专利名称：一种注射用伊维菌素乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用伊维菌素乳剂及其制备方法，其涉及动物医药、动 物保健等领域。
背景技术：
目前，我国养殖行业的管理日趋成熟，防疫措施也比较到位，但是不论是 家养、还是集中饲养的动物，因为卫生条件的限制，常易感染多种体内外寄生 虫。寄生虫在侵入动物体内或在体内移行寄生的过程中，常对动物造成机械性 损伤，同时寄生在动物体内外的各种寄生虫常常经口入或体表吸收的方式夺取 动物的营养，导致动物营养不良、消瘦、贫血、发育滞缓甚至于死亡。
伊维菌素是一类具有抗寄生虫活性的大环内酯类抗生素，是抗寄生虫药， 对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。其作用机理在于增
加虫体的抑制性递质r—氨基丁酸(GABA)的释放，以及打开谷氨酸控制的Cl一
的通透性，增强神经神经膜对cr的通透性，从而阻断神经信号的传递，最终神
经麻痹，使肌肉细胞失去收縮能力，而导致虫体死亡。
伊维菌素是新型、广谱、高效、低毒的药物，用于防治体内外寄生虫病， 适用范围广，现已广泛应用于经济动物的体内外寄生虫病。使用本品没有毒、 副作用，经临床验证动物使用后没有毒性反应，药物可被吸收并分布在全身组 织中，存留在皮肤及脂肪上的时间比在内脏器官长；不引起流产，不致畸胎。 见[闻礼永、夏昭华等.国产伊维菌素驱除犬钩虫、巴西日圆线虫、鼠蛲虫的效 果.中国人兽共患病杂志，1999， (1)]
市售伊维菌素注射剂是普通溶液型注射剂，由于伊维菌素不溶于水，因此 制备普通溶液型注射液时，需要大量的有机溶媒(甘油甲縮醛)溶解药物，甘 油甲縮醛在配方中所占比例为40%，毒副作用显而易见；普通溶液型注射剂注射 后会出现局部疼痛形成肿块、红肿长久不消等现象，给动物造成额外的伤害； 普通溶液型注射剂因使用大量的有机溶媒，注射剂成本的偏高，间接增加了养 殖户的养殖成本。传统的粉剂、普通溶液型注射剂、预混剂等剂型已难以满足 现在畜牧业的发展和需要，因此需要一种安全、有效、质量可控、毒副作用低 的伊维菌素制剂问世。鉴于此，本发明人通过大量的试验，发明了注射用伊维 菌素乳剂，其成本比普通溶液型注射剂低20%。
发明内容
本发明提供了一种注射用伊维菌素乳剂。 本发明还提供了注射用伊维菌素乳剂制备方法。
本发明提供的注射用伊维菌素乳剂含有伊维菌素、油、水和乳化剂，其中 伊维菌素油乳化剂的重量比为O. 5 1: 10 30: 2. 5 5。
本发明所述的油是指生物可接受的物质，可以是植物油、动物油、合成油 中的一种或几种。其中，植物油选自精制大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、 蓖麻油、棕榈油、椰子油、菜籽油、葵花子油、芝麻油或棉子油中的一种或几 种；动物油选自鱼油、油酸、鯨蜡油、单、双、三甘油酯中的一种或几种；合 成油选自亚油酸、苯甲酸苄酯、共轭亚油酸、油酸乙酯、氢化蓖麻油、氢化花 生油、氢化棉子油、亚油酸乙酯、共轭亚油酸乙酯、自乳化单硬脂酸酯、辛/癸 酸甘油酯或甘油三乙酯中的一种或几种。优选植物油和合成油。
本发明所述的乳化剂可以是阴离子表面活性剂、阳离子表面剂、两性表面 活性剂或非离子表面活性剂中的一种或几种。其中阴离子表面活性剂选自高级 脂肪酸的盐类、硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类中的一种或几种，阳离子表面 活性剂选自磺酸化物，如辛垸基硫酸(磺酸)钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、十二 垸基苯磺酸钠中一种或几种；两性表面活性剂选自豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酰 胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂或氢化磷脂中 的一种或几种；非离子表面活性剂选自蔗糖脂肪酸酯类(如蔗糖酯)、司盘类、 吐温类、聚氧乙烯脂肪酸酯类(如卖泽Myrij)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(如卞泽 Brij)、 Cetomacrogol类、Cremophore EL类或泊洛沙姆类(如poloxamer)中 的一种或几种。优选非离子表面活性剂一泊洛沙姆和吐温类。
注射用伊维菌素乳剂，其中伊维菌素0.5 1% (w/v)，苯甲酸苄酯5 10% (w/v)，泊洛沙姆2.5 5y。(w/v)，精制大豆油5 20% (w/v)，蒸馏水加至100% (v/v)。配方中v是体积单位ml, w是重量单位g。以100ml注射用伊维菌素乳 剂为例，含有伊维'菌素0.5 lg，苯甲酸苄酯5 10g，泊洛沙姆2.5 5g，精制 大豆油5 20g，蒸馏水加至100ml。
伊维菌素的治疗浓度比较低(皮下注射， 一次量，牛、羊0.2mg/kg体重， 猪0.3mg/kg体重)，因此乳剂中伊维菌素的浓度定在0.5 lg/100ml。苯甲酸苄 酯、泊洛沙姆、精制大豆油、蒸馏水等均为可注射附加剂。
本发明提供的注射用伊维菌素乳剂制备方法，是将伊维菌素用苯甲酸苄酯 溶解后，加到精制大豆油中，混合，作为油相；乳化剂溶解在水中形成分散相， 作为水相，在高速搅拌下把含有伊维菌素的油相加到水相中形成粗乳剂，所得的粗乳剂通过超声粉碎机、高压乳匀机进一步乳化，得到稳定、粒度均匀、无 毒的乳剂。
本发明提供的注射用伊维菌素乳剂不含毒副作用的增溶剂，且所用的附加 剂均为可降解和生物相容，因此该乳剂副作用降低，此外本发明提供的乳剂， 生产工艺的重现性非常好，还有利于工业化批量生产，其安全性比较高。
本发明提供的注射用伊维菌素乳剂，可提高药物的生物利用度，降低注射 剂的不良反应和毒副作用，保证了动物的健康，也就保证了人类的健康。
具体实施例方式
实例l:注射用伊维菌素乳剂的制备 伊维菌素 l.Og 精制大豆油 20g 泊洛沙姆 3.0g
苯甲酸苄酯 10g 蒸馏水 加至100ml
制备方法
将伊维菌素用苯甲酸苄酯溶解后加入到精制大豆油中，混合，得到含伊维 菌素33mg/ml的精制大豆油溶液，作为油相，将泊洛沙姆分散至蒸馏水中，溶 解在水中形成分散相，作为水相，在高速搅拌条件下，慢慢滴加含有伊维菌素 的油溶液到水相中，制成粗乳剂，补加蒸馏水至全量，将所得到的乳剂在压力 100Mpa的条件下，通过乳匀机进一步乳化，乳化结束后，分装，于115'C， 30min 灭菌即得。
实例2:注射用伊维菌素乳剂的制备 伊维菌素 l.Og 精制玉米油' 15g 泊洛沙姆 2.5g
苯甲酸苄酯 10g 蒸馏水 加至100ml
制备方法
将伊维菌素用苯甲酸苄酯溶解后加入到精制玉米油中，混合，得到含伊维 菌素33mg/ml的精制玉米油溶液，作为油相，将泊洛沙姆分散至蒸馏水中，溶
5解在水中形成分散相，作为水相，在高速搅拌条件下，慢慢滴加含有伊维菌素 的油溶液到水相中，制成粗乳剂，补加蒸馏水至全量，将所得到的乳剂在压力
100Mpa的条件下，通过乳匀机进一步乳化，乳化结束后，分装，于115。C， 30niin 灭菌即得。
实例3:注射用伊维菌素乳剂的制备 伊维菌素 500mg 精制葵花子油 15g 吐温80 2. 5g
苯甲酸苄酯 5g 蒸馏水 加至100ml
制备方法-
将伊维菌素用苯甲酸苄酯溶解后加入到精制葵花子油中，混合，得到含伊 维菌素25mg/ml的精制葵花子油溶液，作为油相，将吐温80分散至蒸馏水中， 溶解后形成分散相，作为水相，在高速搅拌条件下，慢慢滴加含有伊维菌素的 油溶液到水相中，制成粗乳剂，补加蒸馏水至全量，将所得到的乳剂在压力 100Mpa的条件下，通过乳匀机进一步乳化，乳化结束后，分装，于115。C， 30min 灭菌即得。
实验例1 对比注射后局部出现的红肿反应
本试验是对比犬皮下注射后局部的红肿反应，为了探讨伊维菌素不同剂型 对动物的剌激性，我们按照农业部颁发的《实验临床试验技术规范》要求，设 计试验方案，普通伊维菌素注射液(溶剂为甘油甲縮醛、丙二醇)为I组，注 射用伊维菌素乳剂为II组。
选择犬龄、犬种、体重相同的健康雄犬40只，随机编入试验组进行试验， 分别皮下注射普i伊维菌素注射液、注射用伊维菌素乳剂， 一次量，以伊维菌 素计，0. lmg/kg体重，注射后逐日观察注射部位的变化，结果见表l。
表l注射后的局部红肿对比
组别 犬数注射前 红肿(％)第l天 红肿(％)第2天 红肿(％)第3天 红月中(%)第4天 红肿(％)
试验I组 20 试验II组 200 090 2585 2085 1080 0从表1可以看出，注射用伊维菌素乳剂的局部刺激性非常小，皮下组织容 易吸收，注射后的局部红肿反应明显比普通伊维菌素注射液少。
实验例2 注射用伊维菌素乳剂与普通伊维菌素注射液的药代动力学研究
实验的目的是比较伊维菌素乳剂、普通伊维菌素注射液，在相同给药剂量 (0. lmg/Kg)、相同给药条件下(一次皮下注射)的血药浓度，连续监测3天， 测定其血药浓度。
本试验是研究注射用伊维菌素乳剂的药代动力学，为了探讨伊维菌素不同 剂型的药代动力学，我们按照农业部颁发的《实验临床试验技术规范》要求， 设计试验方案，普通伊维菌素注射液(溶剂为甘油甲縮醛、丙二醇)为I组， 注射用伊维菌素乳剂为II组。
选择犬龄、犬种、体重相同的健康雄犬20只，随机编入试验组进行试验， 分别皮下注射普通伊维菌素注射液、注射用伊维菌素乳剂， 一次量，以伊维菌 素计，0.1mg/kg体重，注射后逐日采血，血液处理方法见[龙启才.口服伊维菌 素的人体药代动力学.中国临床药理学杂志，2001， (3)],采用HPLC法测定血 液中伊维菌素的血药浓度，结果表2。
_表2给药后的血药浓度对比_
_^_^_^_^_55]}_72h
、^AT/n 26± 24± 21± 16± 11± 4±
试验I组
2.他/ml 2.6iVml 3. llVml 2.8Pg/ml 2.6iVml 2.6Pg/ml 22± 24± 21± 20± 19± 18±
试验II组
_3. 2Pg/ml 2. 7Pg/ml 2. 6M~g/ml 3. 3Pg/ml 1. 9Pg/ml 2. 8Pg/ml
~从表2可以看出，注射用伊维菌素乳剂的血药浓度波动范围比较小，普通 溶液型注射液的血药喊度起伏变化很大，出现"峰谷"现象，高峰时易引起毒 副反应，低谷时又达不到药效。
注射用伊维菌,素乳剂的药物在一定时间内逐渐释放，血液或组织中能保持 较恒定的药物浓度，释药速度接近药物进入体液的最大吸收速度。由于药物能 按预定的速度逐渐释放药物，体液中的药物浓度能恒定地维持相当长的时间， 所以注射伊维菌素乳剂1次，药效可维持3天。
权利要求
1.一种注射用伊维菌素乳剂，其特征为含有伊维菌素、油、水和乳化剂，其中伊维菌素∶油∶乳化剂的重量比为0.5～1∶10～30∶2.5～5。
2. 根据权利要求1所述的乳剂，其中油选自植物油、动物油、合成油中的一种 或几种；植物油选自精制大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、蓖麻油、棕榈油、 椰子油、菜籽油、葵花子油、芝麻油或棉子油中的一种或几种；动物油选自鱼 油、油酸、鯨蜡油、单、双、三甘油酯中的一种或几种；合成油选自亚油酸、 苯甲酸苄酯、共轭亚油酸、油酸乙酯、氢化蓖麻油、氢化花生油、氢化棉子油、 亚油酸乙酯、共轭亚油酸乙酯、自乳化单硬脂酸酯、辛/癸酸甘油酯或甘油三乙 酯中的一种或几种。
3. 根据权利要求1或2任一所述的乳剂，其中乳化剂选自阴离子表面活性剂、 阳离子表面剂、两性表面活性剂或非离子表面活性剂中的一种或几种；阴离子 表面活性剂选自高级脂肪酸的盐类、硫酸化油和高级脂肪醇硫酸酯类中的一种 或几种；阳离子表面活性剂选自即辛垸基硫酸(磺酸)钠、二辛基琥珀酸磺酸 钠、十二烷基苯磺酸钠中一种或几种；两性表面活性剂选自豆磷脂、蛋黄磷脂、 磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂或氢化 磷脂中的一种或几种；非离子表面活性剂选自蔗糖脂肪酸酯类、司盘类、吐温 类、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、Cetomacrogol类、Crem叩hore EL类或泊洛沙姆类中的一种或几种。
4. 根据权利要求1或2所述的乳剂，其中伊维菌素0.5 1% (w/v)，苯甲酸 苄酯5 10% (w/v)，泊洛沙姆2.5 5% (w/v)，精制大豆油5 20% (w/v)，蒸 馏水加至100% (v/v)， v是体积单位ml， w是重量单位g 。
5. 根据权利要求1或2所述的乳剂，其中伊维菌素1.0g，精制大豆油20g，泊 洛沙姆3.0g，苯甲酸苄酯10g，蒸馏水加至100ml。
6. 根据权利要求1或2所述的乳剂，其中伊维菌素1.0g，精制玉米油15g，泊 洛沙姆2.5g，苯甲酸苄酯10g，蒸馏水加至100ml。
7. 根据权利要求1或2所述的乳剂，其中伊维菌素0.5g，精制葵花子油15g， 吐温80 2.5 g，苯甲酸苄酯5g，蒸馏水加至100ml。
8. 权利要求1-7任一所述的乳剂的制备方法，其特征为将伊维菌素用油溶解后， 作为油相，乳化剂溶解在水中形成分散相，作为水相，在高速搅拌下把含有伊 维菌素的油溶液加到水相中形成粗乳剂。所得的粗乳剂通过超声粉碎机、高压 乳匀机进一步乳化，得到稳定、粒度均匀、无毒的乳剂。
全文摘要
一种防治动物体内外寄生虫的注射用乳剂，其配方为伊维菌素0.5～1％(w/v)，苯甲酸苄酯5～10％(w/v)，泊洛沙姆2.5～5％(w/v)，精制大豆油5～20％(w/v)，蒸馏水加至100％(v/v)。配方中v是体积单位ml，w是重量单位g。注射用伊维菌素乳剂，是水包油型乳剂，其中伊维菌素是具有抗寄生虫活性的大环内酯类药物，泊洛沙姆为乳化剂，苯甲酸苄酯为药物溶解剂、精制大豆油为油相稀释剂，蒸馏水为水相稀释剂。注射用伊维菌素乳剂，对体内外寄生虫均有良好驱杀作用，使用范围广，各种动物均可使用，包括牛、羊、猪等大动物，犬、猫、宠物等小动物，还有狐狸、貂、貉等经济动物。
文档编号A61P33/00GK101590016SQ20081001660
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月26日 优先权日2008年5月26日
发明者玉 梁, 王永军 申请人:烟台绿叶动物保健品有限公司