专利名称：：一种包含1,3-二氧戊环结构的铂配合物及其合成方法和用途的制作方法
技术领域：
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背景技术：
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发明内容:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中R为苯基或邻氟苯基，X为氯或共同形成丙二酸结构。本发明还提供了上述包含1,3-二氧戊环结构的铂配合物的合成方法其具体步骤如下①将苯甲醛或邻氟苯甲醛与等摩尔的0-酒石酸二乙酯溶于正己烷中，加入5%-10%相对于苯甲醛或邻氟苯甲醛摩尔量的硫酸氢钾作为催化剂，回流带水，反应2-4小时，加水后，分出正己垸层，干燥后蒸除正己烷得中间体2，3-氧-亚节基-Z)-酒石酸二乙酯或2,3-氧-亚邻氟节基-Z)-酒石酸二乙酯；②将歩骤①得到的产物溶于乙醇溶液中，搅拌下鼓入氨气，20-6(TC反应3-6小时，停止反应，蒸除乙醇，粗品用二氯甲烷/石油醚重结晶得中间体(4i，5i)-4，5-双(甲酰胺)-2-苯基-1,3-二氧戊烷或(4i,5i)-4，5-双(甲酰胺)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊烷；③将步骤②得到得产物加入到氢化铝锂的乙醚溶液中，氢化铝锂的用量为3-5倍摩尔量的，回流反应20-50小时后，向反应液中加入水后分出乙醚层，蒸干乙醚后，经柱层析得纯品中间体(4i,5i)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环(GB-2-2)或(4i，5/)-4,5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊环；将步骤③得到得产物滴加至氯亚铂酸钾水溶液中，氯亚铂酸钾的用量为l倍摩尔量的，20-50'C搅拌反应3-10小时得产物(4/,5/0-4,5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂或(4i,5i)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊环二氯合铂；或者是将得产物(4i,5i)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环二氯合铂或(4i，5i)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊环二氯合铂与等摩尔的丙二酸二银加入到水溶液中，60-IOO'C下闭光反应20-40小时后，过滤去除氯化银，母液浓縮后的初品，用水重结晶后的产物顺式-丙二酸根(4凡5i)-4,5-双(氨甲基)-2-苯基-l,3-二氧戊环合铂或顺式-丙二酸根(4凡5"-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环合铂。具体反应式如下o其中步骤①中所述的催化剂为硫酸氢钾；催化剂的加入量为苯甲醛或邻氟苯甲醛摩尔量的5%~10%。步骤③中氢化铝锂的用量为3-5倍步骤②得到的产物的摩尔量；步骤④中氯亚铂酸钾的用量与步骤③得到产物等摩尔量。本发明还提供了上述的化合物在制备治疗癌症药物中的应用。有益效果本发明的铂类化合物在进行体外细胞活性实验时表明，它们对人结肠癌细胞珠(HCT-8)有明显比庚铂较强的抑制活性。具体实施例方式实施例1:顺式-(4i，5/)-4,5-双(氨甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环二氯合铂(1)和顺式-丙二酸根-(4凡5i)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环合铂(2)的合成。(1)2，3-氧-亚苄基-D-酒石酸二甲酯的合成向10mL环己烷中加入KHSO40.4g苯甲醛21.2gD-酒石酸二乙酯32g.加热回流，并用分水器分水TLC监控(石油醚乙酸乙酯=10:1)反应至终点，加入水洗涤后干燥环己烷层，蒸干环己烷层得油状物2，3-氧-亚苄基-D-酒石酸二甲酯，无需纯化直接进行下一步反应。(2)(4R，5R)-4,5-双(甲酰胺)-2-苯基-1，3-二氧戊环的合成上述油状物溶于300mL无水乙醇中，搅拌下鼓入氨气(氨气由浓氨水滴加到氢氧化钠中产生)，TLC监控反应，约3h反应完全。蒸干乙醇溶剂得到油状物用二氯甲烷/石油醚重结晶的白色晶体状产物。MS-ESIm/z237[M+H]+，259[M+Na]+，490[2M+NH4〗+,495[2M+Na〗+.!HNMR(500MHz,CDC13，)S:7.50-7.52(m,5H),6.02(s,IH),4.18(s,2H).(3)(4R，5R)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环的合成:向500mL三口瓶中加入19.0g(0.50mol)氢化铝锂，100mL无水THF，回流30min,冷至室温，缓慢加入上述步骤(2)产物18g，加料完毕，加热回流，TLC监测反应进程，反应毕，冷至室温.依次滴加50mL乙酸乙酯，50mL蒸馏水，30mL4mol/L的氢氧化钠.过滤去除不溶物，滤饼用乙醚洗涤(100mLX3)，滤液用乙醚萃取(100mLX3)，合并乙醚溶液，用无水硫酸镁干燥，减压旋干溶剂后得30.28淡黄色油状物，经硅胶株层析纯化后得产物。MS-ESIm/z209[M+H]+，192[M-NH2]+.HNMR(500MHz,CDC13,)5:7.39-7.50(m,4H),5,94(s，1H),3.93-3.98(m,2H),2.89-2.99(m，4H).(4)顺式-(4i，5i)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂(1)的合成氯亚铂酸钾415mg溶于10ml水中，搅拌下于热水浴中滴加(4i,5i)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环208mg溶于5ml水的溶液。滴毕撤去热水浴，继续搅拌4h,出现大量白色固体，过滤的产物1。MS-ESIm/z509[M+Cl]-，533[M+Ac]-,983[2M+C1]-.NMR(300MHz,DMSO-D6+D20，)S:7.35-7.45(m,5H),5.90-5.95(m,1H)，4.644.68(m,2H),2.49-3.25(m,4H).(5)顺式-丙二酸根-(4i,5"-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1，3-二氧戊环合铂(2)的合成在5ml水中加入上述顺式-(4凡5i)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环二氯合钼235mg，AgN03168mg室温下搅拌20h,过滤去除氯化银，滤液中加入丙二酸二钠室温下搅拌5h后'过滤得产物2。MS-ESIm/z527[M+Na]+,"HNMR(300MHz,DMSO-D6+D20，)5:7.40-7.46(m,5H)，5.96(s,1H),5.42-5.64(m，4H).4.57-4.78(m,2H),3曙03(s,2H),2.68-2.72(m,4H).实施例2:顺式-(4i,5i)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊环二氯合铂(3)和顺式-丙二酸根-(4及,5及)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环合铂(4)的合成。(1)2，3-氧-亚邻氟苄基-i)-酒石酸二乙酯的合成向10mL环己烷中加入KHSO40.4g苯甲醛21.2gD-酒石酸二乙酯32g.加热回流，并用分水器分水.TLC监控(石油醚乙酸乙酯=10:1)反应至终点，加入水洗涤后干燥环己烷层，蒸干环己烷层得油状物2,3-氧-亚邻氟苄基-D-酒石酸二乙，无需纯化直接进行下一步反应。(2)(4凡5i)-4，5-双(甲酰胺)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊垸的合成上述油状物溶于300mL无水乙醇中，搅拌下鼓入氨气(氨气由浓氨水滴加到氢氧化钠中产生)，TLC监控反应，约3h反应完全。蒸干乙醇溶剂得到油状物用二氯甲垸/石油醚重结晶的白色晶体状产物(4i，5i)-4，5-双(甲酰胺)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊烷.MS-ESIm/z255[M+H]+,277[M+Na]+,531[2M+Na]+.(3)(4i,5i)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊环的合成向500n]L三口瓶中加入19.0g(0.50mol)氢化铝锂，100mL无水THF，回流30min，冷至室温，缓慢滴入上述16.7g溶于100mL四氢呋喃的溶液.调节滴加速度让其缓慢回流，滴毕，加热回流，TLC监测反应进程，反应毕，冷至室温.依次滴加50mL乙酸乙酯，50mL蒸馏水，30mL4mol/L的氢氧化钠.过滤去除不溶物，滤饼用乙醚洗涤(100mLX3),滤液用乙醚萃取(100mLX3),合并乙醚溶液，用无水硫酸镁干燥，减压旋干溶剂后得30.2g淡黄色油状物，经硅胶株层析纯化后得产物(4i,5i)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环.MS-ESIm/z227[M+H]+，210[M-NH2]+.NMR(500MHz,CDC13，)5:7.56-7.59(m,1H),7.34-7.36(m,1H)，7.16-7.19(m，1H),7.04-7.08(m,1H)，6.21(s,1H),3.96-3.99(m,2H),2.91-3.05(m,4H).(4)顺式-(4i,5i)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊环二氯合铂(3)的合成氯亚铂酸钾415mg溶于10ml水中，搅拌下于热水浴中滴加(4凡5i)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊环226mg溶于5ml水的溶液。滴毕撤去热水浴'继续搅拌4h,出现大量白色固体，过滤的产物3。MS-ESI491509[M+Cl]-,533[M+Ac]-，983[2M+C1〗-.'HNMR(500MHz,DMSO-D6+D20，)5:7.23-7.63(m,4H),6.26-6.28(m,1H),4,28-4.98(m,2H),2.87-3.44(m,4H)。(5)顺式-丙二酸根-(4及,5/)-4,5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环合铂(4)的合成在5ml水中加入上述顺式-(4凡5i)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1，3-二氧戊环二氯合铂245mg，AgN03168mg室温下搅拌20h，过滤去除氯化银，滤液中加入丙二酸二钠室温下搅拌5h后，过滤得产物4。MS-ESI522[M-H]-,557[M+Cl]-,584[M+Ac]-.^NMR(500MHz,DMSO-D6+D20，)S:7.46-7.62(m,2H)，7.21-7.26(m,2H):6.22(s,1H),2.87-3.44(m,4H),5.33-5.60(m,4H),4.54-4.86(m，2H),3.09(s，2H),2.89-2.93(m，4H)。所得到的铂类化合物对人结肠癌细胞(HCT-8)的抑制活性(表l)表1庚铂衍生物对人结肠癌细胞珠HCT-8的抑制活性。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>从表1可以看出化合物1和3对人结肠癌细胞珠HCT-8的抑制活性明显强于庚铂。权利要求1、一种包含1，3-二氧戊环结构的铂配合物，其特征在于结构式为id="icf0001"file="S2008100198483C00011.gif"wi="62"he="24"top="37"left="20"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R为苯基或邻氟苯基，X为氯或共同形成丙二酸结构。2、一种如权利要求1所述的铂配合物的合成方法，其具体步骤如下①将苯甲醛或邻氟苯甲醛与等摩尔的D-酒石酸二乙酯溶于正己烷中，加入催化剂，回流带水，反应2-4小时，加水后，分出正己垸层，干燥后蒸除正己烷得中间体2,3-氧-亚苄基-D-酒石酸二乙酯或2，3-氧-亚邻氟苄基-D-酒石酸二乙酯；②将歩骤①得到的产物溶于乙醇溶液中，搅拌下鼓入氨气，20-6(TC反应3-6小时，停止反应，蒸除乙醇，粗品用二氯甲烷/石油醚重结晶得中间体(4i,5i)-4,5-双(甲酰胺)-2-苯基-1,3-二氧戊垸或(4凡5及)-4,5-双(甲酰胺)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊烷；③将步骤②得到得产物加入到氢化铝锂的乙醚溶液中，回流反应20-50小时后，向反应液中加入水后分出乙醚层，蒸干乙醚后，经柱层析得纯品中间体(4及，5及)-4,5-双(氨甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环(GB-2-2)或(4i,5及)-4,5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-l,3-二氧戊环；将步骤③得到得产物滴加至氯亚铂酸钾水溶液中，20-50'C搅拌反应3-10小时得产物(4i，5i)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环二氯合铂或(4凡5i)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊环二氯合铂；或者是将得产物(4凡5i)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环二氯合铂或(4i,5i)-4，5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊环二氯合铂与等摩尔的丙二酸二银加入到水溶液中，60-IO(TC下闭光反应20-40小时后，过滤去除氯化银，母液浓縮后的初品，用水重结晶后的产物顺式-丙二酸根(4i,5i)-4，5-双(氨甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊环合铂或顺式-丙二酸根(4足5"—4,5-双(氨甲基)-2-邻氟苯基-1,3-二氧戊环合铂。3、根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤①中所述的催化剂为硫酸氢钾；催化剂的加入量为苯甲醛或邻氟苯甲醛摩尔量的5%-10%。4、根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤③中氢化铝锂的用量为3-5倍步骤②得到的产物的摩尔量；步骤④中氯亚铂酸钾的用量与步骤③得到产物等摩尔量。5、一种如权利要求1所述的化合物在制备治疗癌症药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种新的包含1，3-二氧戊环结构的铂类化合物及其合成方法和用途。该铂配合物的结构式如图，其中R为苯基或邻氟苯基，X为氯或共同形成丙二酸结构。本发明还提供了上述包含1，3-二氧戊环结构的铂配合物的合成方法。本发明的铂类化合物在进行体外细胞活性实验时表明，它们对人结肠癌细胞珠(HCT-8)有明显比庚铂较强的抑制活性。文档编号A61K31/555GK101245083SQ200810019848公开日2008年8月20日申请日期2008年3月18日优先权日2008年3月18日发明者欧阳平凯,建江,勇潘,王德才申请人:南京工业大学