专利名称：一种治疗酒精依赖的化学药复合制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种治疗酒精依赖的化学药复合制剂。
背景技术：
长期以来，酒精作为一种合法的成瘾物质已广泛为人们所饮用并导致成瘾与滥用，给 个人、家庭、国家造成巨大的经济和财产损失，严重影响社会的稳定与安全。为此人们一 直在寻找能够治疗酒精依赖的药物。
酒精长期大量饮用可形成酒精依赖，其临床表现特点为1、依赖者对酒的体验开 始饮酒后很快就体会到心情愉快、酒后话多、感到紧张疲劳等全消，正是在这种体验的支 配下不间断的每日饮酒，个人对酒的渴求越来越重；2、耐受性为达到初期饮酒的体验， 饮酒量逐渐增大，病人常想处于醉酒状态，出现不讲卫生、不关心周围及家人的表现；3、 躯体依赖断饮时出现戒断综合症即已形成躯体依赖，这时断饮可出现程度不一的躯体和 精神症状。为满足渴求及不出现戒断症状的痛苦体验，依赖者可不顾及时间、地点及周围 情况而饮酒。重者把饮酒变成一切活动的中心，人格发生变化；4、心理依赖即是对酒 的渴求，这种渴求程度随饮酒时间增长越来越大，以致断饮即会出现戒断现象。为满足渴 求心理，免除戒断现象出现，出现四处觅酒行为；5、戒断综合征早期表现为焦虑、抑 郁、恶心、呕吐、纳差、发冷、出汗、心慌、脉频不齐、眠差、恶梦、部分有高血压，随 着进展出现震颤、幻觉、意识障碍、癫痫发作等；6、躯体并发症酒精对全身细胞均有 毒性，除对中枢神经、周围神经有损害外，对肝胆、胃、心、肾等亦有损害。
戒酒是指酒精依赖者戒除反复和大量饮酒的恶习。对酒精依赖者进行戒酒治疗，主要 包括三个阶段脱酒、康复、抗复饮。(1)脱酒为减轻酒精依赖者停饮后出现的戒断反 应，给予药物治疗或控制其出现戒断反应的过程。脱酒是戒酒治疗的第一步和基础。(2) 康复脱酒后仍存在心理依赖和一定的躯体依赖，对酒精的渴求反应仍要持续一段时间， 所以对酒精依赖者在脱酒基础上进行药物康复治疗，以巩固脱酒效果，降低心理依赖。(3) 抗复饮是指在完成上述两个阶段后，通过药物治疗提高其抗拒酒精诱惑的能力，降低酒 精渴求程度和复饮率。如何有效、安全、低成本、综合地进行脱酒、康复、抗复饮三个阶 段的戒酒药物治疗已成为人们关注的重点。
虽然对酒精的神经药理学作用和成瘾机制还未了解透彻，但研究发现酒精依赖与一些
3神经递质系统的变化密切相关，如多巴胺(DA)、乙酰胆碱(Ach)、阿片、N—甲基一D —天门冬氨酸(NMDA )、 y—氨基丁酸(GABA)、 5-羟色胺(5—HT)等，治疗酒精依 赖可通过不同的神经递质作用靶点和调节途径而实现。目前美国FDA批准用于酒精依赖 治疗的药物有四种(1)戒酒硫(Disulfimm): 1949年批准，作用靶点为乙醛脱氢酶，其 作用机制是阻断酒精代谢产物乙醛的进一步代谢，但这种阻断会导致乙醛在体内积累，从 而引发恶心、呕吐、头痛、精神萎靡与疲乏感，少数可产生精神异常等不良反应，因而在 临床上的应用受到很大限制；(2)纳曲酮(Naltrexone): 1994年批准，作用靶点为阿片p 受体，作用机制是通过阿片受体的拮抗起到戒酒作用，但这种药物服用时恶心、头痛、腹 痛等副作用明显，加上阿片受体拮抗作用能导致镇痛疗效散失，临床上的治疗效果有一定 局限性；(3)阿坎酸钙(Acamprosate): 2004年批准，作用靶点为NMDA和GABA受体， 它为牛磺酸的衍生物，是一种GABA受体激动剂，同时对NMDA受体具有抑制作用，该 药能避免戒酒者复发，但服用成本较高，常见的副作用有头痛、腹泻、胃肠气胀或恶心等； (4) Naltrexone Depot: 2006年批准，作用靶点为阿片p受体，作用机制是通过阿片受体 的拮抗起到戒酒作用，但这种药物导致镇痛疗效散失等其它副作用有待进一步研究。近年 来，成瘾过程中神经递质的变化和某些神经递质间相互作用关系的研究己取得了较大的进 展，这些进展为酒精依赖治疗药物的研发提供了新的切入点和新的思路，具体表现在以下 几个方面。
一、M受体及其拮抗剂
几乎所有存在滥用潜力的化学物质都有一个共同特性，即服用后引起中脑边缘系统等 脑区DA增加和Ach减少，实现药物的奖赏和强化作用。而急性戒断期将导致Ach增加和 DA减少，进而改变原有DA和Ach之间平衡，产生药物戒断症状和渴求。
酒精可导致中脑边缘系统某些神经递质的变化并进而影响某些神经递质系统之间的 平衡关系。酒精依赖患者在酒精陶醉时DA水平增加而在戒断症状发作时DA水平下降。大 鼠酒精依赖动物模型试验结果显示，酒精戒断症状发作状态下，大鼠脑内DA水平下降而 Ach水平增加，该现象与纳洛酮催促戒断症状的结果一致。此结果提示能有利于改变戒断 症状和渴求中出现高水平Ach和低水平DA，重新维持DA和Ach之间平衡的药物可能有利于 酒精依赖的治疗。抗胆碱能药物能降低Ach水平，使其在低水平上维持与DA的平衡，这类 药物以M受体拮抗剂盐酸苯海索(Benzhexol Hydrochloride)最为常见。盐酸苯海索的作用 在于选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路，抑制Ach亢进，而对外周抗胆碱作用较弱，从 而相应提高脑内DA效应，有利于维持或恢复DA和Ach两大递质系统的平衡，有直接抑制副交感神经系统和解除肌痉挛作用。临床适应症上盐酸苯海索用于帕金森病、帕金森综合 症，也可用于药物引起的锥体外系疾患。临床适应症上未见盐酸苯海索用于酒精戒断综合 症的治疗。
二、 GABAB受体及其激动剂
酒精依赖者在戒断期引起帕金森样的锥体外系疾病，主要表现为震颤、运动迟缓、肌 张力障碍、肌阵挛、流涎、植物神经功能障碍(汗液、唾液及皮脂分泌过多等)。GABAB 受体的激动剂可以减少这类症状并降低对药物的渴求，GABAB受体激动有可能成为酒精 依赖新的治疗靶点。GABAB受体激动剂中最为常见的是巴氯芬(Baclofen),传统上一直作 为解痉药。该药通过激动GABAB受体而使兴奋性氨基酸如谷氨酸、门冬氨酸的释放受到抑 制，从而抑制单突触和多突触反射在脊髓的传递而起到解痉效果。临床适应症上巴氯芬用 于缓解由有关疾病引起的骨骼肌痉挛，临床适应症上还未见巴氯芬用于酒精依赖的治疗。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术之不足，提供一种用于酒精依赖患者的脱酒、康复、抗 复饮综合治疗的化学药复合物制剂。
本发明多年研究探索发现，酒精成瘾者在依赖期间中脑边缘Ach释放增加、DA活性 减少、GABA流出减少。酒精依赖至少涉及Ach、 DA、 GABA能三个神经递质系统，减 少Ach释放、增加DA活性、提高GABA流出可改善酒精依赖。然而与成瘾相关脑区的 Ach能神经元与GABA能神经元存在平行作用的关系，M受体的拮抗可减少GABA的释 放、而GABA受体的激动可增加Ach的释放。因此，如果只单独使用M受体拮抗剂将导 致GABA能系统的抑制进而减少GABA的释放，而如果单独使用GABAB受体的激动剂可 导致Ach能系统的活跃进而提高Ach释放，这两种情况都是酒精依赖治疗过程中所不希望 发生的，理想的戒酒药物应该是M受体拮抗和GABAB系统激活的综合调节。本发明通过 M受体拮抗与GABAB受体激活的综合调控最终达到脱酒、康复、抗复饮三个阶段的治疗 效果。
本发明的M受体拮抗剂为盐酸苯海索，GABAB受体激动剂为巴氯芬。 本发明的化学药复合物制剂采用的原料为巴氯芬原料药、盐酸苯海索原料药、辅料 (淀粉、预胶化淀粉、糊精中的任何一种)，原料有效成分重量比为巴氯芬为0.3 15%、 盐酸苯海索为0.05 5%、辅料为80 99.65%。
可按常规方法制成片剂，也可是改变辅料后按常规方法制成的其它剂型。 酒精依赖患者每天服用三次(早、中、晚)。根据依赖程度，第一天每次服用1片(药含量10mg)，第二天至第四天每次服用1-2片(药含量10-20mg),第五天至第七天每次服 用1片(药含量10mg)。
本药经酒精依赖大鼠模型戒断症状综合评分药效学实验，结果表明与酒精组撤出酒精 六小时比较，药物组在浓度为0.18 0.55 g/kg (相当于人每日服用药含量20 60mg)范围 内、给药两小时后能显著性降低大鼠戒断症状综合评分值，结果见图l。
本药经小鼠酒精依赖条件性位置偏爱(CPP)药效学实验，结果表明药物组在浓度为 0.18~0.55 mg/kg (相当于人每日服用药含量20 60mg)范围内，服药第二天后均能显著减 轻小鼠对酒精的位置偏爱效应，提示药物组可能具有减弱觅酒行为及心理渴求，结果见图 2。
本药经47例酒精成瘾者试用，根据症状轻重程度每日服用药含量20 60毫克，连续服 用七天，通过对戒断症状评分量表、焦虑评定量表、不良反应评分量表等指标的统计学分 析，结果表明药物组与25例安慰剂组比较，服药第二天戒断症状评分显著性降低(P〈0.01); 服药第三天焦虑量表评分显著性下降(P<0.01);服药前与服药七天每天比较，不良反应 评分均无显著性差异(P〉0.05)。
本发明的优点在于 一药多用，可综合起到酒精依赖患者脱酒、康复、抗复饮的治疗 效果，且副作用小、治疗效果显著。
图1为本发明药物组酒精依赖大鼠模型戒断症状综合评分药效学实验。 图2为本发明药物组小鼠酒精依赖条件性位置偏爱(CPP)药效学实验。
具体实施例方式
实施例1:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药盐酸苯 海索、辅料为淀粉或预胶化淀粉、糊精中的任何一种，原料的重量配比为巴氯芬为2.4 %、盐酸苯海索为0.6%、辅料为97%，用常规设备及工艺制成片剂。
实施例2:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药盐酸苯 海索、辅料为预胶化淀粉，原料的重量配比为巴氯芬为1%、盐酸苯海索为0.2%、辅料 为98.8%，用常规设备及工艺制成胶囊剂。
实施例3:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药盐酸苯海索、辅料为糊精，原料的重量配比为巴氯芬为0.3%、盐酸苯海索为0.05%、辅料为 99.65%，用常规设备及工艺制成颗粒剂。 实施例4:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药盐酸苯 海索、辅料为淀粉或预胶化淀粉、糊精中的任何一种，原料的重量配比为巴氯芬为15 %、盐酸苯海索为3%、辅料为82%，用常规设备及工艺制成片剂。
实施例5:
制剂采用的原料为GABAB受体激动剂原料药巴氯芬、M受体拮抗剂原料药盐酸苯
海索、辅料为预胶化淀粉，原料的重量配比为巴氯芬为1%、盐酸苯海索为4%、辅料
为95%，用常规设备及工艺制成胶囊剂。
权利要求
1、一种治疗酒精依赖的化学药复合制剂，其特征在于该化学药复合物制剂由GABAB受体激动剂巴氯芬原料药、M受体拮抗剂盐酸苯海索原料药、辅料组成，原料的重量配比为巴氯芬0.3～15％、盐酸苯海索0.05～5％、辅料80～99.65％。
2、 根据权利要求1所述的治疗酒精依赖的化学药复合制剂，其特征在于辅料为淀粉、 预胶化淀粉、糊精中的任何一种。
全文摘要
本发明是一种治疗酒精依赖的化学药复合制剂。本发明的化学药复合物制剂特征在于该化学药复合物制剂由GABA<sub>B</sub>受体激动剂巴氯芬原料药、M受体拮抗剂盐酸苯海索原料药、辅料组成，原料有效成分重量比为巴氯芬为0.3～15％、盐酸苯海索为0.05～5％、辅料为80～99.65％，按常规方法制成片剂或其它剂型。本发明的化学药复合物用于酒精依赖性患者的脱酒、康复、抗复饮方面的治疗，治疗效果显著，且副作用小。
文档编号A61P25/32GK101559054SQ20081005828
公开日2009年10月21日 申请日期2008年4月15日 优先权日2008年4月15日
发明者袁才蔚 申请人:袁才蔚