专利名称：急性白血病和骨髓异常增生综合征的组合治疗的制作方法
急性白血病和骨髓异常增生综合征的组合治疗本申请系申请日为2002年11月6日、申请号为02830140.4、发明 名称为"急性白血病和骨髓异常增生综合征的组合治疗"的发明专利申 请的分案申请。发明领域提供了治疗急性白血病，特别是急性骨髓性白血病以及骨髓异常增生 综合征的治疗方法和药物组合。治疗方法和药物组合联合采用了抗-CD33 细胞毒性缀合物与至少一种选自蒽环霉素和嘧啶或者喋呤核苷类似物的化 合物，^r^地，吉妥单抗(gemtuzumabozogamicin)，柔红霉素和阿糖胞苷。发明背景急性白血病一般是快速发展的白血病，其特征为源自造血干细胞恶性转化的克隆的母细胞替代正常的骨髄。目前有两种急性白血病，即急 性成淋巴细胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML)。 ALL是儿童中最普遍的恶性肿瘤，但是青年人也会发病且在成人中有第二个较低峰值。 AML，也称急性髓性白血病和急性髓细胞性白血病，是成人中更为常见的 急性白血病且随年龄增长其发病率增加，但是AML也会发生在儿童中。 对于两种急性白血病，治疗的根本目的是实现完全緩解，临床异常特征 消退，恢复正常血细胞计数和骨髓的正常血细胞生成，其中母细胞<5%, 嗜中性粒细胞计数M, 000-1， 500，血小板计数MOO， 000,并且白血病克 隆消失；然而，治疗ALL和AML的药物疗法已经跟以前不同了。 The Merck Manual, Sec. 11， Ch. 138(17thed. 1997); Estey， E. ， Cancer (2001) 92 (5 ) : 1059 - 1073。初始治疗旨在诱导緩解。治疗AML与治疗ALL的主 要区别在于AML患者对更少的药物产生反应且复发率高。完全緩解的AML患者比没有完全緩解的患者活得更长久。只有 完全緩解的患者是潜在地治愈了 ，如果他们的完全緩解维持至少三 年的话。Estey， E. , Cancer (2001) 92 (5): 1 059， 1060。 AML患者 的緩解诱导率在50到85% ,而超过50岁的患者，尤其是那些超过 65岁的患者则较难获得緩解。低百分比(20 - 40 % )的患者会长期 无病存活，且所述百分比在骨髓移植治疗的年轻患者中上升到40-50%。继发性AML患者预后不良。The Merck Manual, Sec. 11，Ch. 138(17th Ed， 1997),治疗AML存在很多问趙，因为正常干细胞前体对所用的试刑敏 感，并且针对拔性白血病克降的治疗会导致正常千细胞库被部分破 坏，通常强的化疗可能诱导緩解.有人称最多80%的年轻患者及大 约50%的老年患者(他们构成了 AML患者的主体)能达到完全緩解， 但是患者在诱导过程中承受严重的嗜中性白细胞减少症的痛苦，且 緩解率在一定程度上取决于辅助护理的标准.有不利预后因素的患 者的援解率较低，所述因素诸如弱体质、脊徵发TT不良或者抗瘤刑 的继发AML、白细胞计数高、广谦抗药特征以及不利的细胞遣传学. Liiwenberg, B.,等人，N. Engl. . J. Med. (1999) 341: 1051-62; Correction.同上；1484.尚未满足的最大的医疗需求存在于70岁 以上的AML患者中.对这些老年AML患者，完全緩解可能比较困难， 但是改善他们的生活质量是治疗要达到的目的.已经确立的疗法基于阿糠胞苷(一种嘧啶核苷类似物)和蒽环審 素柔红審素.Lftwenberg, B.，等人，N. Engl. . J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction.同上；1484; Burnett, A丄& Eden 0. B,, Lancet (1997) 349:270-275; Hidd。mann, W.，等人，J, Clin. Oncol. (1999) 17:3569-76.最初成功的疗法也包括了现仍被某些医疗中心 使用的械鸟嗜呤，尽管主流观点认为它并不带来額外的优势并且疏 鸟嘌呤已经被从很多诱导方隶中去除.柔红莓素的替代物包括依达 比星和米托葱敏.Liiwenberg, B.，等人，N, Engl. . J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction.同上；1484.依托泊苷已被加入到阿糖 胞苷和柔红霉素诱导方案中，在年轻患者中效果有提高.治疗AML的基本诱导疗法包括连续7天静脉内(IV)输注阿糖胞 苷，在此期间静脉内施用蒽环審素比如柔红審素或者依达比星3天， 通常在最初的3天施用.The Merck Manual, Sec. 11， Ch， 138(17" ed. 1997).这种被广泛采用的治疗AML的疗法被称为3十7疗法，且 能得到60 - 80 。/Q的完全緩解芈.DeNuUy Brown, P.，等人，Leukemia (1997) 11: 37-41.治疗通常导致显著的骨链抑制，通常在骨號恢复 前维持很长时间.这两种药物的其他不利结果包括化学珠网膜炎、 心肌毒性以及神经毒性，诱导疗法可以重复，通常总共最多3次， 以达到緩解.在重复诱导疗法前，在完成上一个谦导疗法后的十四天后要做一个骨拔分析，如果骨拔已经被清除，即，有完全的反应， 那么医生应该等到患者的外周血细胞计数恢复以后再施行另一个谦 导疗法.如果骨鍵分析显示疾病依旧存在，即，有部分或者最小的 反应，那么可以重复诱导疗法而不必等患者的外周血细胞计数恢 复，所以，对于一个完全反应者来说，两个诱导疗法间的等待期为 二十八到三十五天，对于部分反应和表小反应者为十四到二十一天.对于AML复发的患者，阿栅胞苷和柔红霉素的标准诱导治疗没 有产生好的反应率， 一舦"OX,且这些患者的预后差.病情得到援解后，可以采用使用相同葯物或者其他葯物袪除疾病 的笫二个治疗方案，被称为巩固疗法.但是，很高百分比的悉者受 到病情复发的折磨，即使在緩解后与巩園化疗联用时也是这样.De Nully Brown, P.,等人，Leukemia (1997) 11: 37-41.当前的趁势倾向于采用更强的诱导疗法.有人报导与标准剂量的 阿糖胞苷相比，在袭多6天中每天以袭多每隔12小时3g/n^的刑量 使用离刑量的阿糖胞苷刑重(用柔红霉素和依托泊苷)改善了第一 次緩解持续期及无疾病存活.Bishop, J. F.，等人， Blood(1996) 87: 1710-1717.谦导周期的时间安排也许同样重要与 标准的14天或者更多的时间间隔相比，増强的时间安排(其中第二 个循环在笫一个循环后IO天进行)提高了无病存活，尽管出现了更 多的毒性相关的死亡.Woods, W.G., 等人，Blood (1996) 87: 4979-4989.援解一旦被诱导，进一步治疗(瑗解后治疗》对防止复发是必不 可少的'Lfiwenberg, B.，等人，N. Engl. . J. Med. (1999) 341:1051-62; Correction.同上j 1484j Burnett, A丄& Eden 0. B., Lancet (1997) 349:270-275; Hiddenmtm, W.，等人，J. Clin. Oncol, (1999) 17:3569-76，观点包括进一步化疗，或者异源或者自体骨號 移植.根振这些观点，当应用于患者的第一次緩解时，大约50%的 长期存活也许是能达到的.但是，采用何种现点还存在争议.最成 功的化疗方案使用高剂量阿糠胞普最多四个疗程，且从存活方面看 起来与骨瓶移植相当.Mayer, R.J.等人，N. Engl. J. Med. (1994) 331:896—903; Cassileth, P. A.，等人，N. Engl. J. Med. (1998) 339:1649-1656,所以，有人支持増强緩解后期化疗的方案，把移植留给后续的复发，尤其是那些具有有利的细胞遣传学的患者.Edenfield, W, J & Gore, S. D. ， Se迈in. Oncol. (1999) 26:21-34, 治疗AML使用的另一个葯物是吉妥单抗(Mylotarg ). 2000年 5月吉妥单抗在美国获准治疗60岁或以上的不能考虑其他细胞毒性 化疗务选方案的患者首次复发的AML. 9mg/m'的吉妥羊抗以两小时餘 脉内输注的方式施用.笫二刑可在十四天后施用.虽然许多接受吉 妥单抗的患者都已达到完全緩解，然而相当数量的患者血小板恢复 延迟或者血小板恢复不完全.Physician's Desk Reference (56" ed. 2002),可能会致命的肝势脉梗阻症(VOD)已经发生在吉妥单抗治疗 后进行了干细胞移植的患者当中.Tack, D,K.等人，Bone Marrow Transplantation (2001) 28 (9): 895-897.也有人在2001年7月拫 道，接受了吉妥单抗没有进行干细胞移植的患者发展显箸肝脏毒性 的危险和可能的发病率或死亡率上升了差不多10%,尽管其中大多 数患者接受了之前未经检验的组合或者己经超出标明的使用范围的 吉妥单抗，Giles, F. J.,等人，Cancer (2001) 92 (2): 406-413. 正如标准的阿糖胞苷-柔红審素诱导疗法，AML复发患者对吉妥单抗 治疗的反应率可能<40、吉妥羊抗组合治疗已有人尝试并取得有限的成功.在一项研究 中，通过在笫l天和第15天9迈g/m'剂量的吉妥羊抗2小时静脉内输 注向此前未对AML进行治疗的老年患者施用，在对吉妥单抗反应进 行评价后的7天内(最后一次输注后的第28天和第35天之间)施 用一个或两个疗程的MICB(米托蒽敏，阿糖胞普和依托泊脊).显著 的非血液不利结果包括V0D(6W、心律不齐(6X)和感染(24X)等，整 个谏导程序结束时，13名患者完全緩解(38.2 0, 3名实现了血小板 恢复不完全的完全緩解(8.8W，总体反应芈为47%,相对現存AML 治疗没有改进.A肌dori, S.,等人，"Sequential Administration of Gemtuzumab Ozoga边icin (GO) and Intensive Chomotherapy for Remission Induction in Previously Untreated Patients with AML over the Age of 60: Interim Results of the BORTC Leukemia Group AML-15A Phase II Trial," Blood ,1) 98:587a,在另一項研究中，预后不良的AML患者(>70岁，毒性照射后脊 赋发育不良、白血病仍在发展)或者按照名为"AML 9503"的方案治疗，该方案中患者接受两次化疗"脉冲"，每次由2 gm/m'阿糖胞苷 (高剂重阿糖胞苷)于时间-0和时间-12小时时施用，且施用笫 二刑阿糖胞苷后立即施用35 mg/m'的米托蒽敏组成，96小时后施用 笫二个"脉沖"，或者按照名为"AML 9798"的方隶治疗，该方案中 患者接受两次化疗"脉冲"，每次由2 gm/n^阿糖胞苷于时间-O和 时间-12小时时施用，且施用第二刑阿糖胞苷后立即施用35 fflg/m2 的米托蒽班组成，96小时后施用笫二个"脉冲"，然后施用氨辨丁. 而AML 9703完全緩解率为30%,而AML 9798为40%.如果化疗改 成在笫一个化疗脉冲前3天加入量为9mg/n^的单刑吉妥羊抗，如此 治疗的四个难治愈的AML患者中有两个进入完全援解.Preisler， H，. D.，等人，"Synergistic Antiloukemia Effects of Mylotarg and Chemotherapy in AML," Blood (2001) 98:193b.在一項可行性研究中，<60岁的患者接受H-DAT 3+10疗法(第 1、 3、 5天45mg/鹏2柔红審素；第1 - 10天每天两次(bd ) 400 mg/m2 阿糖胞苷；第l-10天每天两次100mg/迈'硫乌嘌呤)和吉妥羊抗(第 1天3或6叫/迈1以2小时输注施用).第二个疗程为H-DAT 3+8, 吉妥单抗刑量与疗程l相同.虽然两个疗法中都能耐受3 mg/n^和6 mg/^刑量的吉妥单抗，但当笫一疗程施用的吉妥羊抗为6 mg/m'时 可见肝脏毒性升高，因此决定从那以后第1和第2疗程使用3 fflg/m' 吉妥单抗，Kell， J.W.，等人，"Effects of Mylotarg" (Ge迈tuzumab 0zogamicin， GO) in Combination with Standard Induction Chemotherapy in the Treatment of Acute Myeloid Leukaemia (AML): A Feasibility Study,"Blood(2001) 98: U3a-124a,在进一步研究中，<60岁的患者接受H-DAT 3+10 (第1、 3、 5 天每天一次静脉内緩慢推进50mg/n^柔红審素；笫1-IO天每天两次 静脉内推进200 mg/m，阿栅胞苷；第1 - 10天每天两次口服100 mg/边' 疏乌嘌呤)或者S-DAT3+10(笫1、 3、 5天每天一次脊脉内緩慢推进 50mg/n^柔红審素；笫1 - 10天每天两次静脉内推进100 mg/m2阿糖 胞苷；笫1 - 10天每天两次口服100 mg/m'疏乌噪呤)外加3或者6 mg/r^的吉妥单抗作为诱导治疗.H-DAT3+8(第1、 3、 5天每天一次 静脉内緩慢推进50mg/m'乘红莓素；第1 - 8天每天两次静脉内推进 200 rag/m2阿糖胞苷；笫1- 10天每天两次口服100 mg/m'疏乌,呤)或者S-DAT 3+8 (第1、 3、 5天每天一次静脉内緩慢推进50边g/m'乘 红審素；第1-8天每天两次静脉内推进100 mg/m3阿糖胞苷；第1 -10天每天两次口服100 mg/n^疏乌嘌呤)的笫二个疗租在具有或者 不具有3fflg/ffl'吉妥单抗时施用.巩固治疗由MACB(MACE:每天一次一 小时输注100 mg/m'的Amsacarine(第l-5天于5%葡萄棘溶液中)', 第1 - 5天每天一次连续静脉内输注200mg/迈1阿糖胞苷，第1 - 5天 每天一次一小时静脉内输注100mg/ffl2依托泊苷)的化疗組成，其中 具有或不具有3mg/D^的吉妥单抗.笫一疗程和笫二疗程接受了吉妥 单抗的患者有血液学上复原延迟和VOD,其中一人死亡.6叫/边i吉妥 单抗刑量也与升高的肝脏毒性相关.得出的结论是3mg/m'吉妥单抗 可与H-DAT 3+10—起在第一疗程中施用，可与MACB在第三疗程中 施用，但是诱导中两个吉妥单抗疗程或者吉妥单抗刑量増加到6mg/ai1 与升高的毒性相关，不推荐使用.Burnett, A丄和"11， J. ， "The Feasibility of Combining I边迈unoconjugate and Chemotherapy in AML," Hematology J, (June 2002) Vol. 3, supp. 1, p. 156.在另一項评估安全性和有效性的初步研究中，将吉妥羊抗在与阿 糖胞苷的组合治疗中施用于大于60岁的新发和复发/难治愈的AML 患者.通过在第1至7天以100 uig/inV天的重进行连续输注的阿糖 胞苷，以及在第1和15天以6 mg/mV天的量的吉妥单抗进行连续输 注未对6个患者进行治疗，尽管所迷組合被很好的耐受，但4名患 者死亡.为了减少诱导疗法后骨徵抑制的持续时间，在第1和8天 施用了吉妥单抗，第l天的用童为6mg/m2，笫8天的用重为4 mg/m'. 在进行了治疗的7名患者中，3名实现了完全的援解，Durrant, S. 等人，Proc. A迈er. Soc. Clin. Oncol. (2002) 21: 271 a,为了评定吉妥羊抗作为AML組合治疗的一部分的安全性和有效. 性，曾在美国开展了組合吉妥单抗、阿糖胞苷和柔红審素的1/11期 研究.研究的I期部分于2000年10月开始，初步报告电子版发表Meeting并于2001年11月7日印刷.DeAngclo, D,，等人， "Preliminary Report of the Safety and Efficacy of Gomtuzumab Ozogamicin (Mylotarg敏)Given in Co迈bina"on with Cytarabine andDaunorubicininPatientswithAcute MyeloidLeukemia", Blood (2001) 98:199 (b).该报告描迷了笫1至7天连续 输注100 mg/mV天阿糖胞苷，笫l至3天施用"迈g/边'柔红審素以 及第4天施用6 ojg/n^吉妥单抗(刑量组l)治疗三名患者， 一名新发 (denovo)AML，两名复发/难治愈的AML.该組合能被很好地耐受， 没有观察到剂量限制毒性(DLT)，且两名患者达到緩解.随后三名复 发/难治愈的AML患者加入到下一个刑量组，该组的吉妥单抗剂量提 高到9 mg/m1 (刑量组2)，此组合能被很妤耐受，但三名患者全部 为无反应者.增加的6名患者，三名新发AML而三名为复发/难治愈 的AML，参与到9mg/in'剂量水平试验中.治疗又一次被很好地耐受， 且未见DLT.但是出现两起3级非药物相关的ALT/AST升高和两起4 級非药物相关呼吸困难发作.所有三名新发AML患者都达到了緩解 并且分別在笫26， 28和36天复原到ANC>1500/>L和血小板 >100， 000/nL.然后患者加入到下一个刑量组，其中阿糖胞苷的刑量 增到200mg/mV天(刑量组3).組合输注疗法能被很好地耐受，但是 进入该组的6名患者中有4名观察到了 DLT,—名难治愈的AML患者 在完成诱导治疗后不久就发展为了肝脏VOD并于笫28天死亡.另一 名新发AML患者于第24天因心搏停止死亡并且也有可逆的3级ALT 升高.根据前面的结果推论，増加的6名患者应加入到刑量组1以 扩展安全性数据，且如果发现100mg/鹏7天阿糖胞苷、45 og/m'柔红 審素和6mg/^吉妥羊抗的组合能在这一扩展組中被很好耐受，那么 该研究的1I期部分启动，且有大约45名新发AML患者加入.DeAngel0, D,，等人，见上文.基于加入I期研究部分有限数量的患者不能确定 100mg/mV天阿糖胞苷、45边g/边'柔红審素和6 mg/n1吉妥羊抗的組合 的功效，也不能确定这种組合相对于AML标准化疗的功效.骨钛异常增生综合征(MDS)为一組综合征(白血病前期，顽闺性贫 血，Ph-阴性慢性徵细胞性白血病，慢性骨徵单核细胞性白血病，特发 性骨链化生)，常见于>50岁的患者，其发病芈不明，但是一直在増 长，可能部分归罔于人群中老年人口比例的上升以及治疗相关性的 白血病的増加.接触苯和放射可能与其发展有关，在一些继发白血 病的前期(例如，接触葯物或者毒物后)，可见改变的或者缺陷的细胞 脊髄发貫不良的诊断特征.The Merck Manual. Sec， 11， Ch. 138(17th ed, 1997).MDS的特征是造血细胞克隆增殖，包括红细胞类、骨lt的以及巨 核细胞形式.骨拔正常或者细胞过多，并且无效的血细胞生成造成 多种细胞减少症，表常发生的是贫血.细胞生产棄乱也与骨tt和血 液中细胞形态异常相关，可能会发生骨lt外造血，导致肝大和脾大. 骨號纤维化偶尔出现在诊断中或者可能在MDS进程中发展，MDS克隆 不穗定且易发展成AML, MDS患者的预后很大程度上取决于FAB分类 以及任何相关疾病.顽固性贫血患者或者伴有铁幼粒红细胞的顽闺 性贫血患者不太可能发展成更侵入性的形式，可能会死于不相关的 原因.The Merck Manual, Sec. U, Ch, 138 (17th ed, 1997),现在还没有建立起MDS的治疗方法.治疗为支持性的，对流血进 行RBC输血、血小板输血，对感染进行抗生素治疗.在一些患者中， 细胞因子治疗(促红细胞生成章支持红细胞(red blood)中心的需 要、粒细胞集落剌激因子支持管理严重的症状性粒细胞减少症，如 果可以，血小板生成素支持重症血小板减少症)可作为重要的造血 支持物.对>50岁的患者不推荐进行弄源骨链移植.集落刺激因子(例 如，粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激闳子)増加了 嗜中性粒细胞计数，且促红细胞生成素增加了 20到25%病例中的 RBC生成，但没有显示出存活优势.如果考虑了年龄和核型，MDS对 AML化疗的反应与AML类似.The Merck Manual. Sec. 11， Ch. 138(17th ed. 1997).因而，需要有对急性白血病或骨lt异常增生综合征患者的改进治 疗，所迷治疗将产生更高的完全緩解率，从而増加这些患者的存活 希望.已令人惊讶地发现，采用抗-CD33细胞毒性緩合物与蒽环審素 和嘧啶或嘌呤核苷类似物的組合治疗与柔红審素和阿糖胞苷的组合 治疗相比，或与单独的吉妥单抗相比在功效上有显箸的改善，所述 组合治疗中具体地分別为吉妥羊抗、乘红霉素和阿胞糖苷.发明概述本发明提供了一种治疗急性白血病或者MDS的方法，包括给需要 所述治疗的患者組合施用一种抗-CD33细胞毒性蜒合物与至少一种 选自蒽环霉素和嘧啶或者嘌呤核苷类似物的化合物，用量能有效改 善所迷急性骨fl性白血病或者所迷骨拔并常増生综合征，治疗的急性白血病优选AML.在优选的实施方案中，抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选 自卡奇審素(calicheamicin)和espera迈icin,在另一个优选的实施方案中，蒽环霉素选自阿審素、柔红審素、 依达比星、阿克拉審素、佐乘比星、米托蒽敏、表柔審素、洋紅審 素、诺加莓素、美洛格瑞、》*柔比星(pitarubicin)和戊柔比星.在另 一个优选的实施方隶中，嗜啶或者嘌呤核苷类似物选自阿栅 胞苷、吉西他滨、三氣尿苷、环胞苷、依诺他宾、氣杂胞苷、脱氣 氣尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氣氮杂胞苷、 氣尿苷、氣达拉滨、谷氏茵素、嘌呤審素、喃象啶、噻唑呋啉和杀 结核菌素.本发明进一步提供了一种治疗急性白血病或者MDS患者的方 法，包括向患者施用(a)吉妥单抗，用量为每天约3迈g/m'到约 9mg/ra'; (b)柔红審素，优选盐酸柔红審素，用重为每天约45mg/in' 到约60mg/m2; (c)阿糖胞脊，用量为每天约100mg/ni:到约200迈g/m、在一个优选实施方案中，吉妥羊抗用重为每天约6mg/m1.在另一个优选的实施方案中，乘红雾素，优选盐酸乘红審素，用 量为每天45迈g/迈'.在另一个优选的实施方隶中，阿糖胞普用量为每天100mg/m'.本发明进一步提供了一种治疗急性白血病或者MDS综合征的方 法，包括给需要的患者施用(a)—天吉妥单抗，用量为每天约3mg/m' 到9mg/m2; (b)三天柔红審素，用量为每天约45mg/m'到60mg/iB2; (c) 至少七天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/ini到200mg/ml.在一个优选实施方案中，在施用阿糖胞苷的最初三天施用柔红審 素，优选施用量为每天45mg/mz.在另一个优选的实施方案中，阿糖胞苷施用十天，更优选施用七 天，优选用量为每天100mg/m'.在另 一个优选的实施方案中，在向患者施用阿糖胞苷的第四天向 患者施用吉妥单抗，优选用量为6mg/^.在另一个优选的实施方案中，通过连续输注施用阿糖胞苷，通过 静脉内快速灌注施用柔红審素，优选盐酸柔红審素，通过2-小时输 注施用吉妥羊抗，急性白血病或者MDS患者緩解的 诱导的药物组合，包括(a)抗-CD33细胞毒性緩合物，其中抗-CD33 细胞毒性綴合物中的细胞毒素选自卡奇審素和esperamicin; (b) 选自阿霉素、柔红審素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托 蒽班、表柔審素、洋红霉素、诺加審素、美洛格瑞、吡柔比星和戊 柔比星的蒽环審素；以及(c)选自阿栅胞苷、吉西他滨、三氣尿苷、 环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧象尿苷、喷司他丁、溴尿苷、 卡培他滨、克拉屈滨、脱氣氣杂胞苷、氣尿苷、氣达拉滨、谷氏菌 素、嘌呤審素、喃氣啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核 苷类似物.本发明进一步提供了一种增强急性白血病或者MDS患者緩解的 谦导的药物组合，包括吉妥单抗，用量为每天约3mg/m'到约9mg/oi', 优逸每天6mg/m"柔红審素，优选盐酸柔红霉素，用重为每天约 45mg/n^到约60mg/ml，优选每天45mg/n、以及阿糖胞脊，用量为每 天约100迈g/ra'到约200rag/mJ，优选每天lOOmg/m1.本发明进一步提供了一种治疗惠性白血病或者MDS的方法，包括(a) 向需要治疗的患者施用笫一疗程的治疗，包括(i)施用 一天抗 -CD33细胞毒性級合物，其中其中抗-CD33细胞毒性緩合物中的细胞 毒素选自卡奇審素和esperainicin; (ii)施用选自阿審素、柔紅審 素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽敏、表柔審素、洋 红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环審素， 最多三天；以及(iii)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三象尿普、环 胞苷、依诺他宾、氣杂胞苷、脱氧象尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡 培他滨、克拉屈滨、脱氣氣杂胞苷、象尿苷、象达拉滨、谷氏苗素、 嘌呤霉素、喃象啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者噪呤核苷类 似物，最多十天；(b) 向需要治疗的患者施用第二疗程的治疗，包括(i)施用一天抗 -CD33细胞毒性壤合物，其中抗-CD33细胞毒性緩合物中的细胞毒素 选自卡奇霉素和espera鹏icin; (i i)施用 一种选自阿審素、柔红審 素、依达比星、阿克拉審素、佐柔比星、米托蒽班、表柔審素、洋 红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的葱环霉素，最多三天；以及(iii)施用选自阿糠胞苷、吉西他滨、三氣尿苷、环 胞苷、依诺他宾、氣杂胞苷、脱氧象尿苷、嘖司他丁、溴尿苷、卡 培他滨、克拉屈滨、脱氣氮杂胞苷、氣尿苷、氣达拉滨、谷氏菌素、 嘌呤審素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嚷呤核苷类 似物，最多十天；(c)向需要治疗的患者施用笫三疗程的治疗，包括(i)施用选自阿 莓素、柔红審素、依达比星、阿克拉審素、佐柔比星、米托蒽敏、 表柔審素、洋红審素、诺加審素、美洛格瑞、吡乘比星和戊柔比星 的蒽环審素，最多三天；以及(U)施用选自阿糖胞苷、吉西他洪、 三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氣杂胞苷、脱氣氣尿苷、喷司他丁、 溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氣氣杂胞苷、氣尿苷、象达拉滨、 谷氏菌素、嘌呤審素、喃氣啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嗜啶或者 噪呤核苷类似物，最多十天.本发明进一步提供了一种治疗急性白血病或者MDS的方法，包括(a) 向需要治疗的患者施用第一疗程的治疗，包括(i)一天吉妥羊 抗，用重为每天约3迈g/W到约9mg/V，优选6mg/m、 (ii)袭多3天 乘红審素，用量为每天约45mg/a^到约60mg/旭2，优选45mg/m';以及 (iii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/迈'到约200mg/ml， 优选100mg/mJ;(b) 向需要治疗的患者施用笫二疗程的治疗，包括(i) 一天吉妥 单抗，用重为每天约3mg/m'到约9迈g/坦、优选6mg/ni、 (ii)最多3 天柔红審素，用重为每天约45mg/m'到约60mg/m'，优选45mg/m';以 及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/边2到约200边g/m'， 优选lOOmg/迈2;(c) 向需要治疗的患者施用笫三疗程的治疗，包括(i)最多3天 柔红審素，用重为每天约45mg/m，到约60mg/m2，优选45mg/m2;以及 (ii)最多十天阿糖胞苷，用重为每天约100mg/o^到约200mg/m2，优 选100迈g/迈2.发明详述本发明提供了有利的用于治疗惠性白血病，诸如AML,以及骨鍵异常增生综合征(MDS)的葯物组合和方法，其采用抗-CD33细胞毒性 缀合物、葱环審素以及嗜啶或者,呤核苷类似物.此处描述的治疗 方法和药物組合在此类患者中提供了比标准的柔红審素和阿糖胞苷 的3+7疗法更高的完全緩解率以及改善的生活质量.令人吃体的 是，采用吉妥单抗、柔红審素和阿糖胞苷的一个优选实施方隶提供 了比标准的柔红審素和阿糖胞苷的3 + 7疗法更高的完全緩解率.将要用此处提出的治疗方法和药物組合治疗的患者是那些未就 诸如AML的急性白血病进行过治疗、并正在进行初次(de novo)治 疗的，正在进行谦导治疗的，正在进行巩闺治疗的， 一次或者多次 复发后正在治疗的和患有MDS的患者.本发明中使用的一种組合物为抗-CD33细胞毒性緩合物，其中抗 CD-33抗体壤合一种细胞毒性抗胂瘤刑或者抗生素，诸如从一种从细 菌棘孢小单抱苗ca lichens is亚种(Wcro迈卯o^JO" ec/r/zfos/wra ssp. ca//cAe/7f")的发酵物中分离得到的卡奇審素，或者 esperamicin. 卡奇審素在美国专利号4， 970, 198; 5， 037， 651;以及 5,079,233中有所描述.Esperamicin在美ffl专利号4, 675,187; 4, 539,203; 4,554,162;以及4, 837,206中有所描述.緩合物的抗 体部分能够特异结合CD-33抗原，所述抗原是一种见于白血病母細 胞以及骨拔单核细胞系未成熟的正常细胞表面的唾液酸依賴性的粘 着蛋白，但在正常的造血干细胞上則没有，并作为向这些靶向细胞 递送细胞毒性试刑的靶向羊位.该抗体连在卡奇審素或者 esperamicin上，当使用N-乙耽基-y卡奇審素的时候，优选用一个 双功能接头连接抗体.此类緩合物以及它们的制备方法在美国专利 号 5, 733,001; 5,739,116; 5,767, 285; 5,877, 296; 5, 606, 040; 5,712， 374;以及5,714,586中有所描迷，此处整体引用作为参考.本发明中使用的抗-CD33细胞毒性級合物的优逸形式为吉妥单 抗， 一种由重组人源化IgG4組成的化疗试刑，所述人源化IgG4为 与卡奇霉素緩合的K抗体.可以买到吉妥单抗Mylotarg (Wyeth Pharmaceuticals, Philadelphia, PA). 吉妥单抗的抗体部分特异 结合CD-33抗原.吉妥单抗含有的氛基酸序列大约98. 3X是人源的. 恒定区和构架区含有人类序列但是互补决定区是从结合CD33的鼠抗 体(p67. 7)衍生来的，该抗体通过一个双功能接头连接到N-乙耽基-Y卡奇審素.吉妥单抗大约有50X的抗体负荷4-6摩尔卡奇審素/ 摩尔抗体.剩余的50*抗体没有连接卡奇霉素衍生物.吉妥羊抗分 子量为151到153 kDa. 吉妥单抗及其制备方法在美国专利号 5， 733，001; 5, 739, 116; 5,767, 285; 5, 877, 296; 5, 606,040; 5, 712, 374;以及5,714, 586中有所描述，此处整体引用作为参考. 当作为治疗AML的羊一试刑疗法时，吉妥羊抗推荐刑重为9mg/ni2, 以两小时静脉内输注施用.单用吉妥单抗的推荐治疗疗程为总共两 刑，每刑间隔14天.在本发明的组合治疗中，吉妥羊抗施用重为每 天约3 mg/m2$ij 9 mg/迈、美国专利号5,773,001第62栏第37-46行以及实施例112中描 述了与基于mg/迈1体表的临床刑重描迷相比，基于卡奇審素当量 (即，10Mg卡奇審素/m'蛋白质)的卡奇審素緩合物，包括吉妥单 抗的剂重.当卡奇審素加到抗体上时，大约为27yg卡奇霉素/边g 蛋白质. 一刑9mg/ m'的吉妥单抗相当于243 pg卡奇審素/ m'蛋白 质。 一刑6边g/ m'的吉妥单抗相当于U2pg卡奇審素/ ffl2蛋白质. 一刑3mg/ m'的吉妥单抗相当于81pg卡奇霉素/ m'蛋白质.本发明中使用的另一个組合物为葱环審素，即一种批癌剂，由3 部分组成一个色素化糖苷配基，一个A基栅和一条側链.葱环霉素 包括阿審素、柔红審素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托 蒽极、表柔審素、洋红審素、诺加審素、美洛格瑞、吡柔比星和戊 柔比星，本见Merck Ind。x(13" ed. 2001).本发明中使用的优选的蒽环審素为柔红審素.柔红審素，也称道 诺霉素，是紫红審素組中一种蒽环審素细胞毒性抗生素，得自波赛链審菌(iy""fo边/cw ptf歸〃M)，它被用于治疗急性白血病.Stedman，s Medical Dictionary (27'h ed. 2002).柔红審素具有4-环蒽环霉素部分，被一个栅普鍵连于一种氛基糠daunosaiiiine. 也 可以从天蓝微红链審(fr。/^o町cw coerw/。oj"ffd油y)中分离柔 红審素且具有以下化学名称盐酸(8S-顺)-8-6耽基-10-[(3-氨基 -2, 3，6-三脱氣-(00-卜来苏-己吡喃糖基)氧]7,8，9,10-四氣-6，8,11-三羟基-1-甲氣基-5,12-并四苯二酮.柔红審素常用盐 酸盐形式，但是刑量以械表示.本发明中使用的柔红審素的优选形式是盐酸柔红審素，即柔红審素的盐酸盐.盐酸柔红審素可以以Cerubidine囟商购(Bedford Laboratories, Bedford Ohio). 也可以用化学名称盐酸(1S， 3S ) -3-乙耽基-l， 2， 3， 4， 6,11-六氣-3， 5,12-三氣基-10-甲氣基-6， 11-二氣并四笨3-氨基-2,3,6-三脱氣-(ot)-来苏己吡喃糖苷来描迷 它。它的分子式为C"H,，N0u . HC1，分子重563, 99.在治疗成人急性 非淋巴细胞性白血病，诸如AML和ALL中，盐酸柔红審素作为单一试 剂使用，已得到40到50K的完全緩解率，并且与阿糖胞苷联用得到53 到65X的完全緩解率，Physician's Desk Reference(56'h ed, 2002〉. 一般地，以静脉内输注二到三天的方式每天一次施用30-45迈g/迈'的 柔红霉素持续三天.高刑重疗法中，每天一次施用50mg/^的乘红霉 素持续三天.柔红審素也可以以柔红審素柠槺酸盐脂质体注射液的形式买 到,如DaunoXomo (Gilead Sciences, Inc. ， Foster City, CA), DaunoXo迈e⑧含有柔红審素的柠樣酸盐水溶液，装于由二硬脂耽砩脂 酰胆碱和胆固醇(2: l摩尔比)脂双层組成的平均直径约45n迈的脂质 栽体(脂质体)胶嚢中.脂质对药物的重重比为18,7:1(总脂质柔红 審素械〉，相当于10:5:1摩尔比的二硬脂跌磷脂耽胆械胆固醉乘 红審素.每瓶DaunoXone⑧含有相当于50mg柔红審素械的柔紅審素 柠樣酸盐，装于由704mg二硬脂耽辨脂酰胆减和168迈g胆闺醉组成的 脂质体胶囊中.包袭柔红審素的脂质体分散在含有2，125ng蔗糖，94 mg甘氨酸和7rag 二水氣化钙的含水质中，总体积25ml/瓶.分散体 的pH为4. 9至6. 0, DaunoXome⑧通过静脉内施用，超过60分钟，剂 量为40mg/m',每两周进行刑重重复.本发明中使用的第三个组合物是嘧啶核苷类似物或者嚷呤核苷 类似物.这些核苷类似物的代表物是阿糖胞苷、吉西他滨、三氣尿 苷、环胞苷、依诺他宾、氛杂胞苷、脱氣氣尿苷、喷司他丁、澳尿 苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氣氣杂胞苷、氣尿苷、象达拉滨、谷 氏菌素、嘌呤審素、喃氣啶、噻唑呋啉和杀结核菌素.麥见Merck Index (13th ed. 2001).本发明中使用的嘧啶核苷类似物优选阿糠胞脊，也被称为阿糖胞或者阿拉伯吹鳴精胞脊(arabinofuranosylcytosine ) 化学上,阿糖胞苷为4-氨基-l-( P )-D-阿拉伯呋喃糖基-2 (1H)—嘧啶W，也被称 为胞嘧啶阿拉伯糖苷(C，H"JMh，分子量243. 22).阿糖胞苷是细胞周 期的期特异性抗肿瘤剂，仅在细胞分裂S期对细胞产生影响.它是 一种阿拉伯糖和胞嘧啶的化合物，抑制DNA的生物合成并因其抗病毒 和抑制肿瘤生长特性而被用作化疗刑. 一舦地，以静脉内恒流榆注 的方式每天一次施用100-200叫/坦1的阿糖胞苷，持续五到十天，一般 七天。也可以以快速静脉内注射的方式每天两次施用100mg/in'体表 的阿糖胞苷.但是，阿糖胞苷可以以每天一次最多3g/B'的量施用. 高刑量疗法中，每12小时以静脉内输注的方式施用最多3 g/fl^的阿 糖胞苷，持续最多6天.阿糖胞苷也可以以阿栅胞普脂质体注射刑如DBPOCYT (Chiron Corporation, Emeryville, CA)的形式买到.DepoCyt⑧为抗代谢物 阿糖胞苷的无菌可注射悬液，装于多泡脂质基顆粒胶囊中.每瓶含 50mg阿糖胞苷.活性成分阿糖胞脊浓度为10mg/Bl，装于顆粒胶囊 中.非活性成分及各自大约的浓度为胆困醉，4. lmg/ail;三油酸甘油 醋，1.2mg/ml; 二油耽鱗脂酰胆械(D0PC) ， 5. 7迈g/ml;以及二棕榈酰 砩脂酰甘油(DPPG), 1.0mg/旭l.产品的pH介于5.5到8.5之间. DepoCyt⑧是鞘内施用的.本发明提供了几种治疗急性白血病或者MDS的方法. 一种方法 中，向患者组合施用抗-CD33细胞毒性壤合物与至少一种选自蒽环審 素和嘧啶或者嘌呤核苷类似物的化合物，葯童能有效改善急性白血 病诸如AML或者MDS的症状.优选地，抗-CD33细胞毒性緩合物中的 细胞毒素是卡奇審素或esperamicin.蒽环莓素优选逸自阿莓素、乘 红審素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽班、表柔審素、 洋红霉素、诺加審素、美洛格瑞、吡乘比星和戊乘比星.嘧啶或者 嘌呤核苷类似物优选选自阿棘胞苷、吉西他滨、三氣尿普、环胞苷、 依诺他宾、氮杂胞苷、脱氣氣尿苷、喷司他丁、溴尿普、卡培他滨、 克拉屈滨、脱氧氛杂胞苷、氣尿苷、象达拉滨、谷氏菌素、>*呤審 素、喃氟啶、噻唑呋啉和异烟肼(tubercid).抗-CD33緩合物中的 细胞毒素袭优选是卡奇審素，蒽环審素最优选为乘红審素或者盐酸 柔红審素，嘧啶核苷类似物最优选为阿栅胞脊.另一个治疗方法中，向急性白血病或者MDS患者施用吉妥羊抗，19用量为每天约3mg/迈'到约9mg/m，；柔红雾素，优选盐酸柔红莓素， 用量为每天约45mg/D^到约60mg/m、阿糖胞苷，用量为每天约 100mg/m'到约200mg/m'.优选地，吉妥单抗施用量为每天约6mg/m1. 柔红莓素，优逸盐酸柔红審素，优选施用重为每天45迈g/m1.阿榜胞 苷优选施用量为每天100ag/m2.另 一个治疗方法中，向急性白血病或者MDS患者施用 一天吉妥单 抗，用量为约3mg/m'到9迈g/i^;三天柔红霉素，用量为每天约45mg/边1 到60迈g/迈"至少七天阿糖胞苷，用t为每天约100叫/012到200mg/迈2. 优选地，在施用阿糖胞苷的最初三天施用柔红審素，优选施用量为 每天45mg/迈1.阿糖胞苷优选施用十天，更优选施用七天，优选用量 为每天100mg/坦'.优逸在给患者施用阿糖胞苷的第四天施用吉妥单 抗，优选用量为6mg/迈'.在一个优选的实施方案中，以连续榆注的 方式施用阿糖胞苷，以静脉内快速瀵注施用柔红審素，优选盐酸柔 红審素，以2小时输注的方式施用吉妥单抗.本发明也提供了用于増强惠性白血病或者MDS患者瑗解谦导的 药物组合物. 一种用于增强急性白血病或者MDS患者緩解谦导的葯 物组合物包括抗-CD33细胞毒性緩合物、蒽环審素以及嗜梵或者噪呤 核苷类似物，抗-CD33细胞毒性緩合物中的细胞毒素可以选自卡奇審 素和esperamicin，蒽环霉素可以选自阿審素、柔红審素、依达比星、 阿克拉霉素、佐柔比星、米托葱班、表柔審素、洋红審素、诺加審 素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星.嘯啶或者嘌呤核苷类似物可 以选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氣尿苷、环胞脊、依诺他宾、氣杂 胞苷、脱氣氣尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱 氣氮杂胞苷、氣尿苷、氣达拉溪、谷氏苗素、嗜呤審素、喃氣啶、 噻唑呋啉和杀结核菌素.另一个药物组合物包括吉妥单抗，用重为每天约3mg/m'到约 妯g/m1,优选每天6 mg/m1,柔红霉素，优选盐酸柔红審素，用量为 每天约45mg/(^到约60mg/m1，优选每天45 mg/m'，以及阿棘胞苷， 用重为每天约100mg/o^到约200mg/m'，优选每天100 mg/迈2.急性白血病和骨徵异常增生综合征的特性需要施用强化疗以讲 导患有这些疾病的患者緩解.在本发明的一个实施方案中，组合治 疗的羊个疗程包括给患者施用治疗有效量的抗-CD33细胞毒性緩合物，连同一种或更多化疗刑，诸如蒽环審素，嘧啶或者嘌呤核苷类 似物.本发明也提供了治疗方法，其中施用多疗程组合治疗，包括抗-CD33细胞毒性級合物和其它化疗刑.这些疗法可以至少施用二到五 个疗程，这取决于施用的葯物，疾病的严重程度以及患者的状况.本发明的另一个治疗方法中，向急性白血病或者MDS悤者施用三 个治疗疗程，第一个治疗疗程中，向患者施用抗CD33细胞毒性蜒合 物一天；蒽环審素最多三天；嘧啶或者嘌呤核苷类似物最多十天. 抗-CD33细胞毒性徵合物中的细胞毒素可以选自卡奇審素和 esperamicin.蒽环審素可以选自阿審素、柔红審素、依达比星、阿 克拉審素、佐柔比星、米托蒽敏、表柔審素、洋红審素、诺加審素、 美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星.嘧啶或者嘌呤核苷类似物可以选 自阿糖胞苷、吉西他滨、三氣尿苷、环胞苷、依诺他宾、氣杂胞苷、 脱氣氣尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈澳、脱氣氣杂 胞苷、象尿苷、象达拉滨、谷氏菌素、Tl呤霉素、喃象啶、噻唑呋 啉和杀结核菌素，重复笫一个治疗疗程作为笫二个治疗疗程，其中 向患者施用抗-CD33细胞毒性級合物一天；蒽环審素最多三天；嘧 啶或者嘌呤核苷类似物袭多十天.可以向患者施用第三个疗程，它 包括向患者施用一种选自阿審素、柔红霉素、依达比星、阿克拉審 素、佐柔比星、米托蒽敏、表柔審素、洋红霉素、诺加審素、美洛 格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环審素最多三天， 一种选自阿糖胞 苷、吉西他滨、三氣尿苷、环胞苷，依诺他宾、氛杂胞苷、脱氣氣 尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氣杂胞苷、 象尿苷、氣达拉演、谷氏菌素、嘌呤審素、喃氧啶、噻唑呋啉和杀 结核菌素的嘧啶或者噪呤核苷类似物最多十天.在治疗急性白血病或者MDS患者的另一个此类方法中，向患者施 用第一个疗程，包括一天的吉妥羊抗，用量为每天约3mg/m'到约 9mg/迈1，优选每天6 mg/m2;袭多三天的乘红霉素，用量为每天约 4Smg/t^到约60ng/m'，优选每天45 mg/m';最多十天的阿棘胞芬， 用量为每天约100mg/m'到约200ng/n2，优选每天100 mg/迈、向患者 施用第二个疗程，包括一天的吉妥单批，用量每天约3mg/in'到约 9mg/m2，优选每天6 mg/m';乘多三天的柔红審素，用重为每天约 45mg/ni'到约60迈g/迈2，优选每天45 mg/m:;最多十天的阿精胞脊，用量为每天约100mg/m'到约200mg/m2，优选每天100 mg/m'.可以向 患者施用第三个疗程，包括最多三天的柔红審素，用量为每天约 45mg/ni'到约60mg/m'，优选每天45 nig/m、最多十天的阿糖胞苷， 用量为每天约100mg/n^到约200mg/边'，优选每天100 mg/迈'.此处公开的令人吃惊的和出乎意料的结果是抗-CD33细胞毒性 綴合物，蕙环審素以及嗜啶或者嚷呤核脊类似物在治疗多种与急性 白血病或者MDS有关的症状中的协同作用的能力."协同"用在此处 是指组合施用这些抗肿瘤组合物带来的益处超过羊独施用组合组分 产生的效果的代数和的一种状况.正如下面的实施例中表明的，抗 -CD33细胞毒性壤合物，蕙环審素以及嘧梵或者嘌呤核苷类似物组合 治疗在治疗急性白血病和提高以完全緩解衡量的有效性方面是协同 的.这种组合治疗具有用更低刑重的抗-CD33细胞毒性緩合物得到同 样结果的优势，从而减少了緩合物带来的毒别作用，改善患者的生 活质量，提高患者存活机会.在使用其它化疗药物的时候，患者个人都会受到治疗医生在认为 合适的方式下的监視.此处描述的组合治疗刑可能与治疗医生认为 必需的免疫抑制刑，增效刑和援解副作用刑一起施用.在治疗实践中，根据本发明采用的试刑的刑量可能会因试刑，接 受治疗的患者的年龄，体重和临床状况以及实施治疗的临床医生或 者执业者的经验和判断以及其它影响选择剂量的因素而有所变化.一般，刑量应足够产生前面定义的完全援解.药物试刑的有效t是 提供临床医师或者其他有资格的观察人员注意到的客現上可鉴定的改善的剂量.为了施用方便和剂量统一，制备这些抗肺瘤化合物刑量 单位形式的组合物特别有优势.此处所用的"刑量羊位形式"是指用 于被治疗患者的羊一刑重的物理离散羊位，每羊位含有预定量的抗 肿瘤化合物，该量是经过计算的，以使其与所需的药物栽体一起产 生期望的治疗效果.此处所用的"药学可接受的栽体"包括任何溶刑， 分散介质，涂层，抗细菌刑和抗真菌刑，等渗刑和延迟吸收刑等等，它 们与活性成分和施用方式及制刑的其它成分相容并对接受者无害.本发明中见于組合的葯物組合物依賴于预期的制刑可能还包 括，药学可接受的、无毒的栽体或者秭释刑，它们被定义为常被用 于制备向动物或者人施用的葯物组合物的栽体，选择稀释刑要不影响組合的生物活性，此类稀释剂的实例为蒸榭水、生理盐水、林格溶液、葡萄棘溶液以及Hank，s溶液.此外，葯物組合物或制刑还可 能包括其它的栽体、佐剂、或者非毒性、非治疗性、非免疫原性穗 定刑等等.此类稀幹剂或者栽体的有效量应该是能有效获得在成分 的溶解性或者生物活性等等方面药学可接受的制刑的量.对于肠胃外治疗施用，每一种抗肿瘤化合物均可与无菌可注射溶 液整合。无菌可注射溶液可以通过将所需量的抗肿瘤化合物与多种 其它成分整合到一种适当的葯学可接受栽体中，而后过滤灭菌而制 得.至于分散体，每一种都可通过把額外的抗肿瘤化合物整合到无 菌栽体中制备，所述我体含有基本分散介质和其它选自此处所列举 出的成分的必需成分.至于无菌可注射液，每一种都可以通过把顧 外的抗肿瘤化合物粉末与，任择地，任何一种額外期望的前面过滤 灭菌的溶液中的組分整合来制备，其中该粉末用任何一种适宜的技 术制备(例如真空千燥和冷冻干燥).使用此类介质和试刑为本领域 所熟知(参见如，Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 th ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA 18042, pages 1435-1712,其公开内容引用于此作为麥考).补充的活性成分也可 以整合入该组合物中.抗肿病化合物的特定刑量根据患者大概的体 重或者体表面积进行计算.其它决定合适刑量的闳素可以包括惠性 骨拔性白血病或者骨lt异常増生综合征(新发或者复发)的病期、疾 病的严重程度、施用途径以及患者的年龄、性別和医学状况.确定 涉及每一种此处所提及的制刑适当的治疗刑童所必需的对计算的进 一步优化，是由本领域技术人员以常規手段进行的.也可以用己知 的用于确定刑重的測定结合正确的刑量-反应数据来确定刑量.所 以，例如，为了达到期望的治疗效果而改变本发明中用于治疗急性 骨链性白血病或者骨號异常増生综合征的抗肿瘤化合物刑量在本发明范闺之内.若口服治疗施用作为一种选择，则可以将抗肿掩化合物与赋形刑 整合并且采用可摄食的片刑、口腔片、锭刑、肢囊、聽刑、悬液、 糖浆、薄片(wafer》等等形式，或者也可以把它直接加到日常饮食 的食物中.片刑、锭刑、葯丸、胶袭等还可以舍有下列物质一种粘 合刑诸如西黄脊胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或者明胶；赋形刑诸如裤酸二钙；崩解刑诸如玉米淀粉、莱酸等等；润滑刑诸如硬脚酸镁； 增甜刑诸如廉錄、乳糖或者糖精；增香剂诸如胡椒薄荷、冬绿油或 者樓桃或者柑桔调味刑.当单位刑量形式为胶囊时，除了这里描迷 的材料类型外，它可以含有液体栽体.多种其他材料可作为涂屋或 者用于修饰刑量羊位的物理形式.例如，片刑、葯丸或者胶囊可以 用虫胶、糖或者二者来涂展.当然，制备任何一种刑重羊位形式所 用的任何一种材料都应该是药用纯并且在使用重内基本无毒*此 外，抗肿瘤化合物还可以整合到持续释放的制备物或者制刑中，此 类用于治疗的组合物中抗肿病化合物的量应该使得可以获得合迭刑 重，应该明白，前面的详迷和后面的实施例只是用来说明本发明的， 不能用来作为对本发明范闺的限制.对公开的实施方案可作出各种 变化和修改，这些对本领域技术人员来说显而易见，不会脱离本发 明的精神实质和范闺.而且，此处所引用的所有的专利、专利申请 以及出版物均在此引入作为麥考.实施例实施例1为评估吉妥羊抗作为治疗AML的組合疗法的一部分的安全性和 有效性，在美闺开展了一个将吉妥单抗和阿糖胞苷以及乘红審素組 合在一起的1/2期的研究.从2000年IO月到2001年11月，复发、 难治愈的或者新发AML患者进入1期.确定的最大耐受刑重被确定 为阿糖胞苷100mg/迈V天，通过第l到7天连续输注施用；柔红霉素 45 mg/in'笫1到3天，通过静脉内快速灌注施用；吉妥羊批6aig/姐1， 通过在笫4天2小时输注施用.该研究2期部分在2001年11月开 始招人，计划招到45名患者，目前已找到42名.安全性和有效性的详细评价在最初用这种组合译导疗法进行治 疗的19名患者身上进行，随后随访至少28天.共招入十六个男人 和三个女人，年龄中位数为46岁(范围，20到60). —名、十名 和三名患者被分別归入高(favorable)-、中等-和低-危险的细 胞遣传学组.五名患者的细胞遣传学分析没有得到.十七名患者查明有基线骨I4白血病母细胞，母细胞中数百分率为60%,組合治疗 被很好耐受并且十九名患者全部完成了计划的诱导治疗.三名患者(16X)在输注吉妥单抗的当天报告了 NCI 3級发烧/受 寒.3级AST/ALT升高的发生率是16%;没有报告3级或者4級高 胆红素血.没有肝静脉梗阻症/宾状阻塞综合征病例.3級或4級感 染发生芈为32%.早期治疗死亡率为0%,大约在笫15天四名患者 需要用阿糖胞苷和柔红審素对残余的AML进行再诱导.当中的一名 患者在笫15天离开该研究，用含高-刑量阿糖胞苷(HDAC)疗法进行再诱导，其有效性无法评价.18名患者中有15名(83、)达到完全瑗解(CR)，特征为AML母细 胞从外周血消失、无链外的AML、细胞性>20%的骨拔中的骨 1母细 胞< 5 %以及外周计数恢复到嗜中性粒细胞绝对计数(ANC) > 1500/ ML并且血小板恢复到》100, 000/fiL，没有完全瑗解而血小板不完 全恢复(CRp)的患者报告.三名未援解的患者中，两名疾病加重，一 名达到骨tt緩解但需要对残余的缘色瘤进行放疗.CR患者中，恢复 到ANC> 1500/mL的时间中位数为38天，血小板>100， 000/^ L的 时间中位数为30天.对患者随访时间太短不能确定緩解持续的时间 (随访中位数193天).100边g/m7天阿糖胞苷、45 mg/m'柔红審素以及6 mg/m'吉妥单抗 的组合被很好地耐受，具低肝脏毒性并把CR率提离到83%. Southwest Oncology Group(SWOG)的历史对照数振表明七天 100mg/m7天阿栅胞苷和三天45Dig/ffl'柔红審素的标准治疗的CR芈为 60%. 100mg/n'/天阿糖胞脊、45 mg/ni'柔紅審素以及6 mg/m1吉妥羊 抗的组合比标准治疗显著提高了 CR率.实施例2在Medical Research Center的AMU5临床试验启动之前，在英 国的一項安全性研究的67名患者中对组合吉妥羊抗和强化疗来诱导 和/或巩固的可行性进行了评估.目的是组合吉妥单抗和临床试验计 划的化疗，(DAT;柔红霉素、AraC、硤乌嘌呤或者DA;柔红審素、 AraC;或者FUG-IDA;氣达拉滨、AraC、 G-CSF、依达比星)作为第1 个疗程.55名患者化疗的第一天使用3迈g/a^吉妥羊抗来施用第1个疗程.33名患者接受吉妥单抗和DAT. 8名患者接受吉妥单抗和DA. 14名患者接受吉妥单抗和FLAG-Ida.治疗的55名患者中，41 (85 % )人进入完全緩解，笫一个疗程分类(break down)如下(1) DAT- 26/32; (2) DA-7/8; (3) FLAG-Ida-8/8.此前在另外一个名为 MRC AML12的临床试验中，720名患者在笫一疗程中单用H-DAT治疗， 那些患者的64%达到了完全緩解.本研究中，ANV恢复(1X10'/1)的 时间中位数为27天(变动范闺9-54),血小板M00X107l为30天(变 动范围21 - 48),该数伹处在MRC AML 12临床试验的羊用H-DAT治 疗的720名患者的平均数+ISD的范围内，非造血毒性限于肝脏.全 部的最大毒性为l級-5名患者，2級"22名患者，3級-13名患者 以及4级-10名患者.3级和4級毒性中，确定7人与吉妥单抗治 疗有关. 一个可能的作用因素是含有硫乌,呤.与16名治疗计划中 无疏鸟嘌呤的接受者中只有1名有肝脏毒性相比，治疗计划中含有 疏鸟嘌呤的39名患者中，22人发生3级或4级肝脏毒性.另外九名患者接受了 H-DAT和6mg/^吉妥单抗，八名患者在笫 一个疗程达到完全緩解.造血恢复没有延长，但是3名患者发生了 3 级或4级肝脏毒性，其中2人发生VOD样综合征，两人都已从该病 中康复.6mg/W刑量的吉妥单抗被认为不可行.15名患者在笫一和第二疗程中接受了 3 mg/ni'刑量吉妥羊抗(DAT 3 +10和DAT 3 + 8) . 5名患者ANC恢复延迟，11人血小板恢复延 迟，5人二者都延迟.3級和4級肝脏毒性发现3例，其中2人发生 VOD样综合征.十七名患者在笫三疗程中接受了 3迈g/迈'刑量吉妥羊抗和 MACE(MACE: Amsacarine、 AraC、依托泊苷、或者离刑量AraC)化疗. 只有一名患者发展超过2級的肝脏毒性.十二名患者在笫一疗程接 受3 mg/m'刑重吉妥羊抗诱导，在第三疗程接受3边g/W刑重吉妥羊 抗诱导.这看起来似乎可行，但这种疗法的进一步的研究仍在进行.所有在笫一疗程中接受3 mg/o^刑贵吉妥羊抗的患者的总体存活 率在第6个月为73%,在第12个月为68%.接受3迈g/W刑量吉妥 单抗而无硫乌嚷呤谦导的患者，笫6个月的存活芈为91%.
权利要求
1.抗-CD33细胞毒性缀合物、蒽环霉素和嘧啶或者嘌呤核苷类似物在制备用于治疗急性白血病或者MDS的药物方面的应用，其中所述抗-CD33细胞毒性缀合物选自卡奇霉素和esperamicin；所述蒽环霉素选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星；所述嘧啶或者嘌呤核苷类似物选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素；以及所述治疗包括施用至少两个疗程，包括(a)施用一天抗-CD33细胞毒性缀合物，其中抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素和esperamicin；(b)施用选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；(c)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物，最多十天；以及(d)重复(a)至(c)。
2. 根据权利要求l的应用，其中最后一个疗程包括(a) 施用选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔比星、 米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比 星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以及(b) 施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、 氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈 滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、 喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物，最 多十天。
3. 抗-CD33细胞毒性缀合物、蒽环霉素和嘧啶或者喋呤核苷类似物在制备用于治疗急性白血病或者MDS的药物方面的应用，其中所述 抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素和esperamicin; 所述蒽环霉素选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克拉霉素、佐柔 比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、美洛格瑞、吡柔 比星和戊柔比星；所述嘧啶或者嘌呤核苷类似物选自阿糖胞苷、吉西 他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司 他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达 拉滨、谷氏菌素、喋呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素；以及 所述治疗包括(a) 作为第一疗程，施用包括(i)施用一天抗-CD33细胞毒性缀合物， 其中抗-CD33细胞毒性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素和 esperaraicin; (ii)施用选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿克 拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉素、 美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以及(iii) 施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺他宾、 氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、克拉屈 滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤霉素、 喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似物，最 多十天；(b) 作为第二疗程，施用包括(i)施用一天抗-CD33细胞毒性缀合物， 其中所述抗-CD33细胞素性缀合物中的细胞毒素选自卡奇霉素和 esperamicin; (ii)施用选自阿霉素、柔红霉素、依达比星、阿 克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、诺加霉 素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以 及(iii)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、依诺 他宾、氮杂胞苷、脱氧氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他滨、 克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、嘌呤 霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷类似 物，最多十天；以及c)作为第三疗程，施用包括(i)施用选自阿霉素、柔红霉素、依达 比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋红霉素、 诺加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽环霉素，最多三天；以及(ii)施用选自阿糖胞苷、吉西他滨、三氟尿苷、环胞苷、 依诺他宾、氮杂胞苷、脱氣氟尿苷、喷司他丁、溴尿苷、卡培他 滨、克拉屈滨、脱氧氮杂胞苷、氟尿苷、氟达拉滨、谷氏菌素、 噤呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和杀结核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷 类似物，最多十天。
4.吉妥单抗、柔红霉素和阿糖胞苷在制备用于治疗急性骨髓性白 血病或者骨髓异常增生综合征的药物方面的应用，包括(a) 作为第一疗程，施用包括(i) 一天吉妥单抗，用量为每天约3mg/n^到约9mg/m2;(ii) 最多三天柔红霉素，用量为每天约45mg/W到约60mg/m2;以及(iii) 最多十天阿糖胞普，用量为每天约100mg/n^到约200mg/m2;(b) 作为第二疗程，施用包括(i) 一天吉妥单抗，用量为每天约3mg/n^到约9mg/m2; (n)最多三天柔红霉素，用量为每天约45mg/n^到约60mg/m2;以及 (iii)最多十天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/V到约200mg/m2;(c) 作为第三疗程，施用包括(i) 最多三天柔红霉素，用量为每天约45rag/W到约60mg/m2;以及(ii) 最多十天阿糖胞苷，用量为每天约100mg/m'到约200mg/ra2。 5，吉妥单抗、柔红霉素和阿糖胞苷在制备用于治疗急性骨髓性白血病或者骨髓异常增生综合征的药物方面的应用，所迷治疗包括(a) 作为笫一疗程，施用包括(i) 一天吉妥单抗，用量为每天6mg/m"(ii) 最多三天柔红霉素，用量为每天45mg/raz;以及(iii) 最多十天阿糖胞苷，用量为每天100mg/m2200mg/m2;(b) 作为第二疗程，施用包括(i) 一天吉妥单抗，用量为每天6mg/ra2;(ii) 最多三天柔红霉素，用量为每天45mg/m2;以及(iii) 最多十天阿糖胞苷，用量为每天100mg/m2;(c) 作为笫三疗程，施用包括(i) 最多三天柔红霉素，用量为每天45mg/m"以及(ii) 最多十天阿糖胞苷，用量为每天100rog/ra2。
全文摘要
提供了治疗急性白血病，诸如急性骨髓性白血病以及骨髓异常增生综合征的治疗方法和药物组合。治疗方法和药物组合联合采用了抗-CD33细胞毒性缀合物与至少一种选自蒽环霉素和嘧啶或者嘌呤核苷类似物的化合物。优选的治疗方法和药物组合采用了吉妥单抗，柔红霉素和阿糖胞苷。
文档编号A61P35/00GK101259129SQ20081008234
公开日2008年9月10日 申请日期2002年11月6日 优先权日2002年11月6日
发明者J·M·费恩戈德 申请人:惠氏公司