缬沙坦的多晶型的制作方法

专利名称：：缬沙坦的多晶型的制作方法缬沙坦的多晶型本申请为分案申请，原案申请的申请日为2004年3月17日，申请号为2004800J2817.5(PCT/US2004/008322)，发明名称为"缬沙坦的多晶型"。本申请书要求2003年5月28日提交的美国临时申请序列号60/473,640和2003年3月17日提交的美国临时申请序列号60/455,286的权益，上述所有的内容通过引用结合到本文中。发明领域本发明涉及缬沙坦的固态化学。发明背景缬沙坦，也称为(S)-N-(l-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-^[2，-(11"1-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-胺，具有下述结构并以DIOVAN的商品名以游离酸上市。DIOVAN是缬沙坦的40mg、80mg、160mg和320mg剂量口服片剂的处方药。多种参考文献都公开了缬沙坦和/或其中间体，包括美国专利优先权分子式分子量精确质量组成CMH29N503435.52435.227040C66.19%H6.71%N16.08%O11.02熔点范围105-110。C5,399,578号、5,965,592号、5,260,325号、6,271,375号、WO02/006253号、WO01/082858号、WO99/67231号、WO97/30036号、PeterBtihlmayer等，B化organ和Med.Chem.Let"4(1)29-34(1994)、Th.Moenius等，丄LabelledCpd.Radiopharm.，43(13)1245-1252(2000),以及QingzhongJia等，中国医药工业杂志,，32(9)385-387(2001)，上述所有文献通过引用结合到本发明中。缬沙坦是一种作用于ATI受体亚型的具有特异性血管紧张素II拮抗剂活性的口服制剂。翔沙坦被指定用于治疗高血压。美国专利6,395,728号涉及应用缬沙坦治疗与高血压相关的糖尿病。美国专利6,465,502和6,485,745号涉及应用缬沙坦治疗肺癌。美国专利6，294，197号涉及应用缬沙坦的固体口服剂型。这些专利通过引用结合到本发明中。本发明涉及缬沙坦的固态物理性质。可以通过控制获得固体形态缬沙坦的条件来影响这些'l"生质。例如，固态物理性质包括磨石卒的固体的流动性。流动性可影响药物制备过程中处理原料的难易度。当粉状化合物的颗粒不能容易地互相流动，制剂师必须在制备片剂或胶嚢制剂时考虑这个事实，因为这个原因应用助流剂如胶态二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三钙可能是必需的。所述药物化合物的另一个重要的固态性质是其在水性液体中的溶解率。活性成分在患者胃液中的溶解率可能具有治疗结果，因为它利用所述溶解率的上限使口服给药的活性成分能够达到患者的血流中。所述溶解率也是配制糖浆、酏剂和其它液体药剂的考虑因素。所述化合物的固态形式也影响其浓缩行为及其贮藏稳定性。可通过在晶胞中的分子构象和取向而影响这些实际的物理特性，所述晶胞中的分子构象和朝向决定着物质的特殊的多晶型。所述多晶型可引起与非晶型材料或其它多晶型不同的热行为。在实验室可通过这样的技术如毛细管熔点、热重量分析(TGA)和示差扫描量热法(DSC)来测量所述热行为，并可用这些技术将某些多晶型与其他多晶型区分开。某个独特的多晶型也可能引起不同的光谗特性，所述光学特性可通过粉末X-射线晶体照相术、固态13CNMR光傳测定法和红外光谱测定法来测定。美国专利5,399,578号的实施例16中，此处通过引用结合到本发明中，获得缬沙坦并公开了"熔点范围105-115(从乙酸乙酯中结晶)。"在默克索引(MerckIndex,第12版,1691页，缬沙坦n.10051)中，缬沙坦被描迷为"从异乙醚得到的结晶，mp116-117，C"。默克索引可能列举了在德国的欧洲专利0443983的实施例37的产物。但是默克索引并没有描述所迷产物的特性。在J.ofLabeledcompoundsandradiopharmaceuticals2000,43，1245-1252文献的笫1249页(14(:2]缬沙坦2_的合成)上，有从乙酸乙酯和己烷(l:l)的混合物中通过结晶制备缬沙坦的说明。重复这一过程得到具有如图1所示的X-射线粉末衍射图案(底部图形)的样品。图1中的图形显示弥散的X-射线衍射，指示存在非晶型物质。WO02/06253也公开了绚沙坦的非晶型形式"X-射线衍射图案基本由非常宽的、弥散的X-射线衍射图案组成；因此游离酸在X-射线下的特征几乎是非晶型的。将所述熔点与测得的熔化的焓(12KJ/mol)接近于28j/g联系，明确地证实所述游离酸的缬沙坦颗粒或结构区域中存在着相当的残基排列。需要更稳定的，例如缬沙坦的结晶形状"。然后所述WO02/06253继续公开了结晶形式的缬沙坦的盐。在本领域中需要游离酸形式的结晶的缬沙坦。在本领域中还需要纯化的非晶型的缬沙坦，所迷纯化的非晶型的缬沙坦没有"在颗粒或结构区域中的相当的残基排列"。在本领域中还需要制备非晶型的其它方法。发明概述一方面，本发明提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括从缬沙坦溶液(溶剂选自曱基^rr醚和丙酮)中沉淀非晶型缬沙坦并回收非晶型缬沙坦的步骤，另一方面，本发明提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括从水和选自含有乙醇、DMF、丙酮及其混合物的溶剂中沉淀非晶型缬沙坦并回收沉淀的非晶型缬沙坦的步骤。另一方面，本发明提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括制备缬沙坦溶于选自四氢呋喃、二嗯烷、乙醇、异丙醇、乙醚和甲醇的溶剂中的溶液并除去所迷溶剂的步骤。另一方面，本发明提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括将缬沙坦混悬于选自水和crc12饱和烃的溶剂中以获得非晶型缬沙坦并回收非晶型缬沙坦的步骤。另一方面，本发明提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括酸化缬沙坦的石咸性水溶液(其中所述酸化引起非晶型缬沙坦的沉淀)并回收沉淀的非晶型缬沙坦的步骤。另一方面，本发明提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括在二异丙基醚中加热缬沙坦以获得非晶型缬沙坦并回收非晶型缬沙坦的步骤。另一方面，本发明提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括加热选自in型或vii型缬沙坦晶型的步骤。另一方面，本发明提供缬沙坦的非晶型，其中所述非晶型具有缺少约1J/g以上熔点的DSC热分析图。另一方面，本发明提供制备具有在5.4、13.0、16.3、19,5、20.7、23,4±0.2度2-6处有峰的XRPD图案的结晶缬沙坦(I型)的方法，该方法包括将溶于选自曱乙酮和乙酸乙酯的溶剂中的缬沙坦溶液加热、将所述溶液冷却至约-20'C到20'C的温度以诱导结晶并在无加热下回收结晶缬沙坦的步骤。另一方面，本发明提供以具有在5.8、12.7、14.0、17.6、20.8、22.5±0.2度2-6处有峰的xrpd图案为特征的结晶缬沙坦(ii型)，以及制备结晶缬沙坦的方法，该方法包括使结晶缬沙坦从溶于c5-c,2芳烃中的缬沙坦乳液或溶液中结晶并回收结晶缬沙坦的步骤。另一方面，本发明提供具有在5.1、10.1、15.3、18.6±0.2度2-6处有峰的xrpd图案的结晶缬沙坦(iii型)，其可通过制备结晶缬沙坦的方法制备，该方法包括使结晶缬沙坦从溶于乙酸叔丁酯中的缬沙坦溶液中结晶并回收结晶缬沙坦的步骤。另一方面，本发明提供具有在6,2、10.7、14.5、15.7、19.0、23.5、24.8±0.2度2-6处有峰的xrpd图案的结晶缬沙坦(iv型)，其可通过包括使结晶缬沙坦从溶于乙睛中的缬沙坦溶液中结晶并回收结晶缬沙坦的步骤的方法制备。另一方面，本发明提供以具有在5.5、13.3、14.3、17,7、21.1、22,3±0.2度2-6处有峰的xrpd图案为特征的结晶缬沙坦(vi型)，其可通过加热vii型结晶缬沙坦制备。另一方面，本发明提供以具有峰形为5.2、15,2、15.9、18.6、22.8、23.6±0.2度2-6处有峰的xrpd图案为特征的结晶缬沙坦(vii型)，其可通过包括使结晶缬沙坦从溶于选自2-己酮和醋酸正丁酯的溶剂中的缬沙坦溶液中结晶并回收结晶缬沙坦的步骤的方法制备。另一方面，本发明提供以具有在约5.7、13.6、18.0±0.2度2-6处有峰的xrpd图案为特征的结晶缬沙坦(vm型)，其可通过加热i型结晶缬沙坦制备，另一方面，本发明提供以具有在6.3、14.0、17.9±0.2度2-0处有峰的xrpd图案为特征的结晶缬沙坦(ix型)，其可通过包括加热iv型结晶缬沙坦的步骤的方法，或通过包括使结晶缬沙坦从溶于硝基甲烷的缬沙坦溶液中结晶并回收结晶缬沙坦的步骤的方法，或通过包括使结晶缬沙坦从溶于乙腈的缬沙坦溶液中结晶、回收结晶缬沙坦并加热所述结晶缬沙坦的步骤的方法制备。另一方面，本发明提供结晶缬沙坦(x型)(其中所迷结晶缬沙坦以在5.6±0.2度2-6和在15.0和20.6度2-6处有两个宽峰的XRD图案为特征)及其制备方法，所述方法包括制备缬沙坦的醋酸正丁酯溶液、使结晶型从所述溶液中结晶并回收结晶型的步骤。另一方面，本发明提供结晶缬沙坦(其中所述结晶缬沙坦(XI型)以在5.2、10.5、12.9、13.9、18.8±0.2度2-6处有峰的XRD图案为特征)及其制备方法，所述方法包括使结晶缬沙坦与曱苯接触以获得所述结晶缬沙坦的转化的步骤。另一方面，本发明提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括制备溶于乙酸乙酯的缬沙坦溶液，冷却所述溶液，从所述乙酸乙酯中回收固体并干燥所述固体以获得非晶型缬沙坦的步骤。另一方面，本发明提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括加热I型结晶缬沙坦的步骤。另一方面，本发明提供制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括使结晶缬沙坦与己烷蒸气接触以获得所述结晶缬沙坦的晶型转换，并回收已转换的晶型的步骤。另一方面，本发明提供结晶缬沙坦(XIII型)(其中所述结晶缬沙坦以在5.1、11.6、15.8、18.6、26.2±0.2度2-6处有峰的XRD图案为特征)及其制备方法，所述方法包括使固态缬沙坦与水蒸气接触以获得所述结晶转换的步骤。另一方面，本发明提供含有具有缺少约1J/g以上熔点的热分析图的固态缬沙坦和药学上可接受的赋形剂的药用组合物，以及通过给予所述药用组合物治疗哺乳动物高血压的方法。另一方面，本发明提供舍有选自n、in、iv、vi、vn、vni、ix、X、XI和XIII型结晶缬沙坦和药学上可接受的赋形剂的药用组合物，以及用所述组合物治疗高血压的方法。另一方面，本发明提供具有从约5到30度2-e的可见光衍射图型的XRPD图案和至少具有一个单独熔点的DSC热分析图的固态缬沙坦，其中所述结晶型含约15%到65%与非晶型相关的结晶缬沙坦。优选的百分区域是约40%到约65%,更优选约50%到约60%。另一方面，相对于非晶型，提供的固态缬沙坦含有至少约15%结晶缬沙坦，更优选至少约30%。图的简述图I是基本非晶型的缬沙坦的三个不同的X-射线粉末衍射图案("XRPD，，)。图2是纯化非晶型缬沙坦的X-射线粉末衍射图案。图3是純化非晶型缬沙坦的DSC热分析图。图4是I型缬沙坦的粉末X-射线衍射图案。图5是II型缬沙坦的粉末X-射线衍射图案。图6是III型缬沙坦的粉末X-射线衍射图案。图7是IV型缬沙坦的粉末X-射线衍射图案。图8是VI型缬沙坦的粉末X-射线衍射图案。图9是VII型缬沙坦的粉末X-射线衍射图案。图io是vm型缬沙坦的粉末x-射线衍射图案。图ll是IX型缬沙坦的粉末X-射线衍射图案。图12是I型结晶作为百分区域的计算结果。图13是n型结晶作为百分区域的计算结果。图14是m型结晶作为百分区域的计算结果。图15是IV型结晶作为百分区域的计算结果。图16是VI型结晶作为百分区域的计算结果。图n是vn型结晶作为百分区域的计算结果。图18是vni型结晶作为百分区域的计算结果。图19是IX型结晶作为百分区域的计算结果。图20是X型缬沙坦的粉末X-射线衍射图案。图21是XI型缬沙坦的粉末X-射线衍射图案。图22是xm型缬沙坦的^^末x-射线衍射图案。图23是I型缬沙坦的粉末X省线衍射图。图24是基本非晶型的缬沙坦的粉末X省线衍射图。发明详述如本文所用，术语干燥表示通过加热除去溶剂，优选在环境气压或j氐压下进行。如本文所用，所述术语^f氐压表示压力低于一个大气压，更优选低于约100mmHg。如本文所用，所述术语沉淀作用表示从混合液的悬液中形成小的固体颗粒。如本文所用，所述术语结晶表示从液体或气体中形成结晶的过程。如本文所用，抗-溶剂是一种液体，当向这种溶剂中加入X溶液，可引起X的沉淀作用。X的沉淀作用由所述抗-溶剂引起，当加入所述抗-溶剂可使X更快速地从所述溶液中沉淀，或者比在相同溶剂中含有相同浓度的X但未加入所述抗-溶剂、在同一时间内保持相同条件的溶液中的X沉淀程度更大。可通过视觉感知沉淀发生，如所述溶液混浊或形成明显的X颗粒悬浮于所述溶液中，或在含有所述溶液的试管底部聚集。如本文所用，所述术语CVC,2饱和烃表示直銜支链和/或环状/开链式的烃。优选的烃是环己烷、环庚烷、环己烷、正庚烷和正己烷，以正己烷和正庚垸为优选。本文此后所用术语己烷和庚烷表示正己烷和正庚烷。如本文所用，所述术语Cs-C,2芳烃表示有一个苯基作为其骨架的取代的和未取代的烃。优选的烃包括苯、二曱苯和曱苯，更优选甲苯。如本文所用，所述术语"研磨"表示溶剂中的缬沙坦的不均匀的混合，其中未产生完全溶解。本发明提供不同的结晶缬沙坦，命名为I、II、III、IV、VI、VII、vm、ix、x、xi和xm型。结晶缬沙坦以在5-7度2e的范围内具有一个强峰，以及在8-30度26的范围内的可见光衍射峰为特征。此外，在5-7度26的范围内的强衍射峰具有一个宽度为约1.0度的半-高峰(half-height)，更优选约0.5度，最优选约0.3度。另一方面，本发明提供I型结晶缬沙坦。I型缬沙坦以具有在5.4、13.0、16.3、19.5、20.7、23.4±0.2度2-6处有峰的X-射线衍射图案为特征。其它的XRPD峰列于表I中。可从缬沙坦在乙酸乙酯或甲乙酮中的溶液中结晶出I型缬沙坦。优选在回流温度下制备缬沙坦的乙酸乙酯或甲乙酮溶液。冷却所迷溶液以诱导结晶。优选将所述溶液冷却至约-2(TC到约2(TC的温度，更优选约-10'C到约IO'C的温度。可通过本领域所熟知的技术，例如过滤、离心、倾析等回收所生成的结晶。不加热所述结晶以避免转变为其它多晶型。另一方面，本发明提供II型结晶缬沙坦。II型缬沙坦以具有在5.8、12.7、14.0、17.6、20.8、22.5±0.2度2-6处有峰的X-射线衍射图案为特征。其它的XRPD峰列于表I中。可从C5-C12烃如曱苯和缬沙坦的混合液，例如溶液或乳液中通过结晶制备II型缬沙坦。从所用的原始的结晶型有损耗的过程，如乳化过程中可获得II型。在一个实施方案中，缬沙坦被加入到曱苯中，并加溫炫化所述缬沙坦。优选将所述曱苯中的缬沙坦的混合液加热至可形成所述乳液的温度，更优选大约回流温度。优选将所述乳液冷却至约-20'C到约2(TC的温度，更优选约-l(TC到约IO'C的温度。可通过本领域所熟知的技术，例如过滤、离心、倾析等回收所生成的结晶。随后可将所述结晶干燥。干燥可在环境气压或减压下进行。优选在约4(TC到约60'C的温度下进行干燥，更优选在伴随低于约30mmHg的压力下进行。根据所述条件，干燥大约几小时，例如约2到5小时就足够了。另一方面，本发明提供III型结晶缬沙坦。m型缬沙坦以具有在5.1、10.1、15.3、lS.6士0.2度2-e处有峰的X-射线衍射图案为特征。其它的XRPD峰列于表I中。可从醋酸叔丁酯中结晶获得III型缬沙坦。制备缬沙坦溶于醋酸叔丁酯中的溶液。可冷却所迷溶液以诱导结晶。优选将所述溶液冷却至约-2(TC到约20'C的温度，更优选约-10'C到约l(TC的温度。可通过本领域所熟知的技术，例如过滤、离心、倾析等回收所得到的结晶。另一方面，本发明提供IV型结晶缬沙坦。IV型缬沙坦以具有在6.2、10.7、14.5、15.7、19.0、23.5、24.8±0.2度2-6处有峰的X-射线衍射图案为特征。其它的XRPD峰列于表I中。可从乙腈中结晶制备IV型缬沙坦。制备缬沙坦溶于乙腈中的溶液。可冷却所述溶液以诱导结晶。优选将所述溶液冷却至约-20。C到约20'C的温度，更优选约-l(TC到约l(TC的温度。可通过本领域所熟知的技术，例如过滤、离心、倾析等回收所得到的结晶。另一方面，本发明提供VII型结晶缬沙坦。VII型缬沙坦以具有在5.2、15.2、15.9、18.6、22.8、23.6±0.2度2-6处有峰的XRPD图案为特征。其它的XRPD峰列于表I中。可从2-己酮或醋酸正丁酯中结晶出VII型缬沙坦。制备缬沙坦溶于2-己酮或醋酸正丁酯中的溶液。可冷却所述溶液以诱导结晶。优选将所述溶液冷却至约-2(TC到约2(TC的温度，更优选约-10。C到约IOC的温度。可通过本领域所熟知的技术，例如过滤、离心、倾析等回收所得到的结晶。另一方面，本发明提供VI型结晶缬沙坦。VI型缬沙坦以具有在5.5、13.3、14.3、17.7、21.1、22.3±0.2度2-6处有峰的XRPD图案为特征。其它的XRPD峰列于表I中。可通过加热VII型结晶制备VI型缬沙坦，优选通过从2-己酮中结晶出来而获得所述结晶。通过应用加热，可在环境气压或减压下进行干燥。优选在约40'C到约60'C的温度下进行干燥，更优选在伴随低于约30mmHg的压力下进行。根据所述条件，干.燥大约几小时，例如约2到5小时就足以产生转换。另一方面，本发明提供VIII型结晶缬沙坦。VIII型缬沙坦以具有在5.7、13.6、18.0"0.2度2-6处有峰的X-射线衍射图案为特征。其它的XRPD峰列于表I中。可通过加热I型结晶制备VIII型缬沙坦，优选通过从曱乙酮中结晶而获得所述结晶。通过应用加热，可在环境气压或减压下进行干燥。优选在约40'C到约6(TC的温度下进行干燥，更优选在伴随低于约30mmHg的压力下进行。根据所述条件，干燥大约几小时，例如约2到5小时就足以产生转换。另一方面，本发明提供IX型结晶缬沙坦。IX型结晶缬沙坦以具有在6.3、14.0、17.9士0.2度2-e处有峰的X-射线衍射图案为特征。其它的XRPD峰列于表I中。可从硝基曱烷中结晶制备IX型缬沙坦。制备缬沙坦溶于硝基曱烷中的溶液。可冷却所述溶液以诱导结晶。优选将所迷溶液冷却至约-20'C到约2(TC的温度，更优选约-10'C到约IO'C的温度。可通过本领域所熟知的技术，例如过滤、离心、倾析等回收所得到的结晶。随后可将所述结晶干燥。干燥可在环境气压或减压下进行。优选在约4CTC到约60'C的温度下进行干燥，更优选在伴随低于约30mmHg的压力下进行。根椐所述条件，干燥大约几小时，例如约2到5小时就足够了。此外可通过加热IV型制备IX型结晶缬沙坦，优选通过从乙腈中结晶而制备。通过应用加热，可在环境气压或减压下进行干燥。优选在约4(TC到约60。C的温度下进行干燥，更优选在伴随低于约30mmHg的压力下进行。根据所述条件，干燥大约几小时，例如约2到5小时就足以产生转换。不同形式的游离酸缬沙坦的X-射线衍射峰总结于下表。粗体字型的数字代表每一种形式最具特征的峰。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>下述是根据结晶函数(通过计算结晶的峰在曲线图中的面积与整个曲线图的面积的比率)计算的不同晶型的缬沙坦的结晶度I型-~62%(优选从约50%到约70%)II型-~63%(优选从约50%到约70%)III型-~35%(优选从约25%到约45%)IV型-~48%(优选从约40%到约60%)VI型-~40%(优选从约30%到约50%)VII型-~42%(优选从约30%到约50%)VIII型-~17%(优选从约10-15%到约25%)IX型-~29%(优选从约20%到约40%)剩余的为非晶型。通过结晶峰的面积(Ac)和光晕-形成的非晶型峰的面积(AJ的比较，从所述X-射线粉末衍射图可定量检测结晶度指数。因此，(Ac+AJ等于总的散射强度。所述结晶度指数以式CI=Ac*100/(Ac+AJ表示。由于基线的波动，预计CI在士50/。。另一方面，本发明提供X型结晶缬沙坦。X型结晶缬沙坦以具有在5.6±0.2度2-6处有峰和在15.0和20,6±0.2度2-6处具有两个宽峰的XRD图案(图20)为特征。可从醋酸正丁酯中结晶制备X型缬沙坦。优选将缬沙坦加热至回流温度以获得溶液。然后冷却至约-10'C到约IO'C,最优选or的温度以诱导结晶。干燥潮湿的晶型。千燥可在环境气压或减压下进行。优选在约40。C到约6(TC的温度下进行干燥，更优选在伴随低于约30ramHg的压力下进行。另一方面，本发明纟是供XI型结晶缬沙坦。XI型缬沙坦以具有在5.2、10.5、12.9、13.9、18.8±0.2度2-6处有峰的XRD图案(图21)为特征在9.7、16.1、20.7、22.9、24.1±0.2度2-6处发现其它的特征性峰。可通过使缬沙坦晶型与CVQ2芳烃，优选甲苯接触以获得所述晶型的转换来制备XI型缬沙坦。在一个实施方案中，所述接触通过研磨，例如非完全溶解的不均匀混合来进行。被研磨的晶型优选为II型。所述研磨可在约40。C到约60。C的温度下进行，随后在冷却至约-l(TC到约IO'C的温度下进行。在另一个实施方案中，通过将结晶缬沙坦形式置于甲苯蒸气气氛中进行所述接触。如本文中所应用的，具体溶剂的气氛指的是至少被约50%所引述的溶剂的蒸气所饱和的空气。对于晶型转换，室温下接触2周是足够的，尽管更短的时间也可能是足够的。置于这种气氛下的结晶型优选为vn型。在这些条件下的晶型转换指出了xi型成为曱苯的溶剂合物的可能性。另一方面，本发明提供xiii型结晶缬沙坦。xm型结晶以具有在5.1、11.6、15.8、18.6、26.2±0.2度2-6处有峰的xrd图案为特征(图23)。更优选所述晶型以在10.4、15.3、16.4、19.9、23.8±0.2度2-6处有峰为特征。本发明提供通过使固态缬沙坦与水蒸气接触以获得所述晶型来制备xiii型结晶缬沙坦的方法。所接触的缬沙坦优选为iii、vi、vii、vm、ix、x、xi、xm型和非晶型。对于晶型转换，室温下接触2周是足够的，尽管更短的时间也可能是足够的。在这些条件下的晶型转换指出了所迷晶型成为水合物的可能性。另一方面，本发明提供通过从有机溶剂例如丙酮、甲基-叔丁醚、水和乙醇的混合液、水和dmf的混合液以及水和丙酮的混合液中沉淀获得非晶型缬沙坦的方法。制备缬沙坦溶于上述溶剂的溶液。可冷却所述溶液以诱导结晶。优选将所迷溶液冷却至约-2(tc到约2(tc的温度，更优选约-10。c到约io'c的温度。可通过本领域所熟知的才支术，例如过滤、离心、倾析等回收所得到的结晶。由于缬沙坦在水中基本不溶，在上迷混合物中可将水用作抗-溶剂以沉淀缬沙坦。优选将水緩慢加入到所制备的缬沙坦溶于上述溶剂的溶液中，更优选伴随剧烈搅拌。本领域的技术人员可以理解，所迷溶剂和所迷抗-溶剂可以以不同方式混合，并且添加到所迷抗-溶剂中的溶剂的准确顺序可能不会造成最终结果的不同。从二等分的混合液中的结晶也是可能的。此外，可通过将缬沙坦溶于有机溶剂中的溶液的溶剂除去制备非晶型缬沙坦。所用溶剂优选为thf、二嗯烷、乙醇、异丙醇、乙醚和曱醇。制备缬沙坦溶于上述溶剂中的溶液，接着除去溶剂。优选通过蒸发除去。可在环境气压或减压下进行蒸发/干燥。优选在约40'C到约60'C的温度下进行蒸发/干燥，更优选在伴随低于约30mmHg的压力下进行。根椐所迷条件，干燥大约几小时，例如约2到5小时就足够了。在一个优选的实施方案中，多余的溶剂在减压下首先通过蒸发，随后在升高的温度下干燥除去。在另一个实施方案中，通过从酸性水溶液中沉淀制备非晶型。制备溶于碱性水溶液的缬沙坦溶液。所述碱性水溶液可以是^成金属或碱土金属盐，如NaOH、KOH或碳酸钾的水溶液。所述溶液的pH优选约为10以上，更优选约为12。然后加入酸以降低pH,产生沉淀。所产生的pH优选约为2到5。可用无机酸例如HC1、硫酸、甲酸和乙酸的酸性水溶液调节所述pH。也可通过加热缬沙坦异乙醚中的在混合液，随后再干燥来制备非晶型缬沙坦。优选在约5CTC到回流温度下加热所述混合液。加热后，获得胶状物质，其经如上所述的干燥，获得所期望的非晶型。可在环境气压或减压下进行干燥。优选在约40'C到约6CTC的温度下进行干燥，更优选在伴随低于约30mmHg的压力下进行。根据所述条件，千燥大约几小时，例如约2到5小时就足够了。在另一个实施方案中，非晶型缬沙坦也可从混合液，例如溶剂中的悬浮液中获得。将缬沙坦悬浮于cvc,2烃例如庚烷或环己烷中或者水中或其混合液中。根据溶剂，可将所述悬浮液加热到所需的温度(对于水，优选约35C到约55'C，而对于庚烷和环己烷，优选约60'C到约8(TC)。然后通过本领域所熟知的技术如过滤、离心、倾析等，可回收为非晶型的固体。在回收前，可冷却所述悬浮液。优逸将所迷悬浮液冷却至约-20'C到约20。C的温度，更优选约-10r到约10'C的温度。也可通过将结晶缬沙坦与己烷蒸气气氛接触以获得晶型的转换来制备非晶型缬沙坦。对于转换，室温下接触2周是足够的，尽管更短的时间也可能是足够的。优选与这种气氛接触的晶型包括VI型和vn型。也可通过干燥不同的晶型的缬沙坦制备非晶型缬沙坦。i、iii和vii型的干燥可产生非晶型。优选将从醋酸正丁酯中结晶出来而获得的vii型用作起始原料。可在环境气压或减压下进行干燥。优选在约40'C到约60'C的温度下进行干燥，更优选在伴随低于约30mraHg的压力下进行。根据所述条件，千燥大约几小时，例如约2到5小时就足以进行转换。根据所采用的方法，所述非晶型物质可基本不含结晶杂质，或者含有大量的结晶杂质。本文中含有大量作为杂质的结晶物质的非晶型物质指的是"基本上非晶型的缬沙坦，，。如同图1所阐明的，结晶杂质的存在不能显示良好的典型非晶型的光晕形图案，所述非晶型基本上没有结晶物质。如果所述结晶型杂质的含量低，XRD可能不能检测到晶体，但是即便是很低含量的晶体存在，在DSC热分析图中也可导致峰的存在。本文中基本不含晶型的非晶型物质指的是"純化的非晶型缬沙坦"。图2阐明了这种形式的XRPD图案，其中的光晕形图案阐明了基本没有结晶的结构。特别是，在晶型的特征区域峰和曲线上的拐点(bumps)都消失了。此外，"纯化的非晶型缬沙坦"具有基本如在图3中描述的DSC热分析图。所述DSC热分析图在大约80'C到约IOO'C的范围内缺乏吸热峰，例如在约1J/g以上，特别是在约0.5J/g以上的那些峰。下迷的实施例进一步阐述了获取"基本非晶型的缬沙坦"和"純化的非晶型缬沙坦"二者的方法。本发明的许多方法包括从具体的溶剂中的结晶过程。本领域技术人员应该认识到结晶的条件可以在不影响所获得的多晶型的形式下进行修改。例如，当将缬沙坦混合到溶剂中形成溶液时，将所迷混合液加热以完全溶解起始原料可能是必须的。如果加热不能使溶液澄清，可稀释或过滤所述混合液。关于过滤，热的混合液可能通过滤纸、玻璃纤维或其它膜性材料、或澄清剂如硅藻土。根据所用仪器和溶液的浓度及温度，可能需要将过滤装置预热以避免过早的结晶也可改变所述条件以诱导沉淀。产生沉淀的优选方法是降低所述溶剂的溶解度。例如通过冷却溶剂，可降低所述溶剂的溶解度。在一个实施方案中，向溶液中加入抗-溶剂以降低其对某一特殊化合物的溶解度，由此产生沉淀。另一个加速结晶的方法是接种产物的晶体或用玻璃棒刮擦结晶管的内表面。另外，结晶也可在没有任何诱导时自发发生。本发明强调两种实施方案，其中缬沙坦特殊形式的结晶自发发生或者如果诱导是决定性的，则由诱导或加速产生。本发明的方法中所用的起始原料可以是任何结晶或非晶型缬沙坦，包括任何溶剂合物和水合物。在缬沙坦成为溶液的过程中，由于在溶液中失去了任何固态结构，所述起始原料的形式只具有最小的意义。在混悬或干燥过程中，本领域技术人员应该认识到，起始原料有时可产生差异。本发明的药物制剂含有结晶缬沙坦，如与缬沙坦的其他形式混合的本文中公开的任选的一种、或纯化的非晶型缬沙坦。通过本发明的过程制备的缬沙坦用于药物制剂是理想的。除了活性成分外，本发明的所述药用组合物可含有一种或多种赋形剂。为了不同的目的，向所述组合物中加入赋形剂。稀释剂可增加固体药用组合物的体积，并可使含有所述组合物的药物剂型更容易被患者和护理人员处理。用于固体组合物的稀释剂包括，例如微晶纤维素(如Avicel)、微细(microfine)纤维素、乳糖、淀粉、预凝胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、磷酸氢钙、磷酸三钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚曱基丙烯酸酯(如Eudragif)、氯化钾、粉末纤维素、氯化钠、山梨醇和滑石粉。被压成剂型如片剂的固体药用组合物可包含赋形剂，所述赋形剂的功能包括在受压后辅助活性成分与其他赋形剂粘合在一起。用于固体药用组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如carbopol)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如KluceP)、羟丙基甲基纤维素(例如MethoceP)、液体葡萄糖、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如Kollidon、Plasdone)、预凝力交化淀粉、海藻酸钠和淀4分。通过将崩解剂加入到所述组合物中可增加被压制的固体药用组合物在患者胃中的溶解率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钭、羧曱基纤维素钠(例如Ac-Di-SoP、Primellose)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(例如Kollidon、Polyplasdone)、瓜尔胶、硅酸铝镁、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林郜、粉末纤维素、预凝胶化淀粉、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如Explotab)和淀粉。加入助流剂可以改善非压缩的固体组合物的流动性并改善定量的精确度。可以用作助流剂的赋形剂包括胶状的二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、淀粉、滑石粉和磷酸三钙。当通过将粉末组合物压缩形成如片剂的剂型时，所述组合物经受了冲床和冲模(dye)的压力。有些赋形剂和活性成分具有在沖床和冲模表面粘附的倾向，这可导致所述产品具有凹痕和其它的不均匀表面。在所述组合物中加入润滑剂可减少粘附并使所述产品容易从冲模中脱出。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、甘油棕榈硬脂酸酯、氬化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰延胡索酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。调味剂和增香剂使所述剂型对患者更适口。可包含在本发明的组合物中的药物常用的调味剂和增香剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、延胡索酸、乙基麦芽酚和酒石酸。固体和液体组合物也可用任何药学上可接受的着色剂染色以改善它们的外观和/或有利于患者识别药物及单位剂量水平。在本发明的液体的药用組合物中，缬沙坦及任何其它固体赋形剂溶解或悬浮在液体载体例如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。液体药用组合物可包含乳化剂以将活性成分或其它不能溶于液体载体的赋形剂均匀地分散在组合物各处。能用于本发明液体組合物的乳化剂包括，例如，明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯胶、西黄蓍胶、鹿角菜胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十八醇十六醇混合物和十六醇。本发明的液体药用组合物也可包含粘度增强剂以改善产品的口感和/或对胃肠道内层的覆盖。这样的粘度增强剂包括阿拉伯胶、皂土藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钙或钠、十八醇十六醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、轻乙基纤维素、轻丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸丙烯酯、藻酸丙二醇酯、藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、西黄蓍胶淀粉和黄原胶。可加入甜味剂例如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、天冬甜素、果糖、甘露醇和转化糖以改善味道。可加入对吸收而言是安全水平的防腐剂和络合剂例如醇、苯甲酸钠、丁羟甲苯、丁幾茴醚和乙二胺四乙酸以改善贮存的稳定性。根据本发明，液体组合物也可包含緩沖液例如葡萄糖酸、乳酸、杵檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。药剂师根据经验及参考本领城标准规程和有关文献可以很容易就确定赋形剂及其量的选择。本发明的固体组合物包括粉剂、颗粒剂、凝聚物及压紧的組合物。剂量包括适用于口服、口腔含化的、直肠、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入的和眼的给药剂量。虽然对任何病例来说最适合的给药取决于所治疗疾病的性质和严重性，但是本发明最优选的给药途径是口服。剂量可以很方便地以单位剂型包装并通过任何药学领域内众所周知的方法制备。剂型包括例如片剂、粉剂、胶囊、栓剂、香囊剂(sachets)、糖锭剂和锭剂的固体剂型，以及液体糖浆、混悬液和酏剂。本发明的剂型可以是含有组合物(优选本发明的粉末或粒状固体组合物)的胶囊，外壳软或硬都可以。外壳可以用明胶及任选含有可塑剂例如甘油和山梨醇，及遮光剂或着色剂而制成。根椐本领域所知的方法可将活性成分和赋形剂配制成组合物及剂型。用于制成片剂或填充胶嚢的组合物可用湿法制粒来制备。在湿法制粒中，粉剂内部分或全部活性成分及赋形剂被掺和并且然后进一步混合在液体(通常是7jc)中，使粉末凝成颗粒。将颗粒筛选和/或碾磨、干燥，然后将其筛选和/或碾磨成所需的粒度。然后可将颗粒压片，或可在压片前加入其它赋形剂例如助流剂和/或润滑剂。压片的组合物可用干法掺和常规地制备。例如，活性成分和赋形剂掺和的组合物可被压紧为预压片或层，然后被粉碎成压紧的颗粒。随后被压紧的颗粒可被压制为片剂。除干法制粒外，用直接压制技术也可以将掺和的组合物直接压制为压紧的剂型。直接压片可产生没有颗粒的更均匀的片剂。特别适用于直接压制片剂的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物和胶体二氧化硅。本领域有经验及从事直接压制片剂的特殊配制的技术人员知道在直接压制片剂中这些及其它赋形剂的正确用途。虽然本发明的填充胶嚢可包含任何前面提到的根据压片而描述的掺和物及颗粒，但它们并不经历最终的压片步骤。本发明的固体组合物包括粉剂、颗粒剂、凝聚物及压紧的组合物。剂量包括适用于口服、口腔含化的、直肠、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、吸入的和眼的给药剂量。虽然对任何病例来说最适合的给药取，于所治疗疾病的性质和严重性，但是本发明最优选的给药途径是口服。剂量可以^艮方便地以单位剂型包装并通过任何药学领域内众所周知的方法制备。组合物和剂型中。可将公开于美国专利第6,485,745号和笫6,395,728号的固体的口服剂型作为指导应用。DIOVAN的剂量和剂型也可以作为指导应用。剂量优选从约10mg到约1280mg，更优选从约20mg到约640mg，最优选从约40mg到约320mg。优选通过从乙酸乙酯中获得的固体，接着干燥得到非晶型制备用于本发明的药用组合物的活性药物成分。优选通过加热溶于乙酸乙酯的缬沙坦以获得溶液，优选用I型缬沙坦种晶该溶液，并将所迷溶液冷却至约-2(TC到约20。C的温度来制备所述固体。在例如过滤后回收所述固体，干燥所迷固体以获得非晶型。可通过例如在真空烘箱中加热，优选在约40'C到约5(TC的温度、约100mmHg以下的压力下,千燥湿的固体。当LOD达到2%时可停止所述步骤。也可在干燥后用流体化的氮气气氛，特别是当LOD较高如约6%时，或者在不同条件下用流化床进一步处理所述固体。仪器采用固态探测仪装备的SCINTAG粉末-X射线衍射模型X，TRA，应用本领域已知的方法获得X-射线粉末衍射数据。采用了1.5418A的铜辐射。带有圆形的零背景的石英盘和圆形的铝样品l!i罐，具有大小为25(直径)*0.5(深度)mm的空穴。采用Mettler821Stare进行DSC分析。所述样品的重量大约为5mg,在从30。C到约200'C范围内，以10'C/分钟的速率扫描所述样品。用流速为40ml/分钟的氮气不断净化所述烘箱。使用带3个孔的盖子盖住的标准40ml铝坩埚。实施例純化的非晶型纈沙坦其淑//将2g缬沙坦溶于15ml回流的"BuOAc中，形成溶液。将所述溶液在緩慢搅拌下冷却至室温、冷却至0'C并静置2小时。过滤所述沉淀并在滤器上保持10分钟。X-射线分析显示所述样品具有III型结晶。将所述样品在50。C/10ramHg下干燥2小时，X-射线分析显示所述干燥样品是纯化的非晶型，并在DSC中可检测到吸热峰。双f差论7"凝f将5g缬沙坦溶于20ml回流的MTBE中，将形^l的溶液在緩慢搅拌下冷却至室温、然后冷却至O'C并静置3小时。过滤沉淀，在滤器上保持10分钟并在5(TCA0mmHg下干燥2小时。X-射线分析显示所述样品是纯化的非晶型，并在DSC中未检测到吸热峰。将2g缬沙坦溶于35ml/-Pr2Ot,回流l小时，大多凄史缬沙坦形成粘稠的胶状残渣。倾析所述溶剂并将残渣在mmHg下干燥2小时。X-射线分析显示所述样品是纯化的非晶型，并在DSC中未检测到吸热峰。-〃将2g缬沙坦溶于10ml乙醇中并在剧烈搅拌下慢慢加入20ml水。将混合液冷却至o'c并静置至缬沙坦完全沉淀为白色粘稠的团块。倾析溶剂并将残渣在60'C/10mmHg下干燥3小时。X-射线分析显示所述样品是純化的非晶型，并在DSC中未检测到吸热峰。^K:f差f教應-水;遂合遂尹将2g缬沙坦溶于10mlDMF中并在剧烈搅拌下慢慢加入20ml水。将混合液冷却至0。C并静置至所有缬沙坦沉淀为白色粘稠的团块。倾析溶剂并将残渣在6(TC/10mmHg下干燥6小时。X-射线分析显示所述样品是純化的非晶型，并在DSC中未检测到吸热峰。,禱6A丙銜-^濕冷濕^将2g缬沙坦溶于10ml丙酮中并在剧烈搅拌下慢慢加入20m水。将混合液冷却至O'C并静置至所有缬沙坦沉淀为白色粘稠的团块。倾析所述溶剂并将所述残留物在60'C/10mmHg下干燥3小时。X-射线分析显示所述样品是纯化的非晶型，并在DSC中未检测到吸热峰。乂yC将2g缬沙坦混悬于20ml水中并在45'C下搅拌1小时。緩慢搅拌所产生的混悬液并冷却至室温，然后冷却至O'C并静置2小时。过滤所述沉淀并在滤器上保持10分4t。X-射线分析显示所述干燥的样品是纯化的非晶型。,禱SA四盧5t喊尹将5g缬沙坦溶于5ml回流的THF中。在冷却下未观察到结晶。减压除去溶剂并将所述样品在50°C/10mmHg下干燥2小时。X-射线分析显示所述样品是纯化的非晶型。样品的DSC热分析图中未显示吸热峰。将5g缬沙坦加热溶解于5ml的二嗯烷中。在冷却下未观察到结晶。减压除去溶剂并将所述样品在5(TC/10mmHg下干燥4小时。X-射线分析显示所述样品是純化的非晶型。样品的DSC热分析图中未显示吸热峰。-^辨将5g缬沙坦加热溶解于5ml的乙醇中。在冷却下未观察到结晶。减压除去溶剂并将所述样品在50。C/10mmHg下干燥3小时。X-射线分析显示所述样品是纯化的非晶型。样品的DSC热分析图中未显示吸热峰。，，将5g缬沙坦加热溶解于5ml的异丙醇中。在冷却下未观察到结晶。减压除去溶剂并将所述样品在50'C/10mmHg下干燥2小时。X-射线分析显示所述样品是纯化的非晶型。,湖"将3g缬沙坦溶于5ml的乙醚中。减压蒸发溶剂并将所述样品在50°C/10mmHg下干燥2小时。X-射线分析同样显示所述样品为非晶型。A^/^^^遂濕户将3g缬沙坦'溶于氢氧^l钠的水溶液(pH-12)中，并用3N的HC1水溶液酸化所产生的溶液至pH2。通过抽吸过滤、挤压和保留20分钟收集所述沉淀。X-射线分析显示所述样品是非晶型。将所述样品在50。C/10mmHg下干燥4小时。所述样品同样由X-射线显示为非晶型。基本非晶型的缬沙坦Af种将5g缬沙坦加热溶解于5ml的曱醇中。在冷却下未观察到结晶。减压除去溶剂并将所述样品在5(TC/10ramHg下干燥2小时。X-射线分析显示所述样品基本上为非晶型，并且在DSC中可见到在约80。C时的约2J/g的吸热峰。^施辦/5A颠尹将2g缬沙坦混悬于20mJ庚烷中并在70'C下搅拌1小时。緩慢搅拌所产生的混悬液并冷却至室温，然后冷却至O'C并静置2小时。过滤所述沉淀并在滤器上保持10分钟。X-射线分析显示所述样品基本上是非晶型。将所述样品在50°C/10mmHg下干燥2小时。X-射线分析显示所述干燥的样品基本上是非晶型，并且在DSC中可见到在约IOO'C时的约3J/g的吸热峰。,滋辨/6将2g缬沙坦混悬于20ml环己烷中并在7(TC下搅拌1小时。緩慢搅拌所产生的混悬液并冷却至室温，然后冷却至O'C并静置2小时。过滤所迷沉淀并在滤器上保持10分钟。x-射线分析显示所述样品基本上是非晶型。将所述样品在5(TC/10mmHg下干燥2小时。X-射线分析显示所述干燥的样品基本上是非晶型，并且在DSC中可见到在约IO(TC时的约12J/g的p及热峰。从乙凝乙^3,将2g缬沙坦溶于15ml回流的乙酸乙酯中，緩慢搅拌下，使所产生的溶液冷却至室温，然后冷却至O'C并静置2小时。过滤所述沉淀并在滤器上保持10分钟。X-射线分析显示所述样品结晶为I型。将所迷样品在50。C/10mmHg下干燥2小时。X-射线分析显示所述干燥的样品基本上是非晶型，并且在DSC中可见到在约IOO'C时的约10J/g的吸热峰。将5g缬沙坦溶于5ml回流的丙酮中。緩慢搅拌下，使所产生的溶液冷却至室温，然后冷却至0'C并静置2小时。过滤所迷沉淀并在滤器上保持10分钟，并将所述样品在50'C/IOmmHg下干燥2小时。X-射线分析显示所述样品为基本非晶型，并在DSC中可见到在约80。C时的约3J/g的吸热峰。将5g缬沙坦溶于20ml回流的醋酸正丁酯中，緩慢搅拌下，使所产生的溶液冷却至室温，然后冷却至O'C并静置3小时。过滤所述沉淀并在滤器上保持10分钟。X-射线分析显示所述样品结晶为VII型。将所述样品在5(TC/0mmHg下干燥2小时，而X-射线分析显示所述干燥的样品基本上是非晶型，并且在DSC中可见到在约90'C时的约9J/g的吸热峰。缬沙坦II型将2g缬沙坦混悬于20ml的甲苯中并加热至回流。在回流点，缬沙坦熔化并与甲苯一起形成乳液。緩慢搅拌所产生的乳液并冷却至室温，然后冷却至0。C并静置2小时。过滤所述玻璃样的沉淀并在滤器上保持20分钟。X-射线分析显示所述样品结晶为n型。将所述样品在5CTC/10mmHg下干燥4小时，而X-射线分析显示所述干燥的样品结晶为II型。VI型的制备郝節在80。C将5g缬沙坦溶于20ml的2-己酮中。緩慢搅拌下，使所产生的溶液冷却至室温，然后冷却至O'C并静置2小时。过滤所迷沉淀并在滤器上保持10分钟。X-射线分析显示所述样品结晶为VII型。将所述样品在50。C/10mmHg下干燥4小时，而X-射线分析显示所述干燥的样品结晶为VI型。VIII型的制备颠鄉"将5g缬沙坦溶于20ml回流的MEK中。緩慢搅拌下，使所产生的溶液冷却至室温，然后冷却至0'C并静置2小时。过滤所述沉淀并在滤器上保持10分钟。X-射线分析显示所述样品结晶为I型。将所述样品在50'C/IOmmHg下干燥3小时，而X-射线分析显示所述干燥的样品结晶为VIII型。IX型的制备,颠"在80。C，将2g缬沙坦溶于15ml的MeN02中。緩慢搅拌下，使所产生的溶液冷却至室温，然后冷却至0'C并静置2小时。过滤所述沉淀并在滤器上保持10分钟。X-射线分析显示所述样品^上是非晶型。将所述样品在50'C/10mmHg下干燥4小时，而X-射线分析显示所述干燥的样品结晶为IX型。郝辨"将5g缬沙坦溶于5ml回流的MeCN中。緩慢搅拌下，使所产生的溶液冷却至室温，然后冷却至O'C并静置2小时。过滤所述沉淀并在滤器上保持10分钟。X-射线分析显示所迷样品结晶为IV型。将所述样品在50。C/10tnmHg下干燥3小时，而X-射线分析显示所述干燥的样品结晶为IX型。X型纈沙坦将5g缬沙坦溶于20ml回流的n-BuOAc中。緩慢搅拌下，使所产生的溶液冷却至室温，然后冷却至0'C并静置3小时。过滤所述沉淀并在滤器上保持10分钟，在50°C/10mmHg下干燥2小时(干燥样品)，并回收X型。XI型翔沙坦郝，在50。C将1g缬沙坦(II型)用10ml的甲^磨0.5小时。将所述混悬液冷却至0-4。C,过滤并在50'C/10mmHg下干燥2小时，并回收XI型。室温下将1g缬沙坦(VII型)放置于曱苯蒸气气氛中2周，并回收XI型。基本非晶型的翔沙坦,麟"室温下将lg缬沙坦(V型)放置于己烷蒸气气氛中2周，并回收基本非晶型的缬沙坦。多颠M室温下将1g缬沙坦(VI型)放置于己烷蒸气气氛中2周，并回收基本非晶型的缬沙坦。室温下将1g缬沙坦(VII型)放置于己烷蒸气气氛中2周，并回收基本非晶型的缬沙坦。XIII型纈沙坦于室温下，将ig缬沙坦(ni型)放置于水蒸气气氛中2周，并回收xin型。-湖"于室温下，将lg缬沙坦(V型)放置于水蒸气气氛中2周，并回收XIII型。于室温下，将1g缬沙坦(VI型)放置于水蒸气气氛中2周，并回收xm型。郝辦"于室温下，将1g缬沙坦(VII型)放置于水蒸气气氛中2周，并回收xin型。于室温下，将ig缬沙坦(vm型)放置于水蒸气气氛中2周，并回收XIII型。于室温下，将1g缬沙坦(IX型)放置于水蒸气气氛中2周，并回收xin型。紹辨m于室温下，将lg缬沙坦(非晶型)放置于水蒸气气氛中2周，并回收XIII型。湿的、粗制的和干燥的缬沙坦的制备实施例39湿的缬沙坦的制备将粗制的、湿的缬沙坦(9.7Kg)和EtOAe(46.3L)加入装配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的化0升的反应器中。然后加热夹套至50。C并以95rpm的转速搅拌直至出现清澈的溶液。在此温度下持续搅拌1小时。然后将所述清澈的溶液冷却至33-38'C并种晶5.1gVLS以使缬沙坦结晶。在加入结束后，在34-36。C继续搅拌约1小时，然后在2小时内冷却至23-25'C并在此温度下維持搅拌0.5小时。然后在2.5小时内将结晶浆料冷却至0。C(土5。C)并在此温度下维持搅拌0.5小时。然后过滤所述结晶浆液并用EtOAc(5.1L)洗涤，获得8.8Kg湿的物质。用XRD分析所述物质，发现其为I型(参见图B)。实施例39搅拌下用真空干燥器干燥湿的缬沙坦将根据实施例38制备的600g缬沙坦放入干燥器，同时在真空(小于60mmHg)下加热到45°C。保持所述固体2小时，但不搅拌，然后进行搅拌(15-20rpm)约7小时直至干燥损失不超过2%。其XRD图案显示所述物质基本上是非晶型，而DSC显示具有焓29J/g的吸热峰。实施例40搅拌下用真空干燥器干燥湿的缬沙坦，然后用湿的氮气增湿将根据实施例38制备的600g缬沙坦放入干燥器，同时在真空下加热到45。C(小于60mmHg)。保持所述固体2小时，但不搅拌，然后进行搅拌(15-20rpm)约4小时直至干燥损失达到6.5%。于50'C、搅拌(20rpm)下，将如此获得的固体60g加入0.5L反应器中。向所述固体通入流动的湿润氮气中2小时。然后停用氮气并将所述固体置于真空下(小于30mmHg)3小时。停止真空并向其中通入流动的湿润的氮气2小时(将氮气鼓泡通过一个水管进行氮气的增湿作用)。然后再次停用所述氮气并将所迷固体再次置于真空下(小于30mmHg)5小时。其XRD图案显示所述物质基本上是非晶型，而DSC显示具有焓29J/g的吸热峰。实施例41搅拌下用真空干燥器干燥所述湿的缬沙坦，然后用流化床增湿将实施例39获得的85g原料(搅拌干燥后L0D-2M)放入30-40。C的流化床中13小时。其XRD图案显示所述物质基本上是非晶型，而DSC显示具有焓29J/g的吸热峰。实施例424且品缬沙坦的制备在环境温度、搅拌下，将三苯甲基缬沙坦(30Kg)、丙酮(120L)、水(31L)和66%硫酸的水混合液(8.4Kg)加入装配有机械搅拌器、冷凝器和温度计的460升的反应器中然后加热所述混悬液至35-40'C并以80-100rpm的转速搅拌约6小时直至反应结束(由TLC监测)。向所迷溶液中加入水(38L),然后冷却所述溶液至22±5'C，并且当温度维持在35。C以下时，用47%氢氧化钠的水混合液(14.4Kg)碱化。在加入结束后，温度是30'C而pH是12-13。然后将反应器的夹套加热到45"并在真空(小于150mmHg)下蒸馏反应混合液中的丙酮。蒸馏结束后将所述夹套冷却至3(TC，加入水(30L)和EtOAc(66L)。对所述2相搅拌30分钟，停止搅拌约25分钟。分离所述2相。将如此荻得的水相放回反应器并加入EtOAc(33L),搅拌30分钟，然后停止搅拌30分钟，进行2相的分离。将所述水相放回反应器并当温度维持在30'C以下时，用66%硫酸的水混合液(8.4Kg)酸化直至pH在2-3之间。然后加入EtOAc(150L)并搅拌30分钟，然后停止搅拌30分钟，进行2相的分离并去除水相。然后将反应器的夹套加热到45。C并在真空(小于150mmHg)下蒸馏有机相。然后加入EtOAc(卯L)并在与前述同样的条件下蒸馏。所述蒸馏导致反应器中的固体残留。然后停止真空并当反应器被加热到5CTC时加入EtOAc(110L)直至得到几乎清澈的溶液。在过滤再循环时继续加热1小时。然后将所述清澈的溶液冷却至33-38。C并种入15g缬沙坦晶种。在加入结束后，在33-38。C维持所述搅拌0.5小时，然后在2小时内冷却至23-25'C并在此温度下维持搅拌0.5小时。然后在2小时内将结晶浆料冷却至0-2。C并在此温度下维持搅拌0.5小时。然后离心过滤所述混悬液，用EtOAc(15L)洗涤，获得30.3Kg湿的物质。具有这样描述的带有特别优选的实施方案和示例性实施例的所述发明，在不背离在说明书中公开的本发明的精神和范围下，本领域人员可以知道对描述和举例说明的本发明进行修改。所列的实施例是为了帮助理解本发明而不是为了，而且也不应该解释为，在任何方面对其范围的限制。所述实施例不包括常规方法的详细描述。这些方法已为本领域普通技术人员所熟知并已在许多刊物上有描述。可将PolymorphisminPharmaceuticalSolids,DrugsandthePharmaceuticalSciences,第95巻用作指导。本文提及的所有参考均结合到全文中。在权利要求书中圓括号里的各种多晶型形式的标记仅仅是为了参考的目的，并不是为了限制权利要求。权利要求1.一种制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括以下步骤a)从溶于丙酮的缬沙坦溶液中沉淀非晶型缬沙坦；和b)回收非晶型缬沙坦。2.—种制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括以下步骤a)制备缬沙坦的曱醇溶液；和b)回收溶剂，得到非晶型缬沙坦。3.权利要求2的方法，其中除去溶剂通过蒸发进行。4.一种制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括以下步骤a)将缬沙坦混悬于Cs-d2饱和烃中，以获得非晶型缬沙坦；和b)回收非晶型缬沙坦。5.权利要求4的方法，其中所述混悬步骤包括加热。6.权利要求4，其中所述烃是庚烷或环己烷。7.—种制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括加热VII型缬沙坦晶型的步骤。8.—种制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括以下步骤a)制备錄沙坦的乙酸乙酯溶液；b)冷却所述'溶液；c)从乙酸乙酯中回收固体；和d)干燥所述固体以获得非晶型缬沙坦。9.权利要求8的方法，其中所述溶液的温度被冷却至约-20。C到约20。C。10.权利要求8的方法，该方法还包括在所述溶液中种晶的步骤。11.权利要求8的方法，其中所述干燥在约4(TC到约5(TC的温度下进行。12.—种制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括加热I型结晶缬沙坦的步骤。13.—种制备非晶型缬沙坦的方法，该方法包括使缬沙坦晶型与己烷蒸气气氛"^触以获得晶型的转换，并回收已转换的晶型的步骤。14.权利要求13的方法，其中所述被接触的晶型选自VI型和VIT型。全文摘要本发明提供结非晶型缬沙坦的制备方法，所述方法包括将缬沙坦溶于一定溶剂中，随后从所述溶剂中回收非晶型缬沙坦。文档编号A61K31/41GK101265239SQ200810003149公开日2008年9月17日申请日期2004年3月17日优先权日2003年3月17日发明者E·弗尔亚克斯,I·鲁克曼,J·阿伦希姆,T·科尔泰申请人:特瓦制药工业有限公司