5-ht4受体拮抗剂在预防或治疗某些心血管疾病中的应用的制作方法

专利名称：：5-ht4受体拮抗剂在预防或治疗某些心血管疾病中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及某些化合物在治疗或预防某些心血管疾病，例如心房改型(atrialremodeling)中的应用，本发明还涉及这些化合物以特定剂量和/或给药方案在治疗或预防心房纤维性颤动中的应用。
背景技术：
：心房纤维性颤动(atrialfibrillation,AF)在临床方面是最常见的心律失常。它是栓塞性中风的主要危险因素，并且与死亡危险性增加有关。AF(其症状包括心房的心悸等)是由"引发因素(trigger)",例如心房异位跳动(即不规则心跳)或心房心动过速(即朴动)与"底物(substrate)"如异常心房组织如具有不应性空间不均匀性或传导阻滞的解剖学部位的心房组织之间相互作用引起的疾病。纤维性颤动的组成是波阵面(wavefront)在心房周围连续循环途径中兴奋的传播。一旦兴奋后，心房组织需要一段时间恢复至能够再次被兴奋的状态，这段时间称为"不应期(refractoryperiod)"(AERP二atrialeffectiverefractoryperiod,心房有岁丈不应其月)。因此，3口果i亥不应其月大于刺激波阵面循环360。的时间，则该波阵面撞击非刺激性"不应"物质，从而纤维性颤动能够停止，心脏恢复至窦性节律。否则，AF子波"再进入"，心房纤维性颤动继续维持，有时甚至无期限进行。患有阵发性AF的患者经常发展为慢性(顽固性或持久性)AF。确实，由于与上述"引发因素"和"底物"相互依赖，推动因素有助于疾病的发展和维持。称为"心房改型"的推动因素是由许多结构性、细胞性、电生理性和神经激素变化(例如活化交感神经和/或肾素-血管紧张素系统)引起，有时由AF的复发而引起。一些抗心律失常药物的部分工作原理是增加心房不应期和/或增加或减少心房"传导速度"。增加心房不应期会增加心房波长，从而降低再进入子波的数目，因此减轻/緩和AF。循环运动再进入的波长=传导速度x不应期。参见TseHF和LauCP,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.,1998年5月，25(5):293-302;LauCP和TseHF,Clin.Exp.Pharmacol.Pl]vsio.,1997年12月，24(12):982-3;和JanseMJ,Eur.Heart.J.,1997年5月，18(Suppl.C),C12-C18综述。对AF患者的研究表明心房可能发生结构/解剖学变化，从而能够维持AF,但关于结构改型和心律失常长期性之间的关系尚不很清楚。变化主要涉及适用性(心肌细胞的退行发育)和不适用性(替代性纤维变性细胞的变性)特征。(纤维变性的意思例如是连接组织的增加)。也可能发生心房扩大和/或膨大通常来说，尽管并非绝对情况，在长期持续性AF期间能够观察到这些结构变化(参见ThijssenVL等，CardiovascPathol20001-2月；9(1):17-28;和JanseMJ,EurHeartJ,1997年5月；18SupplC:C12-8综述)。另一方面，对于持续性心房纤维性颤动来说，在持续性心房纤维性颤动发生1-2个月并没有发现左心房和左心房附属器官的功能和解剖方面的变化(例如增大)，在一个研究中，进行丙酮苄羟香豆素抗凝作用的患者在选择性心律转复法之前经历过类似的时期(WdgnerMJ等，Heart199911月；82(5):555-8)。"心房改型"的过程是心房发生机械和细胞变化(结构/解剖变化)和/或电生理学(电)变化，其原因通常是由于AF发展的结果，虽然心房改型并非一始终是心房纤维性颤动的结果，也就是说并非心房纤维性颤动的必然结果，特别是在阵发性AF患者中是如此(参见ThijssenVL等，Cardiovasc.Pathol"1-2月，2000,9(1),17-28;TseHF和LauCP,Clin.Exp.Pharmacol.Phvsio.,1998年5月，25(5),293-302(特别是第293-295页和第299-300页);LauCP和TseHF，Clin.Exp.Pharmacol.Phvsio..1997年12月，24(12),982-3;和JanseMJ,Eur.Heart.L,1997年5月，18(Suppl.C),C12-C18,关于心房纤维性颤动和心房改型的综述)。但这些改型变化常常容易使AF持续。上面已经记载了其结构/解剖变化。"电生理学(电)心房改型(electrophysiological(electrical)atrialremodeling)"在此包括或者意味着a)心房有效不应期(AERP)或心房不应性的改变(特别是缩短)，b)不应期速率调整的变化(例如正常速率适应的消失，因此，在减慢心博率后，不应期并不象预料那样延长)，和/或c)作用电位的改变(例如，缩短持续时间和构型变化等)。优选地，电生理学(电)心房改型是指心房有效不应期(AERP)或心房不应性的改变(特别是缩短)。任选地，电心房改型也可包括改变(特别是减慢)心房传导速率和/或分散作用的改变(特别是增加)，例如不应性的分散。"分散作用(dispersion)"是指组织空间接近区域之间一种或多种电现象例如不应期(例如AERP)增大的不同性。心房有效不应期(AERP)和/或AERP的缩短或增长可以通过本领域技术人员公知的常规技术测定。例如，应用常规的单个额外刺激技术测定AERP,例如按照按照A.Bril,B.Gout等，J,Pharmacol.Exp,Ther.,1996,276:第637-646页所述方法进行。按照该出版物(同时也是下文中本专利申请的实施例2)，以比窦性节律短20%的基本周期长度进行8-次刺激训练，然后以与心房步速较短的连接间隔进行单次未到期的额外刺激(4ms,1.5倍阈值电流)，直至获得心房反应。AERP表示不能诱导组织传播反应的最长耦合间隔。对于类似或交替性AERP测定方法，参见综述文献TseHF和LauCP,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.,1998年5月，25(5),第293-302页，特别是第299页引用的参考文献(例如参考文献14、16、17、63、64和66)。例如Tse1998综述引用的参考资料66(RGDaoud等，Circulation,1996,94:1600-1606)^^开了如下内容可以按照350和500ms的基本驱动周期长度以5ms间距通过增量技术测定心房ERP，起搏训练之间8次跳动进行1秒钟的停止；AERP定义为不能导致心房夺获的最长S广S2连接间隔；该AF前心房ERP可以任选测定三次，并取平均值。或者Tse1998综述引用的参考文献63(被充分引用的M.C.E.F.Wijffels等,1995论文"心房纤维性颤动导致心房纤维性颤动唤醒慢性手段的山羊研究"，Circulation.1995年92(7)期第1954-68页)和以及M.C.E.F.Wijffels等随后的论文，Circulation.1997,第96期第3710-3720页在他们的方法中公开了在宽范围心房起博频率期间(S^起博间隔，120-600ms)AERP的测定方法。在该Wpfels方法中，每个第五基本(S,S2)间隔后内插四倍(心脏舒张)阈值的单次未到期刺激(S2)。完全从不应期内(比AERP短)开始，S,S2连接间隔以lms的梯级增大。导致传搐、的(未到期)心房反应以最短的SiS2间隔被作为AERP。用这种Wijffels方法测定不应期非常快速(测定时间通常<30秒)，并且再现性/可信度强，因为测试刺激的连接间隔可以快速地被增大，而不会干扰起博心律的稳定状态。在人和猪中，心房中存在5-HT4受体(参见例如A.JKaumann等，Naimvn-Schmiedeberg'sArchPharmacol(1990)，342:619-622;A.J.Kaumami等,BrJPharmacol(1990)100:879-885)。5-HT4受体亚型(5-HT4A)最近已经被发现存在于人心房(O.BIondel等，FEBSLetters,412,1997,pp.465-474)和猪心房中。该5-HT4A受体不存在于脑室中。对于5-HT受体的命名规则可参见DHoyer,Neuropharmacology,1997,36(4/5)第419页。WO91/16045和EP0526540Bl(SmithKlineBeecham)公开了心脏5-HT4受体拮抗剂可用于治疗心房心律失常例如心房纤维性颤动，并且能够用于降低中风的发生率。还可参见A.J.Kaumann，TrendsPharmacol.Sci.、1994,15(12):451-455;A.J.Kaumarm等，Br.J.Pharmacol.,1994,111(Proc.S卿l.Jan),第26P页；S.S.Hegde等，FASEBJ"1996,10(12):第1398-1407页；R.Pino等，CardiovascularResearch(荷兰),1998年12月，40(3):516-522;A.J.Kaumann等,Naunvn-Schmiedeberg'sArchivesPharmacol.,1994年第349(4)期，第331-337页；和最近的文章J.B.Crammer等，BasicRes.Cardiols(Germazly),2001,96(1):82-90,其公开于本申请的优先权之后。WO93/18036(Smith幻ineBeecham)公开的许多缩合的p引哚化合物能够作为5-HT4拮抗剂，包括作为第17-18页实施例3的N-[(l-正丁基-4-哌啶基)曱基]-3,4-二氢-2H-[l,3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-曱酰胺(SB207266)及其优选的盐酸盐(SB207266-A)。这些化合物被公开用于治疗或预防胃肠道疾病、心血管疾病和CNS疾病，特别是肠过敏综合症。WO93/18036还在第6-7页一般性地记载了"预防心房纤维性颤动和其它5-HT相关性心房心律失常的特异性心脏5-HT4受体拮抗剂有希望降低中风的发生率，，，还参见US5，852,014、EP0884319A2、L.M.Gaster等，J.Med.Chem.,1995年，38:4760-4763和DrugsoftheFuture,1997,22(12):1325-1332公开了化合物SB207266,其相对于5-HT受体来说对5HT4受体有高度选择性(SB207266的效果和选择性还可通过本文后面列出的5-HT4受体拮抗剂和选择性测试结果来显示)。对于SB207266的改进合成方法，参见WO98/07728,WO98/11067;WO00/03983和WO00/03984。SB207266的结构如下SB207266其它的5H丁4拮抗剂公开于WO94/27965(Syntex)中，其中的一个化合物为RS100302(Roche—>,化学名称为N-(2-(4-(3-(8-氨基-7-氯-2,3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-3-氧代丙基)哌啶-l-基)乙基)曱磺酰胺，已经被认为能够有效地治疗猪模型的心房朴动和心房纤维性颤动(M.M.Rahme等，Circulation,1999,第100(19)巻，第2010-2017页)。在Rahme的论文中，已经注意到在第2011页的模型中，AF或AFL在猪中被短时间(60秒)的迅速心房搏动所引发而不需要任何其它准备；当AF没有被诱导时，右心房独立壁(freewall)没有压碎损伤。还注意到在Rahme中，60秒起博模型不足以诱导心房改型，因为心房改型需要数小时或数天才发生，具体时间取决于哺乳动物种类。快速心房起博，对于起初的敏化作用来说，需要进行约3-4小时以产生组织的改型，正如A.Goette等,1996，Circulation,94,2968-2974所述，和/或下面实施例1和2实验所示。类似地，在Rahme中公开的心房压碎损伤可能在生理上产生再进入性循环，但不会发生改型。因此，Rahme没有公开5-HT4拮抗剂在治疗心房改型中的应用。其它5-HT4拮抗剂公开于下列文献中RDClark等BioorgMedClientLett1994,4(20),2481~4;Clark,ibid,1995,5(18),2119-2122(例如RS100235)。WO93/05038(SmithKIineBeecham)公开了一系列5-HT4拮抗剂，包括实施例1中所述的高活性和选择性5-HT4拮抗剂SB204070,其化学名称为8-氨基-7-氯-l,4-苯并二噁烷-5-曱酸(l-丁基-4-哌啶基)甲基酯。该化合物的盐酸盐(SB204070-A)参见L.M.Gaster等，J.Med.Chem.,1993,36:4121-4123。公开于WO93/05038的其它5-HT4拮抗剂包括在实施例52中所示的SB207710[8-氨基-7-碘-1,4-苯并二噁烷-5-甲酸(l-丁基-4-哌啶基)曱基酯]及其盐酸盐；和实施例14所示的SB205800[N-(l-丁基-4-哌啶基)曱基-8-氨基-7-氯-1,4-苯并二噁烷-5-曱酰胺]。88204070、SB207710和SB205800的结构如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>SB2O4070SB207710SB205800其它公开5-HT4拮抗剂的SmithKlineBeecham出版物包括WO93/16072;WO94/10174;WO94/27987;WO95/04737。GR113808(其化学名称为l-曱基-lH-吲哚-3-曱酸(l-(2-((曱基磺酰基)氨基)乙基)4-哌啶基)曱基酯或[1-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]曱基l-曱基-lH-吲哚-3-曱酸酯-是GlaxoWellcome另一个有效的和选择性5-HT4拮抗剂。GR125487-(其化学名称为5-氟-2-曱氧基-lH-吲哚-3-曱酸[l-[2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基酯)是另一种强效的选择性5-HT4拮抗剂其对5-H丁4A和5-HT3A受体的pKi分别为10.0和<6.5。关于GR113808和GR125487的具体情况，可参见Grossman等，Br.J.Pharmacol.,1994,111,332;EP501322Al和EP501322Bl。对于GR113808参见EP501322Bl实施例1,对于GR125487及其盐酸盐、曱磺酸盐和马来酸盐，可参见EP501322B1的实施例12、21和22。GR113808和GR125487的化学结构如GR138897(化学名称为[1-[2-[(曱基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]曱基[2-(3-曱基-l,2,4-噁二唑-5-基)苯基]氨基曱酸酉旨)是GlaxoWellcome的另一种有效的选择性5-HT4拮抗剂其对5-HT4A和5-HT3A受体的pKi分别为10.3和<5.0。对于GR138897的合成，参见WO93/20071的实施例1和3和权利要求S-IO，以及参见US5,618,827和EP0640081Bl;对于其(Z)-2-丁烯二酸盐和曱石黄酸盐，可参见WO93/20071的实施例2和4。GR138897的化学结构如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>LY-353433,其化学名称为l-(l-曱基乙基)-N-(2-(4-((三环[3.3丄l"]癸-l-基羰基)氨基)-l-哌啶基)乙基)-lH-吲唑-3-甲酰胺，即l-(l-曱基乙基)-N-(2-(4-((三环[3.3丄lsup(3,7)]癸小基羰基)氨基)-l-哌啶基)乙基)-lH-吲唑-3-曱酰胺或1-(1-曱基乙基)-N-(2-(4-((三环[3.3丄I]癸-1-基羰基)氨基)-1-哌啶基)乙基)-lH-吲唑-3-曱酰胺，或N-[2-(4-(l-金刚烷基羰基氨基)-l-哌啶基)乙基]-l-(2-丙基)-m-吲唑-3-曱酰胺，是一种由EliLilly开发的一种强效的选择性5-HT4拮抗剂，参见CohenML等，DrugDevelopmentResearch,43:193-199,1998年4月(包括公开了LY353433的活性羟基化代谢物LY343031和LY-343032);CohenML等的J.PharmacologyandExperimentalTherapeutics,277:97-104,1996年4月，还参见EP732333Al(例如EP732333Al第13页实施例27和权利要求5)。LY-353433的结构如下需要发现能够用于治疗(例如治疗或预防)心房改型的新化合物或新类型化合物。快速心房速率和/或心房起博(atrialpacing),特别是长期快速心房速率或长期心房起博(例如动物实验中的心房起博)是这样的情形在心房有效不应期(AERP)减少的时候发生心房改型(特别是电改型)。从实验的角度上讲，这样的电改型显示为对AF的发生起重要作用。现在我们已经发现5-HT4受体拮抗剂(抑制剂)，特别是SB207266，至少能够部分地逆转心房有效不应期(AERP)的减少，也就是说能够增加AERP。因此，5-HT4受体拮抗剂(例如SB207266)有希望能够减轻心房改型和/或防止心房改型，特别是电改型。因此，本发明第一方面提供5-H丁4受体拮抗剂的应用，用于制备预防或治疗例如哺乳动物(例如人)的心房改型的药物。本发明还提供治疗或预防哺乳动物(例如人)心房改型的方法，包括对本发明该所述动物给药有效量的5-HT4受体拮抗剂。本发明还提供用于预防或治疗哺乳动物(例如人)心房改型的5-HT4i体拮抗剂。优选地，本发明涉及如上所述的电生理学(电)心房改型的预防或治疗。更优选地，本发明涉及例如哺乳动物电(电生理学)心房改型的预防或治疗，通过增加心房有效不应期(AERP)和/或至少部分防止或逆转AEPR的降低而进行。本发明在其所有方面均涉及预防或治疗由心房纤维性颤动强化的心房改型，例如通过复发性心房纤维性颤动强化的心房改型。在本发明的所有方面中，治疗的哺乳动物(例如人)可能是持久性或顽固性心房纤维性颤动的心房纤维性颤动患者或易感染者[例如长期(例如>1-年或〉5-年或248小时并Sl-年，或248小时并S6个月)患者]。持久性或顽固性心房纤维性颤动的长期(例如>1-年或>5年)的患者更可能存在心房改型问题，这一点上面已经论述。或者，所述哺乳动物(例如人)可能是阵发性心房纤维性颤动的患者或易感染者。优选地或者非此即彼地，在本发明的所有方面中，药物/治疗或预防方法/5-HT4受体拮抗剂(例如SB207266或其可药用盐)用于抑制(例如防止)阵发性或持久性AF(优选持久性AF)动物患者(例如在人中/病人)心房纤维性颤动的复发症状。[因此，本发明还提供5-HT4受体拮抗剂的应用，用于制备抑制(例如防止)阵发性或持久性AF动物患者(例如在人中/病人)心房纤维性颤动的复发症状的药物；和/或提供抑制阵发性或持久性心房纤维性颤动哺乳动物患者的复发症状的方法，该方法包括把有效量的5-HT4受体拮抗剂给予所述哺乳动物。]阵发性、持久性和顽固性AF是定义AF严重程度的术语，本领域技术人员对这些术语能够理解。"阵发性AF，包括或表示平均单个发作持续时间〈48小时的AF发作。阵发性AF发作可通过5HT4拮抗剂和/或其它抗心律失常药物自发停止或者可转变成正常窦性节律(normalsinusrhythm,NSR)。阵发性AF的主要部分是单独的AF,没有潜在的心血管疾病，并且没有心房改型。如果不迅速终止，阵发性AF可以转变成持续性AF。"持续性AF",例如症状持续性AF,其持续时间通常比阵发性AF持续时间长，其包括或者表示AF的发作例如症状性发作的单个发作持续时间248小时和《l-年，或更优选地，—平—均持续时间S48小时和S6个月。"持续性AF，，通常不自发停止，并且通常需要电或药理学心律转变以恢复至NSR。心房电改型经常发生，可能发生左心房扩大，以及左心室机能障碍。"持久性AF，包括或者表示单次发作持续时间比持续性AF更长的AF发作，例如其持续时间>1年或〉5年，或者持久发作。其通常对电心律转变没有》、应，其与深度电改型有关，通常伴有潜在的CV疾病(局部缺血性心脏疾病、心肌病和/或高血压等)。4壬选地，在本发明所有方面中，本发明还涉及由快速心房速率(心房起博，例如实验性慢性心房起博)力。强的心房改型的预防或治疗。所治疗的哺乳动物(例如人)可以是快速心房速率(心房起博，例如异常快速心房速率)的患者或易感染者。本发明任一方面所用的5-HT4受体拮抗剂可以包括上述
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部分提到的任一拮抗剂。因此，例如，本发明中应用的5-HT4受体拮抗剂可能包括
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部分所述任一专利出版物中任一权利要求(例如权利要求1等)」菱盖的作为5-HT4受体拮抗剂的任一化合物(例如WO93/18036,WO93/05038,WO93/16072;WO94/10174;WO94/27987;WO95/04737;WO93/20071,EP501322B1,WO94/27965和/或EP732333Al),和/或任一出版物(例如专利或期刊出版物)具体列举的任一5-HT4受体拮抗剂。如下所述，本说明书所引用的所有出版物(包括但不限于这些5-HT4受体拮抗剂出版物)在此引入，作为参考，这些出版物公开的具体细节和各个部分在此作为全部公开的内容。这里没有提到的其它5-HT4受体拮抗剂可以应用下面具体描述的5-HT4拮抗剂测试方法发现。5-HT4受体拮抗剂的可药用盐(例如盐酸盐)、溶剂化物、水合物、配合物和/或前药以及类似衍生物均包含在本发明"5-H丁4受体拮抗剂"的范围之内。合适的可药用盐对本领域技术人员来说是清楚的，其包括例如与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述的无机酸的例子为盐酸、氬溴酸、硫酸、硝酸或磷酸;所述的有机酸的例子为琥珀酸、马来酸、醋酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对曱苯磺酸、曱磺酸或萘磺酸。所述5-HT4受体拮抗剂优选是5-HT4a和/或5HT4B受体的拮抗剂。其中5-HT4A受体的特点记载于0.Blondel等，FEBSLetters,412,1997,第465-474页。5-HT4B受体的特点记载于0.Blondel等，J.Ne薩hem.,1998,70(6),第2253-2261和/或WO99/28456(INSERM)中。其它5-H丁4受体的剪接变体包括5HT4c和5-HT4D,公开于例如WO99/28456中。优选地，所述5-HT4受体拮抗剂为心脏5-HT4受体拮抗剂，指的是那些存在于人心房中的5-HT4受体的拮抗剂，优选那些在人心脏中基本上仅仅存在于人心房中的5-HT4受体的拮抗剂。(参见例如Kaumami等，Naimyn-Schmiedeberg'sArchPharmacol(1990),342:619-622;A.J.Kaumann等，BrJPharmacol(1990)100:879-885;O.Blondel等，FEBSLetters,412,1997:465-474;O.Blondel等，J.Neurochsm.,1998,70(6):2253-2261;和WO99/28456)。5-HT4a和5-HT4B受体就是这样的受体。实际上，本发明者业已发现5-HT4B受体是在人心房中表达的主要5-HT4受体同工型。在人心房中发现了少量的5HT4a和5H丁4c受体同工型，但不能检测出5-HT4D受体。并且，初步数据表明与急性(阵发性)AF病人的心房相比，慢性(持续性)AF病人心房表达的5-HT犯受体明显增加。而且，业已发现SB207266为5-HT4B拮抗剂。[因此，本发明还提供(A)5HT4B受体拮抗剂在制备用于预防或治疗持续性心房纤维性颤动病人或易感人群的心房改型和/或心房心律失常(例如心房纤维性颤动)的药物中的应用；(B)治疗或预防持续性心房纤维性颤动病人或易感染人群心房改型和/或心房心律失常的方法，该方法包括把有效量的5-HT4B受体拮抗剂给予所述人；和/或(C)用于预防或治疗心房纤维性颤动病人或易感人群心房改型和/或心房心律失常(例如心房纤维性颤动)的5-HT4B受体拮抗剂。优选地，所述拮抗剂为人(例如心房)5-HT犯受体的拮抗剂]。优选地，在本发明任一方面中，5-HT4(例如5-HT4a和/或5HT4b)受体拮抗剂是选择性5-HT4(例如5-HT4A和/或5-HT4B)受体拮抗剂。这样的拮抗剂例如对于5-HT4(例如5-HT4A和/或5-HT4B)受体的结合或抑制强度比其它任何5-HT受体至少强10倍、优选至少强25倍、更优选至少强100倍。选择性可以按照已知方法测定，例如参见DHover,Neuropharmacology.1997，36(4/5),419，其中还引用了5-HT受体命名法的参考文献。优选地，5-HT4(例如5-HT4a和/或5-HT4B)受体拮抗剂含有WO93/18036说明书(包括实施例)和/或权利要求书中公开的化合物。例如，根据WO93/18036中权利要求1的记载，5-HT4受体拮抗剂可含有式(I)化合物或其可药用盐，其中X为0,S,SO,S02,CH2,CH或NR，其中R为氢或(^6烷基;A为含有2-4个碳原子的饱和或不饱和多亚曱基链；A和R2为氢或C,—6烷基；R3为氢、卣素、C卜6烷基、氨基、硝基或Cw烷氧基；R4为氢、卤素、CL6烷基或CL6烷氧基；Y为O或NH;Z为下述(a)、(b)或(c)式部分(CH2)q、.R5(a)(，—〈R8、(c)其中n'为1、2、3或4;n2为0、1、2、3或4;n3为2、3、4或5;q为0、1、2或3;p为0、l或2;m为0、1或2;Rs为氩、Q.。烷基、芳烷基或R5为(CH2)z-Ru)其中z为2或3，R,o选自氰基、羟基、d-6烷氧基、苯氧基、C(0)Q-6烷基、COC6H5、-CONRuRu、NRuCOR12、S02NRuR。或NRS02R12,其中Rn和R,2为氢或C!-6烷基；和Re、R7和R8独立地为氢或Cw烷基；和R9为氢或Cw。烷基；或其中CO-Y连接被杂环生物等排体(bioisostere)替换的式(I)化合物。其中对于CO-Y连接被杂环生物等排体替换的情况，所述生物等排体可以是公开于WO93/18036第3页第11-25行公开的生物等排体。然而，优选不含有生物等排体；即优选Y为O或NH。优选地，X为O。优选地，A为-(CH2)3-。优选地，R,和R2独立地为氬或曱基。优选R3为氢；R4为氩或卣素。(比较WO93/18036的权利要求2-5)。芳基(例如当R5为芳烷基时)包括任选被一个或多个取代基取代的苯基和萘基，其中所述取代基选自卣素、C卜6烷基和C卜6烷氧基。当Rs为芳烷基时，其可包括任选取代的千基，例如苯环任选被一个或多个选自卣素、Cw烷基和d-6烷氧基取代的千基(比较WO93/18036第3页第6-7行和权利要求9)。优选地，Z为部分结构式(a)。在部分结构式(a)中，(CH2)n连接于氮杂环的碳原子上。优选地，士为1。优选地，q=3，这样，部分结构式(a)含有一个六元氛杂环，即Z为其中优选(CH2)n'连接于氮杂环的4-位。更优选地，Z为N原子上取代有R5的4-哌咬基曱基(即Z为其中Z为N原子上取代有Rs的4-哌咬基甲基，优选取代于氮原子上的Rs为C2或C3或更多碳原子的烷基(即Cm烷基或Cm烷基)或任选取代的千基；或N-取代的Rs被EP-A-501322中式(I)定义的(CH2)nl^取代，并且涉及EP-A-501322中的具体实施例。最优选地，Z为(l-(正丁基)-4-哌啶基)曱基，即(比较WO93/18036第4页第6行至第5页第10行权利要求1和7-9)。优选地，在本发明中，5-HT4受体拮抗剂所包括的化合物选自(a)WO93/18036中实施例146之一记载的化合物，(b)WO93/05038中实施例1-54之一记载的化合物，(c)WO93/20071中实施例1-38和权利要求6记载的化合物之一；或(d)EP501322B1中实施例1-23或权利要求9记载的化合物之一；其游离碱形式或其可药用盐形式。或者，本发明的5-HT4受体拮抗剂可以选自下列化合物(a)WO94/27965或RS100235或RS100302中实施例1-15记载的化合物之一；或(b)EP732333Al实施例1-38记载的化合物之一；其游离基形式或其可药用盐形式。本发明特別优选的5-HT4受体拮抗剂包括0)]^-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氢-211-[1,3]噁嗪并[3,2-3]吲哚-10-曱酰胺(SB207266);(ii)N-(2-(4-(3-(8-氨基-7-氯-2，3-二氬-l，4-苯并二氧杂环己烯-5-基)-3-酮基丙基)哌啶-1-基)乙基)-曱磺酰胺(RS100302);(iii)l-甲基-1H-p引哚-3-曱酸(l-(2-((曱基磺酰基)氨基)乙基)斗哌咬基)曱基酯(GR113808);或(iv)l-(l-曱基乙基)-N-(2-(4-((三环[3.3丄13'7]癸-1-基羰基)氨基)-1-哌啶基)乙基)-lH-吲唑-3-曱酰胺；即l-(l-甲基乙基)-N-(2-(4-((三环[3.3丄1sup(3,7)]癸-1-基羰基)氨基)-1-哌啶基)乙基)-lH-吲唑-3-曱酰胺；或l-(l-甲基乙基)-N-(2-(4-((三环[3.3丄l]癸-l-基羰基)氨基)-l-哌啶基)乙基)-lH-p引唑-3-曱酰胺；或N-[2-(4-(l-金刚烷基羰基氨基)-l-哌啶基)乙基]-l-(2-丙基)-lH-吲唑-3-曱酰胺(LY-353433);或其可药用盐。或者，优选5-HT4受体拮抗剂包括(v)8-氨基-7-氯-l，4-苯并二噁烷-5-曱酸(l-丁基-4-哌啶基)曱基酯(SB204070)或其可药用盐，例如盐酸盐，(vi)8-氨基-7-碘-l,4-苯并二噁烷-5-曱酸(l-丁基-4-哌啶基)曱基酯(SB207710)或其可药用盐，例如盐酸盐，(vii)N-(I-丁基-4-哝啶基)甲基-8-氨基-7-氯-l,4-苯并二噁烷-5-曱酰胺(SB205800)或其可药用盐，(viii)[2-(3-曱基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基]氨基曱酸[1-[2-[(曱基磺酰基)氨基〗^基]4-哌啶基]曱基酯(GR138897)或其可药用盐，例如(Z)-2-丁蜂二酸盐或曱磺酸盐；或(ix)5-氟-2-曱氧基-lH-吲哚-3-曱酸[l-[2-[(曱基磺酰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]曱基酯(GR125487)或其可药用盐，例如盐酸盐、曱磺酸盐或马来酸盐。本发明还优选5-HT4受体拮抗剂包括(i)SB207266,(v)SB204070,(vi)SB207710,(vii)SB205800,(viii)GR138897或(iv)LY-353433;或其可药用盐；还更优选的拮抗剂包括如上定义的(i)、(v)、(vi)、(vii)或(viii);或其可药用盐。最优选的5-HT4受体拮抗剂为N-[(l-正丁基-4-哌啶基)曱基]-3,4-二氬-211-[1,3]噁嗪并[3,2-3]吲哚-10-曱酰胺(SB207266)或其可药用盐，特别是其盐酸盐(SB207266-A)。业已发现SB207266拮抗5HT4B受体。第二方面，本发明提供了5-HT4受体拮抗剂的应用，用于制备预防或治疗除心房纤维性颤动以外的疾病或病症的药物，其中所述疾病或病症与心房有效不应期(AERP)降低和/或非所希望的心房不应性改变有关。本发明的上述第二方面还提供了治疗或预防有所需要的哺乳动物(例如人)非心房纤维性颤动疾病或病症的方法，所述疾病或病症与心房有效不应期(AERP)降低和/或非所希望的心房不应性改变有关，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的5-HT4受体拮抗剂。本发明上述第二方面还提供了用于非心房纤维性颤动的疾病或病症的5-HT4受体拮抗剂，其中所述疾病或病症与心房有效不应期(AERP)的降低和/或非所希望的心房不应性改变有关。第三方面，本发明提供了5-HT4受体拮抗剂的应用，用于制备增加哺乳动物(例如人)心房有效不应期(AERP)和/或有益性改变其心房不应性的药物，其中所述哺乳动物患有非心房纤维性颤动的疾病或病症，或者容易感染此类疾病或病症，其中增加心房有效不应期和/或改变其心房不应性是有利的。本发明上述第三方面还对有所需要的哺乳动物(例如人)提供了增加心房有效不应期(AERP)和/或有益性改变心房不应性的方法，其中所述哺乳动物患有或者容易患非心房纤维性颤动疾病或病症，其中所述增加或改变—是所希望的，该方法包括把有效量的5-HT4受体拮抗剂给予所述哺乳动物。本发明上述第三方面还提供了用于增加哺乳动物(例如人)心房有效不应期和/或有益性改变其心房不应性的5-H丁4受体拮抗剂，其中所述哺乳动物患有或者容易患非心房纤维性颤动疾病或病症，并且所述增加或改变是有益的。第四方面，本发明提供了5-HT4受体拮抗剂的应用，用于制备预防或治疗心房起博(例如慢性心房起博)或与心房起博(例如慢性心房起博)有关的非心房纤维性颤动疾病或病症的药物。在一个实施方案中，本发明的第二、第三和第四方面，所述疾病或病症不是(otherthan)心房心律失常。优选地，在所述第二方面和第三方面中，所述疾病或病症为心脏(例如心房)疾病或病症，并且/或者所述疾病或病症发生在哺乳动物例如人中。药物组合物(制剂)为了应用5-HT4受体拮抗剂，通常按照标准药物方法制备成药物组合物。方便地，5-HT4受体拮抗剂(或"抑制剂，，)可以按照任何常规给药途径给药，例如静脉、口服、局部或吸入法给药。还可以按照常规方法4巴5-HT4受体拮抗剂与标准可药用载体结合来给药。5-HT4受体拮抗剂还可以与已知的另一种治疗活性化合物一起存在于常关见剂型中，以该剂型给药。所述方法可以包括根据需要，混合、制粒和压制或者把活性成分溶解制成所述制剂。应该理解可药用载体的形式和特性取决于下列因素与其结合的活性成分的含量、给药途径和其它公知的变量。载体必须是"可药用的"，即能够与制剂的其它成分兼容，并且对接受者无害。因此，本发明还提供了一种药物组合物，所述组合物例如可用于本发明的任一方法和应用中，其包括5-HT4受体拮抗剂(例如含有或者为SB207266或其可药用盐)和可药用载体。所用的可药用载体可以是例如固体或液体。固体载体的例子为乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸等。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油和水等。类似地，该载体或稀释剂可以包括本领域公知的緩释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯单独药用或者与蜡一起药用。可以应用各种药物剂型。因此，如果应用固体载体，制剂可以为片剂、以粉末形式填充到硬明胶胶嚢中或小丸形式或为锭剂或糖锭形式。固体载体的含量可以有较宽的变化范围，但优选约25mg至约lg。当应用液体载体时，该制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶嚢、无菌用注射液例如安瓿或非水液体悬浮液。对SB207266来说，两种特别优选的用于人的口服组合物如下<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>HPMC=羟基丙基曱基纤维素第二种组合物(上述右边)的剂量能够容易增加至20mg。第二种组合物是制粒方法的结果。在下面实施例4、5、6、7和8中记载了SB207266的这些口服组合物和其它合适的口服组合物。给药的剂量方案、途径和方法5-HT4受体拮抗剂("抑制剂")优选胃肠外给药，即给药方式为静脉内、肌肉内、皮下、鼻内、直肠内、阴道内或腹膜内给药。通常优选静脉内给药方式。可以通过常规技术制备这样给药的合适剂型。5-HT4受体拮抗剂("抑制剂，，)也可以通过口服方式给药。可以通过常规技术制备这样给药的合适剂型。5-HT4受体拮抗剂也可通过吸入给药，即经鼻内或口服吸入给药。可以通过常规技术制备这样的合适给药剂型，例如制备气溶胶剂型。5-HT4受体拮抗剂还可经局部方式给药。这种给药方式包括从外部把5-HT4受体拮抗剂应用于表皮或口腔，或者把这样的化合物滴注入耳、眼和鼻，这样不会使化合物明显进入血流。对于此处所用的所有方法中，5-HT4受体拮抗剂("抑制剂")例如SB207266或其可药用盐的每日口服剂量优选约0.1至约80mg/kg总体重、优选约0.2至30nig/kg、更优选约0.5mg/kg至15mg/kg总体重。对于胃肠夕卜(例如静脉内)给药方式来说，每日剂量优选约0.1至约80mg/kg总体重、优选约0.2至约30mg/kg、更优选约0.5mg/kg至15mg/kg总体重。对于局部给药方式来说，每日剂量优选约O.lmg至150mg,每天给药1-4次，优选2次或3次。对于吸入方式给药来说，每日剂量优选约0.01mg/kg至约1mg/kg。基于上述优选的剂量范围和下列实施例1和2显示的小种猪G效型猪)实验的体内结果，把SB-207266以0.3和1.0mg/kg静脉内给药能够有效地治疗心房纤维性颤动和心房改型，优选下列剂量范围用于预防或治疗心房心律失常(例如心房纤维性颤动和/或心房改型)，其中包括给药SB207266或其可药用盐。优选口服或非肠道(例如静脉内)给药的每日剂量为约0.1mg/kg至1.0mg/kg总体重(例如0.1至1.0mg/kg)、更优选约0.2mg/kg至1.0mg/kg(例如0.2至1.0mg/kg)、特别更优选0.3至1.0mg/kg和最优选约0.5mg/kg至1.0mg/kg(例如0.5至1.0mg/kg),特别是对于哺乳动物例如人来说是如此。或者，对于口服或胃肠外给药方案(regimeii)来说，每日剂量为约0.2mg/kg至约0.5mg/kg总4本重、例如约0.2mg/kg至0.3mg/kg总体重。对于人来说，例如其体重约70-75kg,对于口服或胃肠外(例如静脉内)给药方式，0.3至1.0mg/kg的给药剂量每天给药约(21-22.5)至(70-75)mg;约0.2mg/kg至1.0mg/kg的给药剂量相当于(约14-15)至(70-75)mg/天；约0.5mg/kg至1.0mg/kg的给药剂量相当于(约35-37.5)至(70-75)mg/天；约0.2mg/kg至约0.5mg/kg的给药剂量相当于(约14-15)至(约35-37.5)mg/天；约0.2mg/kg至0.3mg/kg的给药剂量相当于(约14-15)至(21-22.5)mg/天。对人口服或胃肠外(例如静脉内)给药方式来说，优选的每日剂量为a)5-20mg(其剂型为例如上述第二种具体的SB207266口服组合物)和特别优选20mg,b)50mgc)80mg。剂量的测定以SB207266游离碱的重量计算，这样，对于SB207266的盐来说，必须去除加入到游离石成以形成盐的所有酸的重量。因此，本发明第五方面提供N-[(l-正丁基(nbutyl)-4-哌啶基)曱基]-3+二氬-2H-[l,3]噁。秦并[3,2-a]吲哚-10-曱酰胺(SB207266)或其可药用盐的应用，用于制备治疗或预防哺乳动物(例如人)心房纤维性颤动的药物，其中治疗或预防的方式是把SB207266或其盐以约0.lmg-1.Omg/kg总体重的每曰剂量(以游离基计算)口服或胃肠外给药于所述哺乳动物。本发明第五方面还提供治疗或预防哺乳动物心房纤维性颤动的方法，包括把N-[(l-正丁基-4-哌啶基)曱基]-3,4-二氬-2H-[l,3]噁嗪并[3,2-a]吲哚-IO-曱酰胺(SB207266)或其可药用盐通过口服或胃肠外给药方式以约0.1mg至10mg/kg总体重的每日剂量(以游离碱计算)给药于所述哺乳动物。本发明还4是供用于治疗或预防哺乳动物(例如人)心房纤维性颤动的N-[(l-正丁基-4-哌啶基)曱基]-3，4-二氢-2H-[l,3]噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-曱酰胺(SB207266)或其可药用盐，其中治疗或预防方式为通过口服或胃肠外给药途径以约O.lmg至10mg/kg总体重的每日剂量(以游离碱计算)把SB207266或其盐给药于所述哺乳动物。在本发明所有方面中(例如，不限于上述第一至第五方面)，SB207266或其盐以口服或胃肠外给药方式时的每日剂量优选约0.1mg至1.0mg/kg总体重、更优选约0.2mg/kg至1.0mg/kg总体重、特别更优选0.3至1.0mg/kg总体重、例如约0.5mg/kg至1.0mg/kg总体重，所有剂量以游离碱计算。或者，SB207266或其盐的每日口服或胃肠外给药剂量可以是约0.2mg至约0.5mg/kg总体重，例如约0.2mg至0.3mg/kg总体重(以游离基计算)。更优选地，在本发明所有方面中，每日剂量方案(dosageregimen)包括以口服或胃肠外(优选口服)途径把SB207266或其盐以20mg、50mg或80mg的每日剂量(以游离碱计算)给药于人。这些每日剂量可以是单个剂量形式，或者在该日以两个或更多更小剂量在同一时间或者不同时间给药，其总给药量得到上述指定的每日剂量。本发明第六方面提供N-[(l-正丁基-4-哌咬基)曱基]-3,4-二氢-2H-[1,3]噁。秦并[3,2-ot]吲哚-10-曱酰胺(SB207266)或其可药用盐的应用，用于制备治疗或预防人心房纤维性颤动的药物，其治疗或预防方式为把SB207266或其盐经口服或胃肠外(优选口服)途径以20mg、50mg或80mg的每日剂量(以游离碱计算)给药于所述人。本发明还提供治疗或预防人心房纤维性颤动的方法，包括把SB207266-或其盐经口服或胃肠外(优选口服)途径以20mg、50mg或80mg的每日剂量(以游离碱计算)给药于所述人。本发明还提供用于治疗或预防人心房纤维性颤动的SB207266或其可药用盐，其治疗或预防方式为把SB207266或其盐经口服或胃肠外(优选口服)途径以20mg、50mg或80mg的每日剂量(以游离碱计算)给药于所述人。在本发明所有方面中，优选把5-H丁4受体拮抗剂(例如SB207266或其可药用盐)用药于/给药于患有症状性心房纤维性颤动(AF)和/或阵发性或持续性(优选持续性)AF的患者。把SB207266设计成20、50和/或80mg的人每日口服或胃肠外给药剂量和约0.2mg/kg至1.0mg/kg的每日剂量的目的在于把心血管副作用和/或其它副作用最小化或降低至最少限度。初步研究表明约120mg或更高的人每日口服剂量(相当于约1.6至1.7mg/kg/day或更高的哺乳动物剂量)可能会产生某些副作用，因此，优选应该避免这样高剂量的SB207266。因此，优选地，SB207266或其盐的每日口服或胃肠外给药剂量方案小于约1.5mg/kg总体重、更优选约0.2mg/kg至约1.5mg/kg、特别更优选约0.5至约1.5mg/kg、例如约1.0mg/kg至约1.5mg/kg伴、重(例如1.0至1.5mg/kg或l.O至1.3mg/kg体重)，所有剂量均以游离碱计算。因此，本发明还提供(A)SB207266或其可药用盐的应用，用于制备治疗或预防哺乳动物(例如人)心房纤维性颤动的药物，其方式是把SB207266或其盐经口服或胃肠外给药途径以约l.Omg至约1.5mg(例如1.0至1.5mg或1.0至1.3mg)/kg总体重的每日剂量方案给药于所述哺乳动物；(B)治疗或预防哺乳动物心房纤维性颤动的方法，包括把SB207266或其盐经口服或胃肠外给药途径以约l.Omg至约1.5mg/kg总体重的每日剂量方案给药于所述哺乳动物；和/或(C)用于治疗或预防哺乳动物(例如人)心房纤维性颤动的SB207266或其可药用盐，其中治疗或预防的方式是把SB207266或其盐经口服或胃肠外给药途径以约l.Omg至约1.5mg/kg总体重的每日剂量方案给药于所述哺乳动物；所有剂量均是以游离碱来计算的。优选地，在本发明所有方面中，药物/治疗或预防方法/5-H丁4受体拮抗剂(例如SB207266或其可药用盐)的目的是用于抑制阵发性或持续性AF(优选持续性AF)患者心房纤维性颤动的症状复发。在下面实施例3中记载了在持续性AF患者中用SB207266抑制心房纤维性颤动症状复发的优选方案。负荷剂量应用/给药SB207266情况下，通常希望更迅速达到完全的治疗反应。为了达到此目的，据信可以应用最初较大的"负荷剂量，，(例如口服)的SB207266或其盐以便更迅速达到治疗浓度。业已发现每天给药一次，仅仅经约4-5天后，SB207266达到稳态血药浓度(业已发现第4天的浓度已经约为稳态血药浓度的约90%)。已经发现其消除半衰期T1/2约为20-24小时。经过如此长的时间才达到稳态血药浓度被认为是不合适的，因为对于心房纤维性颤动/改型的患者来说，其在AF发作后已经转变成(心律转变)正常窦性节律，更可能在心律转变后不久就发生AF。在每天进行一次口服给药后，累积量被认为是约1.5-倍。因此，在第1天以约1.5倍每日剂量的剂量("负荷剂量")给药SB207266应该不久就导致达到假稳态血药浓度。例如(不被理论所束绰)以负荷剂量给药24小时或更短时间后，可以认为达到90%的稳态血药浓度，这一点可以从下列模型中部分得到证实。例如经第一次给药和/或通过降低患者在心律转变后不仅就返回至纤维性颤动的机会和/或缩短患者的住院时间，这应该对心律转变后的AF患者的治疗是有益的。初步人药代动力学模型结果如图5所示，该图显示两种方案的SB-207266血浆浓度对时间的函数(第1天给药120mg后每天一次给药80mg给药7天和每天一次给药80mg给药8天)。图5的结果表明在给药1.5倍维持剂量的负荷剂量后，能够经24小时更迅速达到稳态条件，降低了各个患者的遥测期(telemetrymonitoringperiod),然而仍然维持最大SB-207266血浆浓度在10%靶稳态浓度之内。负荷方案的遥测期的降低将可能缩短患者的住院时间，同时降低医疗成本和方便病人。由于这些原因，优选第1天以约1.2至约2.0倍(更优选约1.25至约1.75倍，例如1.5倍)每日维持剂量的负荷剂量给药SB207266或其可药用盐，在随后的日子中以每日维持剂量给药。因此，在本发明所有方面中，对于本发明的药物、方法或拮抗剂来说，第1天以约1.2至约2.0倍每日维持剂量的负荷剂量给药SB207266或其盐,在随后的天数中以每日维持剂量给药SB207266或其盐。优选地，负荷剂量为每日维持剂量的约1.25-约1.75倍、更优选约1.5倍。优选地，每日维持剂量包括本发明第五方面和/或第六方面定义的每日口服或胃肠外给药方案。另外，本发明第七方面提供N-[(l-正丁基-4-哌啶基)曱基]-3,4-二氢-211-[1,3]噁。秦并[3,23]吲哚-10-曱酰胺(SB207266)或其可药用盐的应用，用于制备预防或治疗哺乳动物(例如人)心房心律失常(例如包括心房改型和/或心房纤维性颤动)的药物，预防或治疗的方式是第1天以约1.2至约2.0倍每日维持剂量的负荷剂量给药SB207266或其盐，在随后的天数中以每日维持剂量给药SB207266或其盐。本发明第七方面还提供治疗或预防哺乳动物(例如人)心房心律失常(例如包括心房改型和/或心房行为性颤动)的方法，包括对所述哺乳动物给药有效量的1^-[(1-正丁基-4-哌啶基)曱基]-3，4-二氢-211-[1,3]噁噪并[3,2-3.]吲哚-10-曱酰胺(SB207266)或其可药用盐，所述方法包括第1天以约1.2至约2.0倍每日维持剂量的负荷剂量给药SB207266或其盐，在随后的天数中以每曰维持剂量给药SB207266或其盐。本发明第七方面还提供用于预防或治疗心房心律失常(例如包括心房改型和/或心房纤维性颤动)的N-[(l-正丁基-4-哌啶基)甲基-3，4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-曱酰胺(SB207266)或其可药用盐，其预防或治疗的方式是第1天以约1.2至约2.0倍每日维持剂量的负荷剂量给药SB207266或其盐，在随后的天数中以每日维持剂量给药SB207266或其盐。优选地，负荷剂量为每日维持剂量的约1.25至约1.75倍、更优选约1.5倍(例如1.5倍)。优选地，每日维持剂量包括本发明第五和/或第六方面定义的每日口服或胃肠外剂量或给药方案。当负荷剂量为每日维持剂量的1.5倍并且所述哺乳动物为人时，负荷剂量优选30mg、75mg或120mg,每日维持剂量分别为20mg、50mg或80mg。20mg,50mg或80nig剂量/用量可以按照本发明第五和/或第六方面进行，例如可以是人每日口服或胃肠外剂量/用量。对于这些剂量的例子和它们如何应用的情况可以参见下面实施例3的方案。优选地，对于哺乳动物，SB207266或其盐的负荷剂量为<1.6至1.7mg/kg(或者对人来说，负荷剂量<120mg)(以游离碱计算)，这样以最大化降低副作用的危险性。在本发明所有方面中，可以在患者临床需要的时期给予每曰维持剂量,例如该时期为1天甚至高达凄l年(例如哺乳动物的整个剩余时间(entireremaininglife));例如约(2或3或5天，1或2周,或1个月)以上和/或例如高达约(5-年，l-年，6个月，1个月，1周，或3或5天)。通常约3至约5天或者约1周至约1年以每日维持剂量给药。优选地，在哺乳动物心律失常(例如心房纤维性颤动)发作期间以负荷剂量给药，如果哺乳动物在足以使负荷剂量起作用的时间之后仍然不是正常窦性节律，则在给药维持剂量前哺乳动物心律转变恢复恢复至正常窦性节律。因此，优选地，在本发明的应用、方法、化合物或拮抗剂方面，在哺乳动物心律失常(例如心房纤维性颤动)发作期间以负荷剂量给药，如果当足以使负荷剂量起作用的时间后哺乳动物仍然不是正常窦性节律，当哺乳动物心律转变恢复至正常窦性节律后以维持剂量给药。这一点下面将作详细描述。g^^任,素心/,斧fW乾'遞-勢秀i法本发明第八方面提供治疗心律失常(例如心房纤维性颤动)正发作的哺乳动物的方法，包括(a)以本发明第五和/或第六方面所述的剂量或给药方案和/或以本发明第七方面定义的负荷剂量给药N-[(l-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氢-211-[1,3]噁噪并[3,2-&]吲哚-10-曱酰胺(SB207266)或其可药用盐，(b)等待一段足以使步骤(a)中剂量、用量或给药方案至少部分发挥作用的时间，(c)任选测定所述哺乳动物是否转变成正常窦性节律，(d)当哺乳动物在步骤(b)后仍然不是正常窦性节律时，则使该哺乳动物进行心律转变使之恢复至正常窦性节律，然后(e)任选地在必要时再次给药SB207266或其盐。优选地，在步骤(a)和/或(e)中，口服给药SB207266或其盐。优选地，步骤(b)的时间为约0.25至约8小时、更优选约0.5至约4小时，特别优选约约1至约4小时，还特别优选约1至约3小时,例如约2小时。在步骤(a)中特别优选口服给药。经口服给药SB207266后，已经发现达到最大血浆浓度(Cmax)的时间为约2小时。在步骤(d)中，心律转变可-以包括药理学和/或直流(DC)心律转变；优选地，在步骤(d)中应用DC心律转变。优选地，步骤(a)包括按照本发明第七方面的负荷剂量给药SB207266或其盐，和步骤(e)包括任选地按照需要在本发明第七方面后的天数中以每曰维持剂量给药SB207266或其盐。优选地，步骤(e)包括任选地按照需要根据本发明第五和/或第六方面的剂量/用量方案给药SB207266或其盐。如果需要，可以在一段时间内在步骤(e)中任选给药多个剂量的SB207266或其盐。优选地，本发明第八方面的方法包括在本发明第八方面治疗方法发生前、发生期间和/或发生后，使哺乳动物接受抗凝治疗(例如给药丙酮千羟香豆素)。在本发明所有方面中，优选在给药5-HT4拮抗剂(例如SB207266或其盐)整个期间或者某段期间(例如大部分期间)使哺乳动物接受抗凝治疗(例如包括给药丙酮卡羟香豆素)。因此，在本发明所有方面中，优选地在所述应用/方法/拮抗剂方面，把拮抗剂和抗凝治疗(例如包括给药丙酮千羟香豆素)共同给予哺乳动物。本申请说明书引用的出版物(包括但不限于专利和专利出版物)在此引入全文作为参考，就像把每一个公开文献特别的和专一的指出如同被全文引用在此一样。下面通过实施例描述本发明，这些实施例仅仅作为举例说明，不能作为本发明的限制。有一些实施例通过图示说明图1名称为"心房纤维性颤动/心房改型/心房起搏中的5-HT4拮抗剂；模型(Protocol)-带心房刺激电极的麻醉的微型猪"，显示微型猪中实验产生5-HT-诱导的心房纤维性颤动和心房改型所用的概略图，以及按照实施例1和2用5-HT4拮抗剂(SB207266)的治疗；图2名称为"载体治疗组(n-7)中心房纤维性颤动/心房改型/心房起博中的5-HT4拮抗剂"，显示用载体处理的7只微猪(微型猪)组中快速心房起博和5-HT诱导/引起心房纤维性颤动的发生和心房ERP的变化；图3名称为"载体SB-207266治疗组(n-7)中心房纤维性颤动/心房改型/心房起博中的5-HT4拮抗剂"，显示在用SB-207266处理的7只孩史猪处理组中快速心房起博和5-HT诱导/引起心房纤维性颤动的发生和心房ERP的变化；图4A是图1的另一种表达方式，其名称为"心房纤维性颤动/心房改型/心房起搏中的5-HT4拮抗剂；模型(Protocol)-带心房刺激电极的麻醉的微型猪"，其表示如实施例2所述在微猪中5-HT-诱导的心房纤维性颤动和心房改型所用的主要时间点的轮廓图4B名称为"心房纤维性颤动/心房改型/心房起搏中的5-HT4拮抗剂；敏感方法的生效-存在或不存在3h快速起博下的血清素作用"，其是在不存在或者存在3小时快速心房起博和不存在SB207266的条件下，当应用图4A的微型猪模型时，血清素(5-HT)对AERP的作用；和图5显示两种方案(第一种方案为第1天给药120mg然后每天给药80mg7天，第二种方案每天给药一次的剂量为80mg)的模拟SB-207266血浆浓度对时间的曲线图。实施例SB207266-N-[(l-正丁基-4-哌啶基)曱基]-3，4-二氩-2H-[l,3]喁溱并[3，2画a]吲哚-10-曱酰胺应用
背景技术：
中介绍的方法合成，即按照WO93/18036;WO98/07728,WO98/11067;WO00/03983;和WO00/03984记栽的方法合成。实施例1-应用SB-207266的实验性心房纤维性颤动/心房改型测试结果应用麻醉的Yucatan微型猪，在5-HT-诱导的心房心律失常模型中评价SB-207266(0.3和1.0mg/kg,静脉内)的抗心律失常效果。如图1所示，在诱导前，通过3小时迅速心房起博(200msec周期长度)并同时在心房刺激部位局部给药5-H丁4(4mg/h)敏化动物。在程序化刺激和突发性电起博期间测定心房有效不应期(AERP)和AF诱导能力。在载体和药物治疗组中，快速心房起博和应用5-HT引起AERP从应用载体和药物前的111.6士2.6降低至90.9±2.1msec,-参见图1中实心方块("和图2中左边柱形图。当加入5-HT时可观察到AEPR有略微降低-参见图1中空心方块(O)。如图2和3右边柱形图所示，由连续10次爆发起博(20msec周期长度的2秒爆发)引起的前药AF诱导性(。/。AF发生率)是稳定的和可再现的(76±8，69±7,73±4%，11=7，载体组，图2)。如图3所示，经心房起博和应用5-HT后应用SB-207266引起AERP剂量依赖性增加，以0.3和1.0mg/kg给药时从90.0±2.7分别增加至102.3±2.7和110.0±3.6msec(p〈0.01对载体)。同时，不用药时，对于0.3和1.0mg/kg的剂量，AF诱导性从64士6。/。分别降低至46士11和30±9%(p<0.01)。上述结果表明SB-207266能够有效地用于预防或治疗由快速心房起博引起并且与选择性心房不应性延长(延长AERP)有关的心房改型(或AF)。实施例2-应用SB-207266的更详细实验性心房纤维性颤动/心房改型的测试结果下面对上述实施例1所给出的实^^方法、结果、，沦述和结论作更详细的描述，其中再次参照图1-3并且还参照图4A和4B进行说明。实施例2-材料和测试系统材料应用下列技术设备进行本研究麻醉剂喷雾器BoyleInternational2，Medishield,Harlow,英国。人工呼吸泵Model613,Harvard,SouthNatick，MA,美国。力口^i垫7j(泵(Heatingpadwaterpump):IVIodelTP-420,GaymarIndustries,美国纽约，血液气体分析仪ABL500,Radiometer,CopenhagenNV,Denmark压力4争才奂器(Pressuretransducer):ModelP23ID,GouldElectronics,Cleveland,OH,美国药物输注4义(Druginfiision):BBraunMelsungen德国电生理学刺激仪S8800刺激仪和SIU-5刺激分离单位，GrassInstrumentCo.,Quincy,MA,美国图表纸记录仪TA-5000多记录仪(polyrecorder),GouldElectronics.数字磁带记录仪DTR1800Biologic,Claix,法国。动#雄性Yucatan微型猪(重12-17kg)来自CharlesRiver(Saint-AubinlesElbeuf,法国)，在实验前2周开始让其休息，使适用环境。动物的外科处理在25%02和75%N20中，让微型猪(CliarlesRiver,法国)吸入异氟烷(先5%诱导，然后0.5-1.5%技术制备)诱导麻醉，然后进行预先纟会药(2mg/kg地西泮+15mg/kg氯胺酮，i.m.)。通过静脉内输注戊巴比妥钠(12mg/kg/h)维持长期麻醉。应用机械通风机(Harvard泵613)在左胸廓切开术期间提供人工呼吸以便保持动脉血气体和pH值处于正常范围(ABL500分析仪)。把流体填充的导管置于大腿骨动脉和静脉中分别用于测定动脉压(P23ID传感器)和用于给药。置于LeadsII、III和心前区心电图以监测标准ECG参数。把两对电极钩住左心房壁用于随后刺激(S8800刺激仪和SIU-5单位)，并用于测定心房心电图。-实施例2-实验方法心房组织的敏感化。用快速心房起博敏化左心房附件(200ms周期长度，3小时)以产生组织的起始电改型[A.Goette等，1996,Circulation,94,2968-2974]。然后，应用-靠近刺激电极的纤维素垫局部用于5-HT溶液(血清素)(4mg/h,在心房起博终点之前30分钟开始)，维持此5-HT应用直至实验终止。纤维素垫维持5-HT接触组织。经过此敏感期后，持续局部应用5-HT,测定局部心房不应性和AF诱导性(参见图1中交叉网紋区域、图2和图3中交叉网紋"前药"柱图，和图4A中-90分钟至0分钟的阴影部分)。电生理学研究按照现有技术的描述，应用常规单个额外刺激技术测定心房有效不应期(AERP)[A.Bril,B.Gout等，J.Pharmacol.Exp.Tuer.,1996,276,637-646]。筒单地说，以比窦性节律短20%的基线周期长度进行8次刺激训练，然后以逐渐短的耦合间隔引入单次预先额外刺激(4ms，1.5倍阈电流)从心房起博开始直至没有获得心房反应。AERP代表不能诱导组织传播反应的最长偶联间隔。在测定AERP后，启动心房纤维性颤动(AF)激发。诱导AF后以2秒突发剌激的心房起博(疾病周期长度20ms周期长度，2ms延续时间，2次心脏舒张阈值)在脆弱区(AERP+10ms).被诱导。AF被定义为在心房心电图测定的至少1秒不规则电活动。研究设计和剂量。在测定动物的再现性基线反应后(3次连续的AF激发)，随意分配微型猪，在测定AERP和随后的AF激发15分钟前，以10分钟的时间通过静脉内注射方式接受无菌蒸馏水(载体组，n-7)或逐步扩大剂量的SB207266(0.3和1.0mg/kg,n=7)。把SB-207266溶解于无菌蒸馏水中，然后每天制备足够的药物溶液。用蒸馏水代表的载体处理类似于药物溶液的处理(IOml)。以45分钟的间隔给药各个剂量的SB-207266以使动物从以前的起博激发中恢复正常。显示该方案主要时间点的简略方案如图1和4A所示。SB-207266血浆浓度的评价。对于各个AF激发，在快速浓注给药5分钟后在EDTA(6。/。)上收集血样品(时间点15分钟，参见图4A中星号)，然后离心(1500xg,10min,4°C)。把血浆样品在-80。C下储存用于随后分析。不收集载体组中的血浆样品。通过装有LLQ的LC/MS/MS测定SB-207266的血浆浓度，在猪中，该测定为5ng/ml。实施例2-数据处理和分析测定和计算。在图表纸多记录仪(TA-5000)上检测所有参数，整个方案期间进行数字记录(DTR1800)。当测定时，从ECG上计算心律，从脉压计算动脉血压。按照Bazett，s公式(QTc=QT(ms)/RR(sec产)测定校正的QT。把AF诱导性表示为从10次连续激发获得的反应百分比，在连续10次激发刺激期间记录AP发作的平均持续时间，单位是秒。统计分析。把数值表示为平均SEM。应用方差分析(ANOVA)然后用多组比较的Newmann-Keuls测试进行比较。应用ANOVA重复测定以测定药物效果。应用Kmskal-Wallisranksum测试分析AF对突发刺激的反应。应用Statisca5.1ReleasePackage(StatSoft,Inc.,Tulsa,OK，USA)进行所有统计。实施例2-结果微型猪中5-HT-诱导的心房纤维性颤动。在该模型中，在局部给药5-HT前进行3小时快速心房起博，必须进行此步骤以在心房组织中产生足够电改型以便有助于响应突发刺激的AF发生。为此目的，研究各种干预因素包括单独快速心房起博、单独5-HT和联合起博和5-HT等因素对AEPR变化的作用。经3小时快速心房起博(200ms基本周期长度)后，AERP从110.7±4.6ms显著降低至93.6±3.6ms(n=7;p<0.01)。3小时局部单独给予5-HT并不显著改变AERP(104.0±6.5ms对对照值的110.2±1.9,n=6)。快速心房起博后应用5-HT并不引起数值为91.肚3.3ms的AERP的进一步降低(相对于单独起博的93.6±3.6ms)。参见图1和4B和图2的左边柱形图。如图2右边柱形图所示，在接受快速右心房起博和同时应用5-HT的猪中，载体处理组中进行的连续AF变化显示稳定和可再现的AF诱导性(在10次突发起博中有71±5%的阳性反应，5次激发的范围是69-74%)。相应于2.5±0.5秒的突发起博测定AF发作的平均持续时间(范围是1.2至6.7秒)，其在继续AF激发期间是稳定的，如下表1所示。SB-207266对5-HT-诱导的AF的作用在敏化猪中增加剂量静脉内给药SB-207266(0.3和1.0mg/kg)诱导AERP剂量依赖性的增加，对于0.3和1.0mg/kg的剂量，从给药前的90±3ms分别增加至102±3和110+4ms(p<0.01对载体)。在给药1.0mg/kgSB-207266后，由快速心房起博和5-HT应用共同引起的AERP降低完全得到恢复。同时，观察到AF诱导性呈剂量相关性降低，当剂量为0.3mg/kg时，从处理前64±6%降低到46±11%(p=0.139对载体)；当剂量为1.0mg/kg时，降低到30土9。/。(pO.01)(参见图3,右边柱形图)。AF发作的平均持续时间略微有些降低，但还是很明显的，给药前其持续时间为1.9±0.4秒，给药0.3mg/kgSB-207266后，降低至1.1±0.4秒(P<0.05,对载体)。当应用更高的剂量时，AF的平均持续时间并不进一步降低，结果如下列表l所示。SB-207266的血浆浓度。在每次快速浓注各个剂量的SB-2072665分钟后，测定收集的血样中SB207266的循环浓度。当剂量为0.3mg/kg时，SB-207266的血浆浓度为137.715.2ng/ml(n=6),当剂量为1.0mg/kg时，浓度为562.3±40.1ng/ml(n=5)。表1微型猪中由快速心房起博和5-HT引起的AF发作的平均持续时间载体处理组和SB-207266处理组动物之间的比较<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>实施例2-讨论上述研究结果表明与快速心房起博相比，5-HT对AERP显示极小的作用。在山羊中证明在快速心房起博引发时间，AERP在6小时后降低(生理速率适用)，这种降低还与时间有关[M.C.E.F.Wijffels等,Circulation,1997:96,3710-3720]。我们的结果显示在微型猪中，3小时快速心房起博足以获得代表电生理改型的AERP的稳定下降。另外，我们的结果表明把5-HT单独应用或在快速心房起博情况下应用能够略微改变AERP。这样表明5-HT可能不直接参与导致AF的电生理学机理，但可能在AF中起辅助作用。虽然5-HT对于AERP和AF发生有微小作用，静脉内给药5-HT4受体拮抗剂SB-207266预防/抑制(或逆转)AERP的降低，并且防止剂量依赖型方式的AF诱导性。这些结果显示与药物的血浆浓度有关。这些结果表明5-HT4受体的抑制(拮抗)，例如通过给药SB-207266引起，显示有抗心房纤维性颤动的作用。实施例2-结论SB-207266显示能够显著逆转由快速心房起博和局部应用5-HT联合引起的AERP的降低，并且能够显著减少AF发作的次数。这些结果表明通常来说，SB-207266和SHT4受体拮抗剂能够有效地用于改善/治疗心房纤维性颤动，其与恢复(增加)心房ERP有关，心房ERP的恢复(增加)代表在5-HT和心房起博存在下的心房电改型的逆转。实施例2中记载的SB-207266结果(同样显示于实施例1中)似乎表明一种治疗或预防心房改型和/或心房心律失常(例如心房纤维性颤动)的新途径,即通过给药/应用5-HT4受体拮抗剂例如此处记载的任意化合物。实施例3-通过口服SB207266以治疗或预防人心房纤维性颤动和/或心房改型的方案现在详细描述应用SB207266或其盐治疗或预防心房改型和/或心房纤维性颤动的目前的优选治疗方案。本方案描述给药SB207266或其盐(下称"SB207266")至症状持续的心房纤维性颤动(AF)患者。其目的是抑制持续性AF患者中心房纤维性颤动的症状复发，其中持续时间248小时和小于6个月、需要心律转变(例如DC心律转变)的症状持续性AF患者是合适的。持续性AF的症状例如包括心悸等。其中优选下列患者參在治疗开始前进行23周的抗凝治疗(例如服用丙酮卡羟香豆素),或參在没有S周抗凝治疗的情况下，这些患者显示凝血阴性的跨食管超声波心动描记术(TEE)，并且经静脉内给药肝素直至aPTT稳定在治疗治疗范围。优选地在抗凝治疗或TEE并且静脉内给药肝素后让患者服用SB207266。通常地，SB207266(例如游离碱，但更优选SB207266-A的盐酸盐)以20mg、50mg或80mguid(以游离碱计算)的每日口服剂量给药。然而，在第1天给药SB207266时,通常以相当于1.5倍(1.5x)每日维持治疗剂量的单个口服负荷剂量给药。因此，优选地，在第1天的单个口服负荷剂量为30mg、75mg或120mg,然后在接下来的天数中每日剂量分别为20mg、50mg或80mg。在第1天，以1.5x的口服负荷剂量给药SB207266约两小时后，优选地,让继续心房纤维性颤动(和/或没有进行药理学心律转变)的患者进行直接电流(DC)心律转变。可以进行下列单相或双相心律转变方式。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>如果患者在应用上述方式之一的3次电击后仍然没有恢复至正常至正常窦性节律(NSR),则医生可以自行决定以不同能量作进一步的尝试。当NSR的维持时间kl小时时才认为心律转变成功。当成功地进行DC转变至NSR后，把SB207266以每天1次的频率给药至患者，持续时间可以是(例如)6个月或更短或更长。对于那些自发恢复至正常窦性节律(NSR)的患者，也可以用SB207266每天给药1次进行(例如)6个月。对于在每天治疗期间经历AF复发的患者，可以用DC使其心律恢复至窦性节律，并且可以持续接受SB207266。优选地，在整个给药SB207266期间让患者继续接受抗凝治疗(例如给药丙酮节羟香豆素)。最优选的方案如下所示症状持续性AF,持续时间248小时和<6个月，抗凝治疗23周或凝血TEE(-)+IV肝素+给药SB207266(负荷剂量)DC心律转变(必要时)继续每天给药SB207266,+优选给药丙酮卡羟香豆素持续例如6个月"AF症状复发性"包括或表示患者心悸或者其它典型症状发作。这可以进一步通过下列方式之一确定ECG(例如12-leadECG)记录显示心房纤维性颤动迹象，或记录设备上记录的心律停止(rhythmstrip),和任选地由医生综合判定。实施例4、5、6、7和8-SB207266药物组合物实施例4用于人口服SB207266的优选口服组合物如下SB-2072665.0mg-微晶纤维素30.0mg甘露糖醇112.0mg硬脂酸镁3.0mg片剂重量150mg实施例5用于人口服SB207266的更优选口服组合物如下SB-2072665.0mg微晶纤维素50.0mgHPMC(羟丙基曱基纤维素)12.5mg淀粉羟乙酸钠12.5mg组合物的剂量可以容易地增加至20mg。所述组合物是通过制粒方法得到的。167.5mg2.5mg250mg实施例6可以把实施例5的片剂作一些改变把SB207266的剂量从5mg增加至—20、60或80mg(以游离碱计算)，并相应地降低磷酸氢钙地含量，使片剂总量保持250mg。实施例7-含10、20和40mgSB-:207Z66的片剂(以纯游离碱计算)按照下列表中组成制备含量为10、25或40mg(以游离碱计算)SB207266盐酸盐的片剂。设计这些片剂用于实施例3所述的治疗方案，按照该方案的要求，每天用两片，每日总剂量分别为20、50和80mg。实施例7组合物<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>*分别相当于IO、25、40mg游离碱重量在制备期间除去把实施例7的SB-207266-A片剂填充至高密度聚乙烯(HDPE)瓶中，用防止儿童接触的高嘧啶聚乙烯(HDPE)塑料密封盖密封塑料。应用不溶性主要辅料磷酸氪4丐以湿法制粒进行配制。磷酸氬钙和微晶纤维素是主要的稀释剂，加入它们以分散制粒溶剂，并有助于整个压缩性。加入的粘合剂为羟丙曱基纤维素，在常规混合制粒机中制粒。把制粒混合物干燥、过筛，然后与崩解剂淀粉羟乙酸钠和润滑剂硬脂酸镁混合形成压缩混合物，在合适的旋转压片机中制成片剂，片剂的形状可以是椭圆形，也可以是圓形。实施例7-详细制备方法、方法期间控制和包装方法把SB-207266-A、微晶纤维素、磷酸氬钙和羟丙曱基纤维素混合在一起。把純净水加入到混合粉末中，使其在高剪切混合器-制粒机中混合。在流化床干燥器中干燥，然后转移至混合器中，将其与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合。把润滑的混合物用限制压缩机压制成片剂芯。应用OpadryWhiteYS-1-7003的水分散液对该片剂芯进行膜包衣。方法1.0制粒1.1在合适的高剪切混合器-制粒机中混合SB-207266、微晶纤维素、羟丙曱基纤维素和磷酸氢钙二水合物；1.2加入纯净水以进行制粒；1.3在流化床干燥器中干燥颗粒；1.4用合适碾磨机使干燥颗粒通过不锈钢筛；1.5测定颗粒产量。2.0压缩混合物的制备2.1把需要量的淀粉羟乙酸钠、硬脂酸镁与上述干燥的颗粒混合；2.2测定压缩混合物的产量；3.0片剂压制3.1把压缩混合物转移至合适的压片机中；3.2压缩片剂；3.3测定压缩片剂的产量。4.0膜包衣4.1把上述片剂芯转移至合适的包衣机中；4.2旋转上述片剂芯，喷雾Opadry水分散液；4.3随意从上述批量中取出释放的测试样品，进行合适的标签。5.0药瓶的填充5.1应用自动化设备以合适填充量把HDPE瓶进行合适填充，用防儿童接触的盖密封和配制。实施例8对实施例7作出改动，应用含有20mg、50mg和80mgSB-207266(盐酸盐形式，但剂量以游离碱计算)的制剂制片，维持其总重量为256.25mg,其它辅料量与实施例7组合物相同，但根据SB207266的用量调节磷酸氬钙的用量。这些片剂可以是圆形或椭圆性形。5-HT4受体拮抗剂活性和SB207266活性的测试1)月参鼠结肠该动物模型记载于WardleKA和SangerGJ(1993),BrJPharmacol:1101593-1599中。应用重250-400g的雄性豚鼠。从远侧结肠区域获得长约3cm的纵肌肉肠肌层从。将其以0.5g的量悬浮于含有Krebs溶液的离体组织液中，冲入含5。/。C02的氧气液，维持在37X:。在所有实验中，所示Krebs溶液还含有10-7Mmethiothepin和10-6Mgranisetron以抑制5-HTh5-HT2和5-HT3受体的作用。建立5-HT的筒单的量效曲线后，用30秒的接触时间和15分钟的剂量周期，选择5-HT的浓度以获得约40-70。/。最大量的肌肉收缩(约1(T9M)。然后每15分钟以此浓度的5-HT处理该组织。在某些实验中，应用约等效浓度的尼古丁受体剌激剂二曱苯基哌。秦哌嗪鐡(DMPP)处理该组织。在获得对5-HT(合适时，DMPP)的持续反应后，把增加浓度的推定的5-HT4受体拮抗剂加入到上述组织浴溶液中。然后确定化合物的效果，以由5-HT或DMPP引发的浓度百分比降低形式表示。根据此数据确定pIC^值，其定义是降低50%收缩时的拮抗剂对数浓度。降低对5-HT但不降低对DMPP的反应的化合物被认为可以用作5-HT4受体拮抗剂。SB207266具有特别好的活性。如果存在5-HTl，5-HT2和5-HT3受体拮抗剂，5-HT产生单相胆碱能介导的收缩，其特征是pEC50为9.2士0.06(n=14)。增加SB-207266-A(SB207266盐酸盐)的浓度(10"-1()-8]\4,n=6)产生5-HT曲线平行右移，^f旦对最大反应没有影响。表观pA2为10.4±0.1,其斜率与其它浓度并没有显著差异。在更高的浓度下(3x10-SM或更高)，对5-HT的最大反应以浓度依赖性方式降低。SB-207266-A的这种效果并不是由于局部麻醉作用或对胆碱能受体的直接拮抗作用，因为即使用高浓度的化合物(1(T5),*DMPP-引发的收缩(引起乙酰胆碱释放和因此产生毒蕈碱受体介导的尼古丁受体激动剂)不受影响。还测试了SB-207266-A抵抗由5-HT4受体部分激动剂BIMU1引起的收缩。在这些实验中，SB-207266-A减少了BIMU1的最大效应，没有使其量效曲线出现在先的右移。用SB-207266-A观察的表观不可克服的活性并不是由于5-HT4受体不可逆抑制的结果，因为SB-207266-A的这种抑制作用可以因冲洗(washout)而逆转。在最高的浓度下(其降低最大5-HT-引发的收缩)，对5-HT的反应在90分钟内恢复。这样的特性与可逆性拮抗剂相一致。2)小猪心房在小猪心房自发起博歸选中测试化合物(Naimyn-Schmiedeberg，sArch.Pharmacol342,619-622)。与单独的5-HT对照曲线相比，SB-207266-A(KTM)使曲线右移，并且最大效应出现明显降低。估计SB-207266-A(SB207266盐酸盐)的pKb(-log10Kb)为10,1(n=2)。3)大鼠食管按照Baxter等Na皿vn-Schmiedeberg'sArch.Pharmacol.,343，439-446(1991)所述方法，建立大鼠食道膜肌层粘膜。分离肌层粘膜的内平滑肌管，装置于37匸氧合(95%02/5%C02)Tyrode，s溶液中用于等容张力(isometrictension)。用优降灵预处理制剂(100[iM15分钟，然后洗涤)和含有可卡因(30[xM)的条件下进行所有实验。用卡巴胆碱(3iiM)预收缩食道组织后获得对5-HT的松弛反应。在卡巴胆碱收缩的制剂中，5-HT产生浓度依赖性的松弛，pEC50为8.1±0.03(n=18)。与豚鼠结肠模型相比，5-HT4受体是神经元定位的，此处受体定位于平滑肌上。在大鼠食管制品中，SB-207266-A浓度依赖性用作不可逆拮抗剂，并降低由5-HT引发的最大效应。由于SB-207266-A抑制了最大效应，不可能确定可靠的pA2估计。然而，最低有效浓度的SB207266-A获得的数据与pA2klO.0相一致。由于SB207266-A作为5-HT4受体拮抗剂的高选择性(参见以前的豚鼠离体结肠数据和随后的放射性配体选择性分析)，表面上不可逆的拮抗机理可能由于化合物与受体之间的緩慢离解引起。这样发生的原因是大鼠食道中5-HT4受体含量低以及SB-207266-A比5-HT本身与5-HT4的受体亲和力更高。4)与小猪海马5-HT4受体的结合根据1251-标记的5-HTV拮抗剂的结合抑制测定SB-207266-A与小猪海马5-HT4受体之间的亲和力[BrownAM,YoungTJ,PatchTL,CheungCW,KaumannAJ，GasterLM和KingFD(1993),BrJPharmacol:110,1OP]。该放射性配体与小猪海马膜具有高的亲和力(KD=86土llpM,Bmax=16±3fmol/mg蛋白(n-4)),而SB-207710与5-HTlA、5-HT1和5-HT2受体的pKi，s为6或更低。另夕卜，5-HT3-选择性配体granisetron抑制["I]-SB-207710在海马中的结合，其pKi低于5，表明在该制剂中放射性配体与5-HT3之间的结合可以忽略。在该系统中，5-HT与5-HT4受体具有中等强度的结合(pKi6.6士0.1(n=9))。SB-207266-A抑制1251-标记的SB-207710的结合，pKi值为9.48±0.06(n=3),该值略高于从其它组织功能反应拮抗机理中确定的pA2/pKg估计值。5)SB-207266-A(SB207266盐酸盐)的体外选择性已经在许多非5-HT4受体结合测试中评价了SB-207266-A。下表显示了这些结果。在大鼠胃基底进行的功能研究显示5-HT2B受体的亲和力为7.47。很明显，5-HT4受体比其它测试受体的选择性高若干数量级。受体结合研究pKd5-HT1A<5.005-HT1D<5.005-HT1E<5.005-HT2A5.895-HT2c5.575-HT35.94al<5.00D25.63D35.53BDZ〉5.00H,5.40鸦片K(pKi)>6鸦片p(pKi)>6压片3(pKi)>64)犬胃嚢中5-HT-诱导的运动性按照"StimulationOfCanineMotilityByBRL24924,ANewGastricProkineticAgent",Bermudez等在J.GastrointestinalMotility,1990,2(4),281-286中记载的方法，测试化合物的体内抑制活性。4巴带有以前制备的Heidenhain胃嚢的犬禁食过夜。对于各只犬，首先用5-HT的剂量研究以确定引起强直性阶段胃收缩(tonicandphasicgasticcontractility)可再现的胆碱能介导的增加，通常为5或10|iig/kg。对于各个实验，以30分钟的间隔静脉内给药5-HT。经两个连续反应后，在第三次注射5-HT之前15分钟静脉内注射拮抗剂或口服胶嚢。对于iv和po,SB-207266-A以剂量^f泉赖性方式拮抗5-HT的收缩反应[ID501.3(可信区间0.1-14.0)ug/kgiv,9.6(CL0,7128)ug/kgpo]。另外，SB-207266-A在任何剂量下均对基本运动没有作用。5-HT1、5-HT2和5-HT3受体拮抗剂没有持续和显著的作用。经静脉内给药后测定SB-207266-A的作用持续时间。在1和3pg/kg的较低剂量下，该作用是变动的，并且是明显可逆的，而在10和100ug/kg的剂量下，拮抗作用持续时间超过了实验持续时间(285分钟)。5)在麻醉小猪中的拮抗作用这些实验测定了抗5-HT-引起的心动过速的拮抗作用，这是由5-H丁4受体介导的反应。所有实验动物为切开迷走神经的2-5天龄小猪。SB-207266-A(SB207266盐酸盐)在0.1、0.3或l.Oug/kg的剂量下静脉给药以剂量依赖型方式拮抗5-HT-激发的心动过速(n-2，各个剂量)。在以基本上拮抗该5-HT4受体介导的5-HT作用(0.3、丄CHxg/kg,i.v.)下，拮抗作用的恢复在整个实验期间是不完全的。体内抗焦虑活性的测试大鼠的群居相互作用测试把大鼠(雄性，SpragueDawleys,CharlesRiver,250-300g)以8只动物一组置于一房子中放置5天。然后将其单独放置于邻近实验间的房子中4天，再进行实验。再实验那天，以口服方式成对给药载体、测试化合物或苯并二氮杂卓类抗焦虑药、利眠宁(11=8-16),以15分钟的间隔/人上午10点钟开始，30分钟后将其与重量相配的配偶(第一次相遇)一起置于独立房间的群居相互作用盒子中。所述盒子由白色透明塑胶制成，大小为54cmx37cmx26cm,具有透明的透明塑胶前侧，没有盖。把地板分成24个方块，用明亮光照射盒子(115lux)。在下一个15分钟对活性群居相互作用行为(刷洗(grooming),嗅、爬上和爬下、追随、咬、攀登(mounting)和拳击)盲法计分。记下每个大鼠跨过方块的数目，将其加和。各个测试结束后小心擦拭盒子。在给药SB-207266-A(SB207266盐酸盐)(0.01,1,10mg/kg)1小时后观察到明显增加的总相互作用计分。这种效果比利眠宁的阳性对照作用要小一些(CDP;5mg/kgpo),但没有显著性差异。在测试期间，SB-207266-A的效应并不伴有运动性改变，因此与抗焦虑作用一致。证明通过5-HT4受体拮抗作用预防/治疗心房改型/心房纤维性颤动的测试如果本领域技术人员想证明本发明某些方面或所有方面的预防或治疗通过5-HT4受体拮抗作用发生，可以任选地进行下列两种测试或者其中之一(这些测试对本领域技术人员来说是公知的常规试验)(l)把5-HT4拮抗剂给药至心房中先天性或后天性原因缺乏5-HT4受体的哺乳动物(例如犬)(例如心房中天生缺乏5-HT4受体的犬)。如果测试动物中诱导的心房改型完全没有被通过给药5-HT4拮抗剂部分逆转(和/或AF发生没有降低或抑制)，则心房改型(或AF)的预防或治疗应该通过5-H丁4受体的拮抗作用产生。(2)应用实施例l和/或2显示的猪模型给药5-HTV拮抗剂，但在足够量5-HT4受体激动剂例如cisapride存在下进行。如果给药5-HT4拮抗剂没有成功地至少部分逆转心房改型，例如以增加AERP的方式(和/或例如不引起AF发生)，那么预防或治疗心房改型(或AF)应该通ii^吉抗5-HT4受体进行。权利要求1.用于人口服给药的药物组合物，其为片剂、糖锭或锭剂或以粉末形式或小丸形式填充到硬明胶胶囊中，其中该组合物包含N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB207266)或其可药用盐和可药用固体载体，并且其中该组合物用于包括以一天一次单个剂量口服给药于人50mg-80mg的SB207266或其盐(以游离碱计算)的每日剂量方案中。2.权利要求1的药物组合物，其中SB207266或其盐为N-[(l-正丁基-4-哌啶基)曱基]-3，4-二氢-2H-[1，3f恶。秦并[3,2-a]口引咮-10-曱酰胺的盐酸盐。3.权利要求1或2的药物组合物，其用于包括以一天一次单个剂量口服给药于人50mg或80mg的SB20"66或其盐(以游离碱计算)的每日剂量方案中。4.权利要求3的药物组合物，其用于包括以一天一次单个剂量口服给药于人80mg的SB207266或其盐(以游离碱计算)的每日剂量方案中。5.权利要求3的药物组合物，其用于包括以一天一次单个剂量口服给药于人50mg的SB207266或其盐(以游离碱计算)的每日剂量方案中。6.权利要求l、2、3、4或5中任一项的药物组合物，其为片剂。7.用于人口服给药的药物组合物，其为片剂、糖锭或锭剂或以粉末形式或小丸形式填充到硬明胶胶囊中，其中该组合物包含以适于4巴SB207266或其盐(以游离碱计算)以50mg-80mg的每日口服剂量方案以一天一次单个剂量给药于人的量存在的N-[(l-正丁基-4-哌啶基)曱基]-3,4-二氢-2H-[l，3]哺。秦并[3,2-a]。引味-10-曱酰胺(SB207266)或其可药用盐和可药用固体载体。8.权利要求7的药物组合物，其中SB207266或其盐为N-[(1-正丁基-4-哌啶基)曱基]-3,4-二氢-2H-[1，3f恶嗪并[3，2-a]吲哚-10-曱酰胺的盐酸盐。9.权利要求7或8的药物组合物，其中该组合物中的SB207266或其盐以其适于把该SB207266或其盐(以游离石威计算)以50mg或80mg的每日口服剂量方案以一天一次单个剂量给药于人的量存在。10.权利要求9的药物组合物，其中该组合物中的SB207266或其盐以其适于把该SB207266或其盐(以游离碱计算)以80mg的每日口服剂量方案以一天一次单个剂量给药于人的量存在。11.权利要求9的药物组合物，其中该组合物中的SB207266或其盐以其适于^fc该SB207266或其盐(以游离^5威计算)以50mg的每日口服剂量方案以一天一次单个剂量给药于人的量存在。12.权利要求7、8、9、10或11中的药物组合物，其为片剂。13.权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中所述固体载体以25mg-lg的量存在。14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其用于通过口服给药预防或治疗人心房纤维性颤动。15.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其用于通过口服给药预防或治疗人电生理学(电)心房改型。全文摘要本发明涉及5-HT₄受体拮抗剂在制备预防或治疗哺乳动物心房改型的药物中的应用。优选地，所述拮抗剂为N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3，4-二氢-2H-[1，3]噁嗪并[3，2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB207266)或其可药用盐。本发明还涉及SB207266或其可药用盐在制备治疗或预防哺乳动物心房纤维性颤动的药物中的应用，其中通过把(SB207266)或其可药用盐以约0.2mg-1.0mg/kg总体重的每日剂量方案(以游离碱计算)经口服途径或胃肠外途径给药于所述哺乳动物。本发明还涉及SB207266或其可药用盐在预防或治疗哺乳动物心房心律失常中的应用，其中在第一天把SB207266或其可药用盐以约1.2-约2.0倍于每日维持剂量的负荷剂量给药，然后在随后的天数中把SB207266或其可药用盐以每日维持剂量给药。文档编号A61KGK101297807SQ200810008999公开日2008年11月5日申请日期2001年8月7日优先权日2000年8月7日发明者伯纳德·E·J·古特,伯纳德·E·伊尔森,吉利恩·L·谢泼德,安托万·M·A·布里尔,尼塔·B·阿明,米雷尔·M·J·邦霍姆申请人:葛兰素史密斯克莱实验室公司;葛兰素集团有限公司