专利名称：索拉非尼的合成方法
技术领域：
本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及索拉非尼制备技术领域，更具体地，是指一种索拉非尼的合成方法。
背景技术：
化合物4-{4-[({[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-^曱基吡啶-2-曱酰胺，也称索拉非尼，最早记载于专利WO0042012中，分子式为C21H16C1F3N403,其结构式见式I,分子量为464.83。专利WO0042012公开的报道显示，化合物I是一种Raf激酶的抑制剂，可以用作治疗诸如癌症之类的疾病。
专利W00042012、 WO2006034796、 WO2006089150、 WO2007059154、 WO2007053574、US7235576和文献(Bankston等，Organic Process Research & Development; 2002, 6, 777-781)描述了制备化合物I的方法，该方法可用下面的流程图说明
H H
I
在最后一步反应中，现有技术是将化合物II与异氰酸酯V或化合物VI反应制得化合物
I。尽管现有文献公开的方法可以有效地制备式I化合物，但当以工业规模制备化合物I时，
采用化合物v的主要缺点是化合物v的合成需要用到光气。光气是一种剧毒气体，只能在特
定的工厂生产和使用，因此化合物V的合成具有较大的危险性和较低的可操作性。采用化合
4物VI的主要缺点是化合物VI的合成产率很低。我们采用文献的合成方法只能得到很低产率的化合物VI,导致这条工艺的合成产率只有20-30%,同时产物的纯化还需要柱层析分离的方法，因而该工艺的经济性太差。
发明内容
本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种索拉非尼的合成方法，该方法适用于以工业规模制备式I化合物，能够满足药物工业生产方面中的标准，并且能够改善产品纯度和环境相容性，提高可操作性、安全性以及产率。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是
一种索拉非尼的合成方法，其特点是，包括步骤
a. 将化合物II与化合物III溶解在对所述化合物III呈惰性的有机溶剂中；<formula>formula see original document page 5</formula>b. 然后在4(TC 150i:的反应温度进行反应，从而生成含所述索拉非尼的粗产品；e. 对所述粗产品进行常规后处理，从而获得所迷索拉非尼。
较佳地，其中R为氪、甲基、硝基或氯，所迷硝基在苯环的4位，所述甲基或所述氯在苯环的2、 3或4位；所述有机溶剂选自DMF、 DMSO、乙腈、丙酮、曱苯、氯仿、二氯甲烷、THF、 1，4-二氧六环或吡啶。
更佳地，所述反应温度为50。C 10(TC;所述有机溶剂为DMF、 DMSO、乙腈或吡啶。
更进一步地，所述反应温度为60°C~80°C;所述有机溶剂为吡啶。
较佳地，所述常规后处理包括冷却所述粗产品至-10。C 4(TC的温度，加入水，然后加入有机萃取溶剂进行萃取，分离得到有机层之后，加入稀酸洗涤所述有机层到酸性，再次分离出所述有机层，干燥、过滤、蒸干得到含所述索拉非尼的粗品，然后再在适当的有机重结晶溶剂中重结晶得到所述索拉非尼的纯品。所述稀酸优选稀盐酸或者稀硫酸。
更佳地，所述温度为0'C 30。C;所述有机萃取溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯甲烷或氯仿；所述有机重结晶溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、曱基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、乙腈或石油醚。
更进一步地，所述温度为10°C~25°C。
较佳地，所迷常M^后处理包括冷却所述粗产品至-10。C 4(TC的温度，加入水，析出固体，抽滤、烘干后得到含所述索拉非尼的粗品，然后再在适当的有机重结晶溶剂中重结晶得到所述索拉非尼的纯品。
更佳地，所述温度为0'C 3(TC;所述有机重结晶溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二
氧六环、甲基3又丁基醚、异丙醚、丙酮、6腈或石油醚。
更进一步地，所述溫度为10'C 25。C。较佳地，在所述有机溶剂中加入适当的碱。
更佳地，所迷碱选自吡咬、碳酸钟、碳酸钠、碳酸氬钾、碳酸氮钠、三乙胺或N，N-二乙基异丙胺。
更进一步地，所述碱为吡咬、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠。最优选地，所述碱为吡咬或碳酸钾。
较佳地，所述化合物III通过下述方法制备由化合物IV与氯曱酸苯酯或苯环上含有取代基的氯甲酸苯酯在对氯曱酸酯呈惰性的有机反应溶剂中进行反应，温度条件为-l(TC 5(TC,反应结束后，加入稀酸洗涤到酸性，分出有机层，再用盐水洗涤，分出有机层后干燥、过滤、蒸干。所迷稀酸优选稀盐酸或者稀硫酸。
更佳地，所述温度条件为0'C 4(TC;所迷有机反应溶剂为氯仿、二氯曱烷、1，2-二氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环或乙酸乙酯。
更进一步地，所述溫度条件为1(TC 25'C，并加入适当的碱进行反应；所述有机反应溶剂为氯仿、二氯曱烷或1，2-二氯甲烷。
优选地，所述碱为吡。定、三乙胺或N,N-二乙基异丙胺；所述有机反应溶剂为氯仿或二氯曱烷。
更优选地，所述碱吡咬或三乙胺。最优选地，所述碱为吡啶。
由上述方法得到的化合物III无需进一步纯化，可直接投入下一步使用。上述反应通常在常压下进行，但也可以在高压或减压下(例如在0.5-5巴的范围内)进行。本发明同样包括所有优选范围的组合。本发明的有益效果如下
1. 本发明通过化合物II和化合物III反应生成索拉非尼，能够满足药物工业生产方面中的标准，并且能够改善产品纯度和环境相容性，可以避免光气的使用，提高了工艺的安全性和可操作性。。
2. 采用本发明的合成工艺获得的产物只需要重结晶即可纯化>产率可达75%,操作简便，易于工业化生产。
具体实施例方式
为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，现结合实施例进一步说明如下实施例1
1.1 (4-氯-3-三氟甲基-苯基)氨基甲酸苯酯的制备
在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟曱基-苯，高邮光明化工厂，化学純)5g,加入二氯曱烷(上海化学试剂有限公司，化学纯)50ml搅拌溶解完全，加入吡啶(上海化学试剂有限公司，化学纯)4g。室温下滴加10ml 二氯曱烷和4.2g氯甲酸苯酯(上海化学试剂有限公司，化学纯)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全，用1N盐酸洗一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重7.6克，摩尔收率94%。
&画R (CDC13, 500顧z): "7.1 (s, 1H)， 7.2 (d, ■/= 7Hz, 2H)， 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (d, J=8 Hz, 1H), 7.6 (d, J= 8 Hz， 1H), 7.8 (s， 1H)。
MS (EI):m/e = 315。
1.2 (4-氯-3-三氟曱基-苯基)氨基曱酸苯酯的制备
在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟甲基-苯，高邮光明化工厂，化学純)5g,加入二氯甲烷(上海化学试剂有限公司，化学纯)50m搅拌溶解完全，加入三乙胺(上海化学试剂有限公司，化学纯)4g。室温下滴加10ml 二氯曱烷和4.2g氯甲酸苯酯(上海化学试剂有限公司，化学纯)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全，用IN盐酸洗一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重7.4克，摩尔收率92%。
'H NMR (CDC3, 500 MHz): 5 = 7.1 (s， 1H)， 7.2 (d， /= 7Hz, 2H)， 7.3 (m， 1H), 7.4 (m， 2H)， 7.5 (d, J=8 Hz， 1H), 7.6 (d, </= 8 Hz, 1H), 7.8 (s， 1H)。
MS(EI):m/e = 315。
1.3 (4-氯-3-三氟曱基-苯基)氨基曱酸苯酯的制备
在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟曱基-苯，高邮光明化工厂，化学纯)5g，加入二氯曱烷(上海化学试剂有限公司，化学纯)50ml搅拌溶解完全，加入吡啶(上海化学试剂有限公司，化学纯)4g。 -l(TC下滴加10ml二氯曱烷和4.2g氯曱酸苯酯(上海化学试剂有限公司，化学纯)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全，用IN盐酸洗一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重7.6克，摩尔收率94%。
& NMR (CDC13, 500顧z): c5 = 7.1 (s， 1H)， 7.2 (d, >/= 7Hz, 2H)， 7.3 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (d, J=8 Hz, 1H)， 7.6 (d， /= 8 Hz, 1H)， 7.8 (s, 1H)。 MS (EI):m/e = 315。
1.4(4-氯-3-三氟甲基-苯基)氨基曱酸苯酯的制备
在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟甲基-苯，高邮光明化工厂，化学纯)5g,加入二 氯曱烷(上海化学试剂有限公司，化学纯)50ml搅拌溶解完全，加入吡啶(上海化学试剂有 P艮公司，化学純)4g。 50。C下滴加10ml二氯曱烷和4.2g氯曱酸苯酯(上海化学试剂有限公 司，化学纯)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全，用1N盐酸洗 一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重7.6克，摩尔收率94%。
'HNMR(CDCl3, 500 MHz): 5 = 7.1 (s， lH),7.2(d，J-7Hz，2H)，7.3 (m， 1H)，7.4 (m， 2H), 7.5 (d， J= 8 Hz， 1H), 7.6 (d, /= 8 Hz， 1H), 7.8 (s, 1H)。
MS(EI):m/e = 315。
实施例2
2.1 (4-氯-3-三氟曱基-苯基)氨基曱酸4-硝基苯酯的制备
在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟曱基-苯，高邮光明化工厂，化学纯)5g,加入二 氯甲烷(上海化学试剂有限公司，化学纯)50ml搅拌溶解完全，加入吡啶(上海化学试剂有 限公司，化学純)4g。室温下滴加10ml 二氯甲烷和5.1g氯曱酸对硝基苯酯(上海化学试剂 有限公司，化学纯)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全，用IN 盐酸洗一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重8.4克，摩尔收率92%。
!H画R (CDC13, 500 MHz): 3 = 7.1 (d, /= 7Hz, 1H)， 7.2 (dd, J= 7Hz, /= 3Hz, 1H), 7.3 (d, /= 7Hz， 2H)， 7.7 (d, /= 3Hz, 1H), 7.8 (s， 1H), 8.1 (d, /= 7 Hz, 2H)。
MS(EI):m/e = 360。
2.2 (4-氯-3-三氟曱基-苯基)氨基曱酸4-硝基苯酯的制备 在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟曱基-笨，高邮光明化工厂，化学纯)5g,加入二
氯曱烷(上海化学试剂有限公司，化学纯)50ml搅拌溶解完全，加入三乙胺(上海化学试剂 有限公司，化学纯)4g。室温下滴加10ml 二氯曱烷和5.1g氯曱酸对硝基苯酯(上海化学试 剂有限公司，化学纯)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全，用 1N盐酸洗一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重8.4克，摩尔收率92%。
!H画R (CDC13, 500應z): 5 = 7.1 (d， ■/= 7Hz, 1H)， 7.2 (dd, /= 7Hz, ■/= 3Hz, 1H), 7.3 (d, /= 7Hz， 2H), 7.7 (d， /= 3Hz， 1H), 7.8 (s, 1H), 8.1 (d， J= 7 Hz， 2H)。MS (EI): m/e = 360。
2.3 (4-氯-3-三氟曱基-苯基)氨基曱酸4-硝基苯酯的制备 在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟甲基-笨，高邮光明化工厂，化学纯)5g,加入二
氯甲烷(上海化学试剂有限公司，化学纯)50ml搅拌溶解完全，加入吡啶(上海化学试剂有 限公司，化学純)4g。 -l(TC下滴加10ml 二氯曱烷和5.1g氯曱酸对硝基苯酯(上海化学试剂 有限公司，化学纯)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA=3:1 )显示原料反应完全，用IN 盐酸洗一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重8.4克，摩尔收率92%。
NMR (CDC13, 500 MHz): J = 7.1 (d, ■/= 7Hz， 1H), 7.2 (dd， /= 7Hz, /= 3Hz， 1H), 7.3 (d, /= 7Hz, 2H), 7.7 (d， /= 3Hz, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.1 (d, J= 7 Hz, 2H)。 MS (EI): m/e = 360。
2.4 (4-氯-3-三氟甲基-苯基)氨基曱酸4-硝基苯酯的制备 在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟曱基-苯，高邮光明化工厂，化学纯)5g,加入二
氯曱烷(上海化学试剂有限公司，化学纯)50ml搅拌溶解完全，加入吡啶(上海化学试剂有 限公司，化学纯)4g。 50。C下滴加10ml 二氯甲烷和5.1g氯曱酸对硝基苯酯(上海化学试剂 有限公司，化学纯)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全，用IN 盐酸洗一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重8.4克，摩尔收率92%。
!H画R (CDC13, 500 MHz): 3 = 7.1 (d， J= 7& 1H)， 7.2 (dd, /= 7Hz， 《/= 3Hz， 1H), 7.3 (d, ■/= 7& 2H), 7.7 (d， 《/= 3Hz, 1H)， 7.8 (s， 1H)， 8.1 (d, ■/= 7 Hz, 2H)。
MS(EI):m/e = 360。
实施例3
3.1 (4-氯-3-三氟甲基-苯基)氨基甲酸2-硝基苯酯的制备
在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟甲基-苯，高邮光明化工厂，化学纯)5g,加入二 氯曱烷(上海化学试剂有限公司，化学纯)50ml搅拌溶解完全，加入吡啶(上海化学试剂有 限公司，化学纯)4g。室温下滴加10ml 二氯曱烷和5.1g氯曱酸邻硝基苯酯(上海化学试剂 有限公司，化学纯)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全，用IN 盐酸洗一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重8.4克，摩尔收率92%。
力NMR (CDC13， 500固z): 5 = 7.1 (d， >/= 7Hz, 1H), 7.2 (dd, /= 7Hz, J= 3Hz, 1H)， 7.3 (dd， J= 7Hz, ■/= 3Hz， 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (d, ■/= 3Hz, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.1 (dd, /= 7 Hz， J= 3Hz, 1H)。
MS (EI):m/e = 360。
93.2 (4-氯-3-三氟甲基-苯基)氨基甲酸2-硝基苯酯的制备
在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟甲基-苯，高邮光明化工厂，化学纯)5g,加入二 氯甲烷(上海化学试剂有限公司，化学纯)50ml搅拌溶解完全，加入三乙胺(上海化学试剂 有P艮公司，化学纯)4g。室温下滴加10ml 二氯曱烷和5.1g氯曱酸邻硝基苯酯(上海化学试 剂有限公司，化学纯)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全，用 1N盐酸洗一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重8.4克，摩尔收率92%。
& NMR (CDC13, 500 MHz): <5 = 7.1 (d， ■/= 7Hz， 1H), 7.2 (dd， ■/= 7Hz， /= 3Hz, 1H), 7.3 (dd， 7Hz, J= 3Hz, 1H)， 7.3 (m， 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (d， /= 3Hz, 1H), 7.8 (s， 1H)， 8.1 (dd, /= 7 Hz, /= 3Hz, 1H)。
MS (EI): m/e = 360。
3.3 (4-氯-3-三氟甲基-苯基)氨基曱酸2-硝基苯酯的制备
在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟曱基-苯，高邮光明化工厂，化学纯)5g,加入二 氯甲烷(上海化学试剂有限公司，化学純)50ml搅拌溶解完全，加入吡啶(上海化学试剂有 限公司，化学纯)4g。 -IO'C下滴加10ml 二氯曱烷和5.1g氯甲酸邻硝基苯酯(上海化学试剂 有限公司，化学纯)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全'用IN 盐酸洗一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重8.4克，摩尔收率92%。
力NMR (CDC13, 500 MHz): S = 7.1 (d, /= 7Hz, 1H), 7.2 (dd, J= 7Hz, J= 3Hz, 1H)， 7.3 (dd, ■/= 7Hz, /= 3Hz, 1H)， 7.3 (m, 1H), 7.6 (m， 1H), 7.7 (d, 3Hz, 1H)， 7.8 (s, 1H)， 8.1 (dd, 7 Hz, 3Hz, 1H)。
MS (EI): m/e = 360。
3.4 (4-氯-3-三氟曱基-苯基)氨基甲酸2-竭基苯酯的制备
在三口瓶中加入化合物IV (4-氯-3-三氟曱基-苯，高邮光明化工厂，化学纯)5g，加入二 氯曱烷(上海化学试剂有限公司，化学纯)50ml搅拌溶解完全，加入吡啶(上海化学试剂有 限公司，化学纯)4g。 50。C下滴加10ml 二氯曱烷和5.1g氯甲酸邻硝基苯酯(上海化学试剂 有限公司，化学純)的混合液，反应半小时。TLC (PE:EA-3:1)显示原料反应完全，用IN 盐酸洗一次，水洗三次，干燥，过滤，烘干后称重8.4克，摩尔收率92%。
'H NMR (CDC13, 500 MHz): 5 = 7.1 (d， ■/= 7Hz， 1H)， 7.2 (dd， J= 7Hz， /= 3Hz, 1H), 7.3 (dd， J= 7Hz, /= 3Hz, 1H), 7.3 (m, 1H)， 7.6 (m， 1H)， 7.7 (d， ■/= 3Hz, 1H)， 7.8 (s， 1H), 8.1 (dd， J= 7 Hz， /= 3Hz， 1H)。
MS (EI): m/e = 360。
实施例44.1 4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟曱基)苯基]氨基)羰基)氨基]苯氧基卜N-曱基吡啶-2-曱酰胺的制备 将化合物II (4- (4-氨基苯甲氧基)-^曱基-2-吡啶甲酰胺)1.92g与实例1制备的(4-
氯-3-三氟曱基-苯基)氨基曱酸4-硝基苯酯2.49g加入三口瓶中，加入吡啶25ml搅拌溶解。 升温至80°C，反应2小时，TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全。体系浓缩至干，降温至 室温，加入水100ml,加乙酸乙酯(50mlx2)萃取，用1N盐酸(lOOmW )洗涤,水洗(100mlx2), 100ml饱和食盐水洗涤。分出有机层加少量无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色 固体，抽滤，少量石油醚洗涤固体，烘干重2.7克，摩尔收率75%。 M.p. 206-208 。C。
力NMR (DMSO-d6， 500 MHz): S = 2.8 (d， J= 4.4 Hz, 3H), 7.1 (dd, >7=2.5, 5.6 Hz， 1H), 7.2 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.4 (d，J"= 2.4 Hz， 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 8.1 (d, /= 1.9 Hz, 1H), 8.5 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.8 (d, J"=4.5 Hz, 1H), 9.0 (br， 1H), 9.2 (br, IH)。
MS (ESI， CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
4.2 4-{4-[({[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}^-曱基吡啶-2-曱酰胺的制备 将化合物II (4- (4-氨基苯甲氧基)-1^-甲基-2-吡啶甲酰胺)1.92g与实例1制备的(4-
氯-3-三氟曱基-苯基)氨基曱酸苯酯2.49g加入三口瓶中，加入DMF25ml搅拌溶解。升温至 80°C,反应2小时，TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全。体系浓缩至干，降温至25°C, 加入水lOOml，加乙酸乙酯(50mlx2)萃取，用水洗(100ml><2), 100ml饱和食盐水洗涤。 分出有机层加少量无7K硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色固体，抽滤，少量石油醚 洗涤固体，烘干重2.5克，摩尔收率72°/0。 M.p. 206-208 。C。
&画R (DMSO-d6, 500 MHz): 5 = 2.8 (d, ■/= 4.4 Hz, 3H), 7.1 (dd, J:2.5， 5.6 Hz, 1H), 7.2 (d, J= 8.8 Hz, 2H)， 7.4 (d， J= 2.4 Hz， 1H), 7.6-7.7 (m, 4H)， 8.1 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.5 (d， J= 5.6 Hz， 1H)， 8.8 (d, J=4.5 Hz, 1H), 9.0 (br， 1H), 9.2 (br， IH)。
MS (ESI, CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
4.3 4-H-[(U4-氯-3-(三氟曱基)苯基]氨基)羰基)氨基]苯氧基卜N-曱基吡啶-2-甲酰胺的制备 将化合物II (4- (4-氨基苯甲氧基)-N-甲基-2-吡啶曱酰胺)1.92g与实例1制备的(4-
氯-3-三氟甲基-苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯2.49g加入三口瓶中，加入吡啶25ml搅拌溶解。 升溫至40。C,反应10小时，TLC (PE:EA=3:1 )显示原料反应完全。体系浓缩至千，降温至 -10。C,加入水100ml,加乙酸乙酯(50mlx2 )萃取，用IN盐酸(100mlx3 )洗涤，水洗(100mlx2), 100ml饱和食盐水洗涤。分出有机层加少量无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色固体，抽滤，少量石油醚洗涤固体，烘干重2.7克，摩尔收率75%。 M.p. 206-208 。C。
^ NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 = 2.8 (d, /= 4.4 Hz, 3H), 7.1 (dd, ^2.5， 5.6 Hz， 1H), 7.2 (d: /= 8.8 Hz, 2H), 7.4 (d， /= 2.4 Hz, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H)， 8.1 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.5 (d, /= 5.6 Hz, 1H), 8.8 (d, /=4.5 Hz, 1H), 9.0 (br, 1H), 9.2 (br, 1H)。
MS (ESI， CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
4.4 4-H-[(([4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基)羰基)氨基]苯氧基卜N-曱基吡啶-2-甲酰胺的制备
将化合物II (4- (4-氨基苯甲氧基)-1^曱基-2-吡啶甲酰胺)1.92g与实例1制备的(4-氯-3-三氟曱基-苯基)氨基曱酸4-硝基苯酯2.49g加入三口瓶中，加入吡啶25ml搅拌溶解。 升温至150°C，反应1小时，TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全。体系浓缩至干，降温至 40°C,加入水100ml,加乙酸乙酯(50mlx2 )萃取，用IN盐酸(100mlx3 )洗涤,水洗(100ml><2), 100ml饱和食盐水洗涤。分出有机层加少量无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色 固体，抽滤，少量石油醚洗涤固体，烘干重2.7克，摩尔收率75%。 M.p. 206-208 。C。
& NMR (DMSO-d6， 500 MHz): 5 = 2.8 (d, /= 4.4 Hz， 3H), 7.1 (dd,卢2.5, 5.6 Hz, IH), 7.2 (d， J= 8.8 Hz, 2H), 7.4 (d， J= 2.4 Hz, IH), 7.6-7.7 (m， 4H), 8.1 ((!， /= 1.9 Hz, IH), 8.5 (d, J= 5.6 Hz, IH), 8.8 (d， 《/=4.5 Hz, IH), 9.0 (br, IH), 9.2 (br， IH)。
MS (ESI， CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
实施例5
5.1 4- {4-[({ [4-氯-3-(三氟曱基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基} -N-甲基吡啶-2-曱酰胺的制备
将化合物II (4- (4-氨基苯甲氧基)-忖-曱基-2-吡啶曱酰胺)1.92g与实例2制备的(4-氯-3-三氟曱基-苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯2.84g加入三口瓶中，加入吡啶25ml搅拌溶解。 升温至80°C，反应2小时，TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全。体系浓缩至干，降温至 25。C,加入水100ml,加乙酸乙酯(50mlx2 )萃取，用IN盐酸(lOOmW )洗涂，水洗(100ml><2 )， 100ml饱和食盐水洗涤。分出有机层加少量无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色 固体，抽滤，少量石油醚洗涤固体，烘干重2.9克，摩尔收率80%。 M.p. 206-208 °C。
^雨R (DMSO-d6, 500 MHz): 5 = 2.8 (d, ■/= 4.4 Hz， 3H)， 7.1 (dd, /=2.5, 5.6 Hz, IH), 7.2 (d, J= 8.8 Hz， 2H), 7.4 (d, ■/= 2.4 Hz, IH)， 7.6-7.7 (m， 4H)， 8.1 (d, 1.9 Hz, IH), 8.5 (d， J= 5.6 Hz, IH)， 8.8 (d, J=4.5 Hz， IH), 9.0 (br, IH)， 9.2 (br, IH)。
12MS (ESI， CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
5.2 4-{4-[({[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}^-曱基吡啶-2-曱酰胺的制备 将化合物II (4- (4-氨基苯曱氧基)-N-曱基-2-吡啶曱酰胺)1.92g与实例2制备的(4-
氯-3-三氟曱基-苯基)氨基曱酸4-硝基笨酯2.84g加入三口瓶中，加入DMF25ml搅拌溶解。 升温至80°C，反应2小时，TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全。体系浓缩至干，降温至 室温，加入水100ml,加乙酸乙酯(50mlx2)萃取，用水洗(100mlx2), 100ml饱和食盐水 洗涤。分出有机层加少量无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色固体，抽滤，少量 石油醚洗涤固体，烘干重2.8克，摩尔收率77%。 M.p. 206-208 。C。
&丽R (DMSO-d6, 500 MHz): S = 2.8 (d, /= 4.4 Hz, 3H), 7.1 (dd, /=2.5, 5.6 Hz, 1H), 7.2 (d， /= 8.8 Hz, 2H), 7.4 (d, 2.4 Hz, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 8.1 (d, /= 1.9 Hz, 1H), 8.5 ((!， /= 5.6 Hz, 1H), 8.8 (d， J =4.5 Hz, 1H), 9.0 (br, IH)， 9.2 (br, IH)。
MS (ESI， CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
5.3 4-{4-[({[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-1^曱基吡啶-2-曱酰胺的制备 将化合物II (4- (4-氨基苯甲氧基)-N-曱基-2-吡。定甲酰胺)1.92g与实例2制备的(4隱
氯-3-三氟甲基-苯基)氨基曱酸4-硝基苯酯2.84g加入三口瓶中，加入吡啶25ml搅拌溶解。 升温至40。C,反应10小时，TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全。体系浓缩至干，降温至 40°C ，加入水訓ml,加乙酸乙酯(50mlx2 )萃取，用IN盐酸(lOOmW )洗涤,水洗(100mlx2), 100ml饱和食盐水洗涤。分出有机层加少量无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色 固体，抽滤，少量石油醚洗涂固体，烘干重2.9克，摩尔收率80°/。。 M.p. 206-208 °C。
^NMR(DMS0-d6, 500 MHz): "2.8 ((!， /= 4.4 Hz, 3H)， 7.1 (dd,/=2.5, 5.6 Hz, 1H), 7.2 (d, J= 8.8 Hz, 2H)， 7.4 (d, /= 2.4 Hz, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H)， 8.1 (d, /= 1.9 Hz， IH)， 8.5 (d， J= 5.6 Hz， 1H), 8.8 (d, X5 Hz, 1H), 9.0 (br， 1H), 9.2 (br, IH)。
MS (ESI, CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
5.4 4-{4-[({[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}->4-曱基吡啶-2-曱酰胺的制备 将化合物II (4- (4-氨基苯曱氧基)-N-曱基-2-吡啶曱酰胺)1.92g与实例2制备的(4-
氯-3-三氟甲基-苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯2.84g加入三口瓶中，加入吡啶25ml搅拌溶解。 升温至15(TC,反应1小时，TLC (PE:EA=3:1 )显示原料反应完全。体系浓缩至干，降温至陽10。C，力口入水100ml,加乙酸乙S旨(50mlx2)萃取，用1N盐酸(100mlx3)洗涤,水洗(100mlx2), 100ml饱和食盐水洗涂。分出有机层加少量无水疏酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色 固体，抽滤，少量石油醚洗涂固体，烘干重2.9克，摩尔收率80%。 M.p. 206-208 。C。
& NMR (DMSO-d6， 500 MHz): 3 = 2.8 (d, /= 4.4 Hz, 3H)， 7.1 (dd， J-2.5, 5.6 Hz， 1H), 7.2 (d: ■/= 8.8 Hz， 2H)， 7.4 (d, J= 2.4 Hz, 1H)， 7.6-7.7 (m， 4H), 8.1 (d， 《/= 1.9 Hz， 1H), 8.5 (d， J= 5.6 Hz, 1H), 8.8 (d, /=4.5 Hz, 1H)， 9.0 (br, 1H), 9.2 (br, 1H)。
MS (ESI, CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
实施例6
6.1 4-(4-[(([4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基》羰基)氨基]苯氧基卜N-甲基吡啶-2-甲酰胺的制备 将化合物II (4- (4-氨基苯甲氧基)-N-曱基-2-吡啶曱酰胺)1.92g与实例3制备的(4-
氯-3-三氟曱基-苯基)氨基甲酸2-硝基苯酯2.84g加入三口瓶中，加入吡啶25ml搅拌溶解。 升温至80°C，反应2小时，TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全。体系浓缩至干，降温至 室温，加入水100ml,加乙酸乙酯(50mlx2)萃取，用IN盐酸(lOOmW )洗涤，水洗(100mlx2), 100ml饱和食盐水洗涂。分出有机层加少量无7jc硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色 固体，抽滤，少量石油醚洗涤固体，烘干重2.9克，摩尔收率80%。 M.p. 206-208 °C。
!H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 = 2.8 (d， ■/= 4.4 Hz, 3H)， 7.1 (dd, 5.6 Hz, 1H), 7.2 (d，
/= 8.8 Hz， 2H), 7.4 (d, /= 2.4 Hz, IH)， 7.6-7.7 (m, 4H), 8.1 (d， J"= 1.9 Hz, 1H), 8.5 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.8 (d, J-4-5 Hz, 1H), 9.0 (br, 1H), 9.2 (br， IH)。
MS (ESI, CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
6.2 4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-1^曱基吡啶-2-曱酰胺的制备 将化合物II (4- (4-氨基苯曱氧基)->1-曱基-2-吡啶甲酰胺)1.92g与实例3制备的(4-
氯-3-三氟曱基-苯基)氨基曱酸2-硝基苯酯2.84g加入三口瓶中，加入DMF 25ml搅拌溶解。 升温至80°C,反应2小时，TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全。体系浓缩至干，降温至 室温，加入水100ml,加乙酸乙酯(50mlx2)萃取，用水洗(100mlx2 ), 100ml饱和食盐水 洗涤。分出有机层加少量无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色固体，抽滤，少量 石油醚洗涤固体，烘干重2.8克，摩尔收率77%。 M.p. 206-208 °C。
& NMR (DMSO-d6， 500 MHz): 5 = 2.8 (d, /= 4.4 Hz， 3H), 7.1 (dd， W.5， 5.6 Hz， 1H), 7.2 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.4 (d, ■/= 2.4 Hz, 1H)， 7.6-7.7 (m, 4H), 8.1 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.5 5.6 Hz,
IH), 8.8 (d, J=4.5 Hz, IH), 9.0 (br, IH)， 9.2 (br, IH)。 MS (ESI, CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
6.3 4-{4-[({[4-氯-3-(三氟曱基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}->1-曱基吡。定-2-甲酰胺的制备 将化合物II (4- (4-氨基苯曱氧基)-N-曱基-2-吡啶甲酰胺)1.92g与实例3制备的(4-
氯-3-三氟甲基-苯基)氨基甲酸2-硝基苯酯2.84g加入三口瓶中，加入吡啶25ml搅拌溶解。 升温至40。C,反应10小时，TLC (PE:EA=3:1 )显示原料反应完全。体系浓缩至干，降温至 -l(TC,力口入水100ml,加乙酸乙酯(50mlx2)萃取，用1N盐酸(100mlx3 )洗涤，水洗(100mlx2), 100ml饱和食盐水洗涤。分出有机层加少量无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色 固体，抽滤，少量石油醚洗涤固体，烘干重2.9克，摩尔收率80%。 M.p. 206-208 。C。
}H NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 =2.8 (d, /= 4.4 Hz, 3H), 7.1 (dd, J=2.5， 5.6 Hz, IH)， 7.2 (d, 7= 8.8 Hz, 2H), 7.4 (d， J= 2.4 Hz， IH), 7.6-7.7 (m, 4H), 8.1 (d, /= 1.9 Hz, IH), 8.5 (d, ■/= 5.6 Hz, IH), 8.8 (d， J =4.5 Hz, IH), 9.0 (br, IH), 9.2 (br, IH)。
MS (ESI, CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
6.4 4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}^-曱基吡啶-2-曱酰胺的制备 将化合物II (4- (4-氨基苯曱氧基)-N-曱基-2-吡啶曱酰胺)1.92g与实例3制备的(4-
氯-3-三氟甲基-苯基)氨基甲酸2-硝基苯酯2.84g加入三口瓶中，加入吡啶25ml搅拌溶解。 升温至150°C,反应1小时，TLC (PE:EA=3:1)显示原料反应完全。体系浓缩至干，降温至 40。C,加入水100ml,加乙酸乙酯(50mlx2 )萃取，用IN盐酸(100mlx3 )洗涤，水洗(100mlx2 )， 100ml饱和食盐水洗涤。分出有机层加少量无 K硫酸钠干燥，过滤，浓缩至少量，析出白色 固体，抽滤，少量石油醚洗涤固体，烘干重2.9克，摩尔收率80%。 M.p. 206-208 °C。
& NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 5 = 2.8 (d， /= 4.4 Hz, 3H), 7.1 (dd, 7=2.5, 5.6 Hz， IH), 7.2 (d, /= 8.8 Hz， 2H), 7.4 (<!， /= 2.4 Hz, IH), 7.6-7.7 (m, 4H), 8.1 (d, ■/= 1.9 Hz, IH), 8.5 (d， ■/= 5.6 Hz, IH), 8.8 (d， J =4.5 Hz， IH), 9.0 (br， IH)， 9.2 (br, IH)。
MS (ESI, CH3CN/H20): m/e = 465 [M+H]+。
综上所述，本发明的索拉非尼的合成方法适用于以工业规;漠制备式I化合物，能够满足 药物工业生产方面中的标准，并且能够改善产品纯度和环境相容性，^提高可操作性、安全性
15以及产率。
需要说明的是，在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文 献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技 术原理，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或 修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。
权利要求
1.一种索拉非尼的合成方法，其特征在于，包括步骤a.将化合物II与化合物III溶解在对所述化合物III呈惰性的有机溶剂中；b.然后在40℃～150℃的反应温度进行反应，从而生成含所述索拉非尼的粗产品；c.对所述粗产品进行常规后处理，从而获得所述索拉非尼。
2. 根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，其中R为氢、曱基、硝基或 氯，所述竭基在苯环的4位，所述曱基或所述氯在苯环的2、 3或4位；所述有机溶剂选 自DMF、 DMSO、乙腈、丙酮、曱苯、氯仿、二氯曱烷、THF、 1,4-二氧六环或吡啶。
3. 根据权利要求2所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所迷反应温度为50°C~100°C; 所述有机溶剂为DMF、 DMSO、乙腈或吡啶。
4. 根据权利要求3所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所迷反应温度为6(TC 80。C; 所述有机溶剂为吡啶。
5. 根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述常规后处理包括冷却所述 粗产品至-l(TC 4(TC的温度，加入水，然后加入有机萃取溶剂进行萃取，分离得到有机层 之后，加入稀酸洗涤所述有机层到酸性，再次分离出所述有机层，干燥、过滤、蒸干得到 含所述索拉非尼的粗品，然后再在适当的有机重结晶溶剂中重结晶得到所述索拉非尼的纯
6. 根据权利要求5所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述温度为0'C 30。C;所述 有机萃取溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚、二氯曱烷或氯仿；所述有机重结晶溶 剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、曱基^又丁基醚、异丙醚、丙酮、乙腈或石油醚。
7. 才艮据权利要求6所迷的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所迷温度为10。C 25。C。
8. 根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述常规后处理包括冷却所述 粗产品至-10。C 40。C的温度，加入水，析出固体，抽滤、烘干后得到含所述索拉非尼的粗 品，然后再在适当的有机重结晶溶剂中重结晶得到所述索拉非尼的纯品。
9. 根据权利要求8所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述温度为0'C 3(TC;所述 有机重结晶溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、曱基叔丁基醚、异丙醚、丙酮、 乙腈或石油醚。
10. 根据权利要求9所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所迷温度为10。C WC。
11. 根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，在所述有机溶剂中加入适当的碱。
12. 根据权利要求11所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述碱选自吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺或N,N-二乙基异丙胺。
13. 根据权利要求12所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述碱为吡啶、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠。
14. 根据权利要求13所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述碱为吡啶或碳酸钾。
15. 根据权利要求1所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述化合物III通过下述方法制备由化合物IV与氯曱酸苯酯或苯环上含有取代基的氯甲酸苯酯在对氯曱酸酯呈惰性的有机反应溶剂中进行反应，温度条件为-10。C 5(TC,反应结束后，加入稀酸洗涤到酸性，分出有机层，再用盐水洗涤，分出有机层后干燥、过滤、蒸干。
16. 根据权利要求15所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述温度条件为0'C 40。C;所述有机反应溶剂为氯仿、二氯曱烷、1，2-二氯曱烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙酸乙酯。
17. 根据权利要求16所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述温度条件为1(TC 25'C,并加入适当的碱进行反应；所述有机反应溶剂为氯仿、二氯曱烷或1,2-二氯曱烷。
18. 根据权利要求17所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述碱为吡啶、三乙胺或N，N-二乙基异丙胺；所述有机反应溶剂为氯仿或二氯甲烷。
19. 根据权利要求18所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述碱为吡啶或三乙胺。
20. 根据权利要求19所述的索拉非尼的合成方法，其特征在于，所述碱为吡啶。
全文摘要
本发明提供了一种索拉非尼的合成方法，包括步骤a.将化合物II与化合物III溶解在对化合物III呈惰性的有机溶剂中，加入适当的碱；b.在40℃～150℃的反应温度进行反应，从而生成索拉非尼粗产品；c.对粗产品进行常规后处理；其中R为氢、甲基、硝基或氯，硝基在4位，甲基或氯在2、3或4位，化合物III由化合物IV与氯甲酸苯酯或苯环上含有取代基的氯甲酸苯酯在对氯甲酸酯呈惰性的有机反应溶剂中-10℃～50℃进行反应制备，本发明适用于以工业规模制备式索拉非尼，能够满足药物工业生产方面中的标准，并且能够改善产品纯度和环境相容性，提高可操作性、安全性以及产率。
文档编号A61P43/00GK101671299SQ200810042730
公开日2010年3月17日 申请日期2008年9月10日 优先权日2008年9月10日
发明者博 王, 宇 罗 申请人:上海朴颐化学科技有限公司