促进和保持骨生长的方法和组合物的制作方法

专利名称：促进和保持骨生长的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及促进和保持受治疗者中的骨生长的方法和组合物。更 具体说，本发明包括在例如骨折部位的位置、在骨骼中骨密度减少的区域、 和/或在例如长骨的缺乏松质骨结构的部分的区域中诱导快速的骨形成和 之后保持如此形成的新骨，同时通过提供新产生的骨可在其上固定和生长 的内部构架或支架等办法，促进另外的骨在任何这种位置的生长。出于减 少新形成的骨随时间吸收的目的，可任选给予抗吸收剂。
背景技术：
骨骼的骨头并不是全部完全实心的。外面的骨头即皮质骨基本上是实 心的，其只有少数小的(哈弗氏)管。但是，从皮质骨往内，是称为松质骨(或 者小梁骨)的海绵状骨头。松质骨由小梁骨的蜂窝状网络组成，该网络界定
出许多充有流动骨髓、干细胞和一些脂肪细胞的空间或空穴(cavity)。在这 些骨髓空穴中存在着各种帮助降解现有骨头的高度特化细胞(即破骨细 胞)，以及相应产生新骨的细胞(即成骨细胞)，以更换被降解的细胞或者可 能另外因诸如损伤或疾病的因素而失去的细胞。
如上所述，骨头的物理结构可因为多种原因而受损害，包括损伤和疾 病。最普通的骨病之一是骨质疏松症，其特征是骨质量低和骨组织结构退 化，导致骨脆弱和更容易发生骨折，特别是臀部、脊骨和腕部的骨折。骨 质疏松症是在骨吸收速度超过骨形成速度的不平衡状态下发展的。这部分 上是由于这个事实，即成骨细胞可能需要六个月时间才能重建破骨细胞在 三天时间里所破坏的骨头的数量。例如，患有骨质疏松症的普通妇女到五 十五岁时，已经失去她的骨质量的百分之三十。
骨质疏松症在绝经期急剧加速，是七十岁以上妇女的第三大死亡原 因。该病也会折磨男人，男骨质疏松症患者占所有骨质疏松症受害者的百 分之二十。到七十五岁时，全体女性大约有百分之九十和全体男性大约有百分之三十三都将遭受骨质疏松症。这种疾病造成每年出现150万例骨折，
导致美国每年卫生保健花费在180亿美元以上。对于50岁年龄以上人们， 每两个女性和每八个男性就有一个将在他们的一生中发生骨质疏松症相 关骨折。在遭受臀部骨折的人们当中，每五个人中有一个将不能活过一年。 目前，不到百分之十的患者用处方药治疗骨质疏松症。
这种处方药通常包4舌至少一种骨扩增剂(bone augmentation agent)。本 文所用的术语"骨扩增剂"包括但不限于骨合成代谢剂，和造成在受治疗者 中将要产生的内源骨合成代谢剂的血液水平升高的药剂。骨扩增剂如骨合 成代谢剂是本领域公知的。骨合成代谢剂通常包括(但不限于)甲状旁腺激 素和各种甲状旁腺激素片段，不管是酰胺化形式或游离酸形式，以及PTHrP
及其类似物、前列腺素E-2、骨形态发生蛋白、IGF-I、生长激素、成纤维 细胞生长因子TGF及其他。另一方面，造成内源骨合成代谢剂表达增加的 药剂，包括但同样不限于钙解剂(calcilytic agent)及抗硬化蛋白(sclerostin) 抗体。钙解剂通常但不是必须包括限制钙与其受体的结合从而引发内源甲 状旁腺激素的释放的药剂。这些材料的实例在美国专利6,362,231 、 6,395,919、 6,432,656和6,521,667中给出，所述专利的内容通过引用明确 并入本文。
但是，依靠给予骨扩增剂如上述骨扩增剂来达到例如增加骨密度的目 的，往往涉及到长时间治疗方案，这个方案伴随有患者依从性的问题。另 外，这种治疗产生针对整个骨骼系统的全身性作用，因此它没有也不能进 行"靶向(targeted)"以在一个或多个特定骨头中产生作用。
因此，为了提供更快和更具耙向性的、在遭受例如骨质量减少的受治 疗者中诱导骨形成和帮助保持如此产生的新骨生长的维持性(retention)的
骨形成和保持的方法。该方法包括以机械方式诱导需要额外骨生长的受治 疗者的 一个或多个"被靶向"骨头中的成骨细胞活性增加的步骤，以及提高 受治疗者中的至少 一种骨合成代谢剂的血液水平的步骤，其中上述步骤可 以以任何顺序进行，但其中它们进行的时间足够接近，使得骨合成代谢剂 的浓度提高和成骨细胞活性的机械诱导增加至少部分上重叠。上述方法描 述于例如2005年5月11日提交的美国专利申请系列号11/128,095和2005年11月7日提交的美国部分继续专利申请系列号11/267,987。这两个申请
的内容都通过引用并入本文。如上所述，该方法使得可以特异性靶向特定
骨头，以产生例如》务复、加固、重构(reshaping)和/或重塑(remodeling)的作用。
虽然已发现当被耙向进行这种额外骨生长的区域被提供有足量的松 质骨以充当支持新生长的支架时，上述方法在生长和保持新骨上特别有 效，但是现已明确，由单独的骨合成代谢剂的作用所产生的新骨，不管这 种药剂是否是内源的，对于在缺乏足够松质骨充当支架的区域进行骨置换 来说可能都不是理想的。此外，PTH和其他合成代谢剂的使用，可能不足 以填充小梁骨中因骨吸收的增加所致穿孔产生的间隙。随着时间的推移， 一些通过骨扩增剂(包括但不限于合成代谢剂)产生的骨头，可能通过如上 所述缺乏骨支架的那些区域中的这种吸收而失去。之前作出的预防这种吸 收或者使之减至最低的努力，涉及到给予本领域公知的抗吸收剂。这些药 剂包括(但不限于)降钩素，包括例如人降钙素、鲑鱼降钙素、鳗鲡降钾素、 依降钙素(elkatonin)、猪降钙素、鸡降钙素，SERMS (选择性雌激素受体调 节剂)，双膦酸盐，雷尼酸锶和它们的组合。这样给予抗吸收剂能够保护新 形成的骨头。但是，在因合成代谢剂的存在而被促进的初始生长"迸发，，中 形成的新骨，有一些或者全部可能仍然被受治疗者吸收。因此，新骨的效 果如增加的骨骼强度和/或支持力将被削弱。
但是，本发明人已发现，在这些特定区域中加入生物相容性基质形成 材料，将会防止新的被靶向骨头损失，因为它将充当支架以便于额外的骨 生长。另外，已发现这种生物相容性基质的安装，更好地使得骨头在诸如 长骨干如肱骨千的区域中得以合成。
出于说明目的，其中发生骨变薄和随之造成的包括骨折在内的骨损害 问题的一个特定位置，是在脊骨的推骨。美国目前常用的推体成形术和推 体后凸成形术是进行推骨扩增的手术，同时也治疗推骨压缩性骨折所致的 疼痛。这两个手术程序都使用X射线引导和推弓根贯穿(transpedicular)技 术或稚弓4艮旁侧(parapedicular)技术接近推体，以向其中注射液体4妻合剂。 接合剂然后固化以扩增受削弱的和疼痛的推骨。最简单的手术程序是推体 成形术。这个才支术例如在美国专利6,273,916中讨^仑，该专利的内容通过
7引用并入本文。 一个更近一些的、变得更为普通的手术程序是稚体后凸成形术，它涉及使球嚢膨胀以恢复高度，此时将骨水泥注入到球囊所产生的空穴中。
非常流行的用于这些手术程序的骨水泥是聚曱基丙烯酸曱酯
("PMMA，，)。 PMMA的使用在多个专业期刊文章中有描述，包括(a)"IsPercutaneous Vertebroplasty without Pretreatment Venography Safe Evaluation of 205 Consecutive Procedures (没有预处理静脉造影术的经皮推体成形术安全吗？ 205个连续手术程序的评估)"，Cristiana Vasconcelos,Philippe Gailloud, Norman J. Beauchamp, Donald V. Heck禾口 Kieran J. Murphy,AJNR Am J Neu画diol 23:913-917, 2002年6月/7月("Vasconcelos");
(b) "Bone Cements: Review of Their Physiochemical和Biochemical Propertiesin Percutaneous Vertebroplasty (骨水泥它们在经皮稚体成形术中的物化和生化性质的综述)"，Matthew J. Provenzano, Kieran P. J. Murphy和Lee H.Riley III, AJNR Am J Neuroradiol 25:1286-1290, 2004年8月("Provenzano");
(c) "The Chemistry of Acrylic Bone Cements and Implications for Clinical Usein Image-Guided Therapy (丙烯酸骨水泥的化学性质和在影像指导治疗中的临床应用的意义)"，David A. Nussbaum, M S, Philippe Gailloud, MD和Kieran Murphy, MD., J Vase Interv Radiol 2004; 15 Page 1. ("Nussbaum,')。这些文章的每一篇的内容通过引用并入本文。
PMMA是丙烯酸骨水泥。它不带粘性，不会随时间推移与骨头结合成为一体，然而它非常坚固。打个比方，PMMA能起到建筑物构造中所使用的水泥中钢筋的作用。但是，PMMA的使用的确有显著的缺点，因为已知PMMA通过代替其附近的小梁骨结构的作用而消除或减少維持骨密度的力，从而消除或减少有助于骨发育的电荷。
此外，用于溶解PMMA粉末的单体液体可能有毒，已被关联到诸如死亡和心跳停止的并发症(参见Nussbaum文章)。另外，PMMA的高压缩强度可通过在邻近的推骨上施加高的非柔顺力而造成邻近推体骨折，因为推体由于PMMA的注射变得过于僵硬。有百分之八到百分之十的时间会发生这些邻近骨折。
有希望的PMMA替代物是生物活性骨水泥或生物相容性聚合物。生物活性骨水泥可避免PMMA的使用所遭遇的一些困难。例如 生物活性骨水泥的强度可比PMMA低，从而在注射它们时所造成的推体僵硬度较低。但是，它们在例如推骨扩增中的使用中，存在多个固有的问题。例如，
生物活性骨水泥非常难以注射，它们缺乏天然的放射密度(radio density),且它们并不总能很好地结合数月乃至数年时间。此外， 一些生物活性骨水泥要求数小时才能固化和变得安全。更主要地，已有因使用一些这些接合剂而死亡的情况，这可能与所注射的接合剂的pH有关，或者与钙泄漏到循环中导致弥漫性凝血有关。但是，目前关于如何将生物活性骨水泥用于推骨扩增手术程序的知识甚少。
可用于推骨扩增的生物活性骨水泥是磷酸钙。磷酸钙接合剂由粉末和溶解粉末的液体溶液组成。它们广泛用于臀部、脊骨和腕部外科手术中，也用于头颅限制(cranial restriction)中。有两类不同的磷酸钙接合剂。 一类发生it热反应，而另一类发生吸热反应。 一类属于纟皮称为bmschite^妄合剂的类别。另一类属于最终形成羟基磷灰石即骨头的前体的类别。当将磷酸4丐粉末和水溶液混合时，形成浆糊，在数分钟到数小时时间内凝固。因此，它们往往可注射性差，在X射线指导下的可视性差，使得它们难以用于推骨扩增手术程序。此外，当将它们递送到骨头中时，它们被残余小梁骨结构中的成骨细胞和破骨细胞所作用。如果没有残余小梁骨结构，外围的骨水泥可能会结合在骨头的骨内膜表面，但位于稚体骨质块中的骨水泥可能保持其未改变形式，即拉伸和压缩强度低的、具有潜在的长期负面后果的脆性陶瓷材料。
鉴于现有技术的上述缺陷，本领域技术人员有长期未能满足的需求，即需要在缺乏由小梁骨构成的骨支架的骨头中诱导骨形成，并增强这样产生的新骨的维持性程度的更快更有效的方法。本发明以下文所述的方式很好地实现了这些期望的功能。

发明内容
因此，本发明的一个目标是提供在所有有需要的位置诱导相对快速的靶向性骨头生长，同时保持和扩增这样获得的新骨生长的新型和非显而易见的方法。
总体而言，和如下文所进一步详述，本发明提供这样的方法将从生物活性接合剂或其他基质形成材料形成的生物相容性材料引入在骨头的内部，引发该区域的新骨生长，从而将接合剂或其他基质材料与新骨一起结合到现有的骨头架构中。在本发明的一个实施方案中，通过例如冲洗进行的基质细胞去除，充当靶向性新骨生长的刺激因素，其中骨扩增组合物如骨合成代谢剂延长该应答，且其中基质形成材料填充骨内部当中缺乏小
梁骨的空隙(void)，和充当缺乏足量的这种小梁骨的区域中以及完全缺乏这
种小梁骨的区域中的新骨生长的支架。例如，根据本发明考虑到，进行骨髓沖洗-给予合成代谢剂-在骨头内部中安装生物相容性基质_抗吸收疗法这样的循环处理方案。
本发明因此在一个实施方案中提供在有需要的受治疗者中扩增骨头的方法，其中该方法包括在受治疗者中的骨头的内部中安装足量的生物相容性材料，以在骨头内部形成支架，该支架充当骨头内部中的新骨形成的载体；和给予该受治疗者足量的至少一种骨扩增剂，以:提高该受治疗者中的至少 一种合成代谢剂的血液浓度。
在另一个实施方案中，本发明提供在有需要的受治疗者中扩增骨头的方法，其中该方法包括以机械方式诱导该受治疗者中的成骨细胞活性的增
加；在成骨细胞活性增加已被诱导的该受治疗者中的骨头的内部中，安装足量的生物相容性材料，以在骨头内部形成支架，该支架充当骨头内部中的新骨形成的载体；和给予该受治疗者足量的至少一种骨扩增剂，以提高该受治疗者中的至少 一种骨合成代谢剂的血液浓度，其中在该受治疗者中骨合成代谢剂血液浓度的提高和成骨细胞活性的增加在时间上至少部分重叠。
在又一个实施方案中，本发明涉及一种药盒，该药盒用以促进和保持缺乏足够小梁骨支架的骨头的内部中的骨头生长，以基本上防止其中所形成的新骨的吸收。该药盒包括至少一个其中有至少一种适于在骨头内部形成额外量的支架的生物相容性材料的容器；和至少一个其中有骨扩增剂的容器。
在又一个实施方案中，本发明涉及一种药盒，该药盒用以促进和保持缺乏足够小梁骨支架的骨头的内部中的骨头生长，以基本上防止其中所形成的新骨的吸收。该药盒包括至少一个其中有至少一种适于在骨头内部形成额外量的支架的生物相容性材料的容器；至少一个其中有骨扩增剂的容
器；和用于改变至少一个被靶向骨头中的骨髓腔内容物的机械改变装置。


图1A是分别处理21和84天后，大鼠股骨的中段的截面。包括以下 的组(a)对照组一没有去除骨髓("BMX，，)或合成代谢剂；(b)BMX—只去 除骨髓；和(c) BMX + PTH —去除骨髓加上用PTH 1-34 NH2处理21或84 天。另外，大鼠在处死前9、 8、 2和1天注射钙黄绿素， 一种荧光染料。 钙黄绿素掺入到骨头中，充当骨头生长和矿化的度量。
图1B描绘了用称为Micro-CT的成像技术从同样这几组动物获得的结 果。这个技术提供用PBS (緩冲液)或PTH处理21或84天的对照、BMX 和BMX + PTH 1-34 NH2大鼠的股骨干髓腔的高分辨率分析；
图2是描绘根据本发明一个实施方案的扩增骨头的方法的流程图；该 程序需要给予生物相容性基质材料，加上给予骨扩增剂如骨合成代谢制 剂，所述生物相容性基质材料可以是但不一定是生物相容性骨水泥。
图3表示有骨质疏松性骨折的推骨的轴向视图，其中该推骨正在进行 生物相容性基质材料(例如生物活性骨水泥)的给予，以执行图2所示步骤 之一。生物相容性材料被注射到没有松质骨的空间，以提供有助于持久骨 头形成的支架。
图4是给予骨扩增剂如骨合成代谢剂以执行图2所示步骤之一的示意 图。生物相容性基质可伴有或混合有合成代谢剂。另外，合成代谢剂或者 可全身性给予受治疗者。
图5是按照本发明的另 一个实施方案的骨质疏松症稚骨的轴向视图的 示意图，其中该推骨正在进行生物相容性基质浆液的给予，以执行图2所 示步骤之一。在这个情况中，存在着会响应以下两方面的组合作用的残余 松质骨 一方面是例如通过冲洗至少一部分髓腔机械方式诱导成骨细胞活 性的增加，另一方面是给予合成代谢剂，但是对于缺乏小梁骨完整性 (trabecular integrity)的区域，生物相容性材料的加入将填充孔隙和纟是供持续 新骨生长所需的必要构架。
ii图6A显示给予生物相容性材料84天后所达到的持续骨生长的程度， 在这个情况中生物相容性材料是Cementek (Cementek LV,从酸性和碱性磷 酸4丐之间在水溶液存在下的反应制备的非化学计量羟基磷灰石，Teknimid, 65500 VIV en Biggore,法国)或者Pepgen-15 (高纯度无机(anorganic)牛移植 材料，不透辐射，肽增强以才莫拟自生骨头，Dentsply Friadent CeraMed Lakewood, CO)。所有样品均取自进行了 BMX的股骨。包括以下的组 BMX，然后进行84天合成代谢剂或PBS (緩冲液)处理，在第一行显示； 或者BMX，然后灌入生物相容性基质(Cementek或Pepgen-15)的浆液，同 时进行或不进行PTH处理84天；
图6B描绘了用Micro-CT成像技术从图6A报道的同样这几组动物获 得的结果。这个成像技术提供BMX + PBS或PBX +PTH处理的股骨干髓 腔的高分辨率分析，与在所述步骤(例如去除)后诱导造骨细胞活性增加的 注射生物相容性材料(Cementek或Pepgen-15)到骨髓腔中的股骨进行了比 较。
图7A和7B显示可归因于给予抗吸收剂阿仑膦酸在保持根据本发明方 法形成的骨组织方面的作用。包括了以下处理方案(a) BMX + PTH 1-34 NH2 21天+ PBS (緩冲液)第22-84天；(b) BMX + PTH 1-34 NH2 21天+ 降钙素第22-84天；(c)BMX + PTH 1-34NH221天+阿仑膦酸第22-84 天；和(d) BMX + PTH 1-34 NH2第1-84天。
图7B描绘了用Micro-CT成像技术从图7A报道的同样这几组动物获 得的结果，该技术提供股骨干髓腔的高分辨率分析。
具体实施例方式
现将仅以举例方式，参考某些实施方案和附图，对本发明进行说明。 如上文在关于本发明背景技术的讨论中所指出，本发明人已明确，在缺乏 松质骨的区域通过骨扩增剂如骨合成代谢剂(例如曱状旁腺激素)的作用产 生的新形成骨，在本质上可能不是永久的，如果持续施加(单独)合成代谢 疗法，这种骨实际上可能至少部分上被吸收。为解决这个问题，本发明描 述了两个不同的用以保持缺乏这种松质骨"支架"的髓腔中的新骨的方法， 即强效抗吸收剂如双膦酸盐的循环(cycling)或者一种或多种生物相容性材料如(但不限于)生物相容性骨水泥的加入(inclusion),所述生物相容性材料
充当支持新骨生长和促进其维持的支架。
为方便解释本发明起见，根据本发明用以在被靶向骨头中形成支架以 促进骨生长的材料，在下文中常称为"生物相容性材料'，和/或"生物活性材 料"。这个术语在本文中定义成不仅包括骨水泥(包括生物相容性骨水泥)， 而且包括现在已知或后来发现的、提供在骨头内部形成所需支架的能力的 替代材料，如聚合物、凝胶和/或泡沫、磷酸钙或羟基磷灰石浆液或悬浮液。
另外要理解，在具有足量的松质骨以提供支架作用的区域，例如通过
骨髓冲洗进行的机械诱导成骨细胞活性增加，结合给予骨扩增剂如骨合成 代谢剂，足以维持用合成代谢剂处理过程中的新骨生长。但是，在其中小
梁骨微构造缺乏(参见例如图1A和1B)或者已被损害和/或其中许多小梁骨 已被穿孔的骨头中，生物相容性材料的加入——结合以上提到的骨髓冲洗 和合成代谢剂处理——改进总体骨头扩增和维持。甚至在给予例如骨合成 代谢剂和诱导被靶向进行这种额外骨生长的骨头中的成骨细胞活性增加 这两方面相伴进行的情况中，也发现缺乏松质骨构造的长骨骨干中出现骨 吸收，所述诱导技术描述于例如2005年5月11日提交的申请系列号 11/128,095和2005年11月7日提交的申请系列号11/267,987中，这两个 申请在上文通过引用并入本申请。
例如在图1A中所示，用PTH处理21天延长跟随在BMX之后的骨形 成期和导致额外的骨形成。在第84天，骨重塑已发生，导致BMX和BMX + 1^[组中在第21天存在的骨头的很大一部分的吸收。这些结果4是示，在 骨头的缺乏松质骨网络(即支架)的区域，随时间推移出现吸收。
浏览图1B，可注意到在第21天髓腔中有丰富的由BMX所致的新形 成骨，其用PTH处理21天得到进一步扩增。与之对比，用PBS或PTH 处理84天的大鼠的BMX处理股骨的中段的髓腔不再进行骨形成，且的确 不再含有大量的骨头。这些结果证实了图1A所示的用钙黄绿素标记所获 得的观察结果。
虽然如上所述，可通过给予抗吸收剂如降《丐素和/或阿仑膦酸减慢和/ 或降低骨吸收，但是出于显而易见的原因，如果不能完全消除骨损失的话， 仍需要将骨损失减少到可能的程度，而这利用可用于长骨、督、脊骨和实际上任何缺乏松质骨网络(或者松质骨网络减少了 )的本发明方法和组合物 得以实现。本发明因此提供实现这两方面的方法和组合物快速和持续的 輩巴向性骨生长，和这样产生的新骨因骨头特定被靶向区域中诸如吸收等因 素所致损失的期望的减少。
在一个实施方案中，如图2中100所示，本发明涉及扩增个体的骨头 的方法，所述骨头包括(但不限于)长骨如股骨和肱骨以及较小的骨头如推 骨。本文所用的术语"扩增"是指增加骨头中所含的骨组织的数量和/或密 度，同时相应地减少或如有可能完全防止利用本发明方法所产生的新形成 骨组织随后发生的加速吸收。
上述方面是利用这样的方法实现，它包括在一个步骤中将生物活性材 料如骨水泥给予到要扩增的骨头的内部中。生物相容性材料，包括但不限
于骨水泥，可以以射线照相术控制方式(radiographically controlled way)或者 通过开放性外科手术应用(open surgical application)进行递送。各种可有效
生物活性材料与位于"靶标，，骨头内部中的小梁骨结构发生结合，在其 中形成支架，充当有助于在该位置的额外骨生长的构架，以便在期望的区 域如发生了骨折的区域或者例如由于骨密度损失而有将来发生骨折的风 险的区域，恢复正常的骨功能性和强度。在合成代谢剂存在下随时间推移， 接合剂和新形成的骨头整合到现有骨头结构中。这是有利的，因为正常小 梁骨具有不能单独用骨水泥重现的复杂重量分布、压缩剪切强度和再生性 质。
在本文讨论中，本发明举例的方法常常依赖于推骨的扩增进行。但是， 本发明并不能被解释为限于仅用于推骨。也就是说，如上所述，其他的骨 头也可通过本文所述的方法进行扩增，包括但不限于臀骨、近端股骨颈、 远端桡骨、近端肱骨、跟骨、 一根或多根肋骨、胫骨和骶骨。
先参见本申请所提供的图3， 50处大体表示推骨。推骨50具有骨质 疏松性骨折或者脊柱变形，例示了一种类型的可用方法100治疗的骨头和 相应症状(即骨折)。因此，为用方法100治疗推骨50，进行了步骤110, 其包括在进行冲洗以除去基质细胞之后给予生物活性材料。在一些情况中，生物相容性材料向骨头中的引入可充当除去基质细胞的方法，但是优 选的方法涉及初步冲洗以有效除去基质细胞骨髓。
在诸如推骨50的推骨的情况中，生物相容性材料的给予通常是用推
体成形术或推体后凸成形术进行。在图3中，显示出锥体50进行推体成 形术以实现步骤110。该图因此显示按照推弓根贯穿程序(transpedicular approach)插入的推体成形术用针54，针54的针尖被放置在推体58中。基 质细胞的冲洗和去除，可使用同一针完成，或者使用专门改进的提供更好 的基质细胞冲洗和收集方法的针实现。
应理解，步骤110在推骨50上的执行，可使用任何目前已知的或者将 来设想到的推体成形技术，用适当的或期望的针、影像导引方案等实现。 生物相容性材料(例如骨水泥)62的类型将影响这些选择，也将被选定为补 充用以实现步骤120的选择的手段。
作为执行方法100的又一个方式，生物相容性材料扩增剂的给予可通 过分别注射到推体中实现。因此，接合剂或其他生物相容性基质材料可注 射到推体的一个推弓根(pedicle)中，而骨扩增剂可注射到另 一个推弓根中， 或者通过身体同侧程序(ipsilateral approach)注射穿过与生物相容性材料相 同的推弓根，或者相反与之进行混合。合成代谢剂也可进行全身给予。
在本文描述的本发明方法中，考虑到生物相容性材料在本发明一个实 施方案中是至少一种生物骨水泥，在本文中也称生物活性骨水泥。合适的 生物相容性材料包括但不限于磷酸钙、羟基磷灰石钙、石克酸钙、铝酸钙、 骨形态发生蛋白、聚合物、纤维蛋白原、合成血纤蛋白、胶原凝胶、胶原 加羟基磷灰石悬浮液和它们的各种组合。这些材料的具体实例——仅出于 示例性说明(而非限制)本发明的目的提供——包括(a) Alpha-BSM骨头代用 材料，其包含工程改造(engineer)骨头化学组成和晶体结构的合成生物可吸 收骨头代用材料，由ETEX Corporation, Cambridge MA出售；(b) Cortoss 合成皮质骨，其包含作为两种在要求时混合的糊浆(mix-on-demand paste) 递送的三种双功能交联:树脂，由Orthovita Corp., Malveme PA出售；(c) Cementek LV，其为从酸性和碱性磷酸钙之间在水溶液存在下的反应制备 的非化学计量羟基磷灰石，由位于法国65500 VIC en Bigorre的Teknimid 出售；(d) Pepgen P-15，其为高纯度无机牛移植材料，不透辐射，肽增强
15以才莫拟自生骨头，由Dentsply Friadent CereaMed Lakewood COP-P出售； (e)NorianSRS(骨骼修复系统)，其为可注射、可模塑和生物相容性的磷酸 4丐，在体温下凝固成碳酸磷灰石，由位于West Chester, PA的Synthes, Inc.出售。
可能期望选择这些材料的组合，其中 一种或多种接合剂提供例如短期 稳定性和/或疼痛解除，而另一个则提供长期整合和新骨发育。生物材料的 选择将是部位特异性的。例如，用来防止臀部骨折的生物相容性材料将不 同于用来在推体成形术中支持推骨的生物材料。另外，生物相容性材料在
它的配方和/或物理状态将针对特定应用按需进行改良，例如通过转化成悬 浮液、泡沫或凝胶进行改良，和/或通过修改构成这些材料的固体颗粒的浓 度、大小、形状等进行改良。
增强型骨水泥也可用于本发明，包括骨水泥及扩增剂。用于这种增强 型骨水泥的骨水泥的实例包括Cementek和Cementek LV,而用于这些增强 型骨水泥的扩增剂的实例包括(但不限于)胰岛素相关生长因子("IGF")、 rhPTH、 GH、合成代谢维生素D类似物、低密度脂蛋白受体相关蛋白5 (LRP5)激活剂或者硬化蛋白与LRP5的结合的抑制剂、非基因组雌激素信 号转导的激活剂(ANGELS)、骨形态发生蛋白、生长激素释放因子(GHRF)、 肝细胞生长因子(HGF)、降钙素基因相关肽(CGRP)、甲状旁腺激素相关肽 (PTHrP)、转化生长因子(TGF)和/或它们的组合。
根据本发明，本文描述的实施方案另外包括另一步骤(即与生物活性骨 水泥在耙标骨头中的安装相结合进行)，该步骤涉及将骨扩增剂给予受治疗 者。考虑到，骨扩增剂将例如每天给予受治疗者达六个月。至少与单独使 用骨水泥或者骨扩增剂的方法相比，扩增剂比如骨合成代谢组合物有助 于促进或以别的方式增强小梁骨在骨水泥所形成的支架的表面上的生 长，之后导致骨吸收的程度减少。骨扩增剂可以以任何合适的方式给予， 包括注射、静脉内("IV")、经口("PO")、经皮、经鼻或经直肠给予，且在将 骨水泥安装在骨头内部之前、过程中或之后的任何合适时间给予。
如上所述，即依照例如经皮和经鼻给予途径的叙述，扩增剂可全身给 予，要不就是直接给予到骨水泥被引入的位置。骨扩增剂的给予的时间和方法，将是本领域普通技术人员熟知的。也就是说，方法100中的步骤可 按不同于所示的顺序执行，或者同时执行。骨扩增剂可以如上所述是合成 代谢剂或任何其他促进所注射的接合剂的结合的药剂。上述所述，已发现 骨扩增剂与骨水泥所提供的作用一起产生联合作用，这有助于比骨质疏松 症患者的低质量小梁骨通常所实现的转变更快地将生物活性骨水泥转变 成实际骨头。在骨合成代谢剂不存在下，骨水泥会被吸收，从而减少其有 效性。 一些有用的骨扩增剂在下文例举。
在例如图4中所示的一个具体实施方案中，将足量的一种优选骨合成 代谢剂即PTH[1-34]NH2通过例如针72给予患者68,以达到和维持在受治 疗者中它的脉动血浓度在约50至约350 pg/ml，优选约100至约200 pg/ml， 最优选约150pg/ml。在另一个实施方案中，在执行步骤110后不迟于7天， 将PTH[1-34]NH2在患者中的血液浓度提高的其优选水平。确定 PTH[1-34]NH2的适当剂量以达到期望的血液浓度，这是本领域技术人员所 理解的。在通过针注射其制剂的情况中，剂量可以是——不过不必是—— 在约10至约200微克("吗")的范围，每天给予一次，更优选约20至约100 吗每剂，更优选约20至约50吗每剂，或者最优选约20至约40吗每剂， 每天给予一次。此外，本领域普通技术人员会理解，包含PTH[1-34]NH2 之外的骨扩增剂的可注射制剂的剂量水平，与本文所述的那些剂量水平将 是一致的，所述PTH[1-34]NH2之外的骨扩增剂在下文进一步详述。如果 需要，PTH[l-34]OH也可以上述相同方式使用。
执行方法100的另选方法被另外考虑包括在本发明范围内。现参考图 5,在50a处大体表示了推骨。推骨50a也具有骨质疏松性骨折，例示了一 种类型的可用方法100治疗的骨头和相应症状(即骨折)。但是，在这个实 施方案中，为用方法100治疗推骨50a,步骤110和步骤120基本上同时 执行。图5显示增强型或衍生型骨水泥62a。图3显示按照推弓根贯穿程 序插入的推体成形术用针54a，针54a的针尖被放置在推体58a中。还显 示出针54a挤压推体58a中的增强型骨水泥62a。
上述实施方案的一个实施例包括治疗有需要的个体的身体中的骨质 疏松性骨折的方法，其中将生物活性骨水泥(下文也称"生物材料，，)递送到 骨头的内部，并用口服给予的骨扩增剂通过促进该接合剂的颗粒之上、之中和/或周围的骨头生长，帮助该接合剂从其注射状态结合成类似于正常天 然骨头的材料，使得这样形成的额外骨头被促使更快生长，同时吸收的程 度显著低于单独依靠骨扩增剂或接合剂的方法。
另 一个实施例包括治疗有需要的个体的身体中的骨质疏松性骨折的 方法，其中将生物材料递送到骨头中，并用经鼻给予的扩增剂帮助该生物 材料从其注射状态结合成和转化成如上所述类似于正常天然骨头的材料。 这个实施方案的又另一个实施例包括治疗有需要的个体的身体中的骨质 疏松性骨折的方法，其中将生物材料递送到骨头中，并用经皮给予的扩增 剂帮助所述生物材料从其注射状态结合成和转化成类似于正常天然骨头 的材料。
另外一个实施例涉及治疗有需要的个体的身体中的骨质疏松性骨折 的方法，其中将生物材料递送到骨头中，并用注射的扩增剂帮助所述生物 材料从其注射状态结合成和转化成类似于正常天然骨头的材料。
这个实施方案的又一个进一步的实施例包括治疗有需要的个体的身 体中的骨质疏松性骨折的方法，其中将生物材料递送到骨头中，并用曱状
旁腺激素("PTH")帮助该生物材料从其注射状态结合成和转化成类似于正 常天然骨头的材料。
另 一个实施例包括治疗有需要的个体的身体中的骨质疏松性骨折的 方法，其中将生物材料递送到骨头中，并用重组甲状旁腺激素("rhPTH") 帮助该生物材料从其注射状态结合成和转化成类似于正常天然骨头的材 料。
本发明这个实施方案的 一个进一步的实施例包括治疗有需要的个体 的身体中的骨质疏松性骨折的方法，其中将生物材料递送到骨头中，并用 降钙素帮助该生物材料从其注射状态结合成和转化成类似于正常天然骨 头的材料。
这个实施方案的又另一个实施例包括治疗有需要的个体的身体中的 骨质疏松性骨折的方法，其中将生物材料递送到骨头中，并用生长激素帮 助该生物材料从其注射状态结合成和转化成类似于正常天然骨头的材料。
另外一个实施例包括治疗有需要的个体的身体中的骨质疏松性骨折 的方法，其中将生物材料递送到骨头中，并用胰岛素相关生长激素帮助该生物材料从其注射状态结合成和转化成类似于正常天然骨头的材料。又一 个进一步的实施例包括治疗有需要的个体的身体中的骨质疏松性骨折的 方法，其中将由磷酸钙组成的骨水泥递送到骨头中，并用结合刺激剂帮助 该骨水泥从其注射状态结合成和转化成类似于正常天然骨头的材料。
另 一 个实施例包括治疗有需要的个体的身体中的骨质疏松性骨折的 方法，其中将由羟基磷灰石钙组成的骨水泥递送到骨头中，并用结合刺激 剂帮助该骨水泥从其注射状态结合成和转化成类似于正常天然骨头的材 料。
本发明的又另 一个实施例包括治疗有需要的个体的身体中的骨质疏 松性骨折的方法，其中将由硫酸钙组成的骨水泥递送到骨头中，并用结合 刺激剂帮助该骨水泥从其注射状态结合成和转化成类似于正常天然骨头 的材料。
另 一 个实施例包括治疗有需要的个体的身体中的骨质疏松性骨折的 方法，其中将由铝酸钙组成的骨水泥递送到骨头中，并用结合刺激剂帮助 该骨水泥从其注射状态结合成和转化成类似于正常天然骨头的材料。
本发明这个实施方案的另外一个实施例包括治疗有需要的个体的身 体中的骨质疏松性骨折的方法，其中将由骨形态发生蛋白组成的骨水泥递 送到骨头中，并用结合刺激剂帮助该骨水泥从其注射状态结合成和转化成 类似于正常天然骨头的材料。
另一个实施例包括治疗有需要的个体中的推骨骨折的方法，所述方法
使用其中包埋有胰岛素相关生长因子("IGF，)的、被递送到推骨的接合剂。 该方法还包括使用任何合适的递送机制如口服递送、经鼻递送、注射递送、 经皮递送等，给予降钙素或PTH或其他骨头扩增促进剂。
又另一个实施例包括治疗有需要的个体的身体中的骨质疏松性骨折 的方法，其中将生物材料递送到骨头中，而且将重组甲状旁腺激素("rhPTH") 与该接合剂一起递送到骨头中，作为局部骨头生长和接合剂从其注射状态 结合成和转化成类似于正常天然骨头的材料的促进剂。
本发明这个实施方案的另外一个实施例包括治疗有需要的个体的身 体中的骨质疏松性骨折的方法，其中将生物材料递送到骨头中，而且将重 组甲状旁腺激素("rhPTH")和胰岛素相关生长因子与该接合剂 一起递送到骨头中，作为局部骨头生长和接合剂从其注射状态结合成和转化成类似于 正常天然骨头的材料的促进剂。
另一个实施例包括治疗有需要的个体的身体中的骨质疏松性骨折的
方法，其中将生物材料递送到骨头中，而且将重组曱状旁腺激素("rhPTH") 和胰岛素相关生长因子与该接合剂一起递送到骨头中，作为局部骨头生长 和接合剂从其注射状态结合成和转化成类似于正常天然骨头的材料的促 进剂。同时以口服/静脉内方法或某种其他方法将全身性骨合成代谢刺激剂 递送给该患者，以使整体骨头密度更广泛地增加。
应理解，上述的本发明实施例可包括这样的额外步骤改变这样处理 的骨头中的骨髓腔的内容物，以将全部或一部分基质细胞从腔中去除。生 物相容性材料的给予可通过将细胞逼出髓腔而达到这个目的，要不可使用 另一方法如冲洗以达到相同的目的。
例如在图6A中所示，接受了生物相容性基质材料并随后用PTH处理 了的股骨中的骨头形成的结果，比单独的緩沖液(PBS)明显好得多。这些结 果表明，BMX与生物相容性基质的组合将促进持续的骨头扩增，PTH的 加入进一步改善这个反应。
此外，如图6B中所示，BMX + PTH 1-34 NH2和任一生物相容性材料 产生出比在BMX后单独使用生物相容性材料更好的结果。结果证实了如 图1A所示用钙黄绿素标记获得的观察结果。
图7A说明，骨髓腔中响应去除骨髓(BMX)接着用PTH处理21天所 形成的骨头，受到后面63天给予的降钙素或阿仑膦酸处理的保护，这由 来自已结合到矿化骨头中的钙黄绿素的荧光信号显示出。阿仑膦酸是强效 的抗吸收剂，在给予的剂量下，它具有更大的对新合成骨头的保护作用。 与此对比，用PHT处理84天的大鼠的股骨的被切除髓腔含有极微量的焚 光标记。钙黄绿素在处死动物前的第9、 8、 2和1天注射。
此外，降钙素和阿仑膦酸保护响应去除骨髓后(BMX)并用PTH处理 21天而形成的骨头。如图7A中所示，骨髓腔中响应去除骨髓和接着21 天PTH处理所形成的骨头，受到后面63天给予的降4丐素或阿仑膦酸的保 护，这由来自已结合到矿化骨头中的4丐黄绿素的荧光信号显示出。与此对 比，用PHT处理84天的大鼠的股骨的被切除髓腔不再含有荧光标记。
20此外，图7B显示骨髓腔中响应去除骨髓后接着用PTH处理21天再 接着用抗吸收药物降钙素或阿仑膦酸处理63天所形成的骨头的Micro-CT 分析所获得的结果。降钙素保护响应去除骨髓并用PTH处理21天而形成 的骨头，而阿仑膦酸对该骨头的保护程度更大。与此对比，用PHT处理 84天的大鼠的股骨骨干的被切除髓腔不再含有不透射线(radio-dense)的骨 头。这些结构证实，在缺乏小梁骨的松质骨网络的解剖区域，持续PTH处 理导致骨吸收。但是，双膦酸盐的给予能保持位于这个部位的新形成骨头。
在一个优选的实施方案中，本发明的方法用于人受治疗者。但是，本 发明另外包括兽医应用。
在上述实施方案之外的又一个实施方案中，本发明包括以机械方式诱 导待治疗的受治疗者中的成骨细胞活性增加的额外步骤，该诱导是与如上 所述向所述受治疗者引入生物相容性材料如骨水泥和给予骨扩增剂如骨 合成代谢剂一起进行。各个步骤可以以任何顺序执行，但它们进行的时间 足够接近，使得至少一种骨扩增剂在受治疗者的血流中的浓度提高和所述 受治疗者中成骨细胞活性的机械诱导增加至少部分上重叠。在一个进一步 的任选的步骤中，可将抗吸收剂给予受治疗者，给予的持续时间和浓度足 以进一步降低由各种方法步骤之间的协同相互作用所形成的骨头的吸收。 防止这种吸收从而保持通过使用本发明方法实现的额外骨头生长的另外 一个因素是骨水泥的存在，这种材料起到"支架"或载体的作用，以使得可 以从中延续进一步的生长。 一旦形成了足量的骨头，可给予抗吸收剂以保 护已合成的骨头。
机械诱导可以是但不需 一定是通过使用这样的方法实现，该方法包括 以机械方式改变位于需要促进和保持这种额外骨生长的骨头中的骨髓腔 的内容物。实现骨髓腔内容物的这种改变的各种方法在下文中描述。
骨头生长的诱导可包括例如在这种骨头生长目前没有发生的部位产 生新的或额外的骨头，和/或刺激已经处于形成过程中的骨头的生长(即增 加其生长速度)。不以任何方式受到理论的约束，本申请人认为骨头生长的 诱导是因为以下两方面的组合作用产生的(l)受治疗者的成骨细胞活性的 机械诱导，及(2)受治疗者中至少一种骨合成代谢剂的血液浓度的提高。被 描述为通过本发明的方法形成的骨头，并不仅限于小梁骨，还应认为包括以下另外"类型"的骨头中的任何一种或多种密质骨、皮质骨和/或板层骨，
这一点在本说明书通篇适用。
在本发明的一个优选实施方案中，成骨细胞活性增加的机械诱导可通 过骨髓冲洗和切除的过程获得。同样，本申请人不想以任何方式受到理论 的约束，不过还是认为骨髓冲洗或机械过程导致骨髓腔中血凝块的形成， 这一形成通过一连串的生化反应促使受治疗者中成骨细胞活性的增加。
在另一个实施方案中，增加的成骨细胞活性或者可通过将机械诱导与 另外形式的诱导如生化诱导相偶联获得。这种生化诱导可通过将例如一定
量的血液因子如因子("F，)VII、纤维蛋白原或血纤蛋白、因子VIIa或它们 的组合给予受治疗者获得。组织或血管损伤后，通过血浆FVII/FVIIa与组 织因子(组织促凝血酶原激酶)的结合引发凝血。这个复合物(FVII/FVIIa + 促凝血酶原激酶)引发一系列的事件，导致凝血级联的激活，最终导致血纤 蛋白沉积和血小板激活。这个复杂的事件系列可部分上有助于骨髓中成骨 细胞的刺激。因子VII和Vila可市售获自例如Novo Nordisk公司。
用本发明方法获得的成骨细胞活性的增加可归因于多个因素，包括但 不需一定限于(l)成骨细胞分化，即额外成骨细胞的产生，(2)增加已经存在 的成骨细胞诱导受治疗者中的骨形成的活性和/或有效性，和(3)以上两方面 的组合。在本发明的一个优选实施方案中，成骨细胞活性的增加将包括所 有上述功能。
在本发明的一个实施方案中，方法另外包括"靶向"受治疗者的一个或 多个特定骨头以诱导骨头生长。这个靶向通过以机械方式改变每个被靶向 骨头中的骨髓腔内容物以诱导其中成骨细胞活性增加实现。
本发明的方法因此不仅可用于骨头修复，即如在创伤所致的骨折的情 况中，而且可用于在如下个体的情况中以部位特异性方式加固骨头，所述 个体经双能X射线吸收法("DEXA")或其他技术证实需要增加骨质量和/或 密度以防止骨折(例如患有骨质疏松症的个体)，或者因骨头弱化而遭受可 归因于诸如推骨碎裂病症的慢性疼痛。此外，本发明的方法另外有助于提 供(和保持)被需要充当假体如人工臀部、膝盖和肩膀和/或植入物如牙科植 入物的锚着物的新骨。新骨生长可靶向于有骨折风险的骨头，以提高强度 从而降低骨折风险。在本发明的一个实施方案中，可在机械诱导成骨细胞活性(不管是通过 增加成骨细胞形成和/或通过由现有成骨细胞增加骨头形成)的同时，将骨 合成代谢剂给予受治疗者，该机械诱导可例如通过改变骨髓腔实现。在优 选的实施方案中，例如通过冲洗髓腔和除去基质细胞，在压力下(例如通过 改变髓腔内外的相对压力)除去髓腔的骨髓和/或其他成分。
在另一个实施方案中，在这种机械诱导之后给予骨合成代谢剂。在另 一个实施方案中，可在机械诱导之前给予骨合成代谢剂，使得在进行机械 诱导的时候已经存在高水平的骨合成代谢剂，随后所述水平可保持或者间 歇持续一段持续时间。
如以上讨论所示，骨合成代谢剂可以如下方式给予口服、静脉内、 肌肉内、皮下、通过植入物、经黏膜、经皮、经直肠、经鼻、通过积存(depot) 注射或者通过吸入和肺部吸收。在另一个实施方案中，骨合成代谢剂可作 为延时释放制剂一次、多次或者在一个或多个长时间周期给予。优选的是， 合成代谢剂的高血液水平在机械诱导后至少间歇地维持约14至365天， 更优选约30至180天。曱状旁腺激素例如PTH[l-34]-NH2的间歇给予可每 日 一次或每周一次，所导致的血液浓度峰值在各次剂量之间回复到基线水 平，不过仍然导致骨合成代谢剂的血液水平的周期性提高，这个周期性提 高与最初以机械方式诱导的成骨细胞活性的提高重叠，而成骨细胞活性的 提高在机械诱导之后至少部分上由合成代谢剂维持。
在另外一个实施方案中，合成代谢剂选自甲状旁腺激素(PTH)、合成 代谢维生素D类似物、低密度脂蛋白受体相关蛋白5 (LRP5)激活剂或者硬 化蛋白与LRP5的结合的抑制剂、非基因组雌激素样信号转导的激活剂 (ANGELS)、骨形态发生蛋白(BMP)、胰岛素样生长因子(IGF)、成纤维细 胞生长因子(FGF)、硬化蛋白、瘦蛋白、前列腺素、抑制素、锶、生长激 素、生长激素释放因子(GHRF)、肝细胞生长因子(HGF)、降钙素基因相关 肽(CGRP)、曱状旁腺激素相关肽(PTHrP)、转化生长因子(TGF)-PGE-2及 其稳定类似物以及它们的组合。本文所用的术语曱状旁腺激素包括但不限 于天然曱状旁腺激素、天然甲状旁腺激素的截短物、天然曱状旁腺激素的 酰胺化截短物、酰胺化天然甲状旁腺激素以及它们的组合。在一个实施方案中，骨合成代谢剂是游离酸形式的截短型PTH[l-34]。 这个材料的FDA批准的药物制剂市售获自Eli Lilly & Co.公司，商品名为 Forteo (特立帕肽)。其他适用于本发明的骨合成代谢剂包括但不限于天然 甲状旁腺激素的酰胺化截短物、PTH[1-30]NH2 、 PTH[l-31]NH2 、 PTH[1-32]NH2、 PTH[1-33]NH2、 PTH[1-34]NH2以及它们的组合。在一个 优选的实施方案中，骨合成代谢剂是PTH[1-34]NH2。制备截短型甲状旁腺 激素的方法描述于Mehta等人的第6,103,495号美国专利。此外，对这种 截短型曱状旁腺激素进行酰胺化的方法，在例如Bertelsen等人的第 5,789,234号美国专利和Gilligan等人的第6,319,685号美国专利中提供。 这些专利每一个的内容都专门通过引用并入本文。
在本发明方法的 一个实施方案中，将足量的优选的截短型曱状旁腺激 素(参见上文的讨论)给予受治疗者，以达到和之后维持它在受治疗者中的 脉动血浓度在约50至约350 pg/ml,优选约100至约200 pg/ml，最优选约 150pg/ml。在另一个实施方案中，在机械改变骨髓腔内容物后不迟于7天， 将受治疗者中的甲状旁腺激素的血液浓度提高的其优选水平。本领域公 知，必须计算PTH骨合成代谢剂的适当剂量，以达到上述的血液浓度。例 如在可注射制剂的情况中，给予例如人受治疗者的剂量(以活性激素的纯重 量计)，可以是有关这些不同药剂的骨合成代谢活性的文献中所教导的剂 量。这种剂量如果通过胃肠外途径给予，可以但不需一定在约10-200吗 的范围，每日给予一次，更优选约20-100昭每剂量，最优选约20-50吗 每剂量。包含上述基于曱状旁腺激素药剂之外的骨合成代谢剂的可注射制 剂的剂量水平，与需要在人体中引起合成代谢反应的已知血液水平是一致 的。
在本发明的一个进一步的实施方案中，将祐:设置成或者适应于以物理
方式改变髓腔内容物从而刺激髓腔中成骨细胞活性的物体插入到被耙向 进行骨形成增强的骨头的骨髓腔中，实现成骨细胞活性的机械诱导。在另 一个实施方案中，机械改变可包括去除至少一部分髓腔内容物。合适的方 法是用溶液灌洗骨髓腔，以除去基质细胞。在某些实施方案中，生物相容 性材料的应用可用来去除骨髓细胞，从而用于诱导成骨细胞活性。在又一个进一步的实施方案中，本发明的方法另外包括将抗吸收剂给 予受治疗者，给予的时间和浓度足以基本上防止由成骨细胞活性所产生的 新骨的吸收。在一个实施方案中，可在给予骨合成代谢剂的同时给予抗吸 收剂。在另一个实施方案中，在给予骨合成代谢剂之后给予抗吸收剂。在 一个进一步的实施方案中，可在给予骨合成代谢剂的过程中开始抗吸收剂
在本发明的另一个实施方案中，可给予同时具有骨合成代谢性质和抗 再吸收性质的单一药剂。这种材料的实例包括但不限于雌激素、雷尼酸锶
和选择性雌激素受体调节剂(SERMS)。
在本发明方法的一个实施方案中，抗吸收剂可以是选自人降钙素、鲑 鱼降钙素("sCT")、鳗鲡降钙素、依降钙素、猪降钙素、鸡降钙素、降钙素 基因相关肽(CGRP)和它们的组合的降4丐素。在一个优选的实施方案中，抗 吸收剂是鲑鱼降钓素。降钙素当用作抗吸收剂时，其血液水平优选在约 5-500 pg/ml的范围，更优选约10-250 pg/ml，最优选20-50 pg/ml。此夕卜， 在例如可注射制剂的情况中，为达到上述血液水平所需的主题降4丐素药剂
导的水平。这种剂量可以但不需一定在约5-200吗的范围，每日给予一次， 更优选约5-50昭，最优选8-20昭，以纯药的重量计，每日给予。通过另 选途径给予即经鼻或经口给予的鲑鱼降4丐素(sCT)，将需要比以上讨论的剂 量更高的剂量。
或者，多种另外的抗吸收剂(即降钙素之外的抗吸收剂)可用于本发明 方法。这些主要包括激素替代疗法(HRT)药剂如选择性雌激素受体调节剂 (SERMS)、双膦酸盐、组织蛋白酶K抑制剂、雷尼酸锶和他们的各种组合。 另外的抗吸收剂的具体实例包括但不限于(l)可获自Wyeth Laboratories 的Premarin ,其包括雌激素作为活性成分，典型公认剂量为每日一片 0.625 mg片剂；(2)可获自Proctor & Gamble的Actonel ，其包4舌利塞膦酸 钠作为其活性成分，典型公认剂量为每日一片5 mg片剂或者每周一片35 mg片剂;(3) Eli Lilly & Co.出售的Evista ，其包括盐酸雷洛昔芬作为活 性成分，这个制剂的典型公认剂量为每日一片60 mg片剂；和(4)可获自 Merck Pharmaceuticals的Fosamax ,其包括阿仑膦酸作为活性成分，这个材料的典型剂量为10 mg/天或70 mg/周。另外的双膦酸盐包括Actonel (Proctor Gamble Aventis) 、 Ibandronate (GSK Roche)和 Zolendronate (Novartis)。
除另有指明或者从上下文显而易见外，本文的剂量是指不受药物赋形 剂、稀释剂、载体或其他成分影响的活性化合物的重量，但是这些其他成 分通常包括在可用于本发明方法的剂型的种类中。任何常用于制药工业的 剂型(即胶嚢剂、片剂、注射剂等)都适用于本发明，术语"赋形剂"、"稀释 剂，，或"载体，，包括在制药工业中通常与活性成分包含在一起的非活性成分。 例如，包括典型的胶囊、丸剂、肠溶衣、固体或液体稀释剂或赋形剂、香 料、防腐剂等。此外，要另外指出的是，对于所有本文推荐的剂量，主治 临床医生应监控个体患者反应，并相应调整剂量。
抗吸收剂可以以如下途径给予口服、静脉内、肌肉内、皮下、通过 冲直入物、经翁膜、经直肠、经鼻、通过积存(depot)注射、通过吸入和肺部 吸收或经皮。此外，抗吸收剂可一次、多次或者在一个或多个长时间周期 给予。
虽然已通过本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是许多其 他的变化和修改方案和其他的用途对本领域技术人员是显而易见的。因 此，本发明并不受本文的具体公开内容的限制，而仅受权利要求书的限定。
权利要求
1.一种在有需要的受治疗者中扩增骨头的方法，所述方法包括(a)以机械方式诱导所述受治疗者中的成骨细胞活性的增加；(b)在所述受治疗者中的已诱导了成骨细胞活性提高的骨头的内部中，安装足量的生物相容性材料，以在所述骨头内部形成支架，所述支架充当在所述内部中的新骨形成的载体；和(c)将足量的至少一种骨扩增剂给予所述受治疗者，以提高所述受治疗者中至少一种骨合成代谢剂的血液浓度，其中所述受治疗者中合成代谢剂的血液浓度的提高和所述受治疗者中成骨细胞活性的提高在时间上至少部分重叠。
2. 权利要求1的方法，其中所述生物相容性材料选自生物活性骨水 泥、骨形态发生蛋白、聚合物、纤维蛋白原、合成血纤蛋白、胶原凝胶、 胶原加羟基磷灰石悬浮液和它们的组合。
3. 权利要求2的方法，其中所述生物相容性材料是生物活性骨水泥， 所述骨水泥选自磷酸钓、羟基磷灰石妈、硫酸4弓和铝酸4丐。
4. 权利要求l的方法，其中所述骨扩增剂是骨合成代谢剂。
5. 权利要求4的方法，其中所述骨合成代谢剂选自甲状旁腺激素 (PTH)、合成代谢维生素D类似物、低密度脂蛋白受体相关蛋白5 (LRP5) 激活剂或者硬化蛋白与LRP5的结合的抑制剂、非基因组雌激素样信号转 导的激活剂(ANGELS)、骨形态发生蛋白(BMP)、胰岛素样生长因子(IGF)、 成纤维细胞生长因子(FGF)、瘦蛋白、前列腺素、抑制素、锶、生长激素、 生长激素释放因子(GHRF)、肝细胞生长因子(HGF)、降钙素基因相关肽 (CGRP)、曱状旁腺激素相关肽(PTHrP)、转化生长因子(TGF)-(31以及它们 的组合。
6. 权利要求5的方法，其中所述骨合成代谢剂是甲状旁腺激素，所述 激素选自天然甲状旁腺激素、天然甲状旁腺激素的截短物、天然甲状旁腺 激素的酰胺化截短物、酰胺化天然曱状旁腺激素以及它们的组合。
7. 权利要求6的方法，其中将足量的所述曱状旁腺激素给予所述受治 疗者，以达到在所述受治疗者中它的脉动血液浓度为约50-350 pg/ml。
8. 权利要求6的方法，其中所述足量的曱状旁腺激素为每剂量约10 mg纯重量的PTH激素。
9. 权利要求6的方法，其中所述曱状旁腺激素通过注射给予，所述足 量的甲状旁腺激素为每剂量约10-200 pg。
10. 权利要求6的方法，其中所述骨合成代谢剂为游离酸形式的 PTH[l-34]。
11. 权利要求6的方法，其中所述骨合成代谢剂是天然曱状旁腺激素 的酰胺化截短物，所述截短物选自PTH[1-30]NH2、 PTH[1-31]NH2、 PTH[1-32]NH2、 PTH[1-33]NH2、 PTH[1-34]NH2以及它们的组合。
12. 权利要求1的方法，其中所述骨扩增剂是至少一种造成所述受治 疗者中的内源合成代谢剂的水平提高的药剂。
13. 权利要求12的方法，其中所述造成所述受治疗者中的内源骨合成 代谢剂的表达提高的药剂选自钙解剂及抗硬化蛋白抗体。
14. 权利要求1的方法，所述方法进一步包括将抗吸收剂给予所述受
15. 权利要求14的方法，其中所述抗吸收剂是双磷酸盐或者是选自人 降钓素、鲑鱼降4丐素、鳗鲡降钙素、依降钙素、猪降钙素、鸡降钙素、降 钙素基因相关肽(CGRP)和它们的组合的降钙素。
16. 权利要求15的方法，其中所述抗吸收剂是鮭鱼降钙素，且其中所 述鲑鱼降钙素以经计算能实现它的基本上持续的血液浓度在约5-500 pg/ml的量给予所述受治疗者。
17. 权利要求16的方法，其中所述鲑鱼降钙素的量为每剂量约5吗-5 mg纯重量的降4丐素。
18. 权利要求16的方法，其中所述鲑鱼降钩素通过注射给予，所述鮭 鱼降钙素的量为每剂量约5吗-200 )ig。
19. 权利要求1的方法，其中所述骨扩增剂是甲状旁腺激素，且其中 在所述机械诱导后不迟于7天，将所述受治疗者中的所述甲状旁腺激素的 血液浓度才是高到约50-350 pg/ml的水平。
20. 权利要求1的方法，所述方法另外包括在所述受治疗者的颚区中 形成足量的额外骨头，以给植入到所述颚区中的牙植入物提供锚着物。
21. 权利要求1的方法，所述方法另外包括在所述受治疗者的一个或 多个被靶向骨头中形成足量的额外骨头，以便植入到至少 一个所述被靶向 骨头中的假体装置得以牢固锚着于其上。
22. 权利要求1的方法，所述方法另外包括在所述受治疗者中形成足量的额外骨头，以充当锚着于所述额外骨头的中空、可调节插入物的牢固 锚着物。
23. 权利要求1的方法，所述方法进一步包括靶向所述受治疗者的至 少一个推骨以进行额外骨形成，其中将足量的骨头加到所述至少一个推 骨，使得所述受治疗者基本上免除由于推骨碎裂所致的慢性疼痛。
24. 权利要求1的方法，其中在所述受治疗者的至少一个推骨上，额 外骨头以足以加固所述至少一个推骨而使它稳定的量形成。
25. 权利要求1的方法，其中所述生物相容性材料通过注射给予到选 自以下的部位中近端股骨、臀骨、远端桡骨、近端肱骨、跟骨、肋骨、 胫骨和骶骨。
26. 权利要求1的方法，其中所述骨扩增剂以选自以下的方式给予 口服、经鼻、经皮、经直肠、皮下和静脉内。
27. —种用以促进和保持缺乏足够小梁骨支架的骨头的内部中的骨头 生长，以基本上防止其中所形成的新骨的吸收的药盒，所述药盒包含(a) 至少一个其中有至少一种适于在所述骨头内部形成额外量的支架 的生物相容性材料的容器；(b) 至少一个其中有骨扩增剂的容器；和(c) 用于改变至少 一个被靶向骨头中的骨髓腔内容物的机械改变装置。
28. 权利要求27的药盒，其中所述生物相容性材料是生物活性骨水泥
29. 权利要求27的药盒，其中所述骨扩增剂是骨合成代谢剂。
30. 权利要求27的药盒，所述药盒进一步包含至少一个其中有至少一 种抗吸收剂的容器。
31. 权利要求27的药盒，所述药盒进一步包含用以去除所述骨髓腔的 至少一部分内容物的去除装置。
全文摘要
一种在有需要的受治疗者中扩增骨头的方法，所述方法包括在位于该受治疗者中的骨头的内部安装足量的生物相容性材料以在该骨头内部形成支架，其中该支架充当新骨在该骨头内部的形成的载体，和将足量的至少一种骨扩增剂给予该受治疗者以提高该受治疗者中至少一种合成代谢剂的血液浓度。所述方法可进一步包括将至少一种抗吸收剂以足以基本上防止新骨生长的吸收的量给予该受治疗者。在另一个实施方案中，所述方法可进一步包括以机械方式诱导该受治疗者中的成骨细胞活性增加的步骤，其中该合成代谢剂的血液浓度的提高和成骨细胞活性的提高至少在时间上部分重叠。
文档编号A61K38/00GK101663043SQ200780052739
公开日2010年3月3日 申请日期2007年4月27日 优先权日2007年4月27日
发明者A·维内里, J·P·吉利甘, N·M·梅塔, 基兰·P·墨菲 申请人:尤尼基因实验室公司;耶鲁大学