专利名称：：格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药类，具体涉及治疗II型糖尿病药物格列吡嗪海藻酸钩凝胶微丸及制备方法。
背景技术：
：糖尿病在全世界已被认为是继肿瘤、心脑血管疾病后的第三大危害人类健康的"杀手"。目前，全世界已确诊的糖尿病的患者约为1.5亿，据预测到2025年将达3.0亿。据统计，世界上糖尿病的发病率为3%~5%，50岁以上的人平均发病率为10%。有关资料显示，我国有3000多万糖尿病患者，每年新增150~200万患者，而其中11型糖尿病患者占90%以上。据世界卫生组织最新统计，全世界有糖尿病患者1.25亿，平均每分钟就有6人因患糖尿病死亡，糖尿病造成的死亡，已居当今世界死亡原因的第5位。格列吡嗪是一种第二代磺酰脲类抗糖尿病，英文名称为Glipizide,化学名为5-甲基-N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基沐基]乙基]-吡嗪甲酰胺；分子式(:211127化048;分子量445.54;为白色或类白色结晶粉末，无臭，几乎无味；在丙酮、三氯甲烷或二氧六环中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶，在稀氢氧化钠溶液中易溶；mp203-208'C,UV225nm;化学结构式如下o格列吡嗪能促进胰岛素的分泌，可抑制细胞膜上ATP-敏感的钾通道，抑制钾外流，造成细胞的去极化，导致钙通道开放，钙离子由细胞外进入细胞内，使胰岛素分泌增加；通过抑制磷酸二酯酶的活性，使C-AMP水平增高，细胞内结合钙分解成游离钙的作用加强，胰岛素分泌增加；还可以加强外周组织对葡萄糖的摄取和利用，使肝脏对胰岛素的反应增加，减少肝糖生成；促进脂肪细胞内葡萄糖的转运，增加脂肪合成；增强内骼肌糖原合成酶的活性，使肌糖原合成增加；降低血小板聚集和黏附，调节血脂，有利于防止动脉粥样硬化和微血管硬化。格列吡嗪用药后体内无明显蓄积，较少引起低血溏，降糖效果明显。另外，它还具有降低血清胆固醇和甘油三酯，提高高密度脂蛋白，增加血纤维蛋白溶解活性的特点，在降血脂的同时还能改善和减少糖尿病人的并发症。海藻酸及其衍生物为亲水性胶态多聚糖,是由卩-(l，4)D-甘露糖醛酸(M)和a-(l,4)L-古罗糖醛酸(G)组成的线形高分子化合物,其分子中含有自由的羧基和羟基,能与多价金属离子反应形成难溶性凝胶，如海藻酸钙凝胶,由于凝胶中同时存在海藻酸钠、海藻酸及海藻酸钙3种分子结构的相互交错连接，由于结合力的不均衡，产生较大的空隙，可容纳大量的水分。通过调节海藻酸钠的浓度、钩离子浓度和水含量,使生成的难溶性凝胶具有溶胀pH敏感性,可作为口服药物缓(控)释制剂载体。现有的格列吡嗪普通制剂在胃中崩解，对胃的刺激性较大，会引起恶心、呕吐、厌食、腹泻等不良反应，同时容易被胃酸破坏，使得疗效降低；而一般的肠溶制剂虽然疗效明显优于普通制剂，但处方工艺相对复杂繁瑣。
发明内容为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种制备过程简单、显著降低制剂在胃液的释放度，进而降低副作用的格列吡嗪海藻酸钩凝胶微丸。本发明的另一个目的在于提供一种制备上述格列吡嗪海藻酸锦凝胶微丸的方法。本发明是通过以下技术方案来实现的按比例10:1到1:10(w/w)称取格列吡嗪和海藻酸钠，混合均匀，加入蒸馏水，搅拌，充分混勾，使得海藻酸钠的浓度在0.5%~5.0%(w/w)之间；或将相应比例的格列P比嗪加入海藻酸钠蒸馏水溶液中(浓度在0.5%~5.0%(w/w)之间)，搅拌，充分混匀。将上述混合液在搅拌条件下逐滴滴入0.005~lmol/L的氯化锦溶液中(氯化锦溶液的体积应为格列吡嗪混合液的1至IOO倍)，反应1分钟至72小时后，将形成的格列吡嗪钙凝胶微丸过滤取出，蒸馏水冲洗干净，烘干，既得格列吡嗪锦凝胶微丸。反应原理如下每个海藻酸及其衍生物的大分子中都含有自由的羧基和羟基,能与多种金属离子反应形成凝胶。如将海藻酸钠加入含钙离子的介质中,钙离子将置换海藻酸钠大分子中的部分氢离子和钠离子而生成海藻酸钙分子,反应式为Ca2++HALg+NaAlg=Ca(Alg)2+H++Na+。格列吡嗪海藻酸钠混合溶液滴入氯化4丐溶液后，海藻酸钙包裹格列吡嗪凝结成珠球并立即在表面胶凝，呈半透明状态,随着钙离子渗入,珠球内部逐层发生胶凝反应，水分被挤出,珠球收缩,体积和重量减小。在此过程中，格列吡嗪因其疏水性质留存于胶珠中，并最终形成格列吡嗪海藻酸钩微丸。本发明的有益效果是本发明格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸釆用天然高分子材料海藻酸钠作为载体材料，用滴制法一步成型，一方面工艺简单，生产成本低，适应工业化大生产的需要。另一方面因格列吡嗪的强疏水性，能制得较高包封率和载药量的凝胶微丸(而一般的药物难以产生此效果)，该微丸在人工胃液中不溶，减少对胃部的刺激，在人工肠液中溶解释药，并且比一般肠溶制剂有八小时以上的缓释效果，提高治疗效果，具有较好的市场前景。图1为本发明实施例制备的格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸的累积释放曲线图。具体实施例方式下面将详细说明本发明的具体实施例方式实施例1称取氯化钙ll.lg,蒸馏水溶解，定容至500ml，得浓度为0.2mol/L的氯化钙水溶液。另取格列吡嗪20g和海藻酸钠2g，混合均匀，加入400ml蒸馏水，搅拌，使其充分混合，然后将混合液在搅拌条件下以200drop/min的速度滴入上述氯化钩溶液中，反应l分钟后，80目筛网过滤将凝胶微丸取出，蒸馏水冲洗干净，既得格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸。实施例2称取氯化钙4.44g，蒸馏水溶解，定容至200ml,得浓度为0.2mol/L的氯化钩水溶液。另取格列吡嗪lg和海藻酸钠2g，混合均匀，加入200ml蒸馏水，搅拌，使其充分混合，然后将混合液在搅拌条件下以80drop/min的速度滴入上述氯化锦溶液中，反应24小时后，80目筛网过滤将凝胶微丸取出，蒸馏水冲洗干净，既得格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸。实施例3称取氯化钙ll.lg，蒸馏水溶解，定容至1000ml,得浓度为0.1mol/L的氯化钩水溶液。另取海藻酸钠2g加入100ml蒸馏水得2%的海藻酸钠溶液，称取格列吡嗪500mg加入上述海藻酸钠溶液中，搅拌，使其充分混合；然后将该混合液在搅拌条件下以40drop/min的速度滴入氯化钙溶液中，反应36小时后，80目筛网过滤将凝胶微丸取出，蒸馏水冲洗千净，既得格列吡嗪海藻酸钩凝胶微丸。实施例4称取氯化钙Ulg，蒸馏水溶解，定容至200ml,得浓度为0.05mol/L的氯化钙水溶液。另取格列吡嗪400mg和海藻酸钠4g，混合均勻，加入100ml蒸馏水，搅拌，使其充分混合，然后将该混合液在搅拌条件下以10drop/min的速度滴入上述氯化钙溶液中，反应72小时后，80目筛网过滤将凝胶微丸取出，蒸馏水冲洗干净，既得格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸。载药量与包封率的测定方法称取100mg以上实施例制备的格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸置500mL量瓶中，加入pH6.8缓冲溶液约300mL,80。C水洛30min,放冷至室温，超声30min，使凝胶微丸完全溶解，稀释至刻度，摇勻，静置，经0.8pm醋酸纤维素微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液稀释至5pg/mL,于275nm波长处测定吸光度。根据标准曲线方程，求算凝胶微丸中药物的含量。其中载药量(LC"(投入的格列吡嗪总药量-滤液中格列吡嗪药量)/微丸的重量xlOOo/();包封率(EE"(投入的格列吡嗪总药量-滤液中格列吡嗪药量)/投入的格列吡嗪总药量x100。/。。测得上述格列吡嗪海藻酸钙微丸的载药量为61.3±2.3%,包封率为91.2±5.3%。样品释放曲线测定方法取上述实施例中制备的格列吡嗪海藻酸钩微丸6份，按药典2005版附录XD释放度测定法第二法，方法l,依法搡作，模拟胃液中2小时取样；模拟肠液中分别在1、2、4、6、8小时取样，按样品释放度测定方法测定分析，计算格列吡嗪累积释放百分率。以时间点为横坐标，以每个时间点格列吡嗪累积释放百分率作为纵坐标，12h小时累积释放度为100%，绘制释放曲线。三批样品在模拟胃液中2小时的释放均小于2.1%;在模拟肠液中8h累积释放度大于95。/。。在模拟肠液中的释放曲线见图1。样品释放度测定方法按药典2005版二部附录释放度测定法的有关规定,确定在模拟胃液中经2h取样，在模拟肠液中按时间点l、2、4、6、8小时分别取样，计算累积释放率。三批样品在模拟胃液中2小时的释放均小于2.1%;在模拟肠液中8h累积释放度大于95%。实施例5本实施例为本发明以上实施例产品对II型糖尿病患者的治疗效果。121例不伴肾脏并发症的II型糖尿病患者，随机分为A、B两组。A组给予本实施例制得的格列吡嗪海藻酸钙微丸5-10mg,每曰1次，早餐前服用;B组(对照组)给予格列吡嗪速释片(灭糖脲)10-30mg,每日2次，早晚餐前服用。实验持续6周，每2周检测空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(A2hPG)、胆固醇(TCH)、甘油三酯(TG)、谷丙转氨酶(ALT)和尿素氮(BuN)l次。结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明本发明实施例制备的格列吡嗪海藻酸钙微丸能显著降低患者餐后2小时血糖，与对照组相比，有显著性差异(PO.Ol)。所有受试者均未出现肝肾损害(PX).05)。这表明，本发明能有效控制糖尿病患者的血糖,效果显著优于巿售的一般速释片，并且减少了服药次数，更容易被患者接纳。本发明中液体每滴约25nL。以上已以较佳实施例公开了本发明，然其并非用以限制本发明，凡采用等同替换或者等效变换方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。权利要求1、格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸，其特征在于其处方包括格列吡嗪、海藻酸钠以及氯化钙，其中格列吡嗪与海藻酸钠的质量比为10∶1-1∶10，氯化钙浓度为0.005-1mol/L。2、制备权利要求l所述的格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸的方法，其特征在于包括以下步骤(1)、按比例称取格列吡嗪和海藻酸钠，加入蒸馏水得格列吡嗪和海藻酸钠的混合溶液，其中海藻酸钠的浓度在0.5%~5.0%(w/w)之间；(2)、将步骤(l)中获得的的混合溶液在搅拌条件下逐滴加入氯化钙溶液中，氯化锦溶液的体积为混合液的l-100倍，反应l分钟-72小时，将形成的微丸过滤取出，蒸馏水冲洗干净，烘干，既得格列吡嗪钙凝胶微丸。3、制备权利要求l所述的格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸的方法，其特征在于包括以下步骤(1)、配制浓度在0.5%~5.0%(w/w)之间的海藻酸钠溶液；(2)、将格列吡嗪在搅拌条件下加入步骤(1)的溶液中，混合均匀；(3)、将步骤(2)获得的混合溶液在搅拌条件下逐滴加入入氯化钩溶液中，氯化钙溶液的体积为格列吡嗪混合液的l-100倍，反应l分钟-72小时，将形成的微丸过滤取出，蒸馏水冲洗干净，烘干，既得格列吡嗪钙凝胶微丸。全文摘要本发明涉及格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸及其制备方法，属于医药
技术领域：
。该方法中配制格列吡嗪和海藻酸钠的混合溶液，其中可将两者混合后加入溶剂中溶解或将格列吡嗪加入海藻酸钠溶液中，格列吡嗪∶海藻酸钙为10∶1-1∶10(w/w)，海藻酸钠浓度为0.5％～5.0％(w/w)，将混合溶液在搅拌条件下加入到氯化钙溶液中，反应1分钟-72小时，将产物过滤取出，洗净，干燥，得格列吡嗪海藻酸钙凝胶微丸。本发明采用海藻酸钙微丸作载体，滴制法一步成型，工艺简单，成本低。制得的微丸在人工胃液中不溶，降低对胃部的刺激性；具有较高的包封率和载药量，在人工肠液中缓慢释药，提高降血糖效果，有较好的市场前景。文档编号A61K9/16GK101313892SQ20081002507公开日2008年12月3日申请日期2008年5月6日优先权日2008年5月6日发明者吕文莉,平其能,峰操,肖衍宇,范文源申请人:中国药科大学