专利名称：：一种地塞米松磷酸钠原料药生产工艺的制作方法
技术领域：
：-本发明涉及一种皮质激素原料药生产工艺，特别是地塞米松磷酸钠的生产工艺。
背景技术：
：地塞米松磷酸钠(DEXAMETHASONESODIUMPHOSPHATE,简称"地钠")是一种肾上腺皮质激素类药。具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，广泛的用于治疗过敏性与自身免疫性炎症性疾病。如结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗。常见的剂型为地钠注射液。由于地钠生产工艺有所不同，国内和国外的地钠注射液的配方中应用的辅料也有所不同，例如国外10mg/ml规格的地钠注射液中所用辅料为每ml注射液含有13.5mg二水柠檬酸钠，10mg苯甲醇，以及可将pH调节到7.08.5的拧檬酸或氢氧化钠(http:〃www.appdrugsxom/PIs/Dexamethasone一45955A.pdf)。然而，含有苯甲醇的注射液在肌肉注射尤其是给儿童使用时容易产生严重的不良反应如臀肌挛縮症，国家食品药品监督管理局发布的"关于加强苯甲醇注射液管理的通知"(国食药监注[2005]263号)也要求凡是含有苯甲醇的注射液，应禁用于儿童肌肉注射。徐雪梅等(地塞米松磷酸钠注射液的工艺改进，医药导报2005年7月第24巻第7期；621)指出采用国产原料的地钠注射液，由于地钠原料生产工艺的不同，在采用与国外注射剂相同的处方与工艺生产时，容易造成注射液析出白点、白块，使得制剂的成品率很低，为克服上述问题，采用了地塞米松磷酸钠5g，亚硫酸氢钠2g，依地酸二钠0.3g，磷酸二氢钠0.39g，磷酸氢二钠llg，丙二醇300mL，注射用水加至1000mL的配方可以使制剂的成品率达到96.2%。黄湘等(地塞米松磷酸钠注射液的工艺探讨，实用中西医结合临床2006年10月第6巻第5期；83)也指出由于国产产品的提炼、结晶工艺与国外有差异，采用国产原料制备的地塞米松磷酸钠注射液灭菌后后会产生白点、白块，成品率很低，为此改进工艺采用地塞米松磷酸钠5g，丙二醇400mL，10%氢氧化钠适量，注射用水加至1000mL的新处方可以防止药液白点、白块的产生，使得地塞米松磷酸钠注射液的成品率有了很大的提高。而所述的丙二醇即药用丙二醇，为l,2-丙二醇，又称甲基乙二醇，分子式为C3Hs02，在地钠注射液中起到助溶和稳定制剂的作用。虽然美国食品药品管理局(FDA)及美国化妆品成分审核委员会，大致上都认定丙二醇安全性较高，并且中国药典2005年版第896页收载有丙二醇，但在丙二醇的物质安全资料表(MaterialSaftyDateSheets)上，则谈到了丙二醇对皮肤具有原发性刺激作用，有可能会引起主观上的灼热感、刺痛感及痒感；另外，由于丙二醇具有脂溶性溶剂的特性，长期使用高浓度的丙二醇，对表皮皮脂结构会有影响；此外，由于丙二醇对皮肤和黏膜的刺激性，有可能引起刺激性皮炎，尤其在浓度较高，密封使用的情况下，更容易引起皮肤发红、起红疹、脱皮刺痒及粗糙的情形；约有15%的人会在接触到丙二醇时产生局部皮肤过敏性湿疹反应即过敏性皮炎，而对于过敏性体制的人，在服用或使用含丙二醇成分的食品或药品会引起全身性皮肤过敏反应。事实上在国外,早在上世纪三十年代开始就着手对丙二醇安全性进行了深入的研究,积累了大量资料,目前已发表的相关安全性及临床研究文献有160多篇。上世纪70年代,GMartin在儿科杂志撰文指出,液体剂型中的丙二醇具潜在毒性问题。1978年K.Arulananthan报道了丙二醇的中枢毒性。此后19851988年间,Demey及其合作者报道静脉滴注含有丙二醇的硝酸甘油制剂可引起高渗不良反应、溶血、乳酸性酸中毒以及中枢神经功能障碍。Fligner报告了局部应用含有丙二醇磺胺嘧啶银盐于烧伤病员，由于丙二醇的透皮吸收,血中丙二醇峰浓度高达1059lig/ml，除由高渗造成的不良反应外，患者尚可出现呼吸、心跳停止。此后Keiner报告,5名患者接受含有丙二醇静脉药物治疗时，35份血清样本及8份脑脊液样本中丙二醇浓度分别为6~711ug/ml和11599"g/ml,由于丙二醇的代谢，病员出现了乳酸性酸中毒。由此可见,作为辅料与溶剂，丙二醇具有潜在的危险性，可产生高渗透压、乳酸性酸中毒、中枢神经系统抑制、溶血、局部静脉炎以及呼吸、心脏毒性反应,其安全性令人堪忧。由此可以看出，虽然每支地塞米松磷酸钠注射液的所用的丙二醇用量不大，但仍存在着一定的风险，尤其是在长期或大量使用时，对人体潜在的危害较大。
发明内容为克服现有技术中的国产地塞米松磷酸钠原料的缺陷，我们提供了一种新的地塞米松磷酸钠生产工艺。在研究中，我们惊奇的发现，采用该工艺制得地塞米松磷酸钠原料药制备的注射液可以显著降低甚至避免了丙二醇的使用。本发明提供的生产工艺特征在于(1)将一定量地塞米松磷酸钠溶于一定量注射用水中，搅拌至全溶得到药液(1)。(2)将药液(1)进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下热空气流量0.50.75nrVmin热空气入口温度11013(TC热空气出口温度8595°C热空气压力100150kpa(表压)药液流速510ml/min所述的生产工艺，优选溶于1015倍(重量比)注射用水中，优选喷雾干燥条件如下热空气流量0.70.75m3/min热空气入口温度120130°C热空气出口温度8595'C热空气压力120150kpa(表压)药液流速510ml/min所述的生产工艺，优选将药液(l)进行灭菌处理，并在整个工艺过程中采用无菌操作法，以制得无菌地塞米松磷酸钠原料药粉末。所述的灭菌处理方法和无菌操作法可以按照《药剂学》(崔福德，2003年11月第五版)中公开的方法，如灭菌处理方法可以采用湿热灭菌法、干热灭菌法或过滤灭菌法、优选采用作为机械灭菌法的过滤灭菌法，如采用0.22nm的G6垂熔玻璃滤器，进行过滤灭菌。本发明还公开了按照所述的工艺制备的地塞米松磷酸钠原料药在制备治疗人或哺乳动物疾病的药物中的应用，特别优选用于制备注射剂、滴眼剂。我们惊奇的发现，本发明所述的工艺制得的地塞米松磷酸钠原料药在使用时，尤其是在制备制剂，尤其是地塞米松磷酸钠注射液时，产生了意想不到的效果，不仅简化了注射液的生产工艺步骤，并且克服了采用原有原料制备的注射液需要高达30%甚至更多的丙二醇作为助溶剂的缺点。使用本发明所述工艺制得的地塞米松磷酸钠原料药在制备注射液时，丙二醇的用量可以降至015%，特别优选丙二醇用量降至02%，注射液仍可以保持稳定并符合中国药典2005版第二部的规定。从而克服了原有地塞米松磷酸钠原料药在制备注射液时，需要加入大量作为助溶剂和稳定剂的丙二醇，造成注射液使用时的高刺激性和潜在的容易引起过敏反应的风险和缺陷。我们认为，通过喷雾干燥法，改变了地塞米松磷酸钠的晶型和含水量等物理性质，从而使其在溶液中的稳定性提高，是造成采用本发明所述工艺制备的地塞米松磷酸钠制备的注射液与现有技术相比明显减少丙二醇的原因。具体实施例方式具体实施方式中的实施例仅为更进一步说明发明的技术方案，不能解释为对本发明实施方式的限制。在地塞米松原料药的生产中，优选采用无菌操作法进行生产。具体实施方式中所述磷酸盐缓冲液为pH=8.0的0.2mol/L的磷酸钠缓冲液，即将0.2mol/L的磷酸二氢钠溶液与0.2mol/L的磷酸氢二钠溶液按53:947的体积比混和即得。上述溶液均用注射用水配制。以下实施例中所用地塞米松磷酸钠均为天津天药药业股份有限公司生产，符合中国药典2005版标准。在使用实施例制得的地塞米松磷酸钠原料药注射液配制封装过程中优选采用充氮形式避免氧化的情况发生。本发明所述实施例中喷雾干燥所用的设备为日本EYELA生产的SD1000型喷雾干燥器。实施例1地塞米松磷酸钠10g注射用水100g(1)将处方量的地塞米松磷酸钠溶于处方量的注射用水中，搅拌至全溶得到药液(l)。(2)将药液(1)进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠原料药。喷雾干燥条件如下热空气流量0.55m3/min热空气入口温度ll(TC出口温度85°C热空气压力(表压)120kpa药液流速5ml/min(3)经检验步骤(2)所得的地塞米松磷酸钠原料药将步骤(2)得到地塞米松磷酸钠原料药分包装。实施例2地塞米松磷酸钠10g注射用水150g(1)将处方量的地塞米松磷酸钠溶于处方量的注射用水中，搅拌至全溶得到药液(l)。(2)将药液(1)进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠原料药。喷雾干燥条件如下热空气流量0.65m3/min热空气入口温度115°C出口温度90°C药液流速5ml/min热空气压力(表压)130kpa(3)将步骤(2)得到地塞米松磷酸钠原料药分包装。实施例3地塞米松磷酸钠10g注射用水150g(1)将处方量的地塞米松磷酸钠溶于处方量的注射用水中，搅拌至全溶得到药液(l)。(2)将药液(1)用G6玻璃垂熔漏斗进行过滤灭菌，除热原处理。(3)将药液(1)进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠原料药粉末。喷雾干燥条件如下:热空气流量0.75m3/min热空气入口温度120°C出口温度90°C药液流速lOmin/L热空气压力(表压)MOkpa(4)将步骤(3)得到的地塞米松原料药粉末进行无菌分包装。实施例4地塞米松磷酸钠10g注射用水150g(1)将处方量的地塞米松磷酸钠溶于处方量的注射用水中，搅拌至全溶得到药液(1)。(2)将药液(1)用G6玻璃垂熔漏斗进行过滤灭菌，热原处理。(3)将药液(1)进行喷雾干燥，得到地塞米松磷酸钠原料药粉末。喷雾干燥条件如下:热空气流量0.75m3/min热空气入口温度130°C出口温度95°C药液流速lOml/L热空气压力(表压)MOkpa(4)将步骤(3)得到的地塞米松原料药粉末进行无菌分包装。实施例5制备注射液本实施例下制备的各种注射液制成安瓿瓶包装形式，但不能理解为对注射液包装形式的限制。实施例5-1实施例1制得地塞米松磷酸钠原料药5gpH=8.0的磷酸盐缓冲液100ml将处方量地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水中，加入处方量的磷酸盐缓冲液，搅拌均匀，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠5mg。实施例5-2实施例2制得地塞米松磷酸钠原料药2gpH二8.0的磷酸盐缓冲液50ml药用丙二醇2ml将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇搅拌均匀，加注射用水至1000ml,过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠2mg。实施例5-3实施例3制得地塞米松磷酸钠原料药5gpH=8.0的磷酸盐缓冲液20ml药用丙二醇5ml将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇搅拌均匀，加注射用水至1000ml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠5mg。实施例5-4实施例4制得地塞米松磷酸钠原料药2gpH=8.0的磷酸盐缓冲液15ml药用丙二醇10ml将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇搅拌均匀，加注射用水至lOOOml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠2mg。实施例5-5实施例4制得地塞米松磷酸钠原料药5gpH=8.0的磷酸盐缓冲液10ml药用丙二醇15ml将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、药用丙二醇搅拌均匀，加注射用水至lOOOml，过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠5mg。实施例6，滴眼液(以1000ml计)实施例4制得地塞米松磷酸钠原料药0.25gpH二8.0的磷酸盐缓冲液10ml氯化钠调节至等渗尼泊金乙酯O.lg，亚硫酸氢钠0.2g将处方量的地塞米松磷酸钠原料药溶于适量的注射用水加入处方量的磷酸盐缓冲液、加入其它处方量的辅料，加注射用水至1000ml,过滤、分装、灭菌得到注射液每ml含有地塞米松磷酸钠0.25mg。稳定性对比实施例按照中国药典2005版中稳定性实验的要求，分别取实施例5-1至实施例5-5制得地塞米松磷酸钠注射液各三批，每批取5支，取市售地塞米松磷酸钠注射液(lml:5mg，天津金耀氨基酸有限公司生产，测得该产品丙二醇含量为30%)三批，每批取5支所有样品避光包装，在賈(60士2)。C，(75±5)%湿度的恒温容器中避光保存3个月。分别于0，1，2，3个月取样测定，检査pH值、澄明度、含量等。结果见下表。(X±s，n=15)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>从上述稳定性实施例可以看出采用本发明所述的方法制得的地塞米松磷酸钠原料药，在制备最常见的注射剂时，与现有技术相比，意想不到的仅需要015%，甚至低至02%的药用乙二醇即可达到与现在市售的丙二醇含量高达30%的地塞米松磷酸钠注射剂相同的稳定性。权利要求1.一种地塞米松磷酸钠原料药生产工艺，其特征在于(1)将一定量地塞米松磷酸钠溶于注射用水中，搅拌至全溶得到药液(1)；(2)将药液(1)进行喷雾干燥，喷雾干燥条件如下热空气流量0.5～0.75m3/min热空气入口温度110～130℃热空气出口温度85～95℃热空气压力100～150kpa(表压)药液流速5～10ml/min。2.如权利要求1所述的生产工艺，其特征在于，喷雾^燥条件如下热空气流量0.70.75m3/min热空气出口温度8595°C热空气压力120150kpa(表压)药液流速510ml/min。热空气入口温度120130°C。3.如权利要求1或2所述的生产工艺，其特征在于喷雾干燥条件如下热空气流量0.55m3/min热空气入口温度ll(TC出口温度85°C热空气压力(表压)120kpa药液流速5ml/min。4.如权利要求1或2所述的生产工艺，其特征在于喷雾干燥条件如下热空气流量0.65m3/min热空气入口温度115°C出口温度90°C药液流速5ml/min热空气压力(表压)130kpa。5.如权利要求1或2所述的生产工艺，其特征在于喷雾干燥条件如下热空气流量0.75m3/min热空气入口温度120°C出口温度90°C药液流速10min/L热空气压力(表压)140kpa。6.如权利要求1或2所述的生产工艺，其特征是优选将药液进行灭菌处理，并在整个工艺中采用无菌操作法。7如权利要求1或2所述的生产工艺制得的地塞米松磷酸钠原料药，用于制备治疗人或哺乳动物疾病的药物。8.如权利要求1或2所述的生产工艺制得的地塞米松磷酸钠原料药，用于制备注射剂。9.如权利要求1或3所述的生产工艺制得的地塞米松磷酸钠原料药所制得的注射剂，其特征是所述的注射剂中含有015%重量百分比的丙二醇。10如权利要求1或2所述的生产工艺制得的地塞米松磷酸钠原料药，用于制备滴眼剂。全文摘要一种地塞米松磷酸钠原料药生产工艺，将一定量地塞米松磷酸钠溶于适量注射用水中并进行喷雾干燥得到地塞米松磷酸钠原料药，该地塞米松磷酸钠原料药可以用于制备治疗人或哺乳动物疾病的药物，优选制成注射剂或滴眼剂。文档编号A61K9/14GK101623265SQ200810053768公开日2010年1月13日申请日期2008年7月7日优先权日2008年7月7日发明者王淑丽,彤郑申请人:天津金耀集团有限公司