专利名称：：注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及化学制药领域，具体涉及注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂及其制备方法。
背景技术：
：甲砜霉素为合成的广谱抗生素，是氯霉素的替代物，体内抗菌作用强于氯霉素，而毒性比氯霉素小。甲砜霉素水溶性差，剂型和临床应用受到限制，故将其酯化得到盐酸甲砜霉素甘氨酸酯。基础药理研究表明该药可作为甲砜霉素的前体药物，制成各种制剂(注射剂，冲剂，口服液等)，体内经酶水解后释放出甲砜霉素而发挥药理作用。因此盐酸甲砜霉素甘氨酸酯和甲砜霉素作用机制相同，即通过抑制细菌的蛋白合成而起作用，主要是与细菌的70s核糖体的50s亚基呈可逆性结合，抑制肽酰基转移酶，从而特异性地阻止氨酰tRNA与核糖体上的受体结合，抑制肽链的延长而使菌体蛋白不能合成。两者有相同的抗菌谱，对全部革兰氏阳性菌、阴性菌有很强的抗菌力，用于多种细菌感染如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌，金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌、B组溶血性链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、志贺菌属、脆弱拟杆菌等厌氧菌。本品文献记载长期大量应用未现严重的不良反应，故被广泛用于临床，主要用于治疗各种表面感染、胆道感染、尿路感染、呼吸道感染、WeberChristian病等。静脉滴注给药起效快，临床上往往对一些重症患者或口服有困难的患者实施静脉滴注给药。活性药物盐酸甲砜霉素甘氨酸酯长时间处于溶液状态，易受自然因素的影响而发生水解，不利于药物的稳定。溶液型注射剂在运输上也容易造成破损，.不利于药物的携带和运输。
发明内容本发明的目的是提供一种注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂。本发明的另一个目的是提供一种注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂的制备方法。本发明所述的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂，是由盐酸甲砜霉素甘氨酸酯0.61.3kg、甘露醇00.2kg、增溶剂01000ml和补加注射用水至200010000ml配制成1000瓶，经冷冻千燥成冻干制剂。本发明所述的冻干制剂，配方中的活性成分盐酸甲砜霉素甘氨酸酯含量为每瓶0.5g或1.0g(以甲砜霉素计)。本发明所述的冻干制剂，其特征在于配方中的增溶剂为丙二醇、聚乙二醇、吐温-80等中的一种或几种。本发明注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂的制备方法为(1)取0.6-1.3kg的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，加入一定量的注射用水，边搅拌边加入0-0.2kg甘露醇、0-1000ml增溶剂，305(TC水浴搅拌至全部溶解。上述增溶剂为丙二醇、聚乙二醇或吐温-80。(2)加入针用0.05-0.3%溶液量的活性炭，搅拌，滤过，补加注射用水至2000-10000ml，用0.22pm微孔滤膜滤过，测定含量，灌装于管制瓶中。(4)置真空冷冻干燥机内进行冷冻干燥。(5)用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。本发明研制成的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯干冻剂，采用管制抗生素西林瓶包装，丁基胶塞及铝盖封口，能有效地克服溶液型注射剂存在的不足。该冻干制剂为白色块状物，质地疏松，加少量水(310ml)可迅速溶解，再将溶解后的溶液加入生理盐水中应用于临床。该冻干制剂药物稳定性良好，使用有效期限长，临床应用和携带、运输都很方便，为盐酸甲砜霉素甘氨酸酯在临床使用上提供了又一新的制剂。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例一注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂，是由盐酸甲砜霉素甘氨酸酯1.3kg、PEKG-400300ml、丙二醇300ml和补加注射用水至6000ml配制成。制成ioooi:，每瓶冻干制剂含盐酸甲砜霉素甘氨酸酯i.3g(以甲砜霉素计ig)注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂的制备方法是(1)取处方量的1.3kg的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯(以甲砜霉素计lg)，加入总量60%的注射用水，搅拌使充分分散，边搅拌边加入处方量的300ml的PEKG-400和300ml丙二醇，40"C水浴搅拌至全部溶解。(2)按溶液量0.1%加入针用活性炭，搅拌30min，滤过，补加注射用水至6000ml，用0.22nm微孔滤膜滤过，测定含量，灌装于管制瓶中，每支6.0ml。(4)置真空冷冻干燥机内进行冷冻干燥。(5)用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。实施例二注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂，是由盐酸甲砜霉素甘氨酸酯0.6kg、甘露醇O.lkg、丙二醇100ml和补加注射用水至2000ml配制成。制成1000瓶，每瓶冻干制剂含盐酸甲砜霉素甘氨酸酯0.6g(以甲砜霉素计0.5g)注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂的制备方法是(1)取0.6kg盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，加入总量70%的注射用水，搅拌使充分分散，边搅拌边加入处方量0.1kg的甘露醇和100ml丙二醇，5(TC水浴搅拌至全部溶解。(2)按溶液量0.2%加入针用活性炭，搅拌40min，滤过，补加注射用水至2000ml，用0.22pm微孔滤膜滤过，测定含量，灌装于管制瓶中，每支2.0ml。(4)置真空冷冻干燥机内进行冷冻干燥。(5)用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。实施例三注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂，是由盐酸甲砜霉素甘氨酸酯0.6kg、甘露醇0.2kg和补加注射用水至5000ml配制成。制成1000瓶；每瓶冻千制剂含盐酸甲砜霉素甘氨酸酯0.6g(以甲砜霉素计0.5g)。注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂的制备方法是(1)取处方量的0.6kg盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，加入总量70%的注射用水，搅拌使充分分散，边搅拌边加入甘露醇0.2kg，3(TC水浴搅拌至全部溶解。(2)按溶液量0.05%加入针用活性炭，搅拌30min，滤过，补加注射用水至5000ml，用0.22pm微孔滤膜滤过，测定含量，灌装于管制瓶中，每支5.0ml。(4)置真空冷冻干燥机内进行冷冻干燥。(5)用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。实施例四注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂，是由盐酸甲砜霉素甘氨酸酯1.3kg、吐温一801000ml和加注射用水至10000ml配制成。制成1000瓶，每瓶冻干制剂含盐酸甲砜霉素甘氨酸酯1.3g(以甲砜霉素计lg)。注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂的制备方法是(1)取1.3kg盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，加入总量70%的注射用水，搅拌使充分分散，边搅拌边加入1000ml吐温-80，3(TC水浴搅拌至全部溶解。(2)按溶液量0.1%加入针用活性炭，搅拌30min，滤过，补加注射用水至10000ml,用0.22^un微孔滤膜滤过，测定含量，灌装于管制瓶中，每支10.0ml。(4)置真空冷冻干燥机内进行冷冻干燥。(5)用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。实验实施例1本实验例为本发明产品的影响因素试验参数。遵照《药品注册管理办法》的有关要求，并参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》中关于化学药品制剂稳定性评价，进行制剂影响因素考察，主要考察外观性状、含量、酸度、有关物质、干燥失重的变化，将实施例1的无菌冻干制剂分别在强光(4500LX士500LX)、高温(60°C)、高湿(RH90±5%)条件下放置10天，试验结果见表l。表l影响因素试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>由影响因素考察结果可知，本品吸湿性强，高温条件下易变色，与原料的性状基本一致，故在密封、干燥处保存。实验实施例2本实验例为本发明产品的稳定性实验参数。我们对试制的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂进行了恒温加速试验、室温留样试验，对其稳定性进行了初步考察，按临床质量标准(草案)规定的测定方法，对样品性状、酸度、溶液的澄清度、吸收度、有关物质、干燥失重、不溶性微粒及含量等项目进行了检测。样品来源为沈阳双鼎制药有限公司自制，批号为041001、041002、041003，规格为lkg/瓶(以C12H15C12N05S计)。1.加速试验取本品，按预选市售包装，置温度为40°C±2°C、相对湿度为75%±5%环境中放置6个月，于0、1、2、3、6个月末取样测定，与O月样品比较所得结果见表24。表2加速试验结果(041001批)检验项目检验结果0月l月2月3月6月性状类白色块状类白色块状类白色块状类白色块状类白色块状酸度2.872.872.892.922"0溶液的澄清度合格合格合格合格合格吸收度0.0550.0530.0560.0570.054干燥失重(％)1.201.231.291.311.32不溶性微粒合格合格合格合格合格有关物质(％)0.370.460.650.911.16含量(％)99.7599.3099.3399.1699.25表3加速试验结果(041002批)检验项目检验结果o月1月2月3月6月性状类白色块状类白色块状类白色块状类白色块状类白色块状酸度2.902.902.942.972.95溶液的澄清度合格合格合格合格合格吸收度0.0570.0560.0580.0590.056干燥失重(°/0)1.251.231.341.331.36不溶性微粒合格合格合格合格合格有关物质(％)0.460.580.650.961.15含量(％)100.50跳75100.33101.30100.62表4加速试验结果(041003批)检验项目检验结果01236性状类白色块状类白色块状类白色块状类白色块状类白色块状酸度2.892.卯2.892.933.01溶液的澄清度合格合格合格合格合格吸收度0.0510.0520.0530.0520.053干燥失重(0/。)1.271.301.361.271.35不溶性微粒合格合格合格合格合格有关物质(％)0.450.490.640.941.17含量(％)99.40100.2399.6799.5199.432.长期试验取本品，按预选市售包装，置温度为25°C±2°C、相对湿度为60%±10%的环境中放置，于0、3、6、9个月时取样测定，结果见表57。表5长期试验结果(041001批)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>表6长期试验结果(041002批)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>表7长期试验结果(041003批)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本试验采用预选市售包装对注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯稳定性迸行加速试验6个月及长期留样试验24个月考察，结果显示加速试验6个月有关物质及含量略有变化，长期试验各项理化指标与0月相比无明显变化。稳定性试验结果表明采用密封，在干燥外保存，该药比较稳定。权利要求1、注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂，其特征是由盐酸甲砜霉素甘酸酯0.6—1.3kg、甘露醇0—0.2kg、增溶剂0—1000ml，加适量水混匀后，补加注射用水至2000—10000ml配制成，分别装1000瓶，经冷冻干燥成冻干制剂；若以甲砜霉素计，每瓶含甲砜霉素0.5—1.0g；所述的增溶剂为丙二醇、聚乙二醇、吐温-80中的至少一种。2、根据权利要求1所述的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂的制备方法，其特征在于1)取0.6-1.3kg的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，加入一定量的注射用水，边搅拌边加入0-0.2kg甘露醇、0-1000ml增溶剂，305(TC水浴搅拌至全部溶解，上述增溶剂为丙二醇、聚乙二醇或吐温-80;2)加入针用0.05-0.3%溶液量的活性炭，搅拌，滤过，补加注射用水至2000-10000ml，用0.22pm微孔滤膜滤过，测定含量，灌装于1000个管制瓶中；4)置真空冷冻干燥机内进行冷冻干燥；5)用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。3、根据权利要求l所述的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂，其特征是由盐酸甲砜霉素甘氨酸酯1.3kg、PEKG-400300ml和丙二醇300ml，加适量水混匀后，再补加注射用水至6000ml配制成；制成1000瓶，经冷冻干燥成冻干制剂，每瓶冻干制剂含盐酸甲砜霉素甘氨酸酯1.3g。4、根据权利要求3所述的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂的制备方法，其特征为1)取处方量的1.3kg的盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，加入总量60%的注射用水，搅拌使充分分散，边搅拌边加入处方量的300ml的PEKG-400和300ml的丙二醇，40'C水浴搅拌至全部溶解；2)按溶液量0.1%加入针用活性炭，搅拌30min，滤过，补加注射用水至6000ml，用0.22lam微孔滤膜滤过，测定含量，灌装于管制瓶中，每支6.0ml;4)置真空冷冻干燥机内进行冷冻干燥；5)用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。5、根据权利要求l所述的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂，其特征是由盐酸甲砜霉素甘氨酸酯0.6kg、甘露醇O.lkg和丙二醇100ml，加适量水混匀后，再补加注射用水至2000ml配制成，制成1000瓶，每瓶冻干制剂含盐酸甲砜霉素甘氨酸酯0.6g。6、根据权利要求5所述的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂的制备方法，其特征是-1)取0.6kg盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，加入总量70%的注射用水，搅拌使充分分散，边搅拌边加入处方量的0.1kg甘露醇和100ml丙二醇，50。C水浴搅拌至全部溶解；2)按溶液量0.2%加入针用活性炭，搅拌40min，滤过，补加注射用水至2000ml,用0.22pm微孔滤膜滤过，测定含量，灌装于管制瓶中，每支2.0ml;3)置真空冷冻干燥机内进行冷冻干燥；4)用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。7、根据权利要求l所述的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂，其特征是由盐酸甲砜霉素甘氨酸酯0.6kg、甘露醇0.2kg和补加注射用水至5000ml配制成；制成1000瓶；每瓶冻干制剂含盐酸甲砜霉素甘氨酸酯0.6g。8、根据权利要求7所述的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂的制备方法，其特征是-1)取处方量的0.6kg盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，加入总量70%的注射用水，搅拌使充分分散，边搅拌边加入甘露醇0.2kg，3(TC水浴搅拌至全部溶解；2)按溶液量0.05%加入针用活性炭，搅拌30min,滤过，补加注射用水至5000ml，用0.22jim微孔滤膜滤过，测定含量，灌装于管制瓶中，每支5.0ml;3)置真空冷冻干燥机内进行冷冻干燥；4)用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。9、根据权利要求1所述的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂，其特征是由盐酸甲砜霉素甘氨酸酯1.3kg、吐温一801000ml和加注射用水至10000ml配制成；制成1000瓶，每瓶冻干制剂含盐酸甲砜霉素甘氨酸酯1.3g。10、根据权利要求9所述的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂的制备方法，其特征是1)取1.3kg盐酸甲砜霉素甘氨酸酯，加入总量70%的注射用水，搅拌使充分分散，边搅拌边加入1000ml吐温-80，3(TC水浴搅拌至全部溶解；2)按溶液量0.1%加入针用活性炭，搅拌30min，滤过，补加注射用水至10000ml，用0.22pm微孔滤膜滤过，测定含量，灌装于管制瓶中，每支10.0ml;3)置真空冷冻干燥机内进行冷冻干燥；4)用丁基胶塞盖紧瓶口，并轧封铝盖即得成品。全文摘要注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯无菌冻干制剂，其特点是由盐酸甲砜霉素甘酸酯0.6-1.3kg、甘露醇0-0.2kg、增溶剂0-1000ml，加适量水混匀后，补加注射用水至2000-10000ml配制成，分别装1000瓶；若以甲砜霉素计，每瓶含甲砜霉素0.5-1.0g；所述的增溶剂为丙二醇、聚乙二醇、吐温-80中的至少一种。本发明研制成的注射用盐酸甲砜霉素甘氨酸酯干冻剂，采用管制抗生素西林瓶包装，丁基胶塞及铝盖封口，能有效地克服溶液型注射剂存在的不足。该冻干制剂为白色块状物，质地疏松，加少量水(3～10ml)可迅速溶解，再将溶解后的溶液加入生理盐水中应用于临床。该冻干制剂药物稳定性良好，使用有效期限长，临床应用和携带、运输都很方便，为盐酸甲砜霉素甘氨酸酯在临床使用上提供了又一新的制剂。文档编号A61P31/04GK101361729SQ20081001336公开日2009年2月11日申请日期2008年9月25日优先权日2008年9月25日发明者宇刘,姚东民,鑫赵,马占芝申请人:沈阳双鼎科技有限公司