包含喹硫平的延释组合物及其制备方法

专利名称：：包含喹硫平的延释组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂革(S卩，喹硫平(queti即ine))的制剂。更具体而言，本发明涉及包含喹硫平或其可药用盐的延释(extendedrelease)药物组合物。具有通用名〃喹硫平〃的化合物ll-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂革(参见式1)和其可药用盐显示有用的抗多巴胺能活性，并可用作例如抗精神病药物(例如用于治疗精神病表现)或者用作治疗多动症(hyperactivity)。该化合物可用作抗精神病药物，同时相当地降低了引起如急性张力失常、急性运动障碍、假帕金森综合征和迟发性运动障碍等副作用的可能性，所述副作用可因典型抗精神病药或者神经镇静药的使用而引起。式1喹硫平或其可药用盐的制备、物理性质和有益的药理性质描述在欧洲专利240，228和282，236以及在美国专利4，879，288中，在此将这些专利的内容以其整体引入作为参考。在治疗和预防各种疾病中，期望以延释形式提供活性药物成分。延释可在延长的时期中提供大致均匀和恒速的释放，并且无需活性成分的频繁给药就可获得令人期望的活性成分的血药浓度或血浆浓度。尽管在本领域中已知存在多种使用胶凝剂例如羟丙基甲基纤维素(在本文中也称为"HPMC"和"羟丙甲纤维素(hypromellose)")的延释组合物，但是已经发现由于种种原因难以配制可溶药物与如羟丙甲纤维素那样的胶凝剂的延释制剂。主要的是，已经发现难以实现期望的溶解性能(dissolutionprofiles)或者难以控制可溶于含水介质的活性成分的释放速度(如喹硫平那样的情形，其微溶于水以及可溶于酸)。其它的问题是，上述
背景技术：
：活性成分往往产生一种易于发生称为剂量倾卸(dosedumping)的现象的延释产物。即，活性成分的释放延迟一定的时间，但是一旦释放开始发生则释放速度非常高。此外，所述活性成分的血浆浓度往往发生波动，从而增加了中毒的可能性。而且，还观察到活性成分血浆浓度的某种程度的昼夜变化(diurnalvariation)。由于在一些药物组合物的组分之间的各种物理和化学的相互作用，因此也常常难以按产生期望物理性质或化学性质的制剂的方式合并各组分。因此，期望提供如ll-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂革或可药用盐那样的水溶性药物的延释制剂，所述延释制剂提供改善的性能以及可克服或者至少减轻一种或多种上述困难。
发明内容本发明提供了包含喹硫平或其可药用盐的制剂及制备该制剂的方法。—种制剂可包含含有胶凝剂、ll-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂革或其可药用盐例如半富马酸盐、以及一种或多种可药用赋形剂的亲水基质。可存在于本发明的实施方式中的胶凝剂的实例包括物质例如羟丙纤维素、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、卡波姆(carbomer)、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯酮等或者它们的混合物。在某些实施方式中，所述胶凝剂可包含羟丙甲纤维素。可这样选择与喹硫平和任何赋形剂组合的胶凝剂的量以使得活性成分以受控的方式历时约24小时从制剂中释出。胶凝剂可以按约550%(重量)的范围存在。该范围可以是约510%。该范围可以是约2050%。该范围可以是约2550%。该范围可以是2850%。该范围可以是3050%。(除非另外指出，本文所用的重量％是相对于排除了任何包衣重量的片芯片剂重量)本发明的一些实施方式可包括包含不止一个等级的聚合物的羟丙甲纤维素混合物。羟丙甲纤维素聚合物可以几种商品名购得，例如从theDowChemicalCompany,U.S.A.以METHOCEL②E、F、J和K以及从Shin-Etsu，Ltd.，J即an以MET0L0SE60SH、65SH和90SH购得。这些等级可在甲氧基和羟丙基含量以及粘度等其它性质上不同。即使是相同等级的，不同批次的羟丙甲纤维素也可在甲氧基和羟丙基含量以及粘度等其它性质上不同。制剂可包含缓冲液或pH调节剂，例如如果活性成分显示pH依赖的溶解度时，如喹硫平盐例如富马酸喹硫平那样。制剂一般包含一种或多种赋形剂。所述赋形剂可包括稀释剂例如乳糖、微晶纤维素、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、明胶、阿拉伯胶、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙、磷酸钠、碳酸钠等，优选乳糖和微晶纤维素；润滑剂例如硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙或硬脂酸镁等，优选硬脂酸镁；粘合剂例如蔗糖、聚乙二醇、聚维酮(povidone)(聚乙烯吡咯酮)、玉米淀粉、预胶化的淀粉等等；着色剂例如氧化铁、FD&C染料、色淀等；调味剂；以及pH调节剂，所述pH调节剂包括合适的有机酸或其碱金属盐(例如锂、钠或钾盐)，例如苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、己二酸等或者它们的相应碱金属盐，优选上述酸的碱金属盐，具体为柠檬酸的钠盐(即柠檬酸钠)。众所周知，一些赋形剂具有多重功能，例如既为稀释剂又为粘合剂。在本发明的一些实施方式中，制剂可以固体剂型存在，所述固体剂型例如包含11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂革半富马酸盐("富马酸喹硫平")、6_18%重量的拧檬酸钠二水合物、30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的片剂、锭剂或者其它合适的剂型，其中所述30.0%重量的15-29是第一羟丙基甲基纤维素组分；所述30.0%重量的羟两基甲基纤维素的其余部分是第二羟两基甲基纤维素组分；并且所述第一组分和第二组分分别对应于"表观粘度"(见下文)在80厘泊("cp")和120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。所述片剂可包含11_12%重量的11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][l，4]硫氮杂革半富马酸盐。所述片剂可包含29.5-30.5%重量的11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂蕈半富马酸盐。所述片剂可包含37.9-38.9%重量的11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂革半富马酸盐。在一些实施方式中，所述片剂可包含52.4-53.4%重量的11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂箪半富马酸盐。在一些实施方式中，羟丙基甲基纤维素的粘度与2%重量的羟丙基甲基纤维素在20。C水中的Ubbelohde粘度计表观粘度(Ubbelohdeviscometerapparentviscosity)—致，如使用在美国药典(TheUnitedStatesPharmacopoeia,USP30-NF25)，UnitedStatesPharmacopoeiaConvention,Inc.2007，p.2323中所述的方法测定。在本发明的一些实施方式中，所述制剂包含以约7.212.5%重量存在的柠檬酸钠二水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以7.2%重量存在的柠檬酸钠二水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以11.5%重量存在的柠檬酸钠二水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以12.5%重量存在的柠檬酸钠二水合物。在本发明的一些实施方式中，所述制剂包含以至多约30%重量存在的乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以25.1%重量存在的乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以13.0%重量存在的乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以8.8%重量存在的乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以1.8%重量存在的乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以至多约30%重量存在的微晶纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含以25.1%重量存在的微晶纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含以13.0%重量存在的微晶纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含以8.8%重量存在的微晶纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含以1.8%重量存在的微晶纤维素。在一些实施方式中，所述片剂包含在约1%重量和3%重量之间的硬脂酸镁。在一些实施方式中，所述片剂包含1%重量的硬脂酸镁。在一些实施方式中，所述片剂包含1.5%重量的硬脂酸镁。在一些实施方式中，所述片剂包含2.0%重量的硬脂酸镁。在一些实施方式中，所述羟丙基甲基纤维素包含占羟丙基甲基纤维素重量的9.813.4%的羟丙氧基，如核磁共振(〃NMR〃)测量。在一些实施方式中，所述羟丙基甲基纤维素包含占羟丙基甲基纤维素重量的26.429.2%的甲氧基，如NMR测量。在本发明的一些实施方式中，所述固体剂型例如在500mg总片芯质量中包含50毫克(〃mg〃)的喹硫平。在一些实施方式中，所述固体剂型例如在575mg总片芯质量中包含150mg的喹硫平。在一些实施方式中，所述固体剂型例如在600mg总片芯质量中包含200mg的喹硫平。在一些实施方式中，所述固体剂型例如在870mg总片芯质量中包含400mg的喹硫平。在本发明的一些实施方式中，所述制剂以包含50mg喹硫平的固体剂型存在，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起血浆浓度(以毫微克喹硫平/毫升血浆计)高达约在摄入后1小时时67.6毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后4小时时124毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后8小时时105毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后12小时时74.3毫微克喹硫平/毫升血桨；以及在摄入后16小时时236毫微克喹硫平/毫升血桨。在本发明的一些实施方式中，所述制剂以包含200mg喹硫平的固体剂型存在，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起血浆浓度(以毫微克喹硫平/毫升血浆计)在摄入后1小时时高达约251毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后4小时时介于约32.2毫微克喹硫平/毫升血浆和约416毫微克喹硫平/毫升血浆之间；在摄入后8小时时高达约496毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后12小时时介于约4.6毫微克喹硫平/毫升血桨和约323毫微克喹硫平/毫升血桨之间；以及在摄入后16小时时高达约251毫微克喹硫平/毫升血浆。在本发明的一些实施方式中，所述制剂以包含400mg喹硫平的固体剂型存在，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起血浆浓度(以毫微克喹硫平/毫升血浆计)在摄入后1小时时介于约15.9毫微克喹硫平/毫升血桨和约391毫微克喹硫平/毫升血桨之间；在摄入后4小时时高达约1052毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后8小时时介于约63.1毫微克喹硫平/毫升血桨和约785毫微克喹硫平/毫升血桨之间；在摄入后12小时时介于约11.1毫微克喹硫平/毫升血桨和约613毫微克喹硫平/毫升血桨之间；以及在摄入后16小时时高达约448毫微克喹硫平/毫升血桨。在本发明的一些实施方式中，剂型包含30.0%重量的羟丙基甲基纤维素和7.2%重量的柠檬酸钠二水合物。在某些实施方式中，所述30.0%重量的15-29是第一羟丙基甲基纤维素组分；所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的其余部分是第二羟丙基甲基纤维素组分；并且所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在80cp和120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，所述剂型的粘度与2%重量的羟丙基甲基纤维素在2(TC水中的Ubbelohde粘度计表观粘度一致，如使用在美国药典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP30-NF25)，UnitedStatesPharmacopoeiaConvention,Inc.2007，p.2323中所述的方法测定。在一些实施方式中，所述第一组分和第二组分的粘度分别为80-120cp和3000-5600cp。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含50mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起喹硫平的时间依赖性血浆浓度(time-d印endentbloodplasmaquetiapineconcentration)(以毫微克喹硫平/毫升血桨计)，所述血桨喹硫平的峰值浓度Cmax为至多约239，并且所对应的时间tmax为摄入后2小时和16小时之间。在一些实施方式中，所述浓度的C24值高达约39.2并且所对应的时间t24为摄入后24小时；以及Cmax:C24比至多约35.2。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含200mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起喹硫平的时间依赖性血桨浓度(以毫微克喹硫平/毫升血桨计)，所述血浆喹硫平的峰值浓度Cmax介于约3.9和约601之间，并且所对应的时间tmax为摄入后2小时和8小时之间。在一些实施方式中，所述浓度的C24值高达约156并且所对应的时间t24为摄入后24小时；以及Cmax:C24比高达约20.9。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含400mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起喹硫平的时间依赖性血桨浓度(以毫微克喹硫平/毫升血桨计)，所述血浆喹硫平的峰值浓度Cmax介于约80和约1109之间，并且所对应的时间tmax为摄入后3小时和8小时之间。在一些实施方式中，所述浓度的C24值高达约265并且所对应的时间t24为摄入后24小时；以及Cmax:C24比高达约25.9。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含50mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的(distinct)喹硫平的时间依赖性血桨浓度(以毫微克喹硫平/毫升血桨计)，所述血桨喹硫平的峰值浓度Care,max介于约5.1和约117毫微克喹硫平/毫升血浆之间，C_,max所对应的时间为摄入后2.5小时和3.5小时之间。在一些实施方式中，所述相异的浓度的平均值Care,24约14.8并且所对应的时间为摄入后24小时；以及Care,maxCave，24比为纟勺4.1。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含200mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的喹硫平的时间依赖性血桨浓度，所述血桨喹硫平的峰值浓度Care,max高达约550.4毫微克喹硫平/毫升血浆，Care,max所对应的时间为摄入后5.5小时和6.5小时之间。在一些实施方式中，所述相异的浓度的平均值Care,24为约64.9并且所对应的时间为摄入后24小时；以及Cave,max:Cave,24比为约4.0。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含400mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的喹硫平的时间依赖性血桨浓度，所述血桨喹硫平的峰值浓度Cave,max高达约1062毫微克喹硫平/毫升血浆，C^,^所对应的时间为摄入后2.5小时和3.5小时之间。在一些实施方式中，所述相异的浓度的平均值C_,24为约114并且所对应的时间为摄入后24小时；以及Cave,max:Cave,24比为约4.6。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含50mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的喹硫平的时间依赖性血桨浓度，所述血桨喹硫平浓度的曲线下累积面积AUC。在摄入后1小时时高达46;在摄入后4小时时介于8与352之间；在摄入后8小时时介于34与789之间；在摄入后12小时时介于83与1092之间；在摄入后16小时时介于111与1396之间；在摄入后24小时时高达1935;其中AUC。的单位为(毫微克喹硫平)X小时/毫升。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含200mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的喹硫平的时间依赖性血桨浓度，所述血桨喹硫平浓度的曲线下累积面积AUC。在摄入后1小时时高达177;在摄入后4小时时介于35与1318之间；在摄入后8小时时介于188与3115之间；在摄入后12小时时介于251与4650之间；在摄入后16小时时介于362与5666之间；在摄入后24小时时介于441与6899之间；其中AUCcum的单位为(毫微克喹硫平)X小时/毫升。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含400mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的喹硫平的时间依赖性血桨浓度，所述血桨喹硫平浓度的曲线下累积面积AUC。在摄入后1小时时介于3与320之间；在摄入后4小时时介于143与2677之间；在摄入后8小时时介于575与6158之间；在摄入后12小时时介于916与8722之间；在摄入后16小时时介于1037与10685之间；在摄入后24小时时介于1031与13033之间；其中AUCOT的单位为(毫微克喹硫平)X小时/毫升。在本发明的一些实施方式中，制剂包含富马酸喹硫平和30.0%的羟丙基甲基纤维素，其中所述30.0%的15-29是第一羟丙基甲基纤维素组分，使得该制剂满足预定的溶解标准；所述30.0%的其余部分是第二羟两基甲基纤维素组分；所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在80cp和120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含11_12%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含29.5-30.5%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含37.9-38.9%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含52.4_53.4%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含喹硫平或其可药用盐，其中所述喹硫平含量为约9.6%重量至约10.4%重量，并且其中所述制剂包含约30%重量的羟丙基甲基纤维素和约7.2%重量的柠檬酸钠二水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含喹硫平或其可药用盐，其中所述喹硫平含量为约25.6%重量至约26.5%重量，并且其中所述剂型包含约30%重量的羟丙基甲基纤维素和约12.5%重量的拧檬酸钠二水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含喹硫平或其可药用盐，其中所述喹硫平含量为约32.9%重量至约33.8%重量，并且其中所述剂型包含约12.5%重量的拧檬酸钠二水合物和约30%重量的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含喹硫平或其可药用盐，其中所述喹硫平含量为约37.1%重量至约38.0%重量，并且其中所述剂型包含约12.5%重量的拧檬酸钠二水合物和约30%重量的羟丙基甲基纤维素，并且其中所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的约15-约29是第一羟丙基甲基纤维素组分；所述30.0%的其余部分是第二羟丙基甲基纤维素组分；并且所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在约80cp和约120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在约3000cp和约5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素，其中所述第一羟丙基甲基纤维素等级对第二羟丙基甲基纤维素等级之比不为25.05.0。在一些实施方式中，所述制剂包含喹硫平或其可药用盐，其中所述喹硫平含量为约45.5%重量至约46.4%重量，并且其中所述剂型包含约11.5%重量的拧檬酸钠二水合物和约30%重量的羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，本发明包括有效治疗人的精神病的方法，其包括给病人按一天一次的基础口服含喹硫平或其可药用盐的口服延释剂型(oralextendedreleasedosage)，其中所述喹硫平含量是50mg，所述口服延释剂型稳态提供的所述抗精神病药物的达峰时间(timetomaximumplasmaconcentration)(t隨)为约2至约16小时，所提供的峰值血浆浓度(Cmax)大于或等于在约24小时的所述抗精神病药物的血浆浓度4倍，并且所述口服延释剂型在对患者给药后对精神病提供约24小时或更长的有效治疗。在一些实施方式中，本发明包括有效治疗人的精神病的方法，其包括给病人按一天一次的基础口服含喹硫平或其可药用盐的口服延释剂型，其中所述喹硫平含量是150mg，所述口服延释剂型稳态提供的所述抗精神病药物的达峰时间(tmax)为约2至约16小时，所提供的峰值血浆浓度(Cmax)大于或等于在约24小时的所述抗精神病药物的血浆浓度4倍，并且所述口服延释剂型在对患者给药后对精神病提供约24小时或更长的有效治疗。在一些实施方式中，本发明包括有效治疗人的精神病的方法，其包括给病人按一天一次的基础口服含喹硫平或其可药用盐的口服延释剂型，其中所述喹硫平含量是200mg，所述口服延释剂型稳态提供的所述抗精神病药物的达峰时间(tmax)为约2至约8小时，所提供的峰值血浆浓度(Cmax)大于或等于在约24小时的所述抗精神病药物的血浆浓度4倍，并且所述口服延释剂型在对患者给药后对精神病提供约24小时或更长的有效治疗。在一些实施方式中，本发明包括有效治疗人的精神病的方法，其包括给病人按一天一次的基础口服含喹硫平或其可药用盐的口服延释剂型，其中所述喹硫平含量是400mg，所述口服延释剂型稳态提供的所述抗精神病药物的达峰时间(tmax)为约3至约8小时，所提供的峰值血浆浓度(Cmax)大于或等于在约24小时的所述抗精神病药物的血浆浓度4倍，并且在给药时间与给药后24小时之间的曲线下面积(AUC^,m)大于或等于约6000毫微克小时/毫升，并且所述口服延释剂型在对患者给药后对精神病提供约24小时或更长的有效治疗。在一些实施方式中，当制剂的溶解过程发生在转速为200转/分钟并含有900毫升的0.05摩尔浓度的柠檬酸钠和0.09当量的氢氧化钠的篮形装置中，并在5小时后向所述篮形装置中添加100毫升的0.05摩尔浓度的磷酸钠和0.46当量的氢氧化钠在所述溶解过程的第一个1小时期间所述喹硫平不超过20%溶解。在一些实施方式中，在所述溶解过程的第一个6小时期间所述喹硫平的47-69%溶解。在一些实施方式中，在所述溶解过程的第一个12小时期间所述喹硫平的65-95%溶解。在一些实施方式中，在所述溶解过程的第一个20小时期间所述喹硫平至少85%溶解。在本发明的一些实施方式中，制剂包含富马酸喹硫平和30.0%的羟丙基甲基纤维素，其中所述30.0%的15-29为第一羟丙基甲基纤维素组分，使得该制剂最佳显示至少一个溶解目标；所述30.0%的其余部分是第二羟两基甲基纤维素组分；所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的其余部分是第二羟丙基甲基纤维素组分；所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在80cp和120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含11_12%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含29.5-30.5%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含37.9-38.9%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含52.4-53.4%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，第一目标为，当溶解过程发生在转速为200转/分钟并含有900毫升的0.05摩尔浓度的柠檬酸钠和0.09当量的氢氧化钠的篮形装置中，在5小时后向11所述篮形装置中添加100毫升的0.05摩尔浓度的磷酸钠和0.46当量的氢氧化钠在所述溶解过程的第一个6小时期间58%的喹硫平溶解。在一些实施方式中，第二目标为，在所述溶解过程的第一个12小时期间80%的喹硫平溶解。本发明的一些实施方式中，固体剂型包括一剂量的喹硫平(adoseofqueti即ine)，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起喹硫平的时间依赖性血浆浓度，所述剂型的平均具有剂量标度的浓度(dose-scaledconcentration)，C/剂量，即介于给药后1小时时约0.433和约0.678之间；给药后4小时时约1.01和约1.35;给药后8小时时约0.930和约1.35;给药后12小时时约0.590和约1.07;以及给药后16小时时约0.204和约1.22;其中所述剂量介于49.5mg和249.5mg之间，并且C以毫微克喹硫平/毫升血浆表示。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包括一剂量的喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起喹硫平的时间依赖性血浆浓度，所述剂型的平均具有剂量标度的浓度，C/剂量，即介于给药后1小时时约O.433和约0.678之间；给药后4小时时约1.01和约1.35;给药后8小时时约0.930和约1.35;给药后12小时时约0.590和约1.07;以及给药后16小时时约0.204和约1.22;其中所述剂量大于350mg，并且C以毫微克喹硫平/毫升血浆表示。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含一定量的喹硫平和30.0%的羟丙基甲基纤维素，其中所述30.0%的15-29是第一羟丙基甲基纤维素组分，使得该制剂最佳地显示时间依赖性的比，即C:剂量；所述30.0%的其余部分是第二羟丙基甲基纤维素组分；所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在80cp和120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素；并且C:剂量在下式定义的范围内其中C为在对人进行给药所述喹硫平后时间t时喹硫平的平均血桨浓度，以毫微克喹硫平/毫升血浆计；基数在0.1227和0.2428之间并包括端值；Ke在0.2344和0.2678之间并包括端值；Ka在0.1396和0.1592之间并包括端值；并且剂量在49.5mg和249.5mg之间。在一些实施方式中，固体剂型包含一定量的喹硫平和30.0%的羟丙基甲基纤维素，其中所述30.0%的15-29是第一羟丙基甲基纤维素组分，使得该制剂最佳地显示时间依赖性的比，即C:剂量；所述30.0%的其余部分是第二羟两基甲基纤维素组分；所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在80cp和120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素；并且C:剂量在下式定义的范围内<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中C为在对人进行给药所述喹硫平后时间t时喹硫平的平均血桨浓度，以毫微克喹硫平/毫升血浆计；基数在0.1227和0.2428之间并包括端值；Ke在0.2344和0.2678之间并包括端值；Ka在0.1396和0.1592之间并包括端值；并且所述剂量大于350mg。本发明可包括制备具有包含活性成分、第一组分和第二组分的组合物的固体剂型的方法。所述活性成分可以是喹硫平。在本发明的一些实施方式中，该方法可包括将对应于第一组分的第一数据输入多变量模型；将对应于第二组分的第二数据输入模型；利用该模型，确定第一组分的量和第二组分的量之间的比，使得该剂型在所述组合物包含与以该比为比例的第一组分和第二组分时满足溶解标准。例如，该方法可用于在面对组分性质的变化时发现用于获得所期望的溶解性能的组分比，所述组分性质的变化例如各批次间或各来源间的差异可出现在剂型制造例如延长时期的商业规模制备过程中，以及例如当相同组分批次不容易获得时。在一些实施方式中，所述第一组分和第二组分分别包含第一羟丙基甲基纤维素批次和第二羟丙基甲基纤维素批次。在一些实施方式中，所述第一批次和第二批次分别具有第一粘度和第二粘度，并且所述第一粘度不同于所述第二粘度。在一些实施方式中，所述第一粘度在范围80-120cp内，而所述第二粘度在范围3000-5600cp内。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括分别对应于第一批次和第二批次的测得粘度。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括所述第一批次和第二批次各自的羟基丙氧基含量。在一些实施方式中，所述羟基丙氧基含量中至少一个是利用核磁共振测量的。在一些实施方式中，甲氧基含量中至少一个是利用核磁共振测量的。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括分别对应于第一批次和第二批次的重均分子量(以下适当地称为"分子量")。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括第一批次和第二批次各自的甲氧基含量。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括分别对应于第一批次和第二批次的颗粒尺寸信息。颗粒尺寸信息可表征为例如，ioo目透过百分率(可从供应商的分析证书中得到的指数；较小的筛〃目〃尺寸31/2至400标明在筛网中每直线英寸的筛孔数。因此100筛目具有100筛孔/英寸。例如，100筛目可具有149X149微米的孔。100筛目透过百分率因而是直径小于149微米的颗粒的重量百分数)。颗粒尺寸还可表征为中值颗粒直径(D50)和/或颗粒尺寸范围，这二者均可利用激光衍射技术测定。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括分别对应于第一批次和第二批次的数均分子量(以下称为"分子数(molecularnumber)")信息。在一些实施方式中，所述方法包括将对应于所述组合物的喹硫平盐含量输入模型中。在一些实施方式中，所述方法包括将对应于组合物的赋形剂含量输入模型中。在一些实施方式中，所述方法包括将剂型重量输入模型中。在一些实施方式中，所述方法包括将对应于组合物的喹硫平的量输入模型中；其中所述第一数据和第二数据包括关于第一批次和第二批次各自的羟基丙氧基含量和分子量信息。在一些实施方式中，所述羟基丙氧基含量表征为总的羟丙基甲基纤维素重量的重在一些实施方式中，第一成分与第二成分之比具有最小值15%组合物重量1315%组合物重量；和最大值29%组合物重量1%组合物重量。在一些实施方式中，当在处于预定的条件一定的时间时固体剂型的制剂以预定范围内的程度进行溶解时，溶解标准得到满足。在一些实施方式中，当所述程度在所述范围内最优时，所述溶解标准得到满足。在一些实施方式中，当所述比是第一比时，使用模型包括预计第二比的溶解；以及当所述程度较对应于第二比的溶解更接近于所述范围的中心时溶解程度是最优的。本发明可包括制备剂型的方法，所述方法通过对第一组分和第二组分分别的第一性质和第二性质建立比与溶解性能信息之间的相关性；其中所述比为第一组分的量与第二组分的量之比，如此使得当组合物包含以该比为比例的第一组分和第二组分时该剂型满足溶解标准。在一些实施方式中，所述第一性质促进溶解；而第二性质妨碍溶解。在一些实施方式中，所述第一性质对应于羟基丙氧基含量。在一些实施方式中，所述第二性质对应于粘度、分子量或分子数。在一些实施方式中，所述第一性质对应于羟基丙氧基含量而且所述第二性质对应于粘度。在一些实施方式中，所述溶解性能信息包括对应于时间的第一值和对应于在该时间的溶解程度的第二值。在一些实施方式中，所述相关性可包含在多变量模型中。该方法可包括测量多个分批的羟丙基甲基纤维素的羟基丙氧基和甲氧基。在一些实施方式中，所述测量利用核磁共振(NMR)完成。第一等级的羟丙甲纤维素具有第一粘度而第二等级的羟丙甲纤维素可具有第二粘度。所述方法可包括将所述第一等级的羟丙甲纤维素和第二等级的羟丙甲纤维素各自的片剂强度(tabletstrength)和羟基丙氧基含量和分子量输入多变量模型。该方法还可包括将所述第一等级的量与所述第二等级的量之间的一系列的比输入模型中。所述方法还可包括利用该模型确定对应于预测的溶解性能的最佳比，所述预测的溶解性能与目标曲线的偏差小于利用其它的比而获得的偏差。作为选择，所述方法可包括利用该模型确定至少一个产生满足所期望溶解性能的制剂的比。在一些实施方式中，所述模型可以是人工神经网络(〃ANN")模型。在一些实施方式中，所述相关性可包含在查找表(look-uptable)中。本发明的上述和其它特征、其性质和各种优点在考虑了下面的具体描述和附图时将会更明显，其中图1是根据本发明原理可使用的化学结构的示意图。图2是显示根据本发明原理可使用的制造过程的流程图。图3是显示基于根据本发明原理的制剂的临床数据的图。图4是显示基于根据本发明原理的制剂的临床数据的图。图5是显示基于可利用根据本发明原理的方法获得的制剂的临床数据的图。图6是显示基于根据本发明原理的制剂的临床数据的图。图7是显示来自图3-6的归一化临床数据的图。图8是显示不同因素对根据本发明原理的制剂的性质的影响的图。图9是显示聚合物化学属性与聚合物特性之间的相关性的图。图10是显示聚合物物理属性与聚合物特性之间的相关性的图。图11是显示基于根据本发明原理的制剂的体外溶解数据的图。图12是显示可根据本发明原理使用的胶凝剂的特性的图。图13是显示可根据本发明原理使用的不同等级的羟丙甲纤维素的羟丙甲纤维素释放的图。图14是显示可根据本发明原理使用的药物和羟丙甲纤维素的释放的图。图15是显示可根据本发明原理使用的多变量模型的结构的示意图。图16是显示根据本发明原理的多变量模型的示意图。图17是显示根据本发明原理的预测数据和接受标准的图。图18是显示利用图15模型的方法的流程图。图19是显示利用图15模型的方法的流程图。图20是根据本发明原理的示例性数据表。图21是基于根据本发明原理的制剂的体外溶解数据的图。图22是基于根据本发明原理的制剂的体外溶解数据的图。图23是基于根据本发明原理的制剂的体外溶解数据的图。图24是基于根据本发明原理的制剂的体外溶解数据的图。图25是基于根据本发明原理的制剂的体外溶解数据的图。具体实施例方式除非另外指出，本文所用的所有科技术语均具有与本发明所属领域内的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文所述的那些相类似或等价的方法和材料也可用于本发明的实施或试验，但是合适的方法和材料描述于下。材料、方法和实施例仅是示例性的并不意在作出限制。本文所提及的所有的出版物、专利和其它文档都以其整体并入本文。为了进一步定义本发明，本文提供了下面术语和定义。术语"治疗(treating)"或"处置(treatment)"意在包括但不限于减轻或缓和在哺乳动物例如人中的症状如精神障碍或多动症。术语〃患者〃是指包括哺乳动物(例如人)在内的动物。术语〃生物利用度〃包括但不限于涉及活性成分或活性部分从药品中吸收和在作用位点处可利用的速度和程度。术语"延释(extendedrelease)"包括但不限于经配制的产品以使药物在给药后延长的时期中可利用。—种制剂可包含含有胶凝剂、ll-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂萆或其可药用盐例如半富马酸盐、以及一种或多种可药用赋形剂的亲水基质。可存在于本发明的实施方式中的胶凝剂的实例包括物质例如羟丙纤维素、羟甲纤维素、羟乙纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯酮等或者它们的混合物。在某些实施方式中，所述胶凝剂可包含羟丙甲纤维素(hypromellose)。可这样选择与喹硫平和任何赋形剂组合的胶凝剂的量以使得活性成分以受控的方式历时约24小时从制剂中释出。胶凝剂可以按约550%(重量)的范围存在。该范围可以是约540%。该范围可以是约835%。该范围可以是约1035%。该范围可以是1030%。该范围可以是1530%。(除非另外指出，本文所用的重量％是相对于排除了任何包衣重量的片芯片剂重量)本发明的一些实施方式可包括包含不止一个等级的聚合物的羟丙甲纤维素混合物。聚合物可以几种商品名购得，例如从theDowChemicalCompany，U.S.A.以METHOCELE、F、J和K以及从Shin-Etsu，Ltd.，Japan以MET0L0SE60SH、65SH和90SH购得。这些等级可在甲氧基和羟丙基含量以及粘度等其它性质上不同。即使是相同等级的，不同批次的羟丙甲纤维素也可在甲氧基和羟丙基含量以及粘度等其它性质上不同。例如如果活性成分显示pH依赖的溶解度时，如喹硫平盐例如富马酸喹硫平那样，制剂可包含缓冲液或pH调节剂。制剂一般包含一种或多种赋形剂。所述赋形剂可包括稀释剂例如乳糖、微晶纤维素、葡萄糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、明胶、阿拉伯胶、磷酸二钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙、磷酸钠、碳酸钠等，优选乳糖和微晶纤维素；润滑剂例如硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂酸钙或硬脂酸镁等，优选硬脂酸镁；粘合剂例如蔗糖、聚乙二醇、聚维酮(聚乙烯吡咯酮)、玉米淀粉、预胶化的淀粉等等；着色剂例如氧化铁、FD&C染料、色淀等；调味剂；以及pH调节剂，所述pH调节剂包括合适的有机酸或其碱金属盐(例如锂、钠或钾盐)，例如苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、己二酸等或者它们的相应碱金属盐，优选上述酸的碱金属盐，具体为柠檬酸的钠盐(即柠檬酸钠)。众所周知，一些赋形剂具有多重功能，例如既为稀释剂又为粘合剂。在本发明的一些实施方式中，制剂可以固体剂型存在，所述固体剂型例如包含11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂箪半富马酸盐("富马酸喹硫平")、6_18%重量的拧檬酸钠二水合物、30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的片剂、锭剂或者其它合适的剂型，其中所述30.0%重量的15-29是第一羟丙基甲基纤维素组分；所述30.0%重量的羟两基甲基纤维素的其余部分是第二羟两基甲基纤维素组分；并且所述第一组分和第二组分分别对应于具有在80厘泊("cp")和120cp之间的"表观粘度"的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。所述片剂可包含11_12%重量的11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-1-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂革半富马酸盐。所述片剂可包含29.5-30.5%重量的11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂革半富马酸盐。所述片剂可包含37.9-38.9%重量的11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂革半富马酸盐。在一些实施方式中，所述片剂可包含52.4-53.4%重量的11-[4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-哌嗪-l-基]二苯并[b，f][1，4]硫氮杂革半富马酸盐。剂型可分批制备。一批可包括一种或多种组分。一种组分可以是商购的以及可以是多批获得。剂型可以根据"分批比率法(BatchRatioMethod)"制备，其中预期引起活性成分释放特性变化的羟基丙氧基含量变化可通过选择合适的高粘度羟丙甲纤维素与低粘度羟丙甲纤维素之比("聚合物比")来抵消。其它组分的性质的变化对活性成分释放可以相同方式得到抵消。在本发明的一些实施方式中，制剂的粘度与2%重量的羟丙基甲基纤维素在20°C水中的Ubbelohde粘度计粘度一致，如使用在美国药典(TheUnitedStatesPharmacopoeia,USP30-NF25)，UnitedStatesPharmacopoeiaConvention,Inc.2007，p.2323中所述的方法测定，其以它的整体并入本文作为参考。在本发明的一些实施方式中，所述制剂包含以约7.212.5%重量存在的柠檬酸钠二水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以7.2%重量存在的柠檬酸钠二水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以11.5%重量存在的柠檬酸钠二水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以12.5%重量存在的柠檬酸钠二水合物。在本发明的一些实施方式中，所述制剂包含以至多约30%重量存在的乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以25.1%重量存在的乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以13.0%重量存在的乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以8.8%重量存在的乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以1.8%重量存在的乳糖一水合物。在一些实施方式中，所述制剂包含以至多约30%重量存在的微晶纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含以25.1%重量存在的微晶纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含以13.0%重量存在的微晶纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含以8.8%重量存在的微晶纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含以1.8%重量存在的微晶纤维素。在一些实施方式中，所述片剂包含在约1%重量和3%重量之间的硬脂酸镁。在一些实施方式中，所述片剂包含1%重量的硬脂酸镁。在一些实施方式中，所述片剂包含1.5%重量的硬脂酸镁。在一些实施方式中，所述片剂包含2.0%重量的硬脂酸镁。在一些实施方式中，所述羟丙基甲基纤维素包含占羟丙基甲基纤维素重量的9.813.4%的羟丙氧基，如核磁共振(〃NMR〃)测量。在一些实施方式中，所述羟丙基甲基纤维素包含占羟丙基甲基纤维素重量的26.429.2%的甲氧基，如NMR测量。在本发明的一些实施方式中，所述固体剂型例如在500mg总片芯质量中包含50毫克(〃mg〃)的喹硫平.在一些实施方式中，所述固体剂型例如在575mg总片芯质量中包含150mg的喹硫平。在一些实施方式中，所述固体剂型例如在600mg总片芯质量中包含200mg的喹硫平。在一些实施方式中，所述固体剂型例如在870mg总片芯质量中包含400mg的喹硫平。在本发明的一些实施方式中，所述制剂以包含50mg喹硫平的固体剂型存在，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起血浆浓度(以毫微克喹硫平/毫升血浆计)高达约在摄入后1小时时67.6毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后4小时时124毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后8小时时105毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后12小时时74.3毫微克喹硫平/毫升血桨；以及在摄入后16小时时236毫微克喹硫平/毫升血桨。在本发明的一些实施方式中，所述制剂以包含200mg喹硫平的固体剂型存在，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起血浆浓度(以毫微克喹硫平/毫升血浆计)在摄入后1小时时高达约251毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后4小时时介于约32.2毫微克喹硫平/毫升血浆和约416毫微克喹硫平/毫升血浆之间；在摄入后8小时时高达约496毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后12小时时介于约4.6毫微克喹硫平/毫升血桨和约323毫微克喹硫平/毫升血桨之间；以及在摄入后16小时时高达约251毫微克喹硫平/毫升血浆。在本发明的一些实施方式中，所述制剂以包含400mg喹硫平的固体剂型存在，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起血浆浓度(以毫微克喹硫平/毫升血浆计)在摄入后1小时时介于约15.9毫微克喹硫平/毫升血桨和约391毫微克喹硫平/毫升血桨之间；在摄入后4小时时高达约1052毫微克喹硫平/毫升血桨；在摄入后8小时时介于约63.1毫微克喹硫平/毫升血桨和约785毫微克喹硫平/毫升血桨之间；在摄入后12小时时介于约11.1毫微克喹硫平/毫升血桨和约613毫微克喹硫平/毫升血桨之间；以及在摄入后16小时时高达约448毫微克喹硫平/毫升血桨。在本发明的一些实施方式中，剂型包含30.0%重量的羟丙基甲基纤维素和7.2%重量的柠檬酸钠二水合物。在某些实施方式中，所述30.0%重量的15-29是第一羟丙基甲基纤维素组分；所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的其余部分是第二羟丙基甲基纤维素组分；并且所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在80cp和120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，所述剂型的粘度与2^重量的羟丙基甲基纤维素在2(TC水中的Ubbelohde粘度计粘度一致，如使用在美国药典(TheUnitedStatesPharmacopoeia，USP30-NF25)，UnitedStatesPharmacopoeiaConvention,Inc.2007，p.2323中所述的方法测定。在一些实施方式中，所述第一组分和第二组分的粘度分别为80-120cp和3000-5600cp。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含50mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起喹硫平的时间依赖性血桨浓度(以毫微克喹硫平/毫升血桨计)，所述血桨喹硫平的峰值浓度Cmax为至多约239，并且所对应的时间tmax为摄入后2小时和16小时之间。在一些实施方式中，所述浓度的C24值高达约39.2并且所对应的时间t24为摄入后24小时；以及C^:(:24比至多约35.2。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含200mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起喹硫平的时间依赖性血桨浓度(以毫微克喹硫平/毫升血桨计)，所述血浆喹硫平的峰值浓度Cmax介于约3.9和约601之间，并且所对应的时间tmax为摄入后2小时和8小时之间。在一些实施方式中，所述浓度的C24值高达约156并且所对应的时间t24为摄入后24小时；以及Cmax:C24比高达约20.9。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含400mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经人摄入之后引起喹硫平的时间依赖性血桨浓度(以毫微克喹硫平/毫升血桨计)，所述血浆喹硫平的峰值浓度Cmax介于约80和约1109之间，并且所对应的时间tmax为摄入后3小时和8小时之间。在一些实施方式中，所述浓度的C24值高达约265并且所对应的时间t24为摄入后24小时；以及Cmax:C24比高达约25.9。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含50mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的喹硫平的时间依赖性血桨浓度(以毫微克喹硫平/毫升血桨计)，所述血桨喹硫平的峰值浓度Care,max介于约5.1和约117毫微克喹硫平/毫升血桨之18间，C^,^所对应的时间为给药后2.5小时和3.5小时之间。在一些实施方式中，所述相异的浓度的平均值C_,24为约14.8并且所对应的时间为摄入后24小时；以及Cav_ax:C_,24比为约4.1。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含200mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的喹硫平的时间依赖性血桨浓度，所述血桨喹硫平的峰值浓度Care,max高达约550.4毫微克喹硫平/毫升血浆，Care,max所对应的时间为给药后5.5小时和6.5小时之间。在一些实施方式中，所述相异的浓度的平均值Care,24为约64.9并且所对应的时间为摄入后24小时；以及Cave,max:Cave,24比为约4.0。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含400mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的喹硫平的时间依赖性血桨浓度，所述血桨喹硫平的峰值浓度Cave,max高达约1062毫微克喹硫平/毫升血浆，C^,^所对应的时间为给药后2.5小时和4.5小时之间。在一些实施方式中，所述相异的浓度的平均值Cave,24为约114并且所对应的时间为摄入后24小时；以及Cave,max:Cave,24比为约4.6。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含50mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的喹硫平的时间依赖性血桨浓度，所述血桨喹硫平浓度的曲线下累积面积AUC。在摄入后1小时时高达46;在摄入后4小时时介于8与352之间；在摄入后8小时时介于34与789之间；在摄入后12小时时介于83与1092之间；在摄入后16小时时介于111与1396之间；在摄入后24小时时高达1935;其中AUC。的单位为(毫微克喹硫平)X小时/毫升。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含200mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的喹硫平的时间依赖性血桨浓度，所述血桨喹硫平浓度的曲线下累积面积AUC。在摄入后1小时时高达177;在摄入后4小时时介于35与1318之间；在摄入后8小时时介于188与3115之间；在摄入后12小时时介于251与4650之间；在摄入后16小时时介于362与5666之间；在摄入后24小时时介于441与6899之间；其中AUCcum的单位为(毫微克喹硫平)X小时/毫升。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含400mg喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起相异的喹硫平的时间依赖性血桨浓度，所述血桨喹硫平浓度的曲线下累积面积AUC。在摄入后1小时时介于3与320之间；在摄入后4小时时介于143与2677之间；在摄入后8小时时介于575与6158之间；在摄入后12小时时介于916与8722之间；在摄入后16小时时介于1037与10685之间；在摄入后24小时时介于1031与13033之间；其中AUCOT的单位为(毫微克喹硫平)X小时/毫升。在本发明的一些实施方式中，制剂包含富马酸喹硫平和30.0%的羟丙基甲基纤维素，其中所述30.0%的15-29是第一羟丙基甲基纤维素组分，使得该制剂满足预定的溶解标准；所述30.0%的其余部分是第二羟两基甲基纤维素组分；所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在80cp和120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含11_12%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含29.5-30.5%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含37.9-38.9%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含52.4_53.4%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，当制剂的溶解过程发生在转速为200转/分钟并含有900毫升的0.05摩尔浓度的柠檬酸钠和0.09当量的氢氧化钠的篮形装置中，并在5小时后向所述篮形装置中添加100毫升的0.05摩尔浓度的磷酸钠和0.46当量的氢氧化钠在所述溶解过程的第一个1小时期间所述喹硫平不超过20%溶解。在一些实施方式中，在所述溶解过程的第一个6小时期间所述喹硫平的47-69%溶解。在一些实施方式中，在所述溶解过程的第一个12小时期间所述喹硫平的65-95%溶解。在一些实施方式中，在所述溶解过程的第一个20小时期间所述喹硫平至少85%溶解。在本发明的一些实施方式中，制剂包含富马酸喹硫平和30.0%的羟丙基甲基纤维素，其中所述30.0%的15-29为第一羟丙基甲基纤维素组分，使得该制剂最佳显示至少一个溶解目标；所述30.0%的其余部分是第二羟两基甲基纤维素组分；所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的其余部分是第二羟丙基甲基纤维素组分；所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在80cp和120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中，所述制剂包含11_12%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含29.5-30.5%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含37.9-38.9%重量的富马酸喹硫平。在一些实施方式中，所述制剂包含52.4-53.4%重量的富马酸喹硫平.在一些实施方式中，第一目标为，当溶解过程发生在转速为200转/分钟并含有900毫升的0.05摩尔浓度的柠檬酸钠和0.09当量的氢氧化钠的篮形装置中，在5小时后向所述篮形装置中添加100毫升的0.05摩尔浓度的磷酸钠和0.46当量的氢氧化钠在所述溶解过程的第一个6小时期间58%的喹硫平溶解。在一些实施方式中，第二目标为，在所述溶解过程的第一个12小时期间80%的喹硫平溶解。本发明的一些实施方式中，固体剂型包括一剂量的喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起喹硫平的时间依赖性血浆浓度，所述剂型的平均具有剂量标度的浓度，C/剂量，即介于给药后1小时时约0.433和约0.678之间；给药后4小时时约1.01和约1.35;给药后8小时时约0.930和约1.35;给药后12小时时约0.590和约1.07;以及给药后16小时时约0.204和约1.22;其中所述剂量介于49.5mg禾口249.5mg之间，并且C以毫微克喹硫平/毫升血浆表示。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包括一剂量的喹硫平，该剂型在稳态条件下经不同人的摄入之后引起喹硫平的时间依赖性血浆浓度，所述剂型的平均具有剂量标度的浓度，C/剂量，即介于给药后1小时时约O.433和约0.678之间；给药后4小时时约1.01和约1.35;给药后8小时时约0.930和约1.35;给药后12小时时约0.590和约1.07;以及给药后16小时时约0.204和约1.22;其中所述剂量大于350mg，并且C以毫微克喹硫平/毫升血浆表示。在本发明的一些实施方式中，固体剂型包含一定量的喹硫平和30.0%的羟丙基甲基纤维素，其中所述30.0%的15-29是第一羟丙基甲基纤维素组分，使得该制剂最佳地显示时间依赖性的比，即C:剂量；所述30.0%的其余部分是第二羟丙基甲基纤维素组分；所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在80cp和120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素；并且C:剂量在下式定义的范围内其中C为在对人进行给药所述喹硫平后时间t时喹硫平的平均血桨浓度，以毫微克喹硫平/毫升血浆计；基数在0.1227和0.2428之间并包括端值；Ke在0.2344和0.2678之间并包括端值；Ka在0.1396和0.1592之间并包括端值；并且剂量在49.5mg和249.5mg之间。在一些实施方式中，固体剂型包含一定量的喹硫平和30.0%的羟丙基甲基纤维素，其中所述30.0%的15-29是第一羟丙基甲基纤维素组分，使得该制剂最佳地显示时间依赖性的比，即C:剂量；所述30.0%的其余部分是第二羟两基甲基纤维素组分；所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在80cp和120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在3000cp和5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素；并且C:剂量在下式定义的范围内其中C为在对人进行给药所述喹硫平后时间t时喹硫平的平均血桨浓度，以毫微克喹硫平/毫升血浆计；基数在0.1227和0.2428之间并包括端值；Ke在0.2344和0.2678之间并包括端值；Ka在0.1396和0.1592之间并包括端值；并且所述剂量大于350mg。本发明可包括制备具有包含活性成分、第一组分和第二组分的组合物的固体剂型的方法。所述活性成分可以是喹硫平。在本发明的一些实施方式中，该方法可包括将对应于第一组分的第一数据输入多变量模型；将对应于第二组分的第二数据输入模型；利用该模型，确定第一组分的量和第二组分的量之间的比，使得该剂型在所述组合物包含与以该比为比例的第一组分和第二组分时满足溶解标准。例如，该方法可用于在面对组分性质的变化时发现用于获得所期望的溶解性能的组分比，所述组分性质的变化例如各批次间或各来源间的差异可出现在剂型制造例如延长时期的商业规模制备过程中，以及例如当相同组分批次不容易获得时。在一些实施方式中，所述第一组分和第二组分分别包含第一羟丙基甲基纤维素批次和第二羟丙基甲基纤维素批次。在一些实施方式中，所述第一批次和第二批次分别具有第一粘度和第二粘度，并且所述第一粘度不同于所述第二粘度。在一些实施方式中，所述第一粘度在范围80-120cp内，而所述第二粘度在范围3000-5600cp内。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括分别对应于第一批次和第二批次的测得粘度。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括所述第一批次和第二批次各自的羟基丙氧基含量。在一些实施方式中，所述羟基丙氧基含量中至少一个是利用核磁共振测量的。在一些实施方式中，甲氧基含量中至少一个是利用核磁共振测量的。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括分别对应于第一批次和第二批次的分子量。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括第一批次和第二批次各自的甲氧基含量。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括分别对应于第一批次和第二批次的颗粒尺寸信息。颗粒尺寸信息可表征为100目透过百分率(可从供应商的分析证书中得到的指数；较小的筛〃目〃尺寸31/2至400标明在筛网中每直线英寸的筛孔数。因此100筛目具有100筛孔/英寸。例如，100筛目可具有149X149微米的孔。IOO筛目透过百分率因而是直径小于149微米的颗粒的重量百分数)。颗粒尺寸还可表征为平均颗粒直径(D50)和/或颗粒尺寸范围，这二者均可利用激光衍射技术测定。在一些实施方式中，所述第一数据和第二数据包括分别对应于第一批次和第二批次的分子数信息。在一些实施方式中，所述方法包括将对应于所述组合物的喹硫平盐含量输入模型中。在一些实施方式中，所述方法包括将对应于组合物的赋形剂含量输入模型中。在一些实施方式中，所述方法包括将剂型重量输入模型中。在一些实施方式中，所述方法包括将对应于组合物的喹硫平的量输入模型中；其中所述第一数据和第二数据包括关于第一批次和第二批次各自的羟基丙氧基含量和分子量信息。在一些实施方式中，所述羟基丙氧基含量的特征为总的羟丙基甲基纤维素重量的重量百分比。在一些实施方式中，第一成分与第二成分之比具有最小值15%组合物重量15%组合物重量；和最大值29%组合物重量1%组合物重量。在一些实施方式中，当在处于预定的条件一定的时间时固体剂型的制剂以预定范围内的程度进行溶解时，溶解标准得到满足。在一些实施方式中，当所述程度在所述范围内最优时，所述溶解标准得到满足。在一些实施方式中，当所述比是第一比时，使用模型包括预计第二比的溶解；以及当所述程度较对应于第二比的溶解更接近于所述范围的中心时溶解程度是最优的。本发明可包括制备剂型的方法，所述方法通过分别对第一组分和第二组分的第一性质和第二性质建立比与溶解性能信息之间的相关性；其中所述比为第一组分的量与第二组分的量之比，如此使得当组合物包含以该比为比例的第一组分和第二组分时该剂型满足溶解标准。在一些实施方式中，所述第一性质促进溶解；而第二性质抑制溶解。在一些实施方式中，所述第一性质对应于羟基丙氧基含量。在一些实施方式中，所述第二性质对应于粘度、分子量或分子数。在一些实施方式中，所述第一性质对应于羟基丙氧基含量，而且所述第二性质对应于粘度。在一些实施方式中，所述溶解性能信息包括对应于时间的第一值和对应于在该时间的溶解程度的第二值。在一些实施方式中，所述相关性可包含在多变量模型中。该方法可包括测量多个分批的羟丙基甲基纤维素的羟基丙氧基和甲氧基。在一些实施方式中，所述测量利用核磁共振(NMR)完成。第一等级的羟丙甲纤维素具有第一粘度而第二等级的羟丙甲纤维素可具有第二粘度。所述方法可包括将所述第一等级和所述第二等级各自的片剂强度和羟基丙氧基含量和分子量输入多变量模型。该方法还可包括将所述第一等级的量与所述第二等级的量之间的一系列的比输入模型中。所述方法还可包括利用该模型确定对应于预测的溶解性能的最佳比，所述预测的溶解性能与目标曲线的偏差小于利用其它的比而获得的偏差。作为选择，所述方法可包括利用该模型确定至少一个产生满足所期望溶解性能的制剂的比。在一些实施方式中，所述模型可以是人工神经网络(〃ANN")模型。在一些实施方式中，所述相关性可包含在查找表中。片剂强度50mg、150mg、200mg、300mg和400mg的示例性制剂分别示于表1-5:表l1富:表2片剂强度50mg成分质量(mg)%重量富马酸喹硫平i(全硫平)57.5611.5(50.00)(10.0)乳糖一水合物125.7225.1微晶纤维素125.7225.1柠檬酸钠二水合物36.007.2羟丙曱纤维素2208100cp120.0024.0羟丙曱纤维素22084000cp30.006.0硬脂酸镁5.001.0净化水(purifiedwater)适量—画总片剂重量500.00100.0酸喹硫平包含86.86%重量的喹硫平片剂强度150mg成分质量(mg)v。重量富马酸喹硫平1(p奎;克平)172.6930.0(150.00)(26.1)23工富马表3乳糖一水合物74.6513.0微晶纤维素74.6513.0杵檬酸钠二水合物71.8812.5羟丙曱纤维素2208106cp120,7521.0羟丙曱纤维素22084000cp51.759.0硬脂酸镁8,631.5净化水适量——片芯片剂重量575.00100.0酸喹硫平包含86.86%重量的喹硫平片剂强度200mg成分质量(mg)%重量富马酸p奎硫平、喹硫平)230.2638.4(200.00)(33.3)乳糖一水合物52.878.8微晶纤维素52.878.8柠檬酸钠二水合物75.0012,5羟丙曱纤维素2208100cp138.0023.0羟丙曱纤维素22084000cp42.007,0硬脂酸镁9.001.5净化水适量—片芯片剂重量600.00100.01富马酸喹硫平包含86.86%重量的喹硫平表4片剂强度300mg成分质量(mg)%重量富马酸喹硫平1(喹硫平)345.38(300.00)43.2(37.5)241富:表5<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1富马酸喹硫平包含86.86%重量的喹硫平图1显示构成羟丙甲纤维素的取代的脱水葡萄糖的单元，并涉及在溶解过程中，所述溶解过程将结合某些示例性实施方式更具体描述于下。制剂可具体为延释50、150、200、300和400mg片剂形式，所述片剂可利用一种或多种下面装置和工艺制造标准高剪切湿法造粒、流化床干燥器法、研磨法、共混法、压縮法、水性膜涂敷法、以及与在制药工业中通用的其它制造方法相同或类似的其它合适的方法。原材料可传送至高剪切造粒机中并可混合10分钟。可将所有的赋形剂(除了硬脂酸镁之外)加至高剪切造粒机中。可采用10分钟的干燥混合。在湿法造粒阶段中可向干燥混合物添加水来完成造粒。造粒中加水量和加水速度均可存在一范围以提供可接受的产品。湿磨原料可在流化床干燥器中干燥。对每分批，可达到《3%干燥失重的目标。冲击微粉碎机可用于造粒的尺寸减小，以提供足够的流动和压縮性质。可使用3分钟的润滑剂共混时间。两种不同的商业装置的示例性片剂工艺参数示于表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>图2显示制备富马酸喹硫平片剂的示例性流程图。制造方法200可包括工艺流程210和加工装置250。工艺流程可包括利用高剪切造粒机252的干燥混合和湿法造粒212，利用筛粉机(screeningmill)254的湿法研磨214，利用流化床干燥器256的干燥216，利用冲击微粉碎机或筛粉机258的研磨218，利用扩散式混合机260的共混220，利用旋转式压机262的压片222，以及利用盘式包衣机264的包衣224。流程210和装置250仅仅是示例性的，并且可采用其它合适的流程步骤以及加工装置。结合步骤253，示出待通过高剪切造粒机252进行干燥混合和湿法造粒的一种示例性的组分列表。硬脂酸镁263可通过筛265在共混220过程中加入。包衣悬浮体267可包括在包衣工艺224中。采用下列规程来确定患者中活性成分的血浆浓度。图3-6显示血浆浓度_时间图(均值和范围)。进行多中心、标签公开、多倍剂量研究来评价包含具有下列喹硫平强度的研究制剂(〃SF")的商业规模片剂的稳态药代动力学50mg、200mg、300mg和400mg。所述研究制剂具有表1-5中所示的组分。在2天清洗期(washoutperiod)之后，患者每天一次接受现在可以商品名〃Seroquel〃购得(可购自AstraZenecaPharmaceuticals,Wilmington,Delaware)的研究制剂和速释(immediate-release,"IR")药物的口服剂量如下在第14天50mgSF，在第57天200mgSF，在第811天300mgSF，在第1214天400mgSF，以及在第1517天300mgIR。在第4和11天，患者在他们的预定服药的10分钟内吃完标准化的高脂肪早餐。采用来自第3天(50mg;图3)、第7天(200mg;图4)、第10天(300mg;图5)和第14天(400mg;图6)的数据并且假定对各剂量水平达到了稳态。在各图(图3-6)中，误差棒对应于95%预测区间。来自研究的数据示于表6A和6B中。在表6A中，Ct为在摄入片剂后的时间t(以小时表示)时的浓度，以毫微克/毫升血浆计。AUC^是在摄入片剂后的时间t(以小时表示)时的浓度曲线下的累积面积，以(毫微克喹硫平)X小时/毫升。表6A中所示的源于Ct和AUCeumt的各量在前面已解释。表6A<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>各受试数据的置信下限(两侧，p=0.05，n=12)2各受试数据的均值(n=12)3各受试数据的置信上限(两侧，p=0.05，n=12)4最小、最频和最大观测值5在单一时间点的所有受试者的平均血浆浓度C_的最大值在表6B中，C/剂量t是在摄入片剂后的时间t(以小时表示)时的浓度(以毫微克喹硫平/毫升血浆表示)与片剂强度(以mg喹硫平表示)的强度非依赖性之比(strength-independentratio)。表6B<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>1由各时间点的各强度的Care算得的C/剂量的置信下限(两侧，p=0.05，n=4)2由各时间点的各强度的Care算得的C/剂量的总平均(n=4)3与置信下限LCL相同基础上算得的C/剂量的置信上限各图(图3-6)还显示基于利用第一级药物吸收常数Ka和消除速率常数I^和并借助下面等式的药代动力学("PK")模型的最佳拟合曲线。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(例如参见"TheTimeCourseofDrugAction,，，Neubig，R.R.，在PrinciplesofDrugAction,Pratt，W，B.，Taylor,P.，(编辑)，第3版，ChurchillLivingstone,Inc.1990中)。活性成分的量分别为50mg、200mg、300mg和400mg的PK模型参数、最佳拟合值和标准误差("SE")以及95%置信区间(95%CI)示于表7-10中，其分别对应于图3-6中所示的数据。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>表9PK模型参数估计值(最佳拟合值)SE(95%CI)基数42.1518.05(6.87477.52)Ke0.25920.01879(0.22240.2960)Ka0.10330.007459(0.088720.1180)表10PK模型参数估计值(最佳拟合值)SE(95%CI)基数62.9622.87(18.13107.8)Ke0.29590.01975(0.25710.3346)Ka0.13900.008857(0.12170.1564)剂量标准化的曲线的PK模型参数、最佳拟合值和标准误差(95%置信区间)示于其对应于图7中所示的数据。误差棒对应于95%置信区间。表11PK模型参数估计值(最佳拟合值)SE(95%CI)基数0.18280.03065(0.12270.2428)Ke0.25110.008518(0.23440.2678)Ka0.14940.005004(0.13960.1592)羟丙甲纤维素在摄入后快速水合以形成连续凝胶层。该凝胶层最初起阻止片剂片芯的变湿和随后的崩解的作用(所述破碎将导致药物的快速和完全释放)，然后经复杂的机理起调解药物释放的作用，所述机理涉及水合凝胶层的向内扩展、溶胀、药物通过凝胶扩散至周围的介质、以及引起活性成分和羟丙甲纤维素从外表面释出的浸蚀。参见theDowChemicalCompany2006年9月出片反的TechnicalGuide的"UsingDowExcipientsforControlledReleaseofDrugsinHydrophilicMatrixSystems"，在此将其整体弓l入作为参考。.羟丙甲纤维素是一种源于纤维素的化学改性的纤维素醚，纤维素是一种包含脱水葡萄糖单元重复结构的天然产生的糖类。纤维素本身是不溶于水的纤维性聚合物；然而每个脱水葡萄糖单元包含5个反应性羟基，所述5个反应性羟基中的两个用于链增长，剩余3个用于化学取代。对于制药应用，最常用的取代是甲基、乙基和羟丙基。乙基纤维素不溶于29水但溶于某些有机溶剂，并单独或者与其它赋形剂联合地具有作为片剂包衣的效用或者在制造憎水的基质片剂中具有效用。甲基纤维素一般溶于水，而羟丙基纤维素既溶于水也溶于某些有机溶剂。羟丙甲纤维素既可被甲基也可被羟丙基取代，从而允许用于例如在亲水基质片剂(参见图1)中的用途等应用的性质微调。羟丙甲纤维素浓度在设计受控释放的亲水基质片剂中是重要的考虑因素。羟丙甲纤维素浓度必须足够高的，从而确保在暴露于水性介质时立即形成连续的凝胶层。但是一旦超出了这样的浓度，羟丙甲纤维素浓度的增大将由于羟丙甲纤维素在片剂表面上解开纠结所需的时间的增加而导致羟丙甲纤维素释放速度的降低。在某点，解开纠结效应将达到停滞水平(plateau)，使得羟丙甲纤维素浓度的增加将不导致药物释放速度的进一步降低。这是因为药物释放不仅仅源于羟丙甲纤维素的浸蚀，还源于在水合的基质内溶解的药物的扩散。下阈值浓度和上坪浓度的精确位置将取决于药物和其它赋形剂的特性和载量，然而羟丙甲纤维素浓度一般而言应在范围20%50%内。羟丙甲纤维素可通过下列参数表征取代度(〃DS〃).DS是指不考虑取代基的本性而仅就取代的羟基的数目而言取代的水平，表示为平均数。对羟丙甲纤维素而言，通常重新定义DS以仅反映甲氧基取代。在任一情况下总的可得的羟基数为3，因此DS介于0和3之间，但最常见是介于1.3和2.6之间。摩尔取代(〃MS〃).对于羟丙甲纤维素，MS是指对每摩尔脱水葡萄糖，羟丙基取代程度的摩尔数，并表示为平均数。通常的值在范围0.2-0.4内。由于每个羟丙基包含一个羟基，因此对于MS不存在理论上限。检定(Assay).检定是指甲氧基(_OCH3)和羟基丙氧基(_OCH2CHOHCH3)含量，表示为百分数。化学.化学通过检定值定义，且在确定羟丙甲纤维素的亲水性由此确定羟丙甲纤维素的溶解性中是重要的。以商品名METHOCEL(TheDowChemicalCompany，Michigan,USA)出售的羟丙甲纤维素可以四种确定的化学上不同的等级得到，如表12中所示。表1230<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>对于受控释放基质片剂制剂，速率控制聚合物(例如羟丙甲纤维素)的水合/凝胶化的快速度可以在片剂片芯的周围向制剂提供保护层。不同等级的羟丙甲纤维素的水合速度因化学上的差异而不同。已经假定羟丙基充当对水合速度有大的贡献的亲水取代基，而甲氧基是相对憎水的因而对水合速度无贡献。因此，认为不同羟丙甲纤维素化学的水合速度取决于羟基丙氧基取代与甲氧基取代之比，化学的该比越高显示越快的水合/凝胶化。因此，K和E化学产品在受控释放基质片剂中是最常用的。羟丙甲纤维素的羟基丙氧基和甲氧基含量采用最常用方法的测量，其利用烷氧基反应的改进使用氢碘酸处理再通过气相色谱测定释出的碘代甲烷和碘代异丙烷(例如参见美国药典(USP30-NF25)，UnitedStatesPharmacopoeiaConvention，Inc.，2007，p.2323和DOW分析方法DO丽100755-ME00B,TheDowChemicalCompany,2002)。样品准备是耗时的，涉及在高温高压下使用危险试剂并且如果要获得有意义的结果则要求认真的控制。质子核磁共振谱(1HNMR)已用于测量0_(2_羟基丙基)纤维素的羟基丙氧基含量(例如参见Determinationofsubstituentdistributionincelluloseethersby13C_and1H-NMRstudiesoftheiracetylatedderivatives:0-(3-bydroxypropyl)cellulose,Tezuka，Y.;Imai，K.;0shima，M.禾口Ciba，T.，Carbohydr.Res.196，1(1990))。对于羟丙甲纤维素已开发了类似的方法(例如参见下面的NMR方法1)，该方法涉及制备原始聚合物的乙酰基衍生物以在整个宽范围的取代时使溶解在NMR溶剂中。该方法展示出比USP方法更优异的精确度，但是样品制备是耗时的(乙酰化反应耗时3天)。利用氖代氯仿作为溶剂而无需衍生化测定羟丙基纤维素的羟基丙氧基含量已有描述(例如参见Determinationofmolarsubstitutionanddegreeofsubstitutionofhydroxypropylcellulosebynuclearmagneticresonancespectrometry.Ho，F.F._L，Kohler，R.R.，Ward,G.A.，Anal.Chem.44，178(1972));然而，最近对该方法的评价显示差的重现性(例如参见Determinationofthehydroxypropoxycontentinhydroxypropylcelluloseby1HNMR.Andersson，T.，Richardson,S.，Erikson，M.，Pharmeuropa15，271(2003))。已开展了进一步的工作去发展利用D20/MS0溶剂测定未衍生化的羟丙甲纤维素的羟基丙氧基和甲氧基含量的方法，该方法适于常规用途(参见下面的NMR方法2)。31NMR方法1.用质子核磁共振(1HNMR)对乙酰化样品间接测定取代度。各样品的乙酰化通过下面方法进行将各聚合物样品75mg溶于2.25ml乙酸酐和0.75ml吡啶中。将各溶液在搅拌下加热至9(TC历时6小时，然后在Spectra/Por透析膜(摩尔质量截止值为10kDa)中对去离子水透析24小时。在溶于氖代氯仿(0.8mg/ml)之前干燥样品。在11.7T的磁场工作并装配5mmlH反向检测梯度探针的Varian500Inova光谱仪(USA)上记录1HNMR谱。自由感应衰减(freeinductiondecay)用至少16次扫描来记录，以及谱窗介于-l卯m和16卯m之间，参考CDCl3的溶剂信号。Spectraarerecordedat在50°C时记录谱图。甲氧基(MeO)和羟丙基(HP)的重量百分数根据下式计算A/eO%=(3moo)(75..100)(58.MS+162+14.AS)其中通过NMR谱获得DS(取代度)和MS(摩尔取代)，例如参见Determinationofthehydroxypropoxycontentinhydroxypropylcelluloseby1HNMR.Andersson，T.，Richardson,S.，Erikson，M.，Pharmeuropa15，271(2003))。NMR方法2.羟基丙氧基和甲氧基含量通过核磁共振谱直接测定如下。将3.5约4.5mg的羟丙甲纤维素溶于溶剂，所述溶剂为99.96%的D20。在溶于溶剂之前将羟丙甲纤维素在约105t:加热约30分钟。在溶于溶剂之后将羟丙甲纤维素在约8(TC加热约15分钟。核磁共振谱仪包含1H{X}反向检测探针。温度为约353K。脉冲为约45°。谱宽为约-2.513.5ppm。脉冲重复为约15秒。指数谱线增宽为约1.0Hz。谱图参照在2.70ppm处的残留二甲亚砜(DMSO)峰。核磁共振谱的基线进行了校正。扫描数的选择使得在1.2ppm处的峰在200Hz时的信噪比大于500。时域数据点的数目为约65000。处理的数据点的数目为约250000。表13显示羟基丙氧基("HP")和甲氧基("MeO")含量，表示为制剂的18个固体剂型的重量百分数，如利用美国药典("USP")方法、NMR方法1和NMR方法2测定。表13<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>多变量分析确定了，羟丙甲纤维素的羟基丙氧基含量是在确定活性成分从制剂中释放的最重要的未受控因素。图8显示了多变量分析的结果，该结果确定了，低粘度和高粘度USP2208-化学羟丙甲纤维素的羟丙基含量为影响活性成分从制剂的固体剂型释出的最重要的未受控制的因素。纵轴显示了变量对投影的影响(VariableInfluenceonProjection,VIP)，其测量可影响释放的各因素的相对重要性(列于横轴上)，例如参见PLS.Wold，S.，Johansson,E.，Cocchi，M.in3D-QSARinDrugDesign,Theory,MethodsandApplications.Kubinyi，H.，(ed.)，ESC0MScience,Ledien，pp523-550，1993。图8中依次显示的因素是聚合物比(用于补偿羟丙甲纤维素批次特性的变化的受控因素)，低粘度羟丙甲纤维素的羟基丙氧基含量(〃lOOcPHP")，高粘度羟丙甲纤维素的羟基丙氧基含量("4000cPHP")，高粘度羟丙甲纤维素的数均分子量(〃4000cPMn〃)，高粘度羟丙甲纤维素的重均分子量(〃4000cPMw〃)，低粘度羟丙甲纤维素的粘度(〃100cP粘度〃)，低粘度羟丙甲纤维素的甲氧基含量(〃lOOcPMeO")，高粘度羟丙甲纤维素的100目透过百分率(〃4000cP100目〃)，低粘度羟丙甲纤维素的平均颗粒直径(〃lOOcPPSD50")，低粘度羟丙甲纤维素的重均分子量(〃lOOcPMw")，低粘度羟丙甲纤维素的IOO目透过百分率("lOOcP100目〃)，高粘度羟丙甲纤维素的平均颗粒直径("4000cPPSD50")，低粘度羟丙甲纤维素的数均分子量("lOOcPMn")，高粘度羟丙甲纤维素的甲氧基含量("4000cPMeO")，低粘度羟丙甲纤维素的颗粒尺寸范围(〃lOOcPPSSpan")，高粘度羟丙甲纤维素的颗粒尺寸范围(〃4000cPPSSpan")，以及高粘度羟丙甲纤维素的粘度("4000cP粘度")。基于羟基丙氧基含量的重要性，采用最可能的试验方法是重要的。尽管NMR方法2不及NMR方法1可靠(尤其对于实验室间的转移)，但是已经优化NMR方法2用于羟基丙氧基测定并被认为适于在一个地方由熟练的操作员进行常规操作。NMR方法1可用作参照方法或者需要多处进行操作时，而USP方法适于测定对药典标准的一致性，但USP方法被认为太可变而不能单独作为羟丙甲纤维素批次选择的工具。因此，除非另外指出，HPMC的NMR表征涉及NMR方法2。浊点.羟丙甲纤维素的水性溶液发生称为热凝胶化的现象，由此加热时凝胶化将发生在由羟丙甲纤维素化学和溶液浓度确定的具体温度。该效应归因于当温度升高时逐步失去水合水，所述逐步失去水合水表现为粘度的逐步降低。一旦脱水合水达到临界点时，憎水(聚合物-聚合物)相互作用占统治地位，导致扩展的网络结构和粘度的急剧增大。透光率达到其原始值的50%时的温度称为浊点。还可测量凝胶化的开始(95%透射率时的温度)，也可测量完整的温度_透射率曲线。测定浊点的示例性规程如下将50mL的拧檬酸(0.05M)/氢氧化钠(0.09M)缓冲液(pH4.70-4.90)在100mL容器中加热至75士5t:，再在快速搅拌下添加500士2mg的羟丙甲纤维素试样。持续搅拌约5分钟以确保完全分散。将容器转移至冰浴中并持续缓慢搅拌额外的20分钟。然后过夜冷却所得溶液以确保完全溶解。浊点利用浊点分析仪例如包括Mettler-ToledoFP90中央处理器和Mettler-ToledoFP81C澄清点和浊点测量池的Mettler-ToledoFP900Thermosystem测量。利用巴斯德吸管将样品溶液填充样品毛细管(Fisher部件号UC-18572或等价物)至约10mm的高度(仔细避免滞留空气)，再置入测量池中。在温度范围40-8(TC以rC/分钟的速率加热样品时，连续测量透光率，其中等待时间30秒。各试验重复进行三次，并记录Tcp96(透光率是4(TC时的透光率的96%时所处的温度)和Tcp50(透光率是4(TC时的透光率的50%时所处的温度)的平均值。表14显示羟基丙氧基含量在范围10.2-13.7%内的制剂的16个固体剂型的浊点表14批次编号Tcp96Tcp50羟基丙氧基含量，(。C)NMR方法1(%)160.864.213.7261.866.011.5361.766.111.2462.466.411.2559.766.512.6663.467.510.8763.967.511.2963.867.810.9864.267.910.81062.468.110.91164,368.310.91265.168.910.91366.270.211.31466.370.410.11563.470.810.71666.871.310.2基于表14中所示的数据，图9显示浊点和羟基丙氧基含量之间的弱相关性。由于浊点与羟丙甲纤维素亲水性(亲水性主要取决于羟基丙氧基取代和甲氧基取代的程度)相关，可能的是，浊点可用作活性成分释放因素，作为更复杂和昂贵的NMR方法的替代法。粘度.羟丙甲纤维素于水的2%(羟丙甲纤维素重量/水重量)溶液的粘度可用Ubbelohde粘度计测量，以厘泊(cp)表示。进一步的信息可见于C.M.Keary，CharacterizationofMETH0CELcelluloseethersbyaqueousSECwithmultipledetectors,CarbohydratePolymers45(2001)293-303，在此将其整体引入作为参考。通过羟丙甲纤维素供应商(例如，DowChemical和Shin-EtsuChemicalCompanies)确定粘度和100目透过百分率。粘度可利用美国药典羟丙甲纤维素专论方法测定。浸蚀(Erosion).固体剂型可通过羟丙甲纤维素压縮浸蚀(hypromellosecompacterosin)而释出活性成分，其可如下所述进行测量。羟丙甲纤维素压块，其可包括MethocelK100和MetoloseSR[Type90SH](羟丙甲纤维素2208USP，lOOcP)通过直接压縮制备。将羟丙甲纤维素与硬脂酸镁(1.5%)在小的V型搅拌机中混合2分钟。压块利用F型压机(0.3X0.748"成型加工)制备成目标重量640mg(±10mg)和目标硬度20_25Kp。通过在运行压机前测定5个单独的压块的重量和硬度来进行对一致的重量和硬度值的确认，并且一旦启动压机则抽取随机的样品来确保一致性。浸蚀研究可利用USPI篮型装置在保持在37t:并以速度100rpm搅拌着的0.05M柠檬酸/0.09MNa0H的pH4.8缓冲液(900mL)中重复进行三次。在开始试验前称量各压块。在16小时时从介质中取出所述篮型装置，并在6(TC于烘箱中干燥24小时。然后在干燥剂35上冷却残余物再称量。浸蚀百分数计算如下%浸蚀=(W「W2)氺100/(W》，其中Wl为试验前压块的重量而W2为冷却后的残余物重量。表15显示制剂的20个固体剂型的浸蚀百分数。表15批次编号在16小时后浸蚀百分数(％)在12小时时活性成分的溶出(％)A29.158.2B25.567.9C40.269.2D42.073.9E40.674.1F51.077.4G48.178.0H56.778.1I55.778.2了50.079.2K57.782.5L49.982.7M57.783.8N54.486.4070.591.0P69.491.4Q67.292.1R72.993.536批次编号在16小时后浸蚀百分数(％)在12小时时活性成分的溶出(％)s62.194.6T70.497.2基于表15中的数据，活性成分自包含低粘度的羟丙甲纤维素(以及高粘度的羟丙甲纤维素和其它赋形剂)的固体剂型中的释放速率和低粘度羟丙甲纤维素的压块的浸蚀之间存在强的相关性，如在图10中12小时溶解时间_点说明。因此，浸蚀试验可用作评价新批次的低粘度的羟丙甲纤维素的性能试验，或者鉴别出并放弃那些可导致具有不可接受的药物释放特性的片剂的批次，或者确定可导致具有可接受的释放特性的片剂的低粘度羟丙甲纤维素/高粘度羟丙甲纤维素的合适比例。颗粒尺寸.颗粒尺寸可通过空气喷射筛分来测量。因此，商业可得的羟丙甲纤维素产品可按化学(甲氧基和羟基丙氧基含量)、粘度和物理形态(颗粒尺寸)来分类。例如METHOCEL^产品，分类呈下列形式METHOCELXNYP，其中X确定所述羟丙甲纤维素为E、F或K;NY表示粘度(N为数字；Y(若存在的话)是表示乘数的字母，〃C〃代表100和〃M〃代表1000，乘积为在2(TC时2X水溶液的以mpa，s计的表观粘度)；P为后缀(若存在的话)可用于表示特殊的产品(〃LV"是指低粘度，〃CR〃是指受控释放等级，〃EP"是指满足欧洲药典(theEuropeanPharmacopoeia)的要求的产品，等等)。缓冲剂(例如柠檬酸钠二水合物)可增大水合的片剂片芯内的pH，因而降低片芯的溶解性以最小化扩散释放。对于制剂，根据工业实践进行乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁的选择。不同片剂强度的制剂示于表16中。表16成分片剂制剂400mg300mg200mg150mg50mg富马酸喹硫平460.50345.38230,26172.6957.56乳糖一水合物15,5049.3152.8774.65125.72微晶纤维素15.6049.3152.8774.56125.72柠檬酸钠二水合物100.00100,0075.0071,8836,00羟丙甲纤维素2208lOOcp234.90200.00138.00120.75120.00羟丙曱纤维素22084000cp26.1040,0042.0051.7530.00硬脂酸镁17.4016.009.008.635.00净化水适量适量适量适量适量"射量870.00800.00600.00575.00500.00HPMC2910,6cps011.7658,8207.353聚乙二醇400NF2.7263.5292.65l.證2.206ChromatoneDDB-a19.0774.7063.5312.6082.941净化水123.6180.0135.081.7112.521.820.015.014,412.53注明发光度和颜色的颜料共混物如下SSR400mg:8146W(白色)；SSR300mg:8580Y(黄色)；SSR200mg:7757-Y(黄色)；SSR150mg:8146W(白色)；SSR50mg:7756-0R(橙色)。研究发现在一批片剂中的片剂溶解可变性(variability)不能归因于任何单一的因素，而取决于4种羟丙甲纤维素因素粘度/分子量、颗粒尺寸分布、羟基丙氧基含量和甲氧基含量。发现这些因素的相对重要性依据片剂强度而变化，并且发现来自不同供应商的羟丙甲纤维素(例如DowChemicalCompany和Shin-Etsu，Ltd.)表现不同。粘度的增大(链长增加因而分子量增大)导致表面浸蚀率的降低因而药物释放速度的降低。存在某种证据，证明该效应可在高粘度时出现平缓区域。用于获得中间粘度的高粘度羟丙甲纤维素和低粘度羟丙甲纤维素的共混可以利用Phillipof等式n=(1+KC)8模拟，其中n=以印计的粘度，1(=各单独聚合物分批的常数，和0=以百分数表示的浓度。几种羟丙甲纤维素等级的组合的制剂在粘度上可易于变化，所述变化可以作为各羟丙甲纤维素分批的规格内可变性的结果而出现。对于三个分批的片剂，通过调整羟丙甲纤维素2208的低粘度等级与高粘度等级的比例而引起的粘度的控制性变化的效应(用重均分子量(Mw)表征示于图11中。具有较大的表面积质量比的较小颗粒比较大颗粒水合更快。更快的水合导致更38有效地形成保护凝胶屏障。作为对比，由羟丙甲纤维素的较大颗粒制造的片剂往往碎裂。碎裂导致药物的快速释放和非受控释放。关于羟基丙氧基和甲氧基含量，制剂和制备方法基于与关于羟丙甲纤维素基质化学的广泛接受的假定不一致的理论(例如参见UsingDowExcipientsforControlledReleaseofDrugsinHydrophilicMatrixSystems,TheDowChemicalCompany,Midland,MI，2006)。如前所述，先前已经假定羟丙基作为对水合速度作出很大贡献的亲水取代基，而甲氧基作为相对憎水的取代基并不对水合速度作出贡献。因此羟丙甲纤维素的不同化学的水合速度被认为取决于羟基丙氧基取代甲氧基取代之比。与该假定相反，浊点测量已经显示对于所研究的聚合物分批，甲氧基和羟基丙氧基都作为憎水取代基，使得甲氧基和羟基丙氧基中任一取代基的含量的增大都导致浊点的降低。具有相似水平的甲氧基取代的羟丙甲纤维素分批的羟丙基含量和浊点之间的反相关示于图12中。此外，当在制剂中使用羟丙甲纤维素分批而所有其它因素相同时，这样的浊点降低导致药物释放速度的增大，如图13中所示。释放机理的研究已表明喹硫平自片剂中释放仅受浸蚀控制，如在图14中喹硫平和羟丙甲纤维素的重合的释放曲线所图示。因此，甲氧基含量和羟基丙氧基含量的变化影响浸蚀速率。制备制剂的方法包括高粘度羟丙甲纤维素和低粘度羟丙甲纤维素之比的分批变化以抵销羟丙甲纤维素各分批的羟基丙氧基含量、甲氧基含量和粘度的正常变化，否则将引起喹硫平从片剂中溶解性能的不可接受的可变性。该方法不同于常规的〃工艺规程(MasterFormula)〃法，其中制剂的每个分批通过以固定量分散活性成分和赋形剂和用相同的方式对它们进行处理而同样地制备。在本发明的方法中，对于所有的分批总的羟丙甲纤维素含量可以是固定的而低粘度羟丙甲纤维素和高粘度羟丙甲纤维素之比可以在不同分批中不同，其中所述比可在15.0:15.0和29.0:l.O之间变化。本发明方法可包括实验室方法(例如，通过核磁共振测量羟基丙氧基)，所述实验方法与药典试验方法(compendialtestmethod)相比可具有降低的可变性。该方法可包括预测工具，所述预测工具用于确定高粘度羟丙甲纤维素分批和低粘度羟丙甲纤维素分批之比以获得给定强度的制剂的溶解性能。该预测工具可呈下列形式查找表(源于历史数据)、多变量数学模型或者任何其它合适的启发式工具。所述方法可提高剂型满足商业产品的药物释放规格的频率，支持按照供应商的容量使用广阔的羟丙甲纤维素分批的购买规格，允许使用来自不同供应商的羟丙甲纤维素，支持不同地点和制造规模的使用，和/或支持制造具有较快或较慢释放曲线的剂型分批(例如药代动力学研究可能要求的)。所述方法可应用于前述的制剂，以及应用于喹硫平或其可药用盐的其它制剂，或者应用于包含其它活性物质且羟丙甲纤维素含量介于15%和55%之间的制剂。本发明的一些实施方式包括多变量模型，所述多变量模型可用于使羟丙甲纤维素性质和制剂信息与片剂溶解的体外测量相关联。已明确，羟丙甲纤维素含量和羟丙甲纤维素粘度对喹硫平从喹硫平延释片剂制剂中的释放速度作出贡献。出乎预料的是，不但羟丙甲纤维素含量和粘度比影响释放速度，而且聚合物性质[例如，羟基丙氧基含量]也影响释放速度。所述模型可以是人工神经网络(〃ANN")模型，其较其它模型可显示低的预测错误。ANN是一种使变量与输出相关的数学方法。ANN在称为〃训练〃的过程中发展已知输入和已知输出之间的相关。例如，多层前馈神经网络("NN")报道于Despagne，F.和D丄ucMassart，1998，〃Neuralnetworksinmultivariatecalibration"Analyst,123:157R-178R，其通过参考以其整体并入本文。可从TheMathWorks，Inc.o预atick，Massachusetts以商品名MATLAB获得的数字分析平台是一种用于训练神经网络和使用已定义的神经网络来预测的商业可得的工具。前馈NN和快速反向传播(Fastback-propagation)可通过大量的可商购的软件包得到。图15显示前馈ANN1500和如本文所述的与本发明制剂相关的输入和输出的简化的表示。图15显示输入层1502、隐含层1504和输出层1506。将羟丙甲纤维素性质和制剂信息输入到输入层1502。输出1506是溶解百分数，即对于单一时间点释放的喹硫平百分数。如本文所述的喹硫平片剂以及其它可药用盐的延释溶解性能可利用每个溶解样品时间点一个独立的神经网络来建模。可组合这些结果来给出覆盖不同时间点的溶解性能。如本文所述的喹硫平制剂和其它可药用盐的ANN结构的实例列于表17中。表17中提及的项目以及输入参数和溶解结果定义了用于的如本文所述的喹硫平片剂(及其可药用盐，更具体地富马酸盐)的ANN。表17中示出的ANN结构和参数的讨论，例如参见Despagne和Massart，1998(引用同上)。本文讨论了可能与所述制剂相关的模型输入，而其它模型输入也可用于本发明的其它实施方式，例如，可用于其它药物组合物的本发明实施方式。表17ANN参数多层前馈训练算法.快速反向传播输入标度(i叩utscaling).-1至1隐含层的数目1隐含层中的单元数10传输函数(Transferfunction)-隐含层和输出层双曲正切输出层中的单元数'1输出溶解的全硫平百分数在本发明的一些实施方式中，存在两种类型的输入模型1500的训练信息。第一种类型是有关制剂的信息，而第二种类型是具体羟丙甲纤维素性质的数据。在模型1500的训练中包括50mg、200mg、300mg和400mg片剂强度。片剂根据下面实施例2中阐述的规程制备。制剂成分和片剂重量作为输入包括在内(参见表18)。对于片剂强度的成分的定量组成表示为各成分的相对含量(重量％)。对于任何给定强度片剂的各分批，制剂输入的唯一不同之处是100cp羟丙甲纤维素和4000cp羟丙甲纤维素的含量，尽管对各批次而言100cp羟丙甲纤维素和4000cp羟丙甲纤维素的总量占制剂的30X重量。对各制剂强度所有其它制剂成分保持固定。表18<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表16显示不同重量的本文所述喹硫平制剂和其它可药用盐的片剂的定量组成。输入模型1500的第二类型训练信息是羟丙甲纤维素性质的数据。尽管商业可得的数据显示与药典标准的一致性，但是单独的这样的数据证明是不适于理解羟丙甲纤维素和溶解结果之间的相关性。8种羟丙甲纤维素性质选择用于建模(参见表19)。模型中包括100cp羟丙甲纤维素和4000cp羟丙甲纤维素两者各性质的值。表19<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>羟基丙氧基和甲氧基含量可通过核磁共振谱规程例如NMR方法2来测定。粘度和颗粒尺寸(100目透过百分率)的值可从供应商的分析证书中直接取得并用于模型中。平均颗粒直径和颗粒尺寸范围可利用激光衍射技术用干燥粉末测定。数均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)利用水性SEC方法测定，其中使用在线光散射检测来直接测定分子量。单位是道尔顿。使ANN模型训练数据中的输入和输出均值中心化(mean-centered)和范围标度化(range-scaled)。通过标度(scaling)，均值中心化的输入的绝对值的最大值设为值l，而均值中心化的输出的绝对值的最大值分别设为值0.5、0.5、0.5、0.5、0.5、0.5、0.8和0.85。权重(weights)和偏值(biases)用在_0.05和0.05之间的小随机数初始化。使用动量(momentum)和适应性学习速度的反向传播算法描述于下。该算法讨论见于MartinT.Hagan，HowardB.Demuth禾口MarkBeale，NeuralNetworkDesign,Boston:PWSPublishingCo.，1996，在此将其整体引入作为参考，并总结于下。在训练过程中，根据下式调整权重和偏值(其中一些术语比下面出现的与受训的模型有关的相应术语更广义)AWij(t)=YAWij(t-l)-(l-Y)入SiPjAbij(t)=YAbij(t-l)-(l-Y)入S丄其中A是学习速度，Y动量因子，Si是利用标准误差反向传播计算的校正项(correctionterm)，p」是神经元处输入，而t表示训练过程的时间序列。下列规则用于适应在训练过程中的学习速度a。所述规则包括计算平方误差，所述平方误差可以是一个单独的预测的平方误差，或者训练批(trainingbatch)中各单独的预测的平方误差的总和，或者在预测的溶解和实际的溶解之间的误差的任何其它合适测(1)如果平方误差在权重更新之后增大超过了4%，则放弃权重更新，将学习速度乘以0.7，并将动量因子设为0;(2)如果平方误差在权重更新之后减小了，则接受权重更新并将学习速度乘以1.05。如果动量因子先前已经设为O，则将其重设为它的原始值；(3)如果平方误差在权重更新之后增大少于4%，则接受权重更新。使学习速度和动量因子保持相同的值。当达到400个训练期或0.001的总平方误差目标时则停止训练。将初始学习速度设为0.01并将训练批的大小设为10。利用一组177个如本文所述的制剂批次的训练数据，训练模型1500。将所有强度的片剂、羟丙甲纤维素的两种不同商业来源，试制和商业规模制造以及三种制造装置用于训练模型。所述片剂包含的羟丙甲纤维素100cp与4000cp之比值范围为15:1529:1(%-lOOcp:%-4000cp)。该比值也包括在模型中。模型1600(参见图16)是一种基于图15中所示的模型结构和训练数据组的示例性的受训预测模型，其固有地反映了可在各制造商和制造工厂之间不同的制造装置的特征。因此，模型1600可能不能预测利用与用于制造本文所述片剂的装置不同的装置制造的片剂的溶解行为。但是，模型1600可对来自不同制造方法的片剂进行训练，因此说明ANN方法具有普遍的适用性，但是模型应在相同的用于商业生产的装置上进行训练。防止过度适应(over-fitting)的安全措施是采用可能用来拟合数据的最简单ANN。模型1500被认为是一种合适地简单的ANN结构，因为它包含仅具有10单元的单一隐含层。训练是通过下面方法实现获得羟丙甲纤维素批次的物理性质和化学性质的测量值，在模型中输入测量值，预测溶解，对预测的溶解与由所述批次制备的分批片剂的体外溶解进行比较，以及重新调整模型常数直至模型预测是可接受的。体外溶解检定的规程阐述于实施例7中。预测的溶解性能可通过计算预测的均方根误差(〃RMSEP〃)而与实际的片剂溶解性能进行比较。RMSEP越低，实际的片剂溶解和预测的曲线符合得越好。对于100cp羟丙甲纤维素和4000cp羟丙甲纤维素批次，模型1500可用于预测羟丙甲纤维素比(100cp:4000cp)为15:1529:l(以0.1为比例增量，例如，15.0:15.0,15.1:14.9,15.2:14.8等)的溶解性能。图17显示可包括许多对应于递42增的比的预测的曲线的曲线1702的范围。通过在2个时间点(6和12小时)处对预测的溶解结果与溶解接受标准范围的中点(棒1704，图17)比较来确定最优曲线以及进而最优比。预测的结果与中点的比较通过利用下式计算组合的相对距离因子d来进行<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中P6是在6小时时间点时预测的溶解的喹硫平百分数；C6是在6小时时间点处溶解接受标准范围的中点处溶解的喹硫平百分数；R6在6小时时溶解的喹硫平百分数的接受标准范围；R12在12小时时溶解的喹硫平百分数的接受标准范围；P12在12小时时间点处预测的溶解的喹硫平百分数；C12是在12小时时间点处溶解接受标准范围的中点处溶解的喹硫平百分数。最优比通过选择具有最低d值的曲线来确定。由于溶解性能的斜率随所用的羟丙甲纤维素的具体性质而变化，因而在确定的最优比处的曲线时常可能不通过在6或12小时处的接受标准中点(如图17中棒1704所示)。上面提供了利用最优比确定来完成的分批制造的细节。对24个原始输入1610通过各自的标度因子1612进行标度以符合范围_1至+1。将标度输入(scaledup)1614输至输入层1602。基于权重1616和偏值1618将标度输入1614转换为10个隐含层1604值aj(j=1至10)。基于权重1620和偏值输^1622将隐含层1604值转换为输出层1606值a#度。然后利用标度因子1624将值a^度反向标度为反向标度输出a反向标度l626。表20显示对于模型1600的24个原始输入1610的示例性的物理参数。原始输入数1-16和19-24是基于制剂参数和羟丙甲纤维素性质的经验测量、估计或者描述统计。原始输入数17禾P18分别是lOOcpHPMC和4000cpHPMC的HPMC重量百分数。合并考虑，原始输入数17和18代表比，所述比是基于距离因子d进行优化的独立变量。原始输入数17和18的总和保持恒定在30.0%，并且原始输入数17和18之比在15.0:15.0和29.0:l.O之间以O.1的步长进行变化。表20<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>原始输入数(p)物理参数最小值最大值5lOOcplOO目91.210064000cpl00目9096.67lOOcp粘度cp9611284000cp粘度cp368455359lOOcP分子量123000147000104000cp分子量30400035100011lOOcp分子数3850056500124000cp分子数8400014000013lOOcp颗粒尺寸D50(um)63.1104.1144000cp颗粒尺寸D50(um)55.3107.615lOOcp颗粒尺寸Span22.96164000cp颗粒尺寸Span2.072.9317100cp%1529184000cp%11519富马酸喹硫平％11.552.9320乳糖一水合物％1.7825.121微晶纤维素％1.7825.122柠檬酸钠％7.212.523镁盐％1224片剂重量500870表20还显示训练和验证模型的各原始输入物理参数的最大值和最小值。表21显示标度输入1614的相应最小和最大值。表2144<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>对于8个时间点中的每一时间点的每对原始输入数17和18可运行模型1600一次，以预测不同的比在6小时时间点和12小时时间点处的富马酸喹硫平溶解百分数1626(参见图16)。然后使距离因子d最小的比例可用作产生本文所述的制剂的比例。利用下面等式可测定标度输入1614.<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>其中，对于每个原始输入，p对应于原始输入1610，P标度对应于标度输入1614。在表22中列出了示例性模型1600的每个原始输入的x均值和x标度。表22<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>更一般而言，当原始输入用向量x表示时，标度可如下进行对于给定的向量x(在输入数据矩阵中的列)，先计算向量的均值(x均值)，然后使x均值中心化如下x均值中心化二x_xi勾值I其中I是识别向量。然后预定的x最大值(对于所有原始输入为1)可用于利用下面等式计算标度因子x标度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>然后数据可利用下面等式进行标度<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>输出数据可以类似方式进行反向标度。反向标度输出1626可利用下面等式确定。a反向标度=a标度y标度+y均值其中a标度是输出层1606中的值，a&向标度是反向标度输出1626，y标度和y均值列于表23中。y标度和y均值类似于x标度和x均值。y最大类似于x最大。表23中还<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>行验证，其中训练数据组的样品部分是利用训练数据组的剩余部分进行预测。将一批片剂从模型1600中排除，在没有该批的情况下重新训练。然后用模型1600预测该批的溶解。然后通过在曲线的规定的时间点比较预测的溶解性能和实际溶解性能来计算预测的均方根误差(〃RMSEP〃)，其中实际和/或预测的曲线满足溶解接受标准。重复该过程直至所有的片剂分批都依次排除和进行预测。交叉验证(cross-validation)的均方根误差(RMSECV)是所有单独的RMSEP平均。当在接受标准范围内工作时，制剂的模型1600的RMSECV是2.9%。羟丙甲纤维素比可通过以在6小时和12小时溶解时间点的中点作为目标来确定。在6和12小时时分别为22%和30%的接受标准范围，模型1600的2.9%的RMSECV有利地比得上所述接受标准范围。模型1600是可用于提高分批性能的功能的工具，正如通过片剂的体外溶解而测量。因此，如果片剂满足体外溶解接受标准则认为模型得到了证实。在两个商业场所制造了总共24个分批的片剂，每强度6个分批，采用用ANN确定的羟丙甲纤维素100cp与羟丙甲纤维素4000cp之比。上面提供了制造的细节。200mg、300mg和400mg强度片剂的所有分批均满足溶解接受标准。50mg强度片剂的6个分批中的4个满足溶解接受标准。两个50mg片剂分批不满足接受标准，并且这些分批是由相同批次的羟丙甲纤维素100cp和4000cp在两个商业场所中每一处制备。由于已经基于羟丙甲纤维素的商业有效性训练模型，因此在训练中存在未被充分代表的羟丙甲纤维素组合物。例如，失败分批的4000cp羟丙甲纤维素的羟基丙氧基含量(10%)是在训练片剂中未很好代表的含量水平。模型1600的发展已经说明模型改进(例如，基于增大羟丙甲纤维素批次和片剂分批的数目、制剂强度的多样性以及可能的其它变量)可提高模型的可靠性。训练模型1600的与片剂对应的数据列于下表24中。表24HPMC溶解(％)片剂强度100cp(%)4000cp(%)l小时2小时4小时6小时8小时12小时16小时20小时5024613.223.343.556.562.575.990.6跳75024612.922.843.456.863.476.990.699.95024613.924.144.357.363.777.190.299.75024613.523.845.659.867.585.6101.6107.25024613.725.148.163.372.295.2105.4106.25024613.424.045.960.868.74988.7102.6104.95024619.532.157.273.587.0103.0104.1103.95024620.2si-253.468.477.9跳3106.1107.15024616.3ze.848.161.968.585.898.5102.35024613.224.446.160.567.785.0跳6105.95022812.823.142.856.762.976.290.0跳85023715.425.344.057.062.872.082.893.15023712.923.443.857.964.579.293.8102.850237IS-523.944.057.964.679.895.1104.650237IS.524.045.259.466.483.397.9102.750237IS-924.944.859.865.881.095.5103.350237IS.123.742.956.562.475.989.699.95023715.024.643.356.862.974.687.499.15023713.023.142.857.163.678.293.7102.85023712.221.439.553.259.071.586.399.05023713.923.441.855.060.571.283.796.15023712.922.4AO-253.458.970.083.296.150237IS-122.9AO.754.259.770.983.595.650237IS.223.142.256.262.275.189.3101.05023713.523.442.657.063.477.291.9103.3505023715.425.744.858.263.75.388.6跳55023712.823.042.055.661.73.487.299.15023712.522.440.954.259.72.285.797.150237IS-123.141.855.161.73.187.098.550237IS.523.441.654.660.70.682.895.15023714.024.042.655.861.75.089.6跳65023713.022.841.254.259.70.082.093.75023712.922.741.154.460.71.184.896.85023712.521.238.351.356.69.283.195.85023712.721.638.952.257.68.382.595.55023713.723.943.357.263.76.191.0101.720023710.621.142.659.068.82.292.697.820023710.120.341.357.366.79.790.696.62002379.519.439.755.263.75.588.298.020023710.821.644.663.276.97.4101.3101.420023713.323.445.162.071.89.5101.6104.620023710.218.836.349.556.66.076.787.42002379.619.639.554.461.72.883.792.42002379.819.739.755.163.75.687.996.02002379.519.539.454.963.5177.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082.12.2110.827.691.2961310004390064.02.0010.528.293.010212400047000104.12.4210.529.091.81051313004130077.72.5510.629.092.9961230004380083.42.2910.728.794.8971333003850066.32.6610.827.795.01121360004560083.22.6310.629.291.21021330004460078.62.6711.826.493.71031380004480072.32.6913.429.194.91031470005140077.72.759.828.594.61Oil300004280069.72.3910.628.493.01101300004310068.42.5910.727.992.81001280003950071.12.969.928.996.21081360005650063.32.879.928.892.81121420004210063.12.4611.227.995.81001250004300068.92.7610.627.596.61031340004650075.72.5610.628.2跳01021300005500067.42.0910.728.5跳01011300005500065.72.1410.728.5跳01041310005600064.32.10表26列出用于训练模型1600的4Q00cp羟丙甲纤维素批次的特性。表26HPMeOCoA_100CoAMwMn颗粒颗粒(重量%)(重量％)巨粘度D50范围11.328.895.0528035100013020075.42.5511.327.893.8368432700011200067.92.5711.629.090.0543632800010130081.12.46HPMeOCoA_100CoAMwMn颗粒颗粒(重量％)(重量％)目粘度D50范围12.12775.02.9311.92880.52.2511.628107.62.2511.52988.22.4410.62781.52.5710.82892.32.529.928.99.62.5110.02855.32.8312.82788.82.6011.42980.92.07图18显示配制延释制剂的示例性方法1800。该方法可包括步骤1810，即利用核磁共振(NMR)测量多个羟丙甲纤维素批次的羟基丙氧基和甲氧基。在所述多个批次中，第一批次可具有第一粘度而第二批次可具有第二粘度。步骤1820显示将所述第一批次和第二批次的羟基丙氧基含量和分子量以及片剂强度输入多变量模型中。步骤1830显示将所述第一批次的量与所述第二批次的量之间的一系列的比输入模型中。步骤1840显示利用该模型确定对应于预测的溶解性能的最佳比，所述预测的溶解性能与目标曲线的偏差小于利用其它的比而获得的偏差。图19显示示例性方法1900。方法1900可包括步骤1910，即确定多个制剂参数值。方法1900可包括步骤1920，即确定多个性质参数值。步骤1930显示选择多个比值。每个比值可对应于第一组分与第二组分之比。步骤1940显示确定使目标组分的预测溶解分数与该目标组分的预定可接受的溶解分数之间的差异最小的比值。图20显示示例性的查找表2000，所述查找表2000可用于使控制释放的赋形剂2120与2130重量％之比2140与活性成分释放信息2150相关。信息2150可包括活性成分在时间2154时释放的百分数2152。信息2150可通过控制释放的赋形剂2120和2130各自的一种或多种物理参数或化学参数2122和2132而得到整体或部分确定。参数2122和2132可分别贮藏在范围例如范围2124和2134中。信息2150可通过剂型强度2110而得到整体或部分确定。查找表2000可通过凭经验确定强度2110的值、参数例如2122、参数例如2132和比2140的所有组合的信息2150得以填充。在本发明的一些实施方式中，查找表2000可部分地通过凭经验确定所述值的信息2150以及部分地通过估计所述值而得以填充。例如，信息2150的一些值可基于附近的值进行插值或外推。在本发明的一些实施方式中，控制释放的赋形剂2120和2130可以是分别具有标称粘度100cp和4000cp的羟丙甲纤维素。在本发明的一些实施方式中，所述活性成分可以是喹硫平。在本发明的一些实施方式中，参数例如2122和2132可对应于对模型1600的输入(示于图16;例如参见表17中的输入1-16)。实施例实施例1:通过核磁共振测定羟丙甲纤维素(羟丙甲纤维素)的羟丙基(HP)含量根据NMR方法2，将3.5约4.5mg的羟丙甲纤维素溶于溶剂99.96%的D20。在溶于溶剂之前在约105t:加热羟丙甲纤维素约30分钟。在溶于溶剂之后在约8(TC加热羟丙甲纤维素约15分钟。核磁共振谱仪包含^(幻反向检测探针。温度为约353K。脉冲为约45°。谱宽为约-2.513.5ppm。脉冲重复为约15秒。指数谱线增宽为约1.0Hz。谱图参照在2.70ppm处的残留二甲亚砜(DMSO)峰。核磁共振谱的基线进行了校正。扫描数的选择使得在1.2ppm处的峰在200Hz时的信噪比大于500。时域数据点的数目为约65000。处理的数据点的数目为约250000。对NMR谱进行定相，从而使在4.5ppm和1.2ppm处的峰对称。对下面的各区进行积分区1:4.96-4.31，其为面积A;区2:4.08-2.95，其为面积B;和区3:1.47-0.92，其为面积C。羟基丙氧基含量(重量％HP)计算为重量^HP二{(75X摩尔HP)/[162+(58X摩尔HP)+(14X摩尔MeO)]}X100，其中摩尔HP=C/(3XA);摩尔MeO二[B-C-(6XA)]/(3XA);并且MeO为甲氧基。下面是通过NMR分析羟丙甲纤维素的羟丙基(HP)含量的示例性步骤。根据NMR方法2，将3.54.5mg的羟丙甲纤维素样品在约105"加热约30分钟。将3.54.5mg的羟丙甲纤维素样品溶于99.96%的D20。将溶解的羟丙甲纤维素在约80°C加热约10分钟。通过核磁共振分析溶解的羟丙甲纤维素，凭借(i)核磁共振谱仪包含^{反向检测探针，(ii)温度为约353K，(iii)脉冲为约45°，(iv)谱宽为约-3.513.5卯m，(v)脉冲重复为约15秒，(vi)指数谱线增宽为约1.OHz，(vii)扫描数的选择使得在1.2ppm处的峰在200Hz时的信噪比大于500，(viii)时域数据点的数目为约65000，以及(ix)处理的数据点的数目为约250000。对核磁共振谱谱进行定相，从而使在4.5ppm和1.2ppm处的峰对称。谱图参照在2.70ppm处的残留二甲亚砜(DMSO)峰。核磁共振谱的基线进行了校正。对下面的各区进行积分区1:4.96-4.31，其为面积A;区2:4.31-4.08;区3:4.08-2.95，其为面积B;区4:2.95-2.45;以及区5:1.47-0.92，其为面积C。羟基丙氧基含量(重量％HP)计算为重量^HP二{(75X摩尔HP)/[162+(58X摩尔HP)+(14X摩尔Me0)]}X100，其中:(i)摩尔HP=C/(3XA);(ii)摩尔MeO=[B_C_(6XA)]/(3XA)。实施例2:50mg片剂的制剂下面的方法可用于制备表1中所列的富马酸喹硫平延释制剂。1)混合富马酸喹硫平、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲纤维素2208(USP)，和柠檬酸钠(例如，在高剪切造粒机中)直至达到含量均匀(例如，600LFielder历时约10分钟)；2)在造粒机中的粉末上(例如，用喷嘴)加净化水(例如，片剂的37%重量)达5-6分钟以形成粒料；3)在流化床干燥器中干燥粒料(例如，至湿度含量小于或等于3%干燥失重)；4)利用例如0.050.109英寸的磨粉筛使粒料的颗粒变小以获得适于压縮的流动性(例如，Carr指数不超过30(例如，20));以及5)使粒料与硬脂酸镁共混足够的时间以阻止大量的片剂冲压成膜(例如，在V搅拌机中3分钟；2/3满)。将步骤5的所得制剂压縮形成硬度大于16千磅(具体约28kp)且脆度小于1%的片剂。片剂还可通过下面方法进行包衣在水中混合所有的包衣成分直至溶解和将所得的混合物泡沫喷洒在片剂上(例如在多孔的盘式包衣机中)直至获得均一的包衣(例如，2.5%重量百分数的目标)。实施例3:150mg片剂的制剂将实施例2中所述的方法用于制造表2中所示的组合物的片剂。实施例4:200mg片剂的制剂将实施例2中所述的方法用于制造表3中所示的组合物的片剂。实施例5:300mg片剂的制剂将实施例2中所述的方法用于制造表4中所示的组合物的片剂。实施例6:400mg片剂的制剂将实施例2中所述的方法用于制造表5中所示的组合物的片剂。实施例7:体外溶解检定_50mg体外溶解规程将下面方法用于ANN训练，对制剂控制和用作体内释放的预示。溶解方法利用转速为200转/分钟的众所周知的篮形装置中进行。起初，900mL由0.05M(摩尔浓度)柠檬酸钠和0.09N(当量)氢氧化钠组成的溶解介质置于每个容器中。该介质的pH为4.8。在5小时时，将100mL的由0.05M磷酸钠和0.46N氢氧化钠组成的介质加至每个容器，以使在溶解分析的最终时期时介质的PH到达6.6。在20小时时段中取样并利用在290nm处的紫外分光光度检测分析喹硫平。图21显示了溶解检定的结果。误差棒对应于在各时间点处单独测量的范围。实施例8:体外溶解检定_150mg体外溶解规程如在实施例(7)中那样进行。图22显示了溶解检定的结果。误差棒对应于在各时间点处单独测量的范围。实施例9:体外溶解检定_200mg62体外溶解规程如在实施例(7)中那样进行。图23显示了溶解检定的结果。误差棒对应于在各时间点处单独测量的范围。实施例10:体外溶解检定_300mg体外溶解规程如在实施例(7)中那样进行。图24显示了溶解检定的结果。误差棒对应于在各时间点处单独测量的范围。实施例11:体外溶解检定_400mg体外溶解规程如在实施例(7)中那样进行。图25显示了溶解检定的结果。误差棒对应于在各时间点处单独测量的范围。实施例12:血浆规程研究进行多中心、标签公开、多倍剂量研究来评价包含具有下列喹硫平强度的研究制剂(〃SF〃)的商业规模片剂的稳态药代动力学50mg、200mg、300mg和400mg。所述研究制剂具有表1-5中所示的组分。在2天清洗期之后，患者每天一次接受以商品名〃Seroquel〃购得(现可购自AstraZenecaPharmaceuticals，Wilmington，Delaware)的研究制剂和速释("IR")药物的口服剂量如下在第14天50mgSF，在第57天200mgSF，在第811天300mgSF，在第1214天400mgSF，以及在第1517天300mgIR。在第4和11天，患者在他们的预定剂量的IO分钟内吃完标准化的高脂肪早餐。采用来自第3天(50mg;图3)、第7天(200mg;图4)、第10天(300mg;图5)和第14天(400mg;图6)的数据并且假定对各剂量水平达到了稳态。在各图(图3-6)中，棒对应于各主题数据的预测区间(p=0.05)。各图(图3-6)还显示基于利用第一级药物吸收常数Ka和消除速率常数&并借助下面等式计算的最佳拟合曲线。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>化。i.各片剂强度的最佳拟合参数如下50mg:基数=0.3773;Ke=0.8421;Ka=0.05765(图3)200mg:基数=25.86;Ke=0.3541;Ka=0.1033(图4)300mg:基数=42.15;Ke=0.2592;Ka=0.1033(图5)400mg:基数=62.96;Ke=0.2959;Ka=0.1390(图6)图7显示来自图3-6的数据。因此，本文已提供了包含喹硫平或其可药用盐的延释制剂和制备该制剂的方法。本领域的技术人员会理解本发明可以不同于本文所述的实施方式的形式进行实施，本文所述的实施方式是用于说明而非进行限制，并且本发明仅受限于所附的权利要求。6权利要求一种包含喹硫平或其可药用盐的制剂，其中所述喹硫平的含量为约9.6％重量至约10.4％重量，并且其中所述制剂包含约30％重量的羟丙基甲基纤维素和约7.2％重量的柠檬酸钠二水合物。2.权利要求1的制剂，其中所述喹硫平的含量是约49.5mg至约50.5mg。3.权利要求2的制剂，其包含30.0%重量的羟丙基甲基纤维素。4.权利要求3的制剂，其中所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的约15至约29为第一羟丙基甲基纤维素组分；所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的其余部分为第二羟丙基甲基纤维素组分；并且所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在约80cp和约120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在约3000cp和约5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。5.权利要求4的制剂，其还包含约25.1%重量的乳糖一水合物；约25.1%重量的微晶纤维素；以及约1%重量的硬脂酸镁。6.—种包含喹硫平或其可药用盐的制剂，其中所述喹硫平的含量为约25.6%重量至约26.5%重量，并且其中所述剂型包含约30%重量的羟丙基甲基纤维素和约12.5%重量的柠檬酸钠二水合物。7.权利要求6的制剂，其中所述喹硫平的含量为约149.5mg至约150.5mg。8.权利要求7的制剂，其包含30.0%重量的羟丙基甲基纤维素。9.权利要求8的制剂，其中所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的约15至约29为第一羟丙基甲基纤维素组分；所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的其余部分为第二羟丙基甲基纤维素组分；并且所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在约80cp和约120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在约3000cp和约5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。10.权利要求8的制剂，其还包含约13.0%重量的乳糖一水合物；约13.0%重量的微晶纤维素；以及约1.5%重量的硬脂酸镁。11.一种包含喹硫平或其可药用盐的制剂，其中所述喹硫平的含量为约32.9%重量至约33.8%重量，并且其中所述剂型包含约12.5%重量的拧檬酸钠二水合物和约30%重量的羟丙基甲基纤维素。12.权利要求11的制剂，其中所述喹硫平的含量为约199.5mg至约200.5mg。13.权利要求12的制剂，其包含30.0%重量的羟丙基甲基纤维素。14.权利要求13的制剂，其中所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的约15至约29为第一羟丙基甲基纤维素组分；所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的其余部分为第二羟丙基甲基纤维素组分；并且所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在约80cp和约120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在约3000cp和约5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。15.权利要求11的制剂，其还包含约8.8%重量的乳糖一水合物；约8.8%重量的微晶纤维素；以及约1.5%重量的硬脂酸镁。16.—种包含喹硫平或其可药用盐的制剂，其中所述喹硫平的含量为约37.1%重量至约38.0%重量，并且其中所述剂型包含约12.5%重量的拧檬酸钠二水合物和约30%重量的羟丙基甲基纤维素，并且其中所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的约15至约29为第一羟丙基甲基纤维素组分；所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的其余部分为第二羟丙基甲基纤维素组分；并且所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在约80cp和约120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在约3000cp和约5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素，其中所述第一羟丙基甲基纤维素等级与所述第二羟丙基甲基纤维素等级之比不是25.0至5.0。17.—种包含喹硫平或其可药用盐的制剂，其中所述喹硫平的含量为约45.5%重量至约46.4%重量，并且其中所述剂型包含约11.5%重量的拧檬酸钠二水合物和约30%重量的羟丙基甲基纤维素。18.权利要求17的制剂，其中所述喹硫平的含量为约399.5mg至约400.5mg。19.权利要求18的制剂，其包含30.0%重量的羟丙基甲基纤维素。20.权利要求19的制剂，其中所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的约15至约29为第一羟丙基甲基纤维素组分；所述30.0%重量的羟丙基甲基纤维素的其余部分为第二羟丙基甲基纤维素组分；并且所述第一组分和第二组分分别对应于表观粘度在约80cp和约120cp之间的第一羟丙基甲基纤维素等级和表观粘度在约3000cp和约5600cp之间的第二羟丙基甲基纤维素。21.权利要求17的制剂，其还包含约1.8%重量的乳糖一水合物；约1.8%重量的微晶纤维素；以及约2.0%重量的硬脂酸镁。22.权利要求1、6、11、16和17中任一项的制剂，其满足下面的溶解标准，当溶解过程发生在转速为200转/分钟并含有900毫升的0.05摩尔浓度的柠檬酸钠和0.09摩尔浓度的氢氧化钠的篮形装置中，并在5小时后向所述篮形装置中添加100毫升的0.05摩尔浓度的磷酸钠和0.46摩尔浓度的氢氧化钠在所述溶解过程的第一个1小时期间所述喹硫平不超过20%溶解；在所述溶解过程的第一个6小时期间所述喹硫平的47-69%溶解；在所述溶解过程的第一个12小时期间所述喹硫平的65-95%溶解；在所述溶解过程的第一个20小时期间所述喹硫平至少85%溶解。23.—种有效治疗人的精神病的方法，其包括给病人按一天一次的基础口服含喹硫平或其可药用盐的口服延释剂型，其中所述喹硫平含量是50mg，所述口服延释剂型稳态提供的所述抗精神病药物的达峰时间(tmax)为约2小时至约16小时，所提供的峰值血浆浓度(Cmax)大于或等于在约24小时的所述抗精神病药物的血浆浓度4倍，并且所述口服延释剂型在对患者给药后对精神病提供约24小时或更长的有效治疗。24.—种有效治疗人的精神病的方法，其包括给病人按一天一次的基础口服含喹硫平或其可药用盐的口服延释剂型，其中所述喹硫平含量是150mg，所述口服延释剂型稳态提供的所述抗精神病药物的达峰时间(tmax)为约2小时至约16小时，所提供的峰值血浆浓度(Cmax)大于或等于在约24小时的所述抗精神病药物的血浆浓度4倍，并且所述口服延释剂型在对患者给药后对精神病提供约24小时或更长的有效治疗。25.—种有效治疗人的精神病的方法，其包括给病人按一天一次的基础口服含喹硫平或其可药用盐的口服延释剂型，其中所述喹硫平含量是200mg，所述口服延释剂型稳态提供的所述抗精神病药物的达峰时间(tmax)为约2小时至约8小时，所提供的峰值血浆浓度(Cmax)大于或等于在约24小时的所述抗精神病药物的血浆浓度4倍，并且所述口服延释剂型在对患者给药后对精神病提供约24小时或更长的有效治疗。26.—种有效治疗人的精神病的方法，其包括给病人按一天一次的基础口服含喹硫平或其可药用盐的口服延释剂型，其中所述喹硫平含量是400mg，所述口服延释剂型稳态提供的所述抗精神病药物的达峰时间(tmax)为约3小时至约8小时，所提供的峰值血浆浓度(Cmax)大于或等于在约24小时的所述抗精神病药物的血浆浓度4倍，并且在给药时间与给药后24小时之间的曲线下面积(AUC^,m)大于或等于约6000毫微克小时/毫升，并且所述口服延释剂型在对患者给药后对精神病提供约24小时或更长的有效治疗。全文摘要本发明涉及喹硫平或其可药用盐的延释制剂。所述制剂包括使制剂符合预选定的喹硫平释放曲线而选择的聚合物，优选不同粘度的羟丙甲纤维素。本发明还披露了制备所述制剂的方法。文档编号A61K9/22GK101754752SQ200780053817公开日2010年6月23日申请日期2007年11月16日优先权日2007年5月16日发明者丹尼尔·布朗,伊丽莎白·米汉,唐娜·卡斯特,布赖恩·克拉克,杨虎生,桑德拉·霍普金斯,罗伯特·蒂姆科,莉萨·马丁,詹妮弗·卢埃林申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司