用对-甲苯氧基-乙酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)387，389[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.36min。
实施例E14 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-3-(苯基磺酰基)丙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用3-苯磺酰基-丙酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)435，437[M+H]+。
TR [HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.17min。
实施例E15 N-(2-{[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}-2-氧代乙基)苯甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用N-苯甲酰基-甘氨酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)400，402[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.00min。
实施例E16 N-(2-{[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}-2-氧代乙基)环丙烷甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用(环丙烷羰基-氨基)-乙酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)364，366[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.20min。
实施例E17 N-(2-{[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]氨基}-2-氧代乙基)-2-糠酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用[(呋喃-2-羰基)-氨基]-乙酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)390，392 [M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.55min。
实施例E18 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-4-吗啉-4-基-4-氧代丁酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用4-吗啉-4-基-4-氧代-丁酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)408，410[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.17min。
实施例E19 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用哒嗪-4-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES-)343，345[M-H]-. TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.16min。
实施例E20 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)412，414[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.13min。
实施例E21 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-(1-氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用乙酰氯代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)281[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.77min。
实施例E22 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-苯基-烟酰胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用5-苯基烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)420[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.14min。
实施例E23 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-5-甲基-烟酰胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用5-甲基烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)358[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.38min。
实施例E24 6-乙酰基氨基-N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用6-乙酰基氨基-烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)401[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.57min。
实施例E25 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-甲氧基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用6-甲氧基-烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)374[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.87min。
实施例E26 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-吗啉-4-基-烟酰胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用6-吗啉-4-基-烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)429[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.48min。
实施例E27 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-甲酰基氨基-4-羟基-苯甲酰胺三氟乙酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用苯并噁唑-5-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。噁唑环在纯化期间打开。
MS(ES+)402[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.54min。
实施例E28 1-异丙基-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用1-异丙基-2-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)493[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.58min。
实施例E29 1-异丙基-1H-苯并三唑-5-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用1-异丙基-1H-苯并三唑-5-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)426[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.15min。
实施例E30 1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用1-异丙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)426[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.18min。
实施例E31 1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-酰胺 标题化合物是与实施例E1所述类似地用1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)396[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.20min。
实施例E32 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)344[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)1.98min。
实施例E33 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-异烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用异烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)344[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.30min。
实施例E34 2-乙酰基氨基-N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-异烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用2-乙酰基氨基异烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)401[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.55min。
实施例E35 6-氨基-N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用6-氨基烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)359[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.30min。
实施例E36 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-三氟甲基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用6-(三氟甲基)-烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)412[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.23min。
实施例E37 3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-甲酸[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-酰胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4′-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)427[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)2.03min。
实施例E38 N-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-甲基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用6-甲基烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)358[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-20％ACN)1.87min。
实施例E39 N-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-甲氧基-异烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用2-甲氧基-异烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)374[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)2.23min。
实施例E40 N-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酰胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)1.84min。
实施例E41 1-环丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用1-环丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)423[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-20％ACN)2.09min。
实施例E42 3-异丙基-异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-甲酸[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用3-异丙基-异噁唑并[5，4-b]吡啶-5-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)427[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.35min。
实施例E43 6-(乙酰基氨基-甲基)-N-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用6-(乙酰基氨基-甲基)-烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)415[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.37min。
实施例E44 N-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-[1，2，4]三唑-1-基-烟酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用6-[1，2，4]三唑-1-基-烟酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)411[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.83min。
实施例E45 N-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-甲磺酰基-苯甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用3-甲磺酰基-苯甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)421[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.74min。
实施例E46 N-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用4-甲磺酰基-苯甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)421[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.76min。
实施例E47 5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用5-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)427[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.92min。
实施例E48 2-(3-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-4-甲酸[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用2-(3-甲磺酰基-苯基)-嘧啶-4-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)499[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.32min。
实施例E49 N-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1所述类似地用2-(3-甲磺酰基氨基-苯基)-乙酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)450[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.69min。
实施例E50 4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基胺盐酸盐 标题化合物是与实施例E1步骤A至G所述类似地进行反应、然后进行下面的步骤来进行制备的 H)4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基胺盐酸盐 将三氟乙酸(271μl)加入到[4-氨基-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.354mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物溶解于二噁烷中并用过量的4M氯化氢的二噁烷溶液处理。将混合物冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)240[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.28min。
实施例EA1 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮 标题化合物是根据流程图E来进行制备的。
标题化合物是与实施例E1步骤A至G所述类似地进行反应、然后进行下面的步骤来进行制备的 H)N-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-邻氨羰基苯甲酸 向[4-氨基-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.274mmol)在氯仿(2mL)中的溶液中加入邻苯二甲酸酐(55mg，0.37mmol)。将该反应混合物在70℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅筒)，用100％环己烷至100％乙酸乙酯、然后用二氯甲烷/甲醇8∶2梯度洗脱。将包含产物的级分真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)432 [M+H-tBu]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.50min。
I)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向N-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-邻氨羰基苯甲酸(100mg，0.191mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻(119mg，0.229mmol)和三乙胺(32μl，0.229mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)469[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)4.39min。
J)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-异吲哚-1，3-二酮 将三氟乙酸(500μl)加入到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.099mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)369[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.81min。
实施例EB1 4-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄基酯 标题化合物是与实施例E1步骤A至G类似地进行反应、然后进行下面的步骤来进行制备的 H)(苄氧基羰基-{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙基}-氨基)-乙酸乙酯 向[4-氨基-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(406mg，1.20mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的溶液中加入[苄氧基羰基-(2-氧代-乙基)-氨基]-乙酸乙酯(300mg，1.00mmol)和乙酸(57μl，1.4mmol)。将该混合物在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠。将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(WatersSunFire Prep C18 ODB 5μm 30×100mm，流速40ml/min，45min方法(0-2.5min 20％ACN，2.5-42.5min 20-100％ACN，42.5-45.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)602[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.49min。
I)4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄基酯 将(苄氧基羰基-{2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基氨基]-乙基}-氨基)-乙酸乙酯(50mg，0.083mmol)在甲苯(1ml)、正-丁醇(1ml)和乙酸(215μl)的混合物中的溶液用微波在150C下处理40分钟。将该混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFirePrep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)580[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)4.01min。
J)4-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄基酯 将三氟乙酸(177μl)加入到4-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-哌嗪-1-甲酸苄基酯(21mg，0.035mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用乙醚进行处理。在用移液管取出醚相后，将残余物溶解于甲醇中并用过量的2M盐酸的甲醇溶液处理。蒸发掉挥发物，然后将残余物溶解于二噁烷中并冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)456[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.70min。
实施例F1 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺 标题化合物是根据流程图F来进行制备的。
A)[反式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[顺式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物 将硼氢化钠(361mg，9.6mmol)加入到1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(1.61g，4.78mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅筒(50g)，用5％乙酸乙酯的环己烷溶液至40％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物的混合物。
MS(ES+)284[M+H-tBu]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.30和3.44min。
B)甲磺酸[反式-4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯苯基)-环己基]酯和甲磺酸[顺式-4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯苯基)-环己基]酯的混合物 将三乙胺(1.15mL，8.3mmol)和甲磺酰氯(0.32mL，4.16mmol)加入到[反式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[顺式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(564mg，1.66mmol)的混合物在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在氯化铵水溶液和二氯甲烷(2×150ml)之间进行分配。将合并的有机物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅筒(50g)，用10％乙酸乙酯的环己烷溶液至30％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱)，得到无色胶状物形式的标题化合物的混合物。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.96min。
C)[反式-4-叠氮基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[顺式-4-叠氮基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物 将叠氮化钠(1.72g，26.51mmol)加入到甲磺酸[反式-4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯苯基)-环己基]酯和甲磺酸[顺式-4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯苯基)-环己基]酯(2.77g，66.3mmol)的混合物在二甲基甲酰胺(140mL)中的溶液中，将该反应混合物在100℃下加热5小时。在冷却后，将混合物用水稀释，用乙酸乙酯(4×150ml)萃取，将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空浓缩，得到黄色油状物形式的标题化合物的混合物，将其直接用于下一步。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]4.40和4.46min。
D)[反式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[顺式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物 将三苯基膦(3.44g，13.1mmol)和水(1.18mL)加入到[反式-4-叠氮基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[顺式-4-叠氮基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(2.41g，6.57mmol)在甲苯(40mL)中的混合物中，将该反应混合物在50℃下加热过夜。在冷却后，将反应混合物真空浓缩以除去大部分溶剂。首先用离子交换色谱对残余的溶液进行纯化(SCX-2柱(25g)，相继用二氯甲烷、1∶1二氯甲烷∶甲醇、甲醇和2M氨的甲醇溶液进行洗脱)。将包含所需产物的级分进一步用闪式色谱进行纯化(二氧化硅(70g)，用200∶2∶0.5二氯甲烷∶乙醇∶(含水的)氨至200∶8∶1二氯甲烷∶乙醇∶(含水)氨)进行洗脱，得到黄色油状物形式的标题化合物的混合物。
MS(ES+)285[M+H-tBu]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]2.28和2.38min。
E)[反式-1-(3-氯苯基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[顺式-1-(3-氯苯基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物 将N-甲基吗啉(80μL，0.7mmol)和3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯(102mg，0.52mmol)加入到搅拌着的[反式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[顺式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(118mg，0.35mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物中，继续搅拌3小时。将混合物用1M盐酸(2mL)洗涤并蒸发。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅(5g)，用戊烷、然后用戊烷∶乙醚1∶1进行洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)498，500[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.93和4.11min。
F)N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺的混合物 将[反式-1-(3-氯苯基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[顺式-1-(3-氯苯基)-4-(3，5-二甲基异噁唑-4-磺酰基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(137mg，0.28mmol)在三氟乙酸(0.5mL)和二氯甲烷(2mL)中的混合物搅拌2h，然后吹干。将残余物进行色谱处理(SCX筒(5g)，相继用二氯甲烷、二氯甲烷∶甲醇1∶1和具有5％氨水的二氯甲烷∶甲醇1∶1进行洗脱)，得到无色油状物。将该油状物进一步用色谱法纯化(二氧化硅，(5g)，相继用二氯甲烷∶乙醇∶氨400∶8∶1、200∶8∶1然后100∶8∶1进行洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物的混合物。
MS(ES+)398，400[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.20和6.89min。
实施例F2 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]噻吩-2-磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例F1所述类似地用噻吩-2-磺酰氯代替3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯来进行制备的。通过用过量的盐酸的甲醇溶液处理、然后干燥来制备盐酸盐。以混合物形式获得标题化合物。
MS(ES+)385，387[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.82min。
实施例F3 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]吡啶-3-磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例F1所述类似地用吡啶-3-磺酰氯代替3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯来进行制备的。通过用过量的盐酸的甲醇溶液处理、然后干燥来制备盐酸盐。以混合物形式获得标题化合物。
MS(ES+)380，382[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.63min。
实施例F4 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]甲磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]甲磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例F1所述类似地用甲烷-磺酰氯代替3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯来进行制备的。通过用过量的盐酸的甲醇溶液处理、然后干燥来制备盐酸盐。以混合物形式获得标题化合物。
MS(ES+)317，319[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.30和5.00min。
实施例F5 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例F1所述类似地用4-(三氟甲基)-苯-磺酰氯代替3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯来进行制备的。用质量指导(mass directed)的制备型HPLC分离非对映异构体。通过用过量的盐酸的甲醇溶液处理、然后干燥来制备盐酸盐。
顺式非对映异构体 MS(ES+)447，449[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]7.52min。
反式非对映异构体 MS(ES+)447，449[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.94min。
实施例F6 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例F1所述类似地用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯代替3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯来进行制备的。通过用过量的盐酸的甲醇溶液处理、然后干燥来制备盐酸盐。以混合物形式获得标题化合物。
MS(ES+)383，385[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.34和6.16min。
实施例F7 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-6-氯咪唑并[2，1-b] [1，3]噻唑-5-磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例F1所述类似地用6-氯-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-磺酰氯代替3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯来进行制备的。通过用过量的盐酸的甲醇溶液处理、然后干燥来制备盐酸盐。以混合物形式获得标题化合物。
MS(ES+)459，461，463[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.75和7.25min。
实施例F8 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例F1所述类似地用4-三氟甲氧基-苯磺酰氯代替3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯来进行制备的。通过用过量的盐酸的甲醇溶液处理、然后干燥来制备盐酸盐。以混合物形式获得标题化合物。
MS(ES+)463，465[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.62min。
实施例F9 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例F1所述类似地用2-三氟甲基-苯磺酰氯代替3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯来进行制备的。通过用过量的盐酸的甲醇溶液处理、然后干燥来制备盐酸盐。以混合物形式获得标题化合物。
MS(ES+)447，449[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]7.18和7.59min。
实施例F10 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-5-(苯基磺酰基)噻吩-2-磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-5-(苯基磺酰基)噻吩-2-磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例F1所述类似地用5-(苯基磺酰基)-噻吩-2-磺酰氯代替3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯来进行制备的。通过用过量的盐酸的甲醇溶液处理、然后干燥来制备盐酸盐。以混合物形式获得标题化合物。
MS(ES+)525，527[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]7.55和8.00min。
实施例F11 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-1-苯基甲磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例F1所述类似地用苄基磺酰氯代替3，5-二甲基-异噁唑-4-磺酰氯来进行制备的。通过用过量的盐酸的甲醇溶液处理、然后干燥来制备盐酸盐。以混合物形式获得标题化合物。
MS(ES+)393，395[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.54和7.09min。
实施例F12 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烷磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙烷磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例F1所述类似地用2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙烷磺酰氯代替3，5-二甲基-异噁唑4-磺酰氯来进行制备的。通过用过量的盐酸的甲醇溶液处理、然后干燥来制备盐酸盐。以混合物形式获得标题化合物。
MS(ES+)476，478[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.63和7.01min。
实施例G1 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]苯磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]苯磺酰胺盐酸盐 标题化合物是根据流程图G来进行制备的。
A)N-[顺式-4-(3-氯苯基)-4-氰基-环己基]-苯磺酰胺和N-[反式-4-(3-氯苯基)-4-氰基-环己基]-苯磺酰胺的混合物 在0℃下，将氰基硼氢化钠(128mg，2.03mmol)加入到搅拌着的氯化铵(453mg，8.47mmol)、3A分子筛和1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(396mg，1.69mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中，在冰浴上继续搅拌过夜。加入三乙胺(0.47mL，3.39mmol)和苯磺酰氯(0.65mL，5.1mmol)，将该混合物再搅拌2小时。将反应混合物用1M盐酸中和并用乙酸乙酯萃取。将水相用碳酸氢钠水溶液碱化，用乙酸乙酯萃取。将有机物合并，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅(10g)，用10％乙酸乙酯的环己烷溶液进行洗脱)，得到浅黄色油状物形式的标题化合物的混合物。
MS(ES-)373[M-H]-. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.93min。
B)N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]苯磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]苯磺酰胺盐酸盐. 在氮气气氛下，将硼烷-四氢呋喃复合物(600μL，0.6mmol 1M四氢呋喃溶液)加入到N-[顺式-4-(3-氯苯基)-4-氰基-环己基]-苯磺酰胺和N-[反式-4-(3-氯苯基)-4-氰基-环己基]-苯磺酰胺(50mg，0.134mmol)的混合物在四氢呋喃(3mL)中的溶液中。将该反应混合物回流4小时。小心加入浓硫酸(1.5ml)并将该混合物再回流2小时。在冷却至室温后，将混合物用氢氧化钠水溶液碱化。将混合物用二氯甲烷(3×20ml)萃取，将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用色谱法纯化(SCX-2柱(5g)，相继用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇和2M氨的甲醇溶液进行洗脱)，然后用闪式色谱进行纯化(二氧化硅(2g)，用100∶4∶4∶0.5二氯甲烷∶乙醇∶甲醇∶氨水洗脱)。最后，用反相HPLC()进行纯化，得到分离的标题化合物，将其转化成盐酸盐(实施例F2)。
顺式非对映异构体 MS(ES+)379，381[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.38min。
反式非对映异构体 MS(ES+)379，381[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.60min。
实施例H1 顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]环己烷甲酰胺盐酸盐 标题化合物是根据流程图H来进行制备的。
A)1-(3-氯苯基)-4-甲氧基亚甲基-环己烷甲腈 在0℃下，在氮气气氛下，将双(三甲基硅烷基氨化)锂(12.8mL，12.8mmol 1M四氢呋喃溶液)滴加到氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(4.53g，12.8mmol)在四氢呋喃(13mL)中的混悬液中。在30min后，在冷却至0℃的情况下，将该混悬液加入到1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己烷甲腈(2.0g，8.55mmol)在四氢呋喃(19mL)中的溶液中。在0℃下搅拌5h后，小心加入水并用乙醚萃取该混合物。将合并的萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，用环己烷至环己烷/乙酸乙酯92∶8梯度洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物。
1Hnmr[400MHz，CDCl3，用四甲基硅烷作为内标]，δ1.76(2H，m)，2.18(4H，m)，2.47(2H，m)，2.95(2H，m)，3.58(3H，s)，5.87(1H，br.s)，7.25-7.35(2H，m)，7.38(1H，m)，7.45(1H，br.s)。
B)顺式-1-(3-氯苯基)-4-甲酰基-环己烷甲腈 将盐酸(1M，2mL)加入到1-(3-氯苯基)-4-甲氧基亚甲基-环己烷甲腈(549mg，2.09mmol)在乙腈(4.8mL)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌16小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，用乙醚萃取。将萃取物用水洗涤(两次)，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，用环己烷至环己烷/乙酸乙酯99∶1至82∶18梯度洗脱)，得到反式-1-(3-氯苯基)-4-甲酰基-环己烷甲腈(其为较少的异构体)和标题化合物顺式-1-(3-氯苯基)-4-甲酰基-环己烷甲腈(主要的异构体)。
反式非对映异构体 1Hnmr[400MHz，CDCl3，用四甲基硅烷作为内标]，δ1.72-1.92(2H，m)，2.00-2.25(4H，m)，2.2-2.93(2H，m)，2.69(1H，m)，7.25-7.36(3H，m)，7.42(1H，br.s)，9.76(1H，s)。
顺式非对映异构体 1Hnmr[400MHz，CDCl3，用四甲基硅烷作为内标]，δ1.75-1.98(4H，m)，2.03-2.41(5H，m)，7.27-7.44(3H，m)，7.48(1H，br.s)，9.68(1H，s)。
C)顺式-4-(3-氯苯基)-4-氰基-环己烷甲酸 将亚氯酸钠(245mg，2.16mmol)和磷酸二氢钠单水合物(381mg，2.70mmol)在水(8mL)中的混合物加入到顺式-1-(3-氯苯基)-4-甲酰基-环己烷甲腈(268mg，1.08mmol)在2-甲基-2-丁烯(458μL，4.32mmol)的叔丁醇(6mL)溶液中的混悬液中。在搅拌1小时后，将该混合物用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES-)262[M-H]-。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.27min。
D)顺式-4-(3-氯苯基)-氰基-环己烷甲酸2-三氟甲基-苄基酰胺 将二异丙基乙基胺(146μL，0.85mmol)、然后将六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(119mg，0.31mmol)加入到顺式-4-(3-氯苯基)-4-氰基-环己烷甲酸(75mg，0.28mmol)和2-(三氟甲基)苄胺(54.8mg，0.31mmol)在二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中。在搅拌20h后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合物用二氯甲烷萃取。将萃取物用水洗涤，用疏水膜过滤并真空浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至75∶25梯度洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)421[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.97min。
E)顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-[2-(三氟甲基)苄基]环己烷甲酰胺盐酸盐 将顺式-4-(3-氯苯基)-氰基-环己烷甲酸2-三氟甲基-苄基酰胺(92mg，0.21mmol)和氯化钴II六水合物(104mg，2.18mmol)在氮气气氛下溶解于甲醇(7mL)中。对该混合物进行搅拌，逐份加入硼氢化钠(83mg，2.18mmol)，加入期间使沸腾平息；然后将该混合物搅拌16小时。通过在0C下加入1M盐酸将反应调至pH＝2。在搅拌10min后，用饱和碳酸氢钠水溶液将该混合物碱化，用乙酸乙酯充分萃取。将合并的萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，用二氯甲烷/2M氨的甲醇溶液98.5∶1.5至96∶4梯度洗脱)，得到标题化合物的游离碱。通过将该游离碱溶解于甲醇中、用少量过量的盐酸处理并蒸发掉挥发物来制备盐酸盐。在干燥后，得到灰白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)425，427[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]7.29min。
实施例H2 1-{[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]羰基}-1，4-二氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例H1所述类似地用[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮代替2-(三氟甲基)苄胺来进行制备的。
MS(ES+)364，366[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.02min。
实施例H3 1-(顺式-1-(3-氯苯基)-4-{[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]羰基}环己基)甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例H1所述类似地用3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪代替2-(三氟甲基)苄胺来进行制备的。
MS(ES+)442，444[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.14min。
实施例H4 1-(1-{[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]羰基}哌啶-4-基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例H1所述类似地用1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮代替2-(三氟甲基)苄胺来进行制备的。
MS(ES+)467，469[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.74min。
实施例H5 顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-(吡啶-3-基甲基)环己烷甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例H1所述类似地用C-吡啶-3-基-甲基胺代替2-(三氟甲基)苄胺来进行制备的。
MS(ES+)358，360 [M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.75min。
实施例H6 顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-5-基)环己烷甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例H1所述类似地用2-乙基-2H-吡唑-3-基胺代替2-(三氟甲基)苄胺来进行制备的。
MS(ES+)361，363[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.48min。
实施例H7 1-[顺式-1-(3-氯苯基)-4-(3，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基羰基)环己基]甲胺二盐酸盐和1-[反式-1-(3-氯苯基)-4-(3，4，6，7-四氢-5H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基羰基)环己基]甲胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例H1所述类似地用4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶代替2-(三氟甲基)苄胺以及顺式-和反式-4-(3-氯苯基)-4-氰基-环己烷甲酸的混合物来进行制备的。
顺式非对映异构体 MS(ES+)373，375[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.30min。
反式非对映异构体 MS(ES+)373，375[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.26min。
实施例I1 1-(顺式-1-(3-氯苯基)-4-{[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲基}环己基)甲胺二盐酸盐 在氮气气氛下，在20min期间将硼烷-二甲基硫醚复合物(236μL，2.49mmol)滴加到1-(3-氯苯基)-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基)-环己烷甲腈(156mg，0.35mmol)在四氢呋喃(9mL)中的溶液中。将该混合物在回流下加温至60℃。在搅拌18小时后，使反应冷却至室温，然后冷却至0℃。加入水(7mL)，然后将反应在60℃下加热3小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯萃取，将萃取物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅筒，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/2M氨的甲醇溶液进行洗脱)，然后用反相制备型HPLC进行纯化(15％至95％CH3CN的H2O溶液，1mL/min，流速5mL/min)。将适宜的级分真空浓缩，用氯化氢的甲醇溶液处理。真空蒸发掉挥发物，最后在高真空下干燥，得到无定形固体形式的标题化合物。
MS(ES+)428，430[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.02min。
实施例J1 6-(氨基甲基)-6-(3-氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4(1H)-酮 标题化合物是根据流程图J来进行制备的。
A)6-(3-氯苯基)-2-甲基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-喹唑啉-6-甲腈 将5-(3-氯苯基)-5-氰基-2-氧代-环己烷甲酸甲酯(100mg，0.34mmol)、盐酸乙脒(58mg，0.60mmol)和碳酸钾(96mg，0.69mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在75℃下加热18小时。在冷却至室温后，用浓盐酸将混合物酸化至pH＝7，用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到灰白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)300，302[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]2.67min。
B)6-(氨基甲基)-6-(3-氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4(1H)-酮 将6-(3-氯苯基)-2-甲基-4-氧代-3，4，5，6，7，8-六氢-喹唑啉-6-甲腈(55mg，0.18mmol)和氯化钴II六水合物(88mg，0.36mmol)在氮气气氛下溶解于甲醇(2.75mL)中。将该混合物搅拌，逐份加入硼氢化钠(49mg，1.27mmol)，在加入之间使沸腾平息；然后将该混合物搅拌20小时。将反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇清洗滤垫，将洗涤液和滤液真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤，将有机相干燥(Na2SO4)。在浓缩后，将残余物在离子交换筒上进行纯化(SCX-2筒，用二氯甲烷/甲醇1∶1、然后用2M氨的甲醇溶液进行洗脱)。将残余物进一步用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，用二氯甲烷/2M氨的甲醇溶液98.5∶1.5至93∶7梯度洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)304，306[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.72min。
实施例J2 6-(氨基甲基)-6-(3-氯苯基)-2-苯基-5，6，7，8-四氢喹唑啉-4(1H)-酮 标题化合物是与实施例J1所述类似地用盐酸苄脒代替盐酸乙脒来进行制备的。
MS(ES+)366，368[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.11min。
实施例K1 N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是根据流程图K来进行制备的。
A)甲磺酸4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯-苯基)-环己基酯 在0℃下，将三乙胺(2.3mL，16.5mmol)和甲磺酰氯(0.64mL，8.24mmol)加入到[顺式-1-(3-氯苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例E1](1.4g，4.12mmol)在二氯甲烷(65mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。将溶液用氯化铵水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥并真空浓缩，得到黄色油状物。将该油状物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，用40％乙酸乙酯的环己烷溶液进行洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)440[M+Na]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.45min。
B)[反式-4-叠氮基-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将叠氮化钠(809mg，12.44mmol)加入到甲磺酸4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(3-氯-苯基)-环己基酯(1.3g，3.11mmol)在二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中，将该混合物在100℃下搅拌5小时。在冷却后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。将有机层干燥并真空浓缩，得到无色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)406[M+H乙腈加合物]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]4.38min。
C)[反式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将三苯基膦(1.41g，5.37mmol)和水(0.5mL)加入到[反式-4-叠氮基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(980mg，2.68mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中，将该混合物在50℃下加热20小时。将反应混合物粗品在离子交换柱上纯化两次(SCX，相继用二氯甲烷、甲醇和2M氨的甲醇溶液进行洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物，其在静置时固化。
MS(ES+)339[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]2.14min。
D){反式-1-(3-氯苯基)-4-[(哒嗪-3-羰基)-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 将[反式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.295mmol)加入到哒嗪-3-甲酸(55mg，0.442mmol)、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(168mg，0.442mmol)和二异丙基乙基胺(0.16mL，0.885mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌20小时。将反应真空浓缩，在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。在通过相分离器后，将有机层干燥并蒸发，得到黄色油状物。将该油状物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，用50-75％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱)，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)467[M+Na]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.22min。
E)N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 将三氟乙酸(1mL)加入到{反式-1-(3-氯苯基)-4-[(哒嗪-3-羰基)-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.168mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌90min。将反应混合物用色谱法纯化(SCX筒，相继用二氯甲烷、甲醇和0.5M氨的甲醇溶液进行洗脱)，得到标题化合物的游离碱。将该游离碱溶解于甲醇中并用过量的1M氯化氢的甲醇溶液处理。蒸发，干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)345[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.24min。
实施例K2 1-乙酰基-N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哌啶-4-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例K1所述类似地用1-乙酰基-哌啶-4-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)392[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.11min。
实施例K3 N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-2-糠酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例K1所述类似地用呋喃-2-甲酸代替哒嗪-3-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)333[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.93min。
实施例I1 顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-[(4-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]环己胺盐酸盐 标题化合物是根据流程图L来进行制备的 A){顺式-1-(3-氯-苯基)-4-[(4-苯基-2H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 将[顺式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例E1](130mg，0.384mmol)和4-苯基-2H-吡唑-3-甲醛(68mg，0.394mmol)在乙酸(0.3mL)和二氯甲烷(2mL)中的混合物在存在

分子筛的情况下搅拌30min。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(130mg，0.613mmol)，将反应混合物再搅拌4小时。将反应混合物在碳酸钠水溶液(2M，5ml)和二氯甲烷(2×1ml)之间进行分配，将合并的有机相直接施加到二氧化硅筒(5g)上，相继用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙醇∶氨400∶8∶1、然后200∶8∶1、然后100∶8∶1洗脱，得到无色油状物形式的标题产物。
MS(ES+)495[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]裂峰2.2，2.31min。
B)顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)-N-[(4-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]环己胺盐酸盐 将{顺式-1-(3-氯-苯基)-4-[(4-苯基-2H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(124mg，0.25mmol)、三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合物搅拌2h，然后吹干。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，相继用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙醇∶氨400∶8∶1、然后200∶8∶1、然后100∶8∶1进行洗脱)，得到无色油状物形式的标题化合物的游离碱。将该油状物溶解于甲醇(1ml)中并用浓盐酸(3滴)处理。将混合物真空浓缩，用乙醚研磨，干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)395，397[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.68min。
实施例L2 顺式-4-(氨基甲基)-N-[(2-苄基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)环己胺盐酸盐 标题化合物是与实施例L1所述类似地用2-苄基-3H-咪唑-4-甲醛代替4-苯基-2H-吡唑-3-甲醛来进行制备的。
MS(ES+)409，411[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]3.64min。
实施例M1 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-苄基哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是根据流程图M来进行制备的。
A)[顺式-4-苄基氨基-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[反式-4-苄基氨基-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物 将三乙酰氧基硼氢化钠(320mg，1.5mmol)一次性加入到苄胺(90μL，0.825mmol)、[1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.74mmol)和乙酸(0.5mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中，将该反应混合物搅拌18小时。将反应混合物在碳酸钠水溶液(2M，5mi)和二氯甲烷(2×1ml)之间分配，将有机相直接施加到二氧化硅筒(5g)上。相继用二氯甲烷、二氯甲烷∶乙醇∶氨400∶8∶1、然后200∶8∶1、然后100∶8∶1洗脱，得到浅黄色油状物形式的标题化合物的混合物。
MS(ES+)429[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]2.31，3.39min。
B)[顺式-4-[苄基-(哒嗪-3-羰基)氨基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[反式-4-[苄基-(哒嗪-3-羰基)氨基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 在氮气气氛下，将哒嗪-3-甲酸(36mg，0.29mmol)加入到上述[顺式-4-苄基氨基-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[反式-4-苄基氨基-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.193mmol)的混合物在包含二异丙基乙基胺(100μL，0.58mmol))和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(110mg，0.29mmol)的二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，将该混合物用水稀释，萃取到乙酸乙酯(2×50ml)。将合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物用自动闪式色谱进行纯化(二氧化硅筒(4g)，历经15分钟用0％-100％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱)，得到单个非对映异构体形式的标题化合物。
顺式非对映异构体 MS(ES+)535，537[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.95min。
反式非对映异构体 MS(ES+)535，537[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.84min。
C)N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-苄基哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 将[顺式-4-[苄基-(哒嗪-3-羰基)氨基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(48mg，0.090mmol)在三氟乙酸(0.6mL)和二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将该反应混合物施加到SCX-2离子交换柱上并相继用二氯甲烷、甲醇和2M氨的甲醇溶液洗脱，得到产物的游离碱。将该游离碱进一步用闪式色谱进行纯化(二氧化硅，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱)。用过量的氯化氢的甲醇溶液处理并冷冻干燥，得到米黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)435，437[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.14min。
实施例M2 N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-苄基哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M1步骤C所述类似地用[反式-4-[苄基-(哒嗪-3-羰基)氨基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯代替[顺式-4-[苄基-(哒嗪-3-羰基)氨基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯来进行制备的。
MS(ES+)435，437[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.03min。
实施例M3 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(2-苯基乙基)乙酰胺盐酸盐 标题化合物是根据流程图M来进行制备的。
A)[顺式-1-(3-氯-苯基)-4-苯乙基氨基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[反式-1-(3-氯-苯基)-4-苯乙基氨基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物 将三乙酰氧基硼氢化钠(350mg，1.65mmol)一次性加入到2-苯基-乙基胺(200μL，1.59mmol)、[1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.89mmol)和乙酸(0.5mL)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中，将该反应混合物搅拌36小时。将反应混合物在碳酸钠(2M，5ml)和二氯甲烷(2×2ml)之间进行分配，将有机相直接施加到二氧化硅筒(10g)上。用二氯甲烷、然后用二氯甲烷∶乙醇∶氨400∶8∶1、然后200∶8∶1、然后100∶8∶1洗脱，得到无色油状物形式的产物的混合物。
MS(ES+)443，445[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]2.46min。
B)[顺式-4-(乙酰基-苯乙基-氨基)-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[反式-4-(乙酰基-苯乙基-氨基)-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将三乙胺(160μL，1.13mmol)和乙酰氯(40μL，0.57mmol)加入到上述[顺式-1-(3-氯苯基)-4-苯乙基氨基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[反式-1-(3-氯-苯基)-4-苯乙基氨基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.377mmol)的混合物在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取(2×30mL)。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅筒(10g)，用30％-50％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱)，得到单个非对映异构体形式的标题化合物。
顺式非对映异构体 MS(ES+)485，487[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]4.33min。
反式非对映异构体 MS(ES+)485，487[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]4.09min。
C)N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(2-苯基乙基)乙酰胺盐酸盐 将[顺式-4-(乙酰基-苯乙基-氨基)-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(71mg，0.146mmol)在三氟乙酸(0.6mL)和二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物施加到SCX-2离子交换柱上并相继用二氯甲烷、甲醇和2M氨的甲醇溶液进行洗脱，得到产物的游离碱。将该游离碱进一步用自动闪式色谱进行纯化(二氧化硅，用0-20％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱)。用过量的氯化氢的甲醇溶液处理并冷冻干燥，得到米黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)385，387[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.85min。
实施例M4 N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(2-苯基乙基)乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M3步骤C所述类似地用[反式-4-(乙酰基-苯乙基-氨基)-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯代替[顺式-4-(乙酰基-苯乙基-氨基)-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯来进行制备的。
MS(ES+)385，387[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.69min。
实施例M5 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(2-苯基乙基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M1所述类似地用2-苯基-乙基胺代替苄胺来进行制备的。
MS(ES+)435，437[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0mi/min]6.14min。
实施例M6 N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(2-苯基乙基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M1和M2所述类似地用2-苯基-乙基胺代替苄胺来进行制备的。
MS(ES+)435，437[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.03min。
实施例M7 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(环丙基甲基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M1所述类似地用C-环丙基-甲基胺代替苄胺来进行制备的。
MS(ES+)399，401[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.32min。
实施例M8 N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(环丙基甲基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M1和M2所述类似地用C-环丙基-甲基胺代替苄胺来进行制备的。
MS(ES+)399，401[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％ CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.65min。
实施例M9 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(2-苯氧基乙基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M1所述类似地用2-苯氧基乙基胺代替苄胺来进行制备的。
MS(ES+)465，467[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.71min。
实施例M10 N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(2-苯氧基乙基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M1和M2所述类似地用2-苯氧基乙基胺代替苄胺来进行制备的。
MS(ES+)465，467[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.49min。
实施例M11 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-苄基乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M3所述类似地用苄胺代替2-苯基乙基胺来进行制备的。
MS(ES+)371，373[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.62min。
实施例M12 N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-苄基乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M3和M4所述类似地用苄胺代替2-苯基乙基胺来进行制备的。
MS(ES+)371，373[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.53min。
实施例M13 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(环丙基甲基)乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M3所述类似地用C-环丙基-甲基胺代替2-苯基乙基胺来进行制备的。
MS(ES+)335，337[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.32min。
实施例M14 N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(环丙基甲基)乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M3和M4所述类似地用C-环丙基-甲基胺代替2-苯基乙基胺来进行制备的。
MS(ES+)335，337[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.14min。
实施例M15 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-苄基甲磺酰胺盐酸盐和N-[反式4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-苄基甲磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M3所述类似地用甲烷-磺酰氯代替乙酰氯、用苄胺代替2-苯基乙基胺来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)407，409[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.83min。
实施例M16 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(环丙基甲基)甲磺酰胺盐酸盐和N-[反式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(环丙基甲基)甲磺酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例M3所述类似地用甲烷-磺酰氯代替乙酰氯、用C-环丙基-甲基胺代替2-苯基乙基胺来进行制备的，其以非对映异构体混合物的形式被分离得到。
MS(ES+)371，373[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.31min。
实施例M17 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(2-吡啶基-2-基乙基)乙酰胺 标题化合物是与实施例M1所述类似地用2-吡啶-2-基乙胺代替苄胺来进行制备的。
MS(ES+)386[M+H]+。
TR [HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.01min。
实施例M18 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(3-吡啶基-2-基乙基)乙酰胺 标题化合物是与实施例M1所述类似地用3-吡啶-2-基乙胺代替苄胺来进行制备的。
MS(ES+)386[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.51min。
实施例N1 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(2-苯基乙基)哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是根据流程图N中所示的途径来进行制备的。
A)N-[8-(3-氯-苯基)-1.4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺 将三氟乙酸酐(5.5mL，39.57mmol)在0℃下加入到搅拌着的C-[8-(3-氯苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-甲基胺(7.42，26.33mmol)和二异丙基乙基胺(18.4mL，105.64mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中，将所得混合物搅拌过夜，加温至室温。将混合物用乙酸乙酯(100mL)和0.5N盐酸(100mL)稀释。将水层分离出来，用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到橙色胶状物形式的标题化合物，将其直接用于下一步。
B)N-[1-(3-氯-苯基)-4-氧代-环己基甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺 将上述产物-N-[8-(3-氯-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺(10.4g，26.3mmol)溶解于乙酸(100mL)和水(20mL)的混合物中，将该溶液在环境温度下搅拌68小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(3×100mL)以及饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤，通过加入10N氢氧化钠将pH调至9。收集有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到深橙色油状物，其在静置时固化。将胶状物用自动闪式色谱进行纯化(二氧化硅(330g筒)，用5-40％乙酸乙酯的环己烷溶液梯度洗脱)。将适宜的级分合并并蒸发，得到灰白色固体形式的标题化合物。
MS(ES-)332，334[M-H]-. TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.13min。
C)N-[顺式-1-(3-氯-苯基)-4-苯乙基氨基-环己基甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺和N-[反式-1-(3-氯-苯基)-4-苯乙基氨基-环己基甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺的混合物 将三乙酰氧基硼氢化钠(216mg，1.01mmol)和乙酸(58μL，1.01mmol)加入到N-[1-(3-氯-苯基)-4-氧代-环己基甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺(170mg，0.50mmol)和2-苯基乙基胺(96μL，0.76mmol)在1，2-二氯乙烷(2.5mL)中的溶液中，将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用相分离器过滤并真空浓缩。将残余物用自动闪式色谱进行纯化(二氧化硅(4g)，用二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇93∶7梯度洗脱)，得到黄色油状物形式的标题化合物的混合物。
MS(ES-)439，441[M-H]-。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]2.58，2.68min。
D)哒嗪-4-甲酸{顺式-4-(3-氯-苯基)-4-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-环己基}-苯乙基-酰胺和哒嗪-4-甲酸{反式-4-(3-氯-苯基)-4-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-环己基}-苯乙基-酰胺 将二异丙基乙基胺(134μL，0.78mmol)和六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(182mg，0.47mmol)加入到哒嗪-4-甲酸(59.4mg，0.47mmol)以及N-[顺式-1-(3-氯-苯基)-4-苯乙基氨基-环己基甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺和N-[反式-1-(3-氯-苯基)-4-苯乙基氨基-环己基甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺(191mg，0.43mmol)的混合物在二甲基甲酰胺(3.5mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌72小时，然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将其淬灭，用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤(3次)，用相分离器过滤并真空浓缩。将残余物用自动闪式色谱进行纯化(二氧化硅(12g)，用纯环己烷至100％乙酸乙酯梯度洗脱)。得到单个非对映异构体形式的标题化合物。
顺式非对映异构体 MS(ES+)545，547[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.77min。
反式非对映异构体 MS(ES+)545[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.73min。
E)N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(2-苯基乙基)哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐 将碳酸钾(107.6mg，0.779mmol)在水(1.5mL)中的溶液加入到哒嗪-4-甲酸{顺式-4-(3-氯-苯基)-4-[(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-环己基}-苯乙基-酰胺(85mg，0.155mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液中，将该混合物在60℃下搅拌2小时。在用乙酸乙酯稀释后，将有机相分离出来，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用离子交换色谱进行纯化(SCX-2柱，用二氯甲烷/甲醇1∶1、然后1.25M氨的甲醇溶液进行洗脱)，得到标题化合物的游离碱，通过用1.25M氯化氢的甲醇溶液处理和真空干燥将其转化成盐酸盐。
MS(ES+)449[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.73min。
实施例N2 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(环丙基甲基)哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例N1所述类似地用C-环丙基-甲基胺代替2-苯基乙基胺来进行制备的。
MS(ES+)399，401[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.05min。
实施例N3 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例N1所述类似地用甲基胺代替2-苯基乙基胺来进行制备的。
MS(ES+)359[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.05min。
实施例N4 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-甲基哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例N1所述类似地用甲基胺代替2-苯基乙基胺、用哒嗪-3-甲酸代替哒嗪-4-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)359[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.06min。
实施例N5 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-N-(4-吡啶-2-基乙基)乙酰胺 标题化合物是与实施例N1所述类似地用4-吡啶-2-基乙胺代替2-苯基乙基胺、用乙酰氯代替哒嗪-4-甲酸来进行制备的。
MS(ES+)386[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.36min。
实施例O1 N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-3-(三氟甲基)[1，2，3]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺盐酸盐 标题化合物是根据流程图O来进行制备的。
A){[顺式-1-(3-氯苯基)-4-{[3-三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氨基}-环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯 将[顺式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯[实施例E1](50mg，0.147mmol)、6-氯-3-(三氟甲基)[1，2，3]三唑并[4，3-b]哒嗪(34.5mg，0.15mmol)和DIPEA在DMA中的溶液在微波辐射下在史密斯合成器(Smith Synthesiser)中在130℃下加热45min。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，相继用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)和真空浓缩。用硅胶筒进行纯化，用DCM至DCM/MeOH进行洗脱，得到标题化合物。
MS(ES+)525[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]4.18min。
B)N-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]-3-(三氟甲基)[1，2，3]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-胺盐酸盐 将{[顺式-1-(3-氯苯基)-4-{[3-三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氨基}-环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(54mg，0.102mmol)在三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。将该反应混合物真空浓缩并将残余物用离子交换色谱进行纯化(SCX-2柱，用二氯甲烷/甲醇1∶1、然后1.25M氨的甲醇溶液进行洗脱)，得到标题化合物的游离碱，通过用1.25M氯化氢的甲醇溶液处理和真空干燥将其转化成盐酸盐。
MS(ES+)425[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]6.88min。
实施例P1 1-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哌啶-2-酮 标题化合物是根据流程图P来进行制备的。
A)({顺式-4-[(5-氯戊酰基)氨基]1-1(3-氯苯基)环己基}甲基)氨基甲酸叔丁酯 将迅速搅拌着的[顺式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.88mmol)在氯仿(3mL)中的混合物用饱和碳酸钠水溶液(2.5mL)、然后用5-氯戊酰氯(143mg，0.88mmol)处理。在0.75小时后，将反应混合物倾倒到疏水相分离器中，将水层进一步用DCM洗涤(3×5mL)。将合并的有机萃取物真空浓缩，得到标题化合物。
MS(ES+)458[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.91min。
B){[顺式-1-(3-氯苯基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯 将({顺式-4-[(5-氯戊酰基)氨基]1-1(3-氯苯基)环己基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(211mg，0.440mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加到氢化钠(1.4eq，26mg，0.618mmol)的DMF(0.5mL)溶液中。将该反应混合物搅拌18小时，然后通过加入水(20mL)淬灭，萃取到乙酸乙酯(2×20mL)中。将合并的有机萃取物进一步用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物用闪柱硅胶筒进行纯化，用乙酸乙酯/环己烷(2∶3)进行洗脱，得到标题化合物。
MS(ES+)421[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.70min。
C)1-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哌啶-2-酮 b]哒嗪-6-胺盐酸盐 将{[顺式-1-(3-氯苯基)-4-(2-氧代哌啶-1-基)环己基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(142mg，0.337mmol)在三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(3mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将该反应混合物真空浓缩，将残余物用离子交换色谱进行纯化(SCX-2柱，用二氯甲烷/甲醇1∶1、然后用1.25M氨的甲醇溶液进行洗脱)，得到标题化合物的游离碱，通过用1.25M氯化氢的甲醇溶液处理和真空干燥将其转化成盐酸盐。
MS(ES+)321[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.06min。
实施例P2 1-[顺式-1-[3-氯苯基)-4-哌啶-1-基环己基]甲胺 标题化合物是根据流程图P来进行制备的。
通过滴加硼烷(1M THF溶液)来对1-[顺式-4-(氨基甲基)-4-(3-氯苯基)环己基]哌啶-2-酮b]哒嗪-6-胺盐酸盐(50mg，0.155mmol)在THF(1.5mL)中的溶液进行处理，然后加热至回流达18小时。再加入一定量的硼烷(3eq，0.47mL，0.465mmol)并继续回流24小时。将反应混合物粗品真空浓缩，然后重新溶解于MeOH(1mL)中，用1N HCl水溶液(1mL)处理，然后回流7小时。将该反应混合物冷却并在3N NaOH水溶液(50mL)和乙酸乙酯(3×75mL)之间进行分配。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物用闪柱硅胶色谱进行纯化，用DCM/MeOH(1∶1)进行洗脱，得到标题化合物的游离碱。加入1.25N HCl的MeOH溶液并真空浓缩，得到标题化合物。
MS(ES+)307[M+H]+。
TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]1.08 & 3.63min。
实施例Q1 哒嗪-3-甲酸[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-环己基]-酰胺 A)[8-(3-氯-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基]-氨基甲酸苄基酯 将C-[8-(3-氯苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基]-甲基胺(9.9g，35.13mmol)、N-(苄氧基羰氧基)琥珀酰亚胺(9.65g，38.72mmol)和DIPEA(12.25mL，70.33mmol)在DMF(25mL)中的溶液在rt下搅拌4h，然后蒸发掉溶剂。将残余物用乙酸乙酯和1N HCl水溶液溶解，将水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用水洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物。
MS(ES+)416-418[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.94min。
B)[1-(3-氯-苯基)-4-氧代-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯 标题化合物是与实施例N1步骤B所述类似地用8-(3-氯-苯基)-1，4-氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基]-氨基甲酸苄基酯代替N-[8-(3-氯-苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基]-2，2，2-三氟乙酰胺来进行制备的。
MS(ES+)372-374[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.63min。
C)[1-(3-氯-苯基)-4-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯 向位于THF(60mL)中的1-(3-氯-苯基)-4-氧代-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯(5.58g，15.01mmol)和2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2g，16.5mmol)中加入四乙醇钛(titanium tetraethoxide)(6.3mL，30.05mmoL)，然后在70-75℃下搅拌40h。将混合物倾倒到罗谢尔盐中，过滤，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发，然后用硅胶闪式色谱进行纯化(环己烷/乙酸乙酯8/2至4/6)，得到标题化合物。
MS(ES+)475[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.34min。
D)[1-(3-氯-苯基)-4-甲基-4-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯 在0℃下，向位于DCM(6mL)中的[1-(3-氯-苯基)-4-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基亚氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯(300mg，0.63mmol)中加入3M溴化甲基镁的乙醚溶液(0.842mL，2.52mmol)，然后在rt下搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭，用DCM萃取，将合并的有机相干燥并蒸发，然后用硅胶闪式色谱对其进行纯化(环己烷/乙酸乙酯9/1至25/75)，得到标题化合物。
MS(ES+)491[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.56min。
E)[4-氨基-1-(3-氯-苯基)-4-甲基-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯 向位于二噁烷/甲醇(0.472mL/1mL)中的[1-(3-氯-苯基)-4-甲基-4-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯(145mg，0.295mmol)中加入1.25M HCl的甲醇溶液(0.472mL，0.59mmol)，然后在rt下搅拌3h。蒸发掉溶剂，然后在SCX-2筒上进行纯化(DCM/MeOH 1/1和2N NH3的MeOH溶液)，得到标题化合物。
TLC(DCM/2N NH3的MeOH溶液94/6)0.16。
F)1-(3-氯-苯基)-4-甲基-4-[(哒嗪-3-羰基)-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸苄基酯 标题化合物是与实施例E1步骤H所述类似地用[4-氨基-1-(3-氯-苯基)-4-甲基-环己基甲基]-氨基甲酸苄基酯代替[顺式-4-氨基-1-(3-氯苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯来进行制备的。
异构体1MS(ES+)493[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0 ml/min]3.40min。
异构体2MS(ES+)493[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.60min。
G)哒嗪-3-甲酸[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-环己基]-酰胺 标题化合物是与实施例D60所述类似地用1-(3-氯-苯基)-4-甲基-4-[(哒嗪-3-羰基)-氨基]-环己基甲基}-氨基甲酸苄基酯代替4-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-哌嗪-1-甲酸苄基酯来进行制备的。
异构体1MS(ES+)359[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]min。
异构体2MS(ES+)359[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]min。
实施例Q2 哒嗪-4-甲酸[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-环己基]-酰胺 标题化合物是与实施例Q1所述类似地用哒嗪-3-甲酸代替哒嗪-2-甲酸来进行制备的。
异构体1MS(ES+)359[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]min。
异构体2MS(ES+)359[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]min。
实施例R1 C-[1-(3-氯-苯基)-4-苯基-环己-3-烯基]-甲基胺 A)三氟-甲磺酸4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己-1-烯基酯 在-78℃下，向位于THF(15mL)中的[1-(3-氯苯基)-4-氧代-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(507mg，1.5mmol)中加入1.8M LDA在THF/己烷中的溶液(1.77mL，3.18mmol)。在这一温度下搅拌1h后，加入位于THF(6mL)中的N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺(810mg，2.267mmol)，然后在rt下缓慢加温并搅拌过夜。将混合物倾倒到水中，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物。
B)C-[1-(3-氯-苯基)-4-苯基-环己-3-烯基]-甲基胺 向-甲磺酸4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己-1-烯基酯(340mg，0.724mmol)、苯基硼酸(140mg，1.15mmol)和1N Na2CO3水溶液(4.4mL，4.4mmol)在DME(10mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(84mg，0.078mmol)，然后在80℃下加热16h。用水将反应淬灭，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发，得到化合物粗品。将被保护的胺用DCM(5mL)和TFA(0.5mL)溶解，然后在rt下搅拌16h。蒸发掉溶剂，然后用硅胶闪式色谱纯化(DCM/乙酸乙酯/甲醇78/20/2)，得到标题化合物。
MS(ES+)298-300[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]2.46min。
实施例R2 C-[1-(3-氯-苯基)-4-吡啶-3-基-环己-3-烯基]-甲基胺 标题化合物是与实施例R1所述类似地用3-吡啶硼酸代替苯基硼酸来进行制备的。
MS(ES+)299[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]4.23min。
实施例S1 C-[1-(3-氯-苄基)-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺 A)8-(3-氯-苄基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈 在-78℃下，向二异丙基胺(1.21mL，8.66mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入1.6M BuLi的己烷溶液(4.94mL，7.91mmol)，然后在-78℃下搅拌15min。加入1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.26g，7.53mmol)在THF(25mL)中的溶液，将该混合物在-78℃下搅拌1h，然后加入3-氯苄基溴(1.09mL，8.29mmol)，在3h期间加温至rt并搅拌。将反应用水淬灭，用Et2O萃取，将合并的有机相用H2O洗涤，干燥并蒸发，然后用硅胶闪式色谱进行纯化(环己烷/乙酸乙酯1/0至85/15)，得到标题化合物。
MS(ES+)291[M+H]+。
TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.7min。
B)1-(3-氯-苄基)-4-氧代-环己烷甲腈 标题化合物是与实施例D1步骤G所述类似地用8-(3-氯-苄基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-甲腈代替[8-(3-氯苯基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯来进行制备的。
MS(ES+)246[M+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.33min。
C)1-(3-氯-苄基)-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己烷甲腈 标题化合物是与实施例C1步骤A所述类似地用1-(3-氯-苄基)-4-氧代-环己烷甲腈代替4-氧代-1-苯基-环己烷甲腈来进行制备的。
MS(ES+)465[M+CH3CN+H]+ TR[HPLC，Phenomenex Luna 3微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸5min，流速2.0ml/min]3.43min。
D)C-[1-(3-氯-苄基)-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺 标题化合物是与实施例H1步骤E所述类似地用1-(3-氯-苄基)-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己烷甲腈代替顺式-4-(3-氯苯基)-氰基-环己烷甲酸2-三氟甲基-苄基酰胺来进行制备的。
MS(ES+)428[M+H]+ TR[HPLC，Higgins Clipeus 5微米C18；5-95％CH3CN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸20min，流速2.0ml/min]5.52min。
实施例T1 C-[(1S，3R)-1-间-甲苯基-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺 A)3-间-甲苯基-环己-2-烯酮 在0℃下，向1M溴化间-甲苯镁的THF溶液(8.56mL)中加入位于THF(1mL)中的3-乙氧基-环己-2-烯酮(1g，7.13mmol)，然后在rt下搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用DCM萃取，将有机相干燥并蒸发，然后用硅胶闪式色谱对其进行纯化(环己烷/乙酸乙酯9/1至2/1)，得到标题化合物。
MS(ES+)187[M+H]+ HPLC(Zorbax SB C18，2min方法(0-0.8min 10-95％ACN，0.8-1.5min95％ACN，1.5-1.6min 95-10％ACN，1.6-2min 10％ACN)1.367 min。
B)3-氧代-1-间-甲苯基-环己烷甲腈 向位于DMF/H2O(10mL，1.75mL)中的3-间-甲苯基-环己-2-烯酮(550mg，2.95mmol)中加入KCN(385mg，5.9mmol)和盐酸三甲胺(425mg，4.42mmol)，然后在95℃下搅拌6h。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥并蒸发，然后用硅胶闪式色谱进行纯化(环己烷/乙酸乙酯9/1至1/1)，得到标题化合物。
MS(ES+)214[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.6min。
C)C-[(1S，3R)-1-间-甲苯基-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-甲基胺 标题化合物是与实施例S1步骤C-D所述类似地用3-氧代-1-间-甲苯基-环己烷甲腈代替1-(3-氯-苄基)-4-氧代-环己烷甲腈来进行制备的。
MS(ES+)394[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.608min。
实施例U1 1-[反式-1-氨基甲基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐 标题化合物是根据流程图U来进行制备的。
A)8-硝基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇 通过在100℃下加热直接将环己二酮单乙二醇缩醛(1.0g，6.4mmol)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(730mg，6.31mmol)、溴化锂(270mg，3.12mmol)和硝基甲烷(0.86ml，14.8mmol)的混合物熔化。将所得溶液在100℃下搅拌20分钟。将反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用100％二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇96∶4梯度洗脱。将包含产物的级分真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用100％环己烷至环己烷/乙酸乙酯1∶1梯度洗脱。将包含产物的级分真空浓缩，得到无定形白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)218[M+H]+。
B)8-硝基亚甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷 在-40℃下，向8-硝基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇(7.94g，36.6mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中加入三乙胺(12.7ml，91.4mmol)。将所得混合物在-40℃下搅拌5分钟，然后滴加甲磺酰氯(4.27ml，54.8mmol)。将所得混合物在-40℃下搅拌2h，然后在-40℃下再加入三乙胺(12.7ml，91.4mmol)和甲磺酰氯(4.27ml，54.8mmol)。将所得混合物在-40℃下搅拌1h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后将有机相相继用1N盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯4∶1至环己烷/乙酸乙酯1∶1梯度洗脱。将包含产物的级分真空浓缩，得到浅黄色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)201[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.35min。
C)4-甲基-1-(8-硝基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡咯烷-2-酮 在0℃下，将4-甲基-吡咯烷-2-酮(268mg，2.70mmol)、叔丁醇钾(303mg，2.70mmol)和18-冠醚-6(715mg，2.70mmol)溶解于四氢呋喃(22ml)中。将所得溶液在0℃下搅拌1h，然后在-78℃下加入8-硝基亚甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷(539mg，2.70mmol)。使该混合物在2h搅拌期间加温至室温。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并萃取到乙酸乙酯中，萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶色谱进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯1∶1洗脱。将包含产物的级分真空浓缩，得到无色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)299[M+H]+。
D)4-甲基-1-(1-硝基甲基-4-氧代-环己基)-吡咯烷-2-酮 向4-甲基-1-(8-硝基甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡咯烷-2-酮(489mg，1.51mmol)在乙酸(10ml)中的溶液中加入水(3ml)。将所得混合物在室温下搅拌60h，然后在50℃下搅拌5h，最后在60℃下搅拌4.5h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤3次。将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相相继用1N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤。产物仍然留在水相中。用1N盐酸将合并的所有水相中和，真空浓缩。将残余物吸收于乙腈中，对该混悬液过滤并将滤液真空浓缩，得到针状结晶形式的标题化合物。
MS(ES+)255[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.84min。
E)4-甲基-1-[1-硝基甲基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-顺式-环己基]-吡咯烷-2-酮甲酸盐和4-甲基-1-[1-硝基甲基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-反式-环己基]-吡咯烷-2-酮甲酸盐 向4-甲基-1-(1-硝基甲基-4-氧代-环己基)-吡咯烷-2-酮(95mg，0.374mmol)在1，2-二氯乙烷(6ml)中的溶液中加入3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(135mg，0.591mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.1ml，0.584mmol)和乙酸(20μl，0.393mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(167mg，0.788mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6h。将混合物用水淬灭，然后真空浓缩，得到非对映异构体混合物形式的标题化合物，用制备型HPLC对其进行分离和纯化(Waters SunFirePrep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 20％ACN，2.5-17.5min 20-50％ACN，17.5-20.0min 50％ACN)。将包含产物的级分分别冷冻干燥，得到甲酸盐形式的白色固体形式的各标题化合物。
MS(ES+)431[M+H]+(反式)，MS(ES+)431[M+H]+(顺式) HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.00 min(反式)和3.11min(顺式)。
F)1-[反式-1-氨基甲基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐 将4-甲基-1-[1-硝基甲基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-反式-环己基]-吡咯烷-2-酮甲酸盐(15mg，0.031mmol)溶解于4N盐酸(2ml)中并冷冻干燥。将所得的4-甲基-1-[1-硝基甲基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-反式-环己基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐溶解于1N盐酸(4ml)中，然后加入10％披钯炭(10mg，0.009mmol)。将所得混合物在氢气气氛下在室温下搅拌16h。将混合物过滤并将滤液冷冻干燥，得到米黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)401[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.62min。
实施例U2 1-[顺式-1-氨基甲基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环己基]-4-甲基-吡咯烷-2-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例U1步骤F所述类似地由4-甲基-1-[1-硝基甲基-4-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-反式-环己基]-吡咯烷-2-酮甲酸盐制备的。
MS(ES+)401[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.49min。
实施例V1 C-[1-间-甲苯基-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环戊基]-甲胺盐酸盐 标题化合物是根据流程图V来进行制备的。
A)2-烯丙基-2-间-甲苯基-戊-4-烯腈 在保持其温度低于50℃的情况下，向3-甲基苄基氰(5g，37.4mmol)和溴化十六烷基三丁基鏻(391mg，0.747mmol)在50％氢氧化钠水溶液(15ml)中的混合物中缓慢加入烯丙基溴(8.3ml，86mmol)。当完全加入时，将反应混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物萃取到甲苯中。将合并的有机相干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)4.20min。
B)1-间-甲苯基-环戊-3-烯甲腈 将2-烯丙基-2-间-甲苯基-戊-4-烯腈(3.0g，13.9mmol)在氮气气氛下溶解于二氯甲烷(300ml)中。将所得混合物加热至40℃，然后加入(1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基二氯(苯基亚甲基)-(三环己基膦)钌(Grubbs催化剂，第2代)(1.15g，1.39mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化(二氧化硅筒)，用100％环己烷至环己烷/乙酸乙酯1∶1梯度洗脱。将包含产物的级分真空浓缩，得到黑色油状物形式的标题化合物。
C)C-(1-间-甲苯基-环戊-3-烯基)-甲胺盐酸盐 在0℃下，历经30分钟，将1-间-甲苯基-环戊-3-烯甲腈(2.25g，11.0mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液加入到搅拌着的氢化铝锂(1.3g，33.1mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中。在完全加入后，将该混合物在0℃下搅拌1h，然后加热至40℃并在40℃下搅拌16h。在冷却后，用水和10％氢氧化钠水溶液将反应混合物小心淬灭并萃取到乙酸乙酯中。将有机相过滤，然后将滤液干燥并真空浓缩。在0℃下，将残余物溶解于乙醚(2ml)中并用2M氯化氢的乙醚溶液(6.1ml，12mmol)处理。将沉淀滤出，干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)188[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.66min。
D)(1-间-甲苯基-环戊-3-烯基甲基)-氨基甲酸叔丁酯 向C-(1-间-甲苯基-环戊-3-烯基)-甲胺盐酸盐(1.0g，4.47mmol)和三乙胺(1.87ml，13.4mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.93g，13.4mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌4h。将该混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机相干燥并真空浓缩。将残余物用闪式色谱进行纯化。将包含产物的级分真空浓缩，得到黄色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)232[M-tBu+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)5.47min。
E)(3-羟基-1-间-甲苯基-环戊基甲基)-氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，在氮气气氛下，向硼烷二甲基硫醚复合物溶液(2.0M四氢呋喃溶液，3.7ml，7.4mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入(1-间-甲苯基-环戊-3-烯基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(1.81g，6.17mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。在完全加入后，将该混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物冷却至0℃，然后滴加3N氢氧化钠溶液(2.5ml，7.4mmol)，随后加入30％过氧化氢水溶液(3.5ml，34.0mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌1h。在冷却后，将该混合物用10％硫代硫酸钠水溶液处理。将分离出来的有机层用二氯甲烷稀释，用1N盐酸洗涤。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到无色油状物形式的标题化合物，为非对映异构体混合物。
MS(ES+)329[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.34min+3.47min。
F)(3-氧代-1-间-甲苯基-环戊基甲基)-氨基甲酸叔丁酯 将(3-羟基-1-间-甲苯基-环戊基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.393mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液加入到氯铬酸吡啶鎓(144mg，0.668mmol)和分子筛在二氯甲烷(1ml)中的混悬液中。将所得混合物在40℃下搅拌2h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机相干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(WatersSunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到无色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)326[M+Na]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.57min。
G)[1-间-甲苯基-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环戊基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向(3-氧代-1-间-甲苯基-环戊基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.181mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(52mg，0.272mmol)和乙酸(10μl，0.181mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(61mg，0.272mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)480[M+H]+ HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.11min。
H)C-[1-间-甲苯基-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环戊基]-甲胺盐酸盐 将三氟乙酸(468μl)加入到[1-间-甲苯基-3-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基)-环戊基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(63mg，0.122mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire PrepC18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物溶解于甲醇并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)380[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.71min。
实施例W1 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是根据流程图W来进行制备的。
A)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(6-氧代-3-苯基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，在氩气气氛下，向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[1-(反式-3-氯-苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.16mmol)、6-苯基-3-哒嗪酮(481mg，1.39mmol)和结合的三苯基膦聚合物(3mmol/g，620mg，1.86mmol)的混合物在四氢呋喃(5ml)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(298μl，1.86mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌4h。将混合物过滤，然后将滤液在乙酸乙酯和2N盐酸水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(6-氧代-3-苯基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(6-氧代-3-苯基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 20％ACN，2.5-12.5min 20-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空浓缩，然后在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)517[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)4.28min。
B)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 将三氟乙酸(0.9ml)加入到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(6-氧代-3-苯基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.179mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物溶解于甲醇并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)394[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.72min。
实施例W2 2-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例W1步骤B所述类似地由[1-(反式-3-氯-苯基)-4-(6-氧代-3-苯基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯制备的。
MS(ES+)394[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.78min。
实施例W3 1-[4-(5-溴-吡啶-2-基氧基)-1-(3-氯-苯基)-环己基]-甲基胺 标题化合物是与实施例W1所述类似地用5-溴吡啶-2-酮代替6-苯基-3-哒嗪酮来进行制备的。
MS(ES+)395[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.19min。
实施例W4 2-[反式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例W2所述类似地用3(2H)-哒嗪酮代替6-苯基-3-哒嗪酮来进行制备的。
MS(ES+)318[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)4.01min。
实施例W5 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例W1所述类似地用3(2H)-哒嗪酮代替6-苯基-3-哒嗪酮来进行制备的。
MS(ES+)318[M+H]+。
HPLC(Nucleosil，6min方法(0-3min 5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min 5％ACN)3.97min。
实施例W6 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-甲基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例W1所述类似地用6-甲基-3-哒嗪酮代替6-苯基-3-哒嗪酮来进行制备的。
MS(ES+)332[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.87min。
实施例W7 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酰胺 标题化合物是与实施例W1所述类似地用3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酰胺代替6-苯基-3-哒嗪酮来进行制备的。
MS(ES+)438[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.33min。
实施例W8 2-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯 标题化合物是与实施例W1所述类似地用3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯代替6-苯基-3-哒嗪酮来进行制备的。
MS(ES+)466[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.59min。
实施例W9 3-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基氧基]-6-苯基-哒嗪-4-甲酸乙酯 标题化合物是与实施例W1所述类似地用3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯代替6-苯基-3-哒嗪酮来进行制备的。
MS(ES+)466[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.40min。
实施例W10 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸 标题化合物是与实施例W1步骤A所述类似地用3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯代替6-苯基-3-哒嗪酮以得到2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 B)2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸 向2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯(100mg，0.177mmol)在四氢呋喃(1ml)和水(1ml)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(37mg，0.883mmol)。将该混合物在60℃下搅拌3h。将混合物在二氯甲烷和1N盐酸之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到橙色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)560[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)4.71min。
C)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸 将三氟乙酸(21μl)加入到2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸(15mg，0.028mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)438[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.03min。
实施例WA1 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(3-甲磺酰基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是根据流程图W来进行制备的。
A)[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 在室温下，在氮气气氛下，向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.11g，3.21mmol)、6-溴-2H-哒嗪-3-酮(510mg，2.91mmol)和三苯基膦(917mg，3.50mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(750μl，4.66mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和[4-(6-溴-哒嗪-3-基氧基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯的混合物，用制备型HPLC对其进行分离(Waters SunFirePrep C18 ODB 5μm 30×100mm，流速40ml/min，45min方法(0-2.5min 20％ACN，2.5-42.5min 20-100％ACN，42.5-45.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)519[M+Na]+。
HPLC (Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)4.06min。
B){1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[3-(3-甲磺酰基-苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 在氮气气氛下，向[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.101mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1ml)中的混悬液中加入3-甲基磺酰基苯基硼酸(23mg，0.111mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(6mg，0.005mmol)和10％碳酸钠水溶液(0.5ml，0.19mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌16h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)595[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.91min。
C)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(3-甲磺酰基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮 将三氟乙酸(0.5ml)加入到{1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[3-(3-甲磺酰基-苯基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(10mg，0.017mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到无色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)472[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.58min。
实施例WA2 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-吡啶-3-基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WA1步骤A所述类似地进行反应、然后进行下面的步骤来进行制备的 B)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(6-氧代-3-吡啶-3-基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(36mg，0.072mmol)、3-吡啶硼酸(27mg，0.217mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(5mg，0.007mmol)和碳酸铯(47mg，0.145mmol)在二甲基乙酰胺/水/乙醇7∶3∶2(1ml)中的混合物用微波在150℃下处理150秒。将该混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)495[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.16min。
C)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-吡啶-3-基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 将三氟乙酸(21μl)加入到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(6-氧代-3-吡啶-3-基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.027mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用过量的2M氯化氢的甲醇溶液处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)395[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.70min。
实施例WA3 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-邻-甲苯基-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用邻-甲苯基硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)408[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.25min。
实施例WA4 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-吡啶-4-基-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用4-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)395[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.71min。
实施例WA5 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-嘧啶-5-基-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用嘧啶-5-硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)396[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.12min。
实施例WA6 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用1，2-二甲基氨基嘧啶-5-硼酸频哪醇酯代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)438[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.98min。
实施例WA7 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-间-甲苯基-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用间-甲苯基硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)408[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.85min。
实施例WA8 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-对-甲苯基-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用对-甲苯基硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)408[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.90min。
实施例WA9 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-环丙基-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用环丙基硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)358[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.03min。
实施例WA10 4-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2步骤A至B类似地用4-乙氧基羰基苯基硼酸代替3-吡啶硼酸、然后进行下面的步骤来进行制备的 C)4-{1-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-6-氢代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯甲酸 向4-{1-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯甲酸乙酯(30mg，0.053mmol)在四氢呋喃(0.5ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(5.6mg，0.132mmol)。将该混合物在60℃下搅拌3h。将混合物在二氯甲烷和1N盐酸之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)561[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.82min。
D)4-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯甲酸盐酸盐 将三氟乙酸(29μl)加入到4-{1-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯甲酸(20mg，0.037mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空浓缩。将残余物用4M氯化氢的二噁烷溶液处理。将挥发物冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)438[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.54min。
实施例WA11 3-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例WA10所述类似地用3-甲氧基羰基苯基硼酸代替4-乙氧基羰基苯基硼酸来进行制备的。
MS(ES+)438[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.60min。
实施例WA12 5-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-吡啶-2-甲酸盐酸盐 标题化合物是与实施例WA10所述类似地用2-甲基羧基-吡啶-5-硼酸频哪醇酯代替4-乙氧基羰基-苯基硼酸来进行制备的。
MS(ES+)439[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.87min。
实施例WA13 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(4-甲磺酰基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用4-甲磺酰基苯基硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)472[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.54min。
实施例WA14 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用6-(吗啉-4-基)吡啶-3-硼酸频哪醇酯代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)481[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.01min。
实施例WA15 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-喹啉-3-基-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-喹啉硼酸频哪醇酯代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)439[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.87min。
实施例WA16 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-异喹啉-4-基-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用4-异喹啉硼酸频哪醇酯代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)439[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.87min。
实施例WA17 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(2-氨基-嘧啶-5-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用2-氨基嘧啶-5-硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)411[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.78min。
实施例WA18 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用2-甲氧基-5-吡啶硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)426[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.04min。
实施例WA19 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(6-氨基-吡啶-3-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)410[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.62min。
实施例WA20 3-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-二甲基氨基甲酰基苯基硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)465[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.47min。
实施例WA21 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(5-甲基-吡啶-3-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用5-甲基吡啶-3-硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)410[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)1.85min。
实施例WA22 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用5-甲磺酰基吡啶-3-硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)473[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.36min。
实施例WA23 3-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯甲酰胺 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-氨基甲酰基苯基硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)465[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.39min。
实施例WA24 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-甲氧基吡啶-5-硼酸频哪醇酯代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)426[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.84min。
实施例WA25 2-[顺式4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(3-氨基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮四盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-氨基苯基硼酸单水合物代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)409[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.91min。
实施例WA26 5-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-烟酸二盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用5-(甲氧基羰基)吡啶-3-硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)439[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.97min。
实施例WA27 4-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯磺酰胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用4-氨基磺酰基吡啶-3-硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)473[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.40 min。
实施例WA28 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮三盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用1-吡唑-5-硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)384[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.28min。
实施例WA29 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用1-苄基-1H-吡唑-4-硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)474[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.74min。
实施例WA30 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(3-吗啉-4-基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-吗啉代苯基硼酸频哪醇酯代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)480[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.64min。
实施例WA31 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)398[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.11min。
实施例WA32 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1H-吡唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用4-吡唑硼酸频哪醇酯代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)384[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.06min。
实施例WA33 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1-氧化-吡啶-3-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2步骤A至B所述类似地进行反应、然后进行下面的步骤来进行制备的 C){1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[6-氧代-3-(1-氧化-吡啶-4-基)-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(6-氧代-3-吡啶-4-基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.101mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入间-氯过苯甲酸(25mg，0.101mmol)。将该混合物在室温下搅拌4h，然后真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)511[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.53min。
D)2-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1-氧化-吡啶-4-基)-2H-哒嗪-3-酮 将三氟乙酸(35μl)加入到{1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[6-氧代-3-(1-氧化-吡啶-4-基)-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.045mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)411[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.94min。
实施例WA34 3-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯磺酰胺 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-氨基磺酰基苯硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)473[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.16min。
实施例WA35 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(3-羟基-苯基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-羟基苯硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)410[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.26min。
实施例WA36 3-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苄腈 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-羟基苯硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)419[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.36min。
实施例WA37 3-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺二盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用N-[2-羟基乙基]苯甲酰胺-3-硼酸频哪醇酯代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)481[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.99min。
实施例WA38 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-[3-(吗啉-4-羰基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)507[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.11min。
实施例WA39 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-2H-哒嗪-3-酮二盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基-硼酸频哪醇酯代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)520[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.83min。
实施例WA40 3-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-N-甲基-苯甲酰胺三盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-(N-甲基氨基羰基)苯基硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)451[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.05min。
实施例WA41 3-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-N-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺三盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-(3-甲氧基丙基氨基甲酰基)苯基硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)509[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.16min。
实施例WA42 3-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺三盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-(2-甲氧基乙基氨基羰基)苯硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)495[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.11min。
实施例WA43 3-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺三盐酸盐 标题化合物是与实施例WA2所述类似地用3-(1H-四唑-5-基-氨基甲酰基)苯硼酸代替3-吡啶硼酸来进行制备的。
MS(ES+)505[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.99min。
实施例WB1 4-氨基-2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例W10步骤A至B所述类似地进行反应以得到2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸、然后进行下面的步骤来进行制备的 C)[4-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸(30mg，0.056mmol)在甲苯(250μl)中的溶液中加入叠氮基磷酸二苯酯(9μl，0.056mmol)和三乙胺(8μl，0.056mmol)。将该混合物在80℃下搅拌2h，然后加入水(50μl)并将所得混合物在80℃下搅拌5h。将混合物直接用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到标题化合物。
MS(ES+)532[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)4.66min。
D)4-氨基-2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮 将三氟乙酸(9μl)加入到[4-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(6mg，0.012mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到标题化合物。
MS(ES+)409[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.46min。
实施例WC1 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸二甲基酰胺甲酸盐 标题化合物是与实施例W10步骤A至B所述类似地进行反应以得到2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸、然后进行下面的步骤来进行制备的 C)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(5-二甲基氨基甲酰基-6-氧代-3-苯基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸(20mg，0.037mmol)在四氢呋喃(150μl)中的溶液中加入N-甲基吗啉(12μl，0.11mmol)和氯甲酸异丁酯(6μl，0.044mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入二甲胺盐酸盐(4mg，0.044mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌16h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFirePrep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 20％ACN，2.5-12.5min 20-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到无色胶状物形式的标题化合物。
MS(ES+)588[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)4.32min。
D)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸二甲基酰胺甲酸盐 将三氟乙酸(38μl)加入到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(5-二甲基氨基甲酰基-6-氧代-3-苯基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(4mg，0.007mmol)在二氯甲烷(250μL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(WatersSunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)465[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.94min。
实施例WC2 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-(吗啉-4-羰基)-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮甲酸盐 标题化合物是与实施例WC1所述类似地用吗啉代替二甲胺盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)507[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.10min。
实施例WC3 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸甲基酰胺甲酸盐 标题化合物是与实施例WC1所述类似地用甲基胺(2M四氢呋喃溶液)代替二甲胺盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)452[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.44min。
实施例WC4 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸环丙基酰胺甲酸盐 标题化合物是与实施例WC1所述类似地用甲基胺(2M四氢呋喃溶液)代替二甲胺盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)478[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.65min。
实施例WC5 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺 标题化合物是与实施例WC1所述类似地用2-甲氧基乙基胺代替二甲胺盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)496[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)2.99min。
实施例WC6 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸氨基甲酰基甲基-酰胺甲酸盐 标题化合物是与实施例WC1所述类似地用2-氨基乙酰胺代替二甲胺盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)495[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.14min。
实施例WC7 2-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-4-(3-氧代-哌嗪-1-羰基)-6-苯基-2H-哒嗪-3-酮甲酸盐 标题化合物是与实施例WC1所述类似地用2-哌嗪-2-酮代替二甲胺盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)520[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)3.07min。
实施例WC8 2-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-苯基-4-(哌嗪-1-羰基)-2H-哒嗪-3-酮二甲酸盐 标题化合物是与实施例WC1所述类似地用Boc哌嗪代替二甲胺盐酸盐来进行制备的。
MS(ES+)506[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.91min。
实施例WD1 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酰肼 标题化合物是与实施例W8步骤A所述类似地进行反应以得到2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 B)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(5-肼基羰基-6-氧代-3-苯基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯(55mg，0.097mmol)在乙醇(1ml)中的溶液中加入水合肼(96μl，1.94mmol)。将该混合物回流2h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)574[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)4.37min。
C)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-苯基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酰肼 将三氟乙酸(56μl)加入到[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(5-肼基羰基-6-氧代-3-苯基-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.072mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)452[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.18min。
实施例WE1 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1H-四唑-5-基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WA1步骤A所述类似地进行反应以得到[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 B)[[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(3-氰基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 在氩气气氛下，向[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.101mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(3.5mg，0.003mmol)和氰化锌(12mg，0.101mmol)。将该混合物用微波在120C下处理120秒。将混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire PrepC18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 1 00％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物。
MS(ES+)443[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)5.60min。
C){1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[6-氧代-3-(1H-四唑-5-基)-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 在氩气气氛下，向[[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(3-氰基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.061mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入叠氮化钠(48mg，0.732mmol)和氯化铵(39mg，0.731mmol)。将该混合物用微波在120℃下处理15分钟。将混合物过滤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物。
D)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1H-四唑-5-基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 向{1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[6-氧代-3-(1H-四唑-5-基)-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(29mg，0.060mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18，流速40ml/min，21min方法(0-2.0min 5％ACN，2.0-17.5min 5-100％ACN，17.5-19.5min 100％ACN，19.5-21.0min 100-5％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)386[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.45min。
实施例WF1 6-氨基-2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WA1步骤A所述类似地进行反应以得到[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 B)[4-(3-氨基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐 在氩气气氛下，向[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.101mmol)在乙醇(1.4ml)和水(0.6ml)的混合物中的溶液中加入叠氮化钠(13mg，0.202mmol)、碘化铜(2mg，0.010mmol)、抗坏血酸钠(1mg，0.005mmol)和N-N-二甲基乙二胺(1.6μl，0.015mmol)。将该混合物用微波在100℃下处理30分钟。将混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire PrepC18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物。
MS(ES+)433[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)4.50min。
C)6-氨基-2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 向[4-(3-氨基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(33mg，0.076mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18，流速40ml/min，21min方法(0-2.0min 5％ACN，2.0-17.5min 5-100％ACN，17.5-19.5min 100％ACN，19.5-21.0min 100-5％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)333[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)1.76min。
实施例WF2 N-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-乙酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例WF1步骤A至B所述类似地进行反应以得到[4-(3-氨基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐、然后进行下面的步骤来进行制备的 C)[4-(3-乙酰基氨基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向[4-(3-氨基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(18mg，0.042mmol)在二氯甲烷(1.5ml)中的溶液中加入三乙胺(29μl，0.21mmol)和乙酰氯(3.5μl，0.05mmol)。将该混合物在室温下搅拌2h。将混合物过滤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物。
D)N-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-乙酰胺盐酸盐 向[4-(3-乙酰基氨基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.042mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后将其真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18，流速40ml/min，21min方法(0-2.0min 5％ACN，2.0-17.5min 5-100％ACN，17.5-19.5min 100％ACN，19.5-21.0min 100-5％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)375[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.12min。
实施例WF3 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-苯甲酰基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WF1步骤A至B所述类似地进行反应以得到[4-(3-氨基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐、然后进行下面的步骤来进行制备的 C)[4-(3-苯甲酰基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向[4-(3-氨基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(61mg，0.141mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入苯甲酸(26mg，0.211mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(51μL，0.282mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(42mg，0.310mmol)和三乙胺(98μl，0.705mmol)。将该混合物在40℃下搅拌48h。将混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel Nucleosil100-10 C18，流速40ml/min，21min方法(0-2.0min 5％ACN，2.0-17.5min5-100％ACN，17.5-19.5min 100％ACN，19.5-21.0min 100-5％ACN)。将包含产物的级分真空浓缩，得到标题化合物。
MS(ES+)537[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min1 00-20％ACN)5.68min。
D)2-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-苯甲酰基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 向[4-(3-苯甲酰基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(6mg，0.011mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后将其真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18，流速40ml/min，21min方法(0-2.0min 5％ACN，2.0-17.5min 5-100％ACN，17.5-19.5min100％ACN，19.5-21.0min 100-5％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)437[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.02min。
实施例WG1 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-{1-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WA1步骤A所述类似地进行反应以得到[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 B)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(3-乙炔基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 在氩气气氛下，向[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.101mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入三甲基硅烷基乙炔(15μl，0.111mmoi)、碘化铜(1mg，0.005mmol)、反式-二氯双(三苯基膦)钯(II)(3.5mg，0.005mmol)、三苯基膦(5.3mg，0.02mmol)和二乙胺(157μl，1.51mmol)。将该混合物用微波在120C下处理30分钟。将混合物过滤。将滤液真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物。
MS(ES+)442[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)5.61min。
C)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(3-{1-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向位于二氯甲烷(1ml)和水(1ml)的混合物中的[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(3-乙炔基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.057mmol)中加入4-(2-叠氮基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑(9.3mg，0.057mmol)、硫酸铜(0.5mg，0.003mmol)和抗坏血酸钠(1.7mg，0.008mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h。将混合物过滤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物。
D)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-{1-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(3-{1-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(34mg，0.056mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18，流速40ml/min，21min方法(0-2.0min 5％ACN，2.0-17.5min 5-100％ACN，17.5-19.5min 100％ACN，19.5-21.0min 100-5％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)507[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.30min。
实施例WG2 (4-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸乙酯盐酸盐 标题化合物是与实施例WG1所述类似地用叠氮基乙酸乙酯代替4-(2-叠氮基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑来进行制备的。
MS(ES+)471[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.98min。
实施例WG3 (4-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸盐酸盐 标题化合物是与实施例WG2所述类似地进行反应、然后进行下面的步骤来进行制备的 E)(4-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸盐酸盐 向位于二噁烷(2ml)中的(4-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸乙酯盐酸盐(6mg，0.013mmol)中加入1M氢氧化钾水溶液(1ml)。将该混合物用微波在120℃下处理5min。将混合物蒸发。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18，流速40ml/min，21min方法(0-2.0min 5％ACN，2.0-17.5min 5-100％ACN，17.5-19.5min 100％ACN，19.5-21.0min 100-5％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)443[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.44min。
实施例WG4 (4-{1-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸盐酸盐 标题化合物是与实施例WG2步骤A至C所述类似地进行反应、然后进行下面的步骤来进行制备的 D)(4-{1-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸 向位于二噁烷(2ml)中的(4-{1-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸乙酯(22mg，0.039mmol)中加入1M氢氧化钾水溶液(1.5ml)。将该混合物用微波在120℃下处理5min。将混合物蒸发。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18，流速40ml/min，21min方法(0-2.0min 5％ACN，2.0-17.5min 5-100％ACN，17.5-19.5min 100％ACN，19.5-21.0min 100-5％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物。
MS(ES+)543[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)4.54min。
E)[4-[3-(1-氨基甲酰基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向位于乙腈(1ml)中的(4-{1-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-[1，2，3]三唑-1-基)-乙酸(15mg，0.028mmol)中加入六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓(16mg，0.041mmol)。将该混合物在0℃下搅拌5min，然后向混合物中加入位于三乙胺(0.25ml)中的碳酸铵(4mg，0.055mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物。
F)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-{1-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 向[4-[3-(1-氨基甲酰基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-6-氧代-6H-哒嗪-1-基]-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.028mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后将其真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-NagelNucleosil 100-10 C18，流速40ml/min，21min方法(0-2.0min 5％ACN，2.0-17.5min 5-100％ACN，17.5-19.5min 100％ACN，19.5-21.0min 100-5％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)443[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.28min。
实施例WG5 2-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-[1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WG1所述类似地用2-哌啶子基-乙基叠氮化物代替4-(2-叠氮基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑来进行制备的。
MS(ES+)496[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)1.93min。
实施例WG6 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WG2步骤A至C所述类似地用2，2-二甲基-丙酸叠氮基甲基酯代替4-(2-叠氮基乙基)-3，5-二甲基-1H-吡唑以得到2，2-二甲基-丙酸4-{1-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-[1，2，3]三唑-1-基甲基、然后进行下面的步骤来进行制备的 D){1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[6-氧代-3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 向位于甲醇(1ml)中的2，2-二甲基-丙酸4-{1-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-[1，2，3]三唑-1-基甲基酯(24mg，0.040mmol)中加入1M氢氧化钠水溶液(1ml)。将该混合物在室温下搅拌30min。对混合物进行过滤并真空浓缩，得到标题化合物。
E)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 向{1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[6-氧代-3-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.041mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后将其真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10 C18，流速40ml/min，21min方法(0-2.0min 5％ACN，2.0-17.5min 5-100％ACN，17.5-19.5min 100％ACN，19.5-21.0min 100-5％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)385[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)2.48min。
实施例WH1 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(4-丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WA1步骤A所述类似地进行反应以得到[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 B)[4-(3-叠氮基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.081mmol)在乙醇(1.4ml)和水(0.6ml)的混合物中的溶液中加入叠氮化钠(10.5mg，0.161mmol)、碘化铜(1.5mg，0.008mmol)、抗坏血酸钠(1mg，0.004mmol)和N-N-二甲基乙二胺(1.3μl，0.012mmol)。将该混合物在室温下搅拌1h，然后用微波在60℃下处理15秒。将混合物萃取到二氯甲烷中。将有机相干燥并真空浓缩，得到标题化合物。
MS(ES+)403[M-t-Bu+H]+。
C){1-(3-氯-苯基)-4-[6-氧代-3-(4-丙基-2，3-二氢-[1，2，3]三唑-1-基)-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 向位于二氯甲烷(1ml)和水(1ml)的混合物中的[4-(3-叠氮基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(37mg，0.081mmol)中加入1-戊炔(7.9μl，0.081mmol)、硫酸铜(0.6mg，0.004mmol)和抗坏血酸钠(2.4mg，0.012mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h。将混合物过滤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物。
D)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(4-丙基-[1，2，3]三唑-1-基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 向{1-(3-氯-苯基)-4-[6-氧代-3-(4-丙基-2，3-二氢-[1，2，3]三唑-1-基)-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(42mg，0.08mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后将其真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Macherey-Nagel Nucleosil 100-10C18，流速40ml/min，21min方法(0-2.0min 5％ACN，2.0-17.5min 5-100％ACN，17.5-19.5min 100％ACN，19.5-21.0min 100-5％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)427[M+H]+。
HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18 4.6＊50mm，1.8μm，流速1.5mL/min，8min方法(0-6.0min 20-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min100-20％ACN)3.23min。
实施例WI1 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸胺 标题化合物是根据流程图W来进行制备的。
A)2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯 在室温下，向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-羟基-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.101mmol)、3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯(37mg，0.151mmol)和三苯基膦(32mg，0.121mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(26μl，0.161mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3天。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire PrepC18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)567[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.45min。
B)[4-(5-氨基甲酰基-6-氧代-3-吡啶-3-基-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 将2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯(20mg，0.035mmol)溶解于2M氨的甲醇溶液(350μL，0.69mmol)中。将该混合物在室温下搅拌12h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到黄色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)538[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.26min。
C)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酰胺 将三氟乙酸(56μl)加入到[4-(5-氨基甲酰基-6-氧代-3-吡啶-3-基-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(19mg，0.034mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(WatersSunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到标题化合物。
MS(ES+)439[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.81min。
实施例WI2 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-(1-氧化-吡啶-3-基)-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酰胺 标题化合物是与实施例WI1步骤A至B所述类似地进行反应、然后进行下面的步骤来进行制备的 C)[4-[5-氨基甲酰基-6-氧代-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-6H-哒嗪-1-基]-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向[4-(5-氨基甲酰基-6-氧代-3-吡啶-3-基-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.093mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入间-氯过苯甲酸(23mg，0.093mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)554[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.42min。
D)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-(1-氧化-吡啶-3-基)-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酰胺 将三氟乙酸(35μl)加入到[4-[5-氨基甲酰基-6-氧代-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-6H-哒嗪-1-基]-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.045mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(WatersSunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物. MS(ES+)454[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.87min。
实施例WJ1 4-氨基-2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-吡啶-3-基-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WI1步骤A所述类似地进行反应、然后进行下面的步骤来进行制备的 B)2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸 向位于四氢呋喃(2ml)和水(2ml)中的2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸乙酯(250mg，0.442mmol)中加入氢氧化锂水合物(93mg，2.2mmol)。将该混合物在60℃下搅拌3h。将混合物在二氯甲烷和1N盐酸之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到橙色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)540[M+Na]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.55min。
C)[4-(5-氨基-6-氧代-3-吡啶-3-基-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 在0℃下，向2-[4-(叔-丁氧基羰基氨基-甲基)-4-(顺式-3-氯-苯基)-环己基]-3-氧代-6-吡啶-3-基-2，3-二氢-哒嗪-4-甲酸(200mg，0.372mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入N-甲基吗啉(49μL，0.445mmol)和氯甲酸异丁酯(58μL，0.445mmol)。将该混合物在0℃下搅拌0.5h，然后加入叠氮化钠(36mg，0.557mmol)。将该混合物在℃下搅拌1h，然后在室温下搅拌16h。将该混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到[4-(5-叠氮基羰基-6-氧代-3-吡啶-3-基-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯，将其用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min100％ACN)。将包含叠氮化物的级分在室温下保持16h以形成胺。然后，将其在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)510[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.21min。
D)4-氨基-2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-吡啶-3-基-2H-哒嗪-3-酮 将三氟乙酸(28μl)加入到[4-(5-氨基-6-氧代-3-吡啶-3-基-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.036mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)410[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.79min。
实施例WJ2 4-氨基-2-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1-氧化-吡啶-3-基)-2H-哒嗪-3-酮 标题化合物是与实施例WJ1步骤A至C所述类似地进行反应、然后进行下面的步骤来进行制备的 D)[4-[5-氨基-6-氧代-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-6H-哒嗪-1-基]-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向[4-(5-氨基-6-氧代-3-吡啶-3-基-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.090mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入间-氯过苯甲酸(22mg，0.090mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h。将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)527[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min20-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-20％ACN，5.55-6min20％ACN)3.47min。
E)4-氨基-2-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(1-氧化-吡啶-3-基)-2H-哒嗪-3-酮 将三氟乙酸(34μl)加入到[4-[5-氨基-6-氧代-3-(1-氧化-吡啶-3-基)-6H-哒嗪-1-基]-1-(3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.044mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层干燥并真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)427[M+H]+。
HPLC(Waters Symmetry C18 3.5μm 2.1×50mm，6min方法(0-3min5-95％ACN，3.5-5.5min 95％ACN，5.5-5.55min 95-5％ACN，5.55-6min5％ACN)2.88min。
实施例WK1 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-吗啉-4-基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WA1步骤A所述类似地进行反应以得到[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 B)[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(3-吗啉-4-基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯 向[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)在甲苯(0.9ml)中的溶液中加入吗啉(32μl，0.362mmol)、(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(1mg，0.0018mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1mg，0.0012mmol)和叔丁醇钠(8mg，0.085mmol)。将该混合物在120℃下搅拌20min。向该混合物中加入吗啉(16μl，0.181mmol)、(±)-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.5mg，0.0009mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.5mg，0.0006mmol)。将该混合物用微波在120℃下处理10分钟。将混合物用ChemElut Extraction柱(VARIAN)过滤，用乙酸乙酯洗脱。将滤液真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire PrepC18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物。
MS(ES+)503[M+H]+。
C)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-吗啉-4-基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 向[1-(顺式-3-氯-苯基)-4-(3-吗啉-4-基-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.076mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(5ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后将其真空浓缩。在超声浴中用乙醚对残余物进行处理.用移液管取出醚相。将残余物真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)403[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.82min。
实施例WK2 6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WK1所述类似地用1-乙酰基哌嗪代替吗啉来进行制备的。
MS(ES+)444[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.71min。
实施例WK3 4-{1-[4-氨基甲基-(3-氯-苯基)-环己基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-吗啉-2-甲酸甲基酰胺盐酸盐 标题化合物是与实施例WK1所述类似地用吗啉-2-甲酸甲基酰胺代替吗啉来进行制备的。
MS(ES+)460 [M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.79min。
实施例WK4 2-[4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-哌啶-1-基-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WK1所述类似地用哌啶代替吗啉来进行制备的。
MS(ES+)401[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)4.35min。
实施例WL1 2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(3-氧代-哌嗪-1-基)-2H-哒嗪-3-酮盐酸盐 标题化合物是与实施例WA1步骤A所述类似地进行反应以得到[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯、然后进行下面的步骤来进行制备的 B){1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[6-氧代-3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯 向[4-(3-溴-6-氧代-6H-哒嗪-1-基)-1-(顺式-3-氯-苯基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.06mmol)在二甲基亚砜(0.72ml)中的溶液中加入哌嗪-2-酮(18mg，0.181mmol)、碘化亚铜(I)(2.3mg，0.012mmol)、L-脯氨酸(2.8mg，0.024mmol)和碳酸钾(17mg，0.121mmol)。将该混合物在90℃下搅拌16h。将混合物直接用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到标题化合物。
MS(ES+)516[M+H]+。
C)2-[顺式-4-氨基甲基-4-(3-氯-苯基)-环己基]-6-(3-氧代-哌嗪-1-基)-2H-哒嗪-3-酮 向{1-(顺式-3-氯-苯基)-4-[6-氧代-3-(3-氧代-哌嗪-1-基)-6H-哒嗪-1-基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁酯(9mg，0.017mmol)中加入4N氯化氢的二噁烷溶液(4ml)。将该反应混合物在室温下搅拌2h，然后将其真空浓缩。在超声浴中用乙醚对残余物进行处理。用移液管取出醚相。将残余物真空冷冻干燥，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)416[M+H]+。
HPLC(Nucleosil C-18HD 4×70mm 3μm，8min方法(0-6min 5-100％ACN，6.0-7.5min 100％ACN，7.5-8.0min 100-5％ACN)3.56min。
实施例Y1 C-[顺式-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-1-间-甲苯基-环己基]-甲胺盐酸盐 标题化合物是根据流程图Y来进行制备的。
A)4-氰基-4-间-甲苯基-庚二酸二甲酯 向Triton B(25.5mL，61mmol 40％的甲醇溶液)在叔丁醇(30mL)中的溶液中加入3-甲基苄基氰(25ml，185mmol)和丙烯酸甲酯(47.2mL，519mmol)在叔丁醇(70ml)中的溶液。当完全加入时，将该反应混合物在80℃下搅拌16h。在冷却后，将该反应混合物用4N盐酸处理至pH2，然后真空浓缩。将残余的水相用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物用乙醚∶戊烷1∶1重结晶，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)321[M+H2O]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)6.29min。
B)5-氰基-2-氧代-5-间-甲苯基-环己烷甲酸甲酯 向4-氰基-4-间-甲苯基-庚二酸二甲酯(10.4g，34.3mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(9.4g，78.7mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌2h。将反应混合物冷却(0℃)，用乙酸(12mL)在水(60mL)中的溶液进行处理。将混合物用乙醚萃取，将有机相用2N碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到白色固体形式的标题化合物。
MS(ES+)289[M+H2O]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)6.66min。
C)4-氧代-1-间-甲苯基-环己烷甲腈 将5-氰基-2-氧代-5-间-甲苯基-环己烷甲酸甲酯(7.4g，27.3mmol)在10％硫酸水溶液(40mL)和乙酸(80mL)中的混合物在110℃下搅拌16h。在冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释并萃取到乙酸乙酯中。将有机相用2N碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到橙色油状物形式的标题化合物。
MS(ES+)426[2xM+H]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)6.02min。
D)三氟-甲磺酸4-氰基-4-间-甲苯基-环己-1-烯基酯 在-78℃下，向二异丙基氨化锂溶液(2.8ml，5.6mmol 2.0M四氢呋喃/庚烷/乙基苯溶液)在四氢呋喃(10ml)中的溶液中滴加4-氧代-1-间-甲苯基-环己烷甲腈(1.0g，4.64mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(1.99g，5.57mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液。将该反应混合物在0℃下搅拌5h。将该混合物真空浓缩。将残余物在二氯甲烷和1N盐酸之间进行分配。将有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物。
MS(ES+)289[M+H2O]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)6.66min。
E)4-萘-1-基-1-间-甲苯基-环己-3-烯甲腈 向三氟-甲磺酸4-氰基-4-间-甲苯基-环己-1-烯基酯(1.25g，2.32mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液中加入1-萘硼酸(558mg，3.24mmol)、氯化锂(295mg，6.96mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(135mg，0.116mmol)和2N碳酸钠水溶液(3ml)。将该反应混合物在90℃下搅拌3h。在冷却后，将混合物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空浓缩，得到标题化合物。
MS(ES+)341 [M+H2O]+。
HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)7.97min。
F)C-[顺式-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-1-间-甲苯基-环己基]-甲胺盐酸盐和C-[反式-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-1-间-甲苯基-环己基]-甲胺盐酸盐 向4-萘-1-基-1-间-甲苯基-环己-3-烯甲腈(260mg，0.804mmol)在乙醇(25ml)和浓盐酸(5ml，37％)中的溶液中加入氧化铂(IV)水合物(18.3mg，0.081mmol)。将该反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌3h。将混合物过滤，然后将滤液真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(WatersSunFire Prep C18 ODB 5μm 19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min 5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到各标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的各标题化合物。
MS(ES+)334[M+H]+(顺式)，MS(ES+)334[M+H]+(反式) HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)6.55min(顺式)和6.44min(反式)。
实施例Y2 C-[顺式-4-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-1-间-甲苯基-环己基]-甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例实施例Y1所述类似地用2-萘硼酸代替1-萘硼酸来进行制备的。
MS(ES+)334[M+H]+ HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)6.66min 实施例Y3 C-(顺式-4-萘-1-基-1-间-甲苯基-环己基)-甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例Y1步骤A至E所述类似地进行反应、然后进行下面的步骤来进行制备的 F)C-(4-萘-1-基-1-间-甲苯基-环己-3-烯基)-甲胺 向4-萘-1-基-1-间-甲苯基-环己-3-烯甲腈(280mg，0.866mmol)在乙醚(10ml)中的溶液中加入氢化铝锂(85mg，2.16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将该混合物用酒石酸钾钠水溶液处理并用乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到标题化合物。
MS(ES+)328[M+H]+ HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)8.32min。
G)C-(顺式-4-萘-1-基-1-间-甲苯基-环己基)-甲胺盐酸盐和C-(反式-4-萘-1-基-1-间-甲苯基-环己基)-甲胺盐酸盐 向C-(4-萘-1-基-1-间-甲苯基-环己-3-烯基)-甲胺(250mg，0.687mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中加入10％披钯炭(73mg，0.069mmol)。将该反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌16h。将混合物过滤，然后将滤液真空浓缩。将残余物用制备型HPLC进行纯化(Waters SunFire Prep C18 ODB 5μm19×50mm，流速20ml/min，15min方法(0-2.5min 5％ACN，2.5-12.5min5-100％ACN，12.5-15.0min 100％ACN)。将包含产物的级分真空冷冻干燥，得到各标题化合物的甲酸盐，将其溶解于甲醇中并用过量的2M氯化氢的甲醇溶液进行处理。除去挥发物，得到白色固体形式的各标题化合物。
MS(ES+)330[M+H]+(顺式)，MS(ES+)330[M+H]+(反式) HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)5.30min(顺式)和5.18min(反式)。
实施例Y4 C-(顺式-4-萘-2-基-1-间-甲苯基-环己基)-甲胺盐酸盐 标题化合物是与实施例Y3所述类似地用2-萘硼酸代替1-萘硼酸来进行制备的。
MS(ES+)330[M+H]+ HPLC(Macherey-Nagel LiChrospher 100-5 RP18流速1.5mL/min，12min方法(0-1.5min 10％ACN，1.5-6.5min 10-100％ACN，6.5-9.0min100％ACN，9.0-12.0min 100-10％ACN)5.38min 实施例AA活性试验 对各实施例化合物抑制人DPP-IV活性的能力进行试验。
材料 用杆状病毒系统表达人DPP-IV(其由后面连接有C-末端链霉抗生物素-标签的39至766位氨基酸组成)并将其纯化至纯度＞80％。将该酶在-80℃下储存在包含300mM NaCl的25mM Tris缓冲液(pH 9.0)中。
发荧光底物H-Gly-Pro-AMC购自巴亨公司(Bachem A.G.)(Bubendorf，瑞士)。将该底物以在DMSO中的5mM储备液的形式保存在-20℃下。所有其它化学品均购自西格玛公司(Sigma)(Buchs，瑞士)。
用于DPP-IV反应的测定缓冲液是包含140mM NaCl、10mM KCl和0.05％(w/v)CHAPS的25mM Tris/HCl(pH 7.5)。
化合物和液体处理 将供试化合物溶解于90％DMSO/10％H2O(v/v)中。在96-孔聚丙烯板中，用CyBio Dilus 8-通道移液器(塞柏公司(CyBio AG)，Jena，德国)用90％DMSO/10％H2O(v/v)对化合物进行3mM至0.03μM的系列稀释，然后用测定缓冲液进行1∶33.3稀释，在每个吸移步骤后更换移液器尖。用CyBi-Well 96-通道移液器(塞柏公司，Jena，德国)将化合物溶液以及底物和酶溶液转移到测定板(384-孔黑色Cliniplate；目录号95040020 LabsystemsOy，芬兰)中。
动力学测量 通过将10μl位于测定缓冲液中的3-倍浓的底物溶液(最终底物浓度为10μM)与10μl相应的化合物溶液混合来测量酶动力学。通过加入10μl酶在测定缓冲液中的3-倍浓溶液开始反应。对于DPP-IV而言，在该测定中最终酶(活性部位)浓度为10pM。通过在TECAN Ultra荧光读数器(TECAN，Maennedorf，瑞士)中使用350nm的激发波长在500nm下测量荧光发射来在室温下以35秒的时间间隔监测荧光产物(AMC)的形成达1小时。每次测量用一次闪光激发各孔中的荧光。用Origin软件包(Origin 7.5Mircocal，Northampton，MA，USA)来产生所有的图和进行IC50计算。
结果 发现所述化合物对人DPP-IV的抑制活性(IC50值)为50μM或更低，在许多情况下为10μM或更低。下表给出了所选择的化合物的活性数据。




权利要求
1.式(I)的化合物
其中
V和W中的一个选自价键、-(CH2)n-、-O-、-NH-和-N(R8)-；并且另一个选自价键、-(CH2)n-和-O-；
X是价键或连接基团，所述连接基团具有1至5个链内原子并且包含一个或多个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-和任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚烃基的键合基团；前提是当V和W中至少一个是-O-、-NH-或-N(R8)-时，X是价键；
Y是价键；或者Y和一个R7部分与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代；
Z是价键或连接基团，所述连接基团具有1至12个链内原子并且包含一个或多个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-、任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚烃基和任选被1、2、3、4或5个R10取代的亚杂环基的键合基团；
R3和R4各自独立地是氢或R10；或者R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代；
R5选自氢，当X是价键时除外；任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基；
R6选自氢，当Y和Z各自是价键时除外；任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基；
R7独立地选自R10；
或者两个R7部分一起可以在它们所连接的原子之间形成桥，其中所述的桥是亚烃基或-(CH2)i-O-(CH2)j-桥，其中i和j各自独立地是0、1或2；
R8选自R9、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9和-S(O)lR9；
R9选自氢；任选被1、2、3、4或5个R10取代的烃基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-杂环基；
各R10独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR11、-OR11、-C(O)R11、-C(O)OR11、-OC(O)R11、-S(O)lR11、-N(R11)R12、-C(O)N(R11)R12、-S(O)lN(R11)R12和R13；
R11和R12各自独立地是氢或R13；
R13选自烃基和-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
k是0、1、2、3、4、5或6；
l是0、1或2；
m是0、1、2、3、4、5或6；且
n是1或2；
或其可药用的盐或前体药物；
其用于治疗或预防选自非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植、降钙素-骨质疏松、心力衰竭、葡萄糖代谢受损或葡萄糖耐量降低、神经变性疾病、肾疾病、神经变性障碍或认知障碍、高血糖症、胰岛素抗性、脂质障碍、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血管再狭窄、肠易激惹综合征、炎性肠病、胰腺炎、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)、2型糖尿病、生长激素缺乏、中性白细胞减少、神经元障碍、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压和骨质疏松的疾病或病症；或者其用于产成镇静或抗焦虑作用、减弱手术后分解代谢改变或对应激的激素响应、降低心肌梗死后的死亡率和发病率。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(VII)的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
3.前面任意一项权利要求的化合物，其中X是价键、-CH2-或-CH2O-；且R5是任选被1、2、3、4或5个R10取代的苯基。
4.权利要求3的化合物，其中所述化合物是式(XVIII)的化合物
其中p是0、1、2、3、4或5；
或其可药用的盐或前体药物。
5.权利要求4的化合物，其中当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是卤素或C1-6烷基。
6.权利要求5的化合物，其中当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是卤素。
7.权利要求6的化合物，其中当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是氟或氯。
8.前面任意一项权利要求的化合物，其中R3和R4各自是氢。
9.权利要求8的化合物，其中所述化合物是式(XXXVI)的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
10.权利要求9的化合物，其中当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是卤素或烷基。
11.权利要求10的化合物，其中当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是卤素。
12.权利要求11的化合物，其中当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是氟或氯。
13.前面任意一项权利要求的化合物，其中m是0或1。
14.前面任意一项权利要求的化合物，其中Y是价键。
15.权利要求1至13中任意一项的化合物，其中Y和一个R7部分与它们所连接的原子一起形成碳环或杂环，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
16.权利要求15的化合物，其中Y和所述R7部分与毗邻的环碳原子连接。
17.权利要求16的化合物，其中Y和所述R7部分与相同碳原子连接。
18.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(XXXVII)的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
19.权利要求18的化合物，其中所述化合物是式(XXXVIII)的化合物
其中p是0、1、2、3、4或5；
或其可药用的盐或前体药物。
20.权利要求19的化合物，其中所述化合物是式(XXXIX)的化合物
或其可药用的盐或前体药物。
21.前面任意一项权利要求的化合物，其中Z是价键或连接基团，所述连接基团包含1、2、3或4个选自-O-、-C(O)-、-S(O)l-、-N(R8)-、-CH2-和-CH＝CH-的键合基团；且R6是氢或选自C1-6烷基、环烷基、芳基(例如苯基)和杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
22.权利要求21的化合物，其中Z选自-O-、-O-C1-6亚烷基-和-O-C1-6亚链烯基-。
23.权利要求21的化合物，其中-Z-R6选自R14、-OR14、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R15)R16、-N(R15)R16、-N(R15)C(O)R14、-N(R15)S(O)lR15、-S(O)lR15和-S(O)lN(R15)R16；其中R14是氢或选自烃基或-(CH2)k-杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代；并且其中R15和R16各自独立地选自R9、-OR9、-C(O)R9、-C(O)OR9和-S(O)lR9；或者R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成任选被1、2、3、4或5个R10取代的杂环基。
24.权利要求23的化合物，其中R14、R15和R16各自独立地选自氢；任选被1、2、3、4或5个R10取代的C1-6烷基；和任选被1、2、3、4或5个R10取代的-(CH2)k-芳基。
25.权利要求24的化合物，其中R14、R15和R16各自独立地选自氢；任选被1、2、3、4或5个R10取代的C1、C2、C3或C4烷基；和各自任选被1、2、3、4或5个R10取代的苯基或苄基。
26.前面任意一项权利要求的化合物，其中Z包含至少一个选自-N(R8)-、-C(O)-和-S(O)l-的部分。
27.前面任意一项权利要求的化合物，其中Z通过氮原子与式(I)中所示的环连接。
28.权利要求27的化合物，其中Z通过-N(R8)-部分或通过杂环部分中存在的氮原子与所述环连接。
29.权利要求27的化合物，其中Z是选自-N(R8)-、-N(R8)C(O)-、-N(R8)-C1-6亚烷基-和-N(R8)C(O)-C1-6亚烷基-的连接基团，其中-Z-R6通过所述连接基团的氮原子与化合物的剩余部分连接，并且其中任何C1-6亚烷基任选被1、2、3、4或5个R10取代。
30.权利要求29的化合物，其中Z是-N(R8)C(O)-。
31.权利要求1至20中任意一项的化合物，其中Z包含至少一个亚碳环基或亚杂环基部分，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
32.权利要求31的化合物，其中Z-R6是亚碳环基或亚杂环基部分，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
33.权利要求31或权利要求32的化合物，其中Z包含选自亚2H-哒嗪-3-酮基、亚噁唑烷-2-酮基、亚咪唑烷-2-酮基、亚5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和亚6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基的部分，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
34.权利要求1至20中任意一项的化合物，其中Z是价键且R6是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
35.权利要求34的化合物，其中R6是任选被1、2、3、4或5个R10取代的杂环基。
36.权利要求35的化合物，其中R6选自2H-哒嗪-3-酮基、噁唑烷-2-酮基、咪唑烷-2-酮基、5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
37.权利要求1至20中任意一项的化合物，其中Z是选自-N(R8)-、-N(R8)C(O)-、-N(R8)-C1-6亚烷基-和-N(R8)C(O)-C1-6亚烷基-的连接基团，其中-Z-R6通过所述连接基团的氮原子与化合物的剩余部分连接，并且其中任何C1-6亚烷基任选被1、2、3、4或5个R10取代；且R6是碳环基或杂环基，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
38.权利要求1至20中任意一项的化合物，其中Z和R6各自独立地包含碳环基或杂环基，并且各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
39.权利要求38的化合物，其中Z包含选自亚2H-哒嗪-3-酮基、亚噁唑烷-2-酮基、亚咪唑烷-2-酮基、亚5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基和亚6，7-二氢-5H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-8-酮基的部分，其各自任选被1、2、3、4或5个R10取代。
40.前面任意一项权利要求的化合物，其中所述疾病或病症是阿尔茨海默病、帕金森病、克隆病或溃疡性结肠炎。
41.权利要求40的化合物，其中所述疾病或病症是糖尿病性心肌病、左或右心室肥大、动脉和/或大血管的肥大性内侧增厚、肠系膜脉管系统肥大或肾小球膜肥大。
42.治疗或预防患者的选自非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植、降钙素-骨质疏松、心力衰竭、葡萄糖代谢受损或葡萄糖耐量降低、神经变性疾病、肾疾病、神经变性障碍或认知障碍、高血糖症、胰岛素抗性、血脂异常、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、血管再狭窄、肠易激惹综合征、炎性肠病、胰腺炎、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)、2型糖尿病、生长激素缺乏、中性白细胞减少、神经元障碍、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压和骨质疏松的疾病或病症的方法；或者用于产成镇静或抗焦虑作用、减弱手术后分解代谢改变或对应激的激素响应、降低心肌梗死后的死亡率和发病率的方法，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1至39中任意一项所定义的化合物。
43.权利要求42的方法，其中所述疾病或病症如权利要求40或权利要求41中所定义。
44.药物制剂，其包含权利要求1至39中任意一项所定义的化合物和选自以下的治疗剂抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或食欲调节药、抗高血压药、增加HDL的药物、胆固醇吸收调节剂、Apo-A1类似物和拟似物、凝血酶抑制剂、醛固酮抑制剂、血小板聚集抑制剂、雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、化疗剂和5-HT3或5-HT4受体调节剂；或它们的可药用的盐或前体药物。
45.权利要求44的制剂，其中所述治疗剂是替加色罗、伊马替尼、维达列汀、二甲双胍、噻唑烷酮衍生物、磺酰脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类，或它们的可药用的盐或前体药物。
46.一种产品，其包含权利要求1至39中任意一项所定义的化合物和权利要求44中所定义的治疗剂；其是用于在治疗中同时、分别或相继使用的组合制剂的形式。
47.权利要求46的产品，其中所述治疗剂如权利要求45中所定义。
48.式(XVIII)的化合物或其可药用的盐或前体药物
其中
V、W、Y、R3、R4、R5、R6、R7、R10和m如权利要求1中所定义；
p是0、1、2、3、4或5；
并且当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是卤素或C1-6烷基；
并且其中所述化合物不是下列化合物之一
或其可药用的盐或前体药物。
49.权利要求48的化合物，其如权利要求6至39中任意一项所定义。
50.权利要求48或权利要求49的化合物，其中R3和R4各自是氢。
51.权利要求48至50中任意一项的化合物，其中当p是1、2、3、4或5时，至少一个R10是卤素。
52.权利要求48至51中任意一项的化合物，其中m是0。
53.用于治疗的权利要求48至52中任意一项的化合物。
54.药物制剂，其包含权利要求48至52中任意一项的化合物。
55.权利要求54的制剂，其进一步包含可药用的赋形剂或载体。
56.权利要求54或权利要求55的制剂，其进一步包含选自以下的治疗剂抗糖尿病药、降血脂药、减肥药或食欲调节药、抗高血压药、增加HDL的药物、胆固醇吸收调节剂、Apo-A1类似物和拟似物、凝血酶抑制剂、醛固酮抑制剂、血小板聚集抑制剂、雌激素、睾酮、选择性雌激素受体调节剂、选择性雄激素受体调节剂、化疗剂和5-HT3或5-HT4受体调节剂；或它们的可药用的盐或前体药物。
57.权利要求56的制剂，其中所述治疗剂是替加色罗、伊马替尼、维达列汀、二甲双胍、噻唑烷酮衍生物、磺酰脲受体配体、阿利吉仑、缬沙坦、奥利司他或他汀类，或它们的可药用的盐或前体药物。
58.一种产品，其包含权利要求48至52中任意一项所定义的化合物和权利要求61中所定义的治疗剂；其是用于在治疗中同时、分别或相继使用的组合制剂的形式。
59.权利要求58的产品，其中所述治疗剂如权利要求57中所定义。
60.权利要求48至52中任意一项的化合物，其用于治疗或预防选自非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、同种异体移植物移植、降钙素-骨质疏松、心力衰竭、葡萄糖代谢受损或葡萄糖耐量降低、神经变性疾病、心血管疾病或肾疾病、神经变性障碍或认知障碍、高血糖症、胰岛素抗性、脂质障碍、血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL水平、高LDL水平、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、炎性肠病、胰腺炎、视网膜病、肾病、神经病、X综合征、卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合征)、2型糖尿病、生长激素缺乏、中性白细胞减少、神经元障碍、肿瘤转移、良性前列腺肥大、龈炎、高血压和骨质疏松的疾病或病症；或者用于产生镇静或抗焦虑作用、减弱手术后分解代谢改变或对应激的激素响应、降低心肌梗死后的死亡率和发病率、调节高脂血症或相关病症或者降低VLDL、LDL或Lp(a)水平。
61.权利要求1至39中任意一项所定义的式(I)的化合物或其可药用的盐或前体药物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防权利要求1中所定义的疾病或病症。
62.权利要求48至52中任意一项的化合物或其可药用的盐或前体药物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防权利要求60中所定义的疾病或病症。
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物以及其可药用的盐和前体药物，其中V、W、X、Y、Z、R3、R4、R5、R6、R7和m如说明书中所定义。所述化合物可用于治疗或预防其中牵涉二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的各种疾病和病症。
文档编号A61K31/4035GK101610761SQ200780051632
公开日2009年12月23日 申请日期2007年12月20日 优先权日2006年12月22日
发明者D·K·贝施林, P·塞德拉尼, S·弗洛尔, K·那莫托, F·斯罗金, F·热西耶, G·芬顿, M·C·贝斯威克, D·E·克拉克, B·瓦什考伊茨 申请人:诺瓦提斯公司