一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法

专利名称：：一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种用于治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法，属于中药领域。
背景技术：
：缺血性心脑血管病是危害人民健康的常见病，一旦发病死亡率高，致残率高。近年来，由于血液流变学研究的进展及其广泛运用于临床，对本病的形成原因和治疗有了更进一步的认识。美国Framingham地区的流行病学研究对血红蛋白浓度正常和异常的人群进行了冠心病和中风发生率的调査和随访工作，结果发现冠心病和中风的发生率是随着血红蛋白浓度水平的增高而增高，并首先提出了血红蛋白浓度和红血球压积的增高可预示冠心病和中风发生。血液粘度主要与红细胞数量、大小、变形能力及血浆纤维蛋白元、血脂等含量有关，由于红细胞压积增高、红细胞变形能力低下等原因导致血液粘度增高，血流阻力加大，使红细胞聚集及血小板聚集增强，致微循环障碍，形成血栓，导致本病发生。因此可以认为，高粘血症是缺血性心脑血管的发病基础，采用降低血液粘度，改善血小板聚集的方法，可预防缺血性心脑血管病的发生。中医认为"气为血之帅，血为气之母，气行血则行，气虚血则凝"，所以血瘀是由于气虚无力推动血在脉中的循环，使之失去了"如水之流"的生理特征，而变成"血瘀而不流"的血行失度状态。而中医所说的血由"流"变为"不流"，从血液流变学的角度看来，正是血液作为一种流体所具有的流动性和粘性失常的结果。所以，开发出一种益气活血、化瘀通腑，降低全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、纤维蛋白元及血脂含量，提高红细胞变形能力，改变红细胞和血小板的聚集性的中药组合物，从而防治因血液流变性异常而导致的缺血性心脑血管病是非常重要的。
发明内容本发明的目的是提供一种新的中药组合物，该组合物具有益气活血、化瘀和络、润泻通腑之功能，用于治疗脑动脉硬化、高血压、冠心病等心脑血管疾病。本发明的另一个目的是提供上述中药组合物的制备方法。本发明的第三个目的是提供上述药物在制备治疗脑动脉硬化、高血压、冠心病等心脑血管疾病药物中的应用。本发明是通过以下技术方案实现的本发明是由下述重量份的原料制成的黄芪l-30份、人参须0.5-IO份、制大黄0.5-IO份、蒲黄0.5-10份、葛根1-20份。优选的重量份为黄芪5-20份、人参须l-5份、制大黄l-5份、蒲黄1-5份、葛根2-10份。其中人参须优选为白参须，人参须还可以用人参代替；制大黄还可以用大黄代替。本发明中药组合物的制备方法如下将所述重量份的原料药分别加水或不同浓度的乙醇提取，提取液浓縮干燥得粗提物，或直接粉碎得到药材粉末，或采用精制方法，例如，水提醇沉法、有机溶剂萃取法、柱层析法、二氧化碳超临界萃取法、水蒸气蒸馏法进行精制得到精提物；将上述粗提物或药材粉末或精提物加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、填充剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂、助流剂等，以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用剂型，如片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、含片、咀嚼片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、注射剂等。本发明中药组合物优选的制备方法如下将黄芪水提取，减压浓縮；人参须、蒲黄、葛根分别用不同浓度的乙醇提取，减压回收乙醇；大黄粉碎成细粉或微粉；混合；干燥，粉碎成细粉，加入辅料，制成片剂。本发明中药组合物特别优选的制备方法如下将黄芪8倍量水提取3次，每次1小时，减压浓縮；人参须、蒲黄、葛根8倍量70%乙醇提取3次，每次1小时，减压回收乙醇；大黄粉碎成细粉或微粉；混合；干燥，粉碎成细粉，加入辅料，制成片剂，包薄膜衣。本发明药物作用机理如下黄芪甘、温。归肺、脾经。具有补气固表、利尿托毒、排脓、敛疮生肌之功效。主要成分为黄酮类成分、皂甙类、多糖、氨基酸、甜菜碱、beta-谷甾醇、维生素类等。药理实验表明，黄芪具有降低血液比粘度、红细胞压积，能明显改善红细胞变形能力，抑制血小板钙调蛋白药的活性。改善心肌功能，调节机体免疫功能，抗炎、抗衰老和抗应激。人参须甘、微苦，平。归脾、肺、心经。具有大补元气、复脉固脱、补脾益肺、生津、安神之功效。主要成分为人参皂甙等。药理实验表明，人参具有改善心肌功能，对凝血酶诱导的纤维蛋白原转化为纤维蛋白有抑制作用，能降低全血粘度、血浆粘度、抑制凝血酶和花生四烯酸诱导的血小板聚集、抑制胶原诱导的血小板聚集、抑制ADP诱导的血小板聚集。调节垂体-肾上腺皮质系统功能，调节免疫功能等。制大黄(又称熟大黄)苦，寒。归脾、胃、大肠、肝、心包经。具有泻热通肠、凉血解毒、逐瘀通经之功效。主要成分为蒽醌类衍生物、鞣质及其它成分。药理实验表明，大黄能降低血粘度、红血球压积和全血粘度，具有抑制血小板聚集、降血脂、抗衰老等作用。蒲黄甘，平。归肝、心包经。具有止血、化瘀、通淋之功效。主要成分为黄酮类、甾类、脂肪酸、氨基酸等。药理实验表明，蒲黄具有降脂、降低血小板聚集、纤溶、保护血管内皮细胞、改善心肌等作用。葛根甘、辛，凉。归脾、胃经。具有解肌退热、生津、透疹、升阳止泻之功效。主要成分为黄酮类成分等。药理实验表明，葛根具有改善冠脉循环、改善心肌功能、抑制血小板聚集等作用。本发明中药组合物重用黄芪以补气，气旺血亦行，祛瘀而不伤正，为君药；白参须助黄芪补气，制大黄活血化瘀，兼能泻热通腑，共为臣药；蒲黄化瘀，兼能行气止痛，葛根轻扬升发，鼓舞胃气，中气即足，清阳上升。诸药合用，益气活血，气旺血行，瘀祛络通。本发明中药组合物具有益气活血、化瘀和络、润泻通腑之功效。用于治疗气虚血瘀证，症见头昏头晕、头胀痛、心悸怔忡、胸闷胸痛、头皮或肢体麻木、记忆力减退、便秘，舌质紫暗，或有瘀斑，脉涩，或结代。用于治疗脑血栓、脑梗塞、脑动脉硬化、脑卒中及其后遗症、高血压、高血脂、高血粘、冠心病、心绞痛、心律失常、动脉粥样硬化、老年痴呆等心脑血管疾病见上述症状者。还可用于其它疾病见上述症状者。以下通过具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明具体实施例方式实施例1:黄芪lg、人参0.5g、大黄0.5g、蒲黄0.5g、葛根lg将上述重量配比的药材粉碎成细粉，加入适量蜂蜜，制成蜜丸。实施例2:黄芪30g、人参须10g、制大黄10g、蒲黄10g、葛根20g将上述重量配比的药材适当粉碎，加入8倍量70%的乙醇，提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓縮至相对密度为1.30-1.35(50°C)的稠膏，减压干燥(60°C，-0.08Mpa)，粉碎成细粉，加入适量糊精，混和均匀，加入95%乙醇溶液为湿润剂，制粒，干燥，即得颗粒剂。实施例3:黄芪5g、人参须lg、制大黄lg、蒲黄lg、葛根2g将黄芪、葛根加入8倍量水，提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓縮至相对密度为1.30-1.35(50°C)的稠膏，减压干燥(6CTC，-0.08Mpa)，粉碎成细粉，加入人参须、制大黄、蒲黄的细粉，加入乳糖，混匀，用95%乙醇制粒，干燥，装入胶囊，即得胶囊剂。实施例4:黄芪20g、人参须5g、制大黄5g、蒲黄5g、葛根10g将上述重量配比的药材加入8倍量水，提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓縮至相对密度为1.30-1.35(50°C)的稠膏，减压干燥(60°C，-0.08Mpa)，粉碎成细粉，加入酒石酸、碳酸氢钠、甜叶菊甙、木糖醇混匀，用无水乙醇制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压制成片，即得泡腾片。实施例5:黄芪10g、人参须3g、制大黄3g、蒲黄2g、葛根6g将上述重量配比的药材加入8倍量水，提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，加入95%乙醇使含醇量达到50%，冷藏静置过夜，取上清液，浓縮至相对密度为1.30-1.35(50°C)的稠膏，减压干燥(60°C，-O.O簡pa)，粉碎成细粉，加入乳糖，混匀，用95%乙醇制粒，干燥，装入胶囊，即得胶囊剂。实施例6:黄芪12g、人参须4g、制大黄3g、蒲黄3g、葛根7g将上述重量配比的药材加入10倍量80%的乙醇，提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓縮至相对密度为1.30-1.35(50°C)的稠膏，减压干燥(60°C，-0.08Mpa)，粉碎成细粉，加入低取代羟丙基纤维素，微晶纤维素，碳酸氢钙，以等量递增的方式混匀，用50%乙醇制粒，干燥，压制成片，即得分散片。实施例7:黄芪15g、人参须5g、制大黄4g、蒲黄4g、葛根8g将黄芪、葛根、蒲黄、制大黄加入8倍量水，提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓縮至相对密度为1.30-1.35(50°C)的稠膏，减压干燥(60°C，-0.08Mpa)，粉碎成细粉，加入人参须的细粉，加入适量蜂蜜，混和均匀，制丸剂。实施例8:黄芪10g、人参须3g、制大黄2g、蒲黄2g、葛根5g将黄芪加入8倍量水提取提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液；将人参须、葛根、蒲黄加入分别8倍量70%乙醇，提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液；合并滤液，浓縮至相对密度为1.30-1.35(50°C)的稠膏，加入制大黄的微粉，减压干燥(60°C，-O.OSMpa)，粉碎成细粉，加入乳糖、淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，即得片剂。实施例9:黄芪8g、人参须2g、制大黄lg、蒲黄lg、葛根4g将黄芪、葛根、蒲黄、人参须加入8倍量70%乙醇，提取3次，每次l小时，滤过，合并滤液，浓縮至相对密度为1.30-1.35(50°C)的稠膏，减压干燥(6CTC，-0.08Mpa)，粉碎成细粉，加入制大黄的微粉，加入适量糊精，混和均匀，加入95%乙醇溶液为湿润剂，制粒，干燥，即得颗粒剂。实施例10:黄芪6g、人参须2g、制大黄lg、蒲黄2g、葛根5g将黄芪、葛根、蒲黄、制大黄加入10倍量70%乙醇，提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓縮至相对密度为1.30-1.35(50°C)的稠膏，减压干燥(60°C，-0.08Mpa)，粉碎成细粉，加入人参须的细粉，加入适量蜂蜜，混和均匀，制丸剂。实施例11:黄芪14g、人参须3g、制大黄2g、蒲黄2g、葛根6g将上述重量配比的药材加入8倍量水，提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，加入95%乙醇使含醇量达到50%，冷藏静置过夜，取上清液，适当浓縮，加入适量的糖精钠、香精、苯甲酸钠、山梨醇、吐温-80，搅拌混合均匀，加水定容，分装，即得口服液。实施例12:黄芪25g、人参须5g、制大黄3g、蒲黄5g、葛根10g将黄芪加入10倍量水提取提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液；将人参须、葛根、蒲黄加入8倍量75%乙醇，提取3次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓縮至相对密度为1.30-1.35(50°C)的稠膏，减压干燥(60°C，-0.08Mpa)，粉碎成细粉，加入制大黄的微粉，加入适量蜂蜜，混和均匀，制丸剂。通过以下实验来进一步阐述本发明所述中药组合物的有益效果一、临床研究-1.病例选择选择符合缺血性心脑血管病诊断标准，血液流变学指标中血球压积、血浆比粘度、全血粘度高切比及全血粘度低切比、纤维蛋白元，5项指标中任何3项超过正常的血液粘度增高患者。临床表现可出现头昏或晕，头胀或痛，心悸怔忡，胸闷或痛，头皮麻木，肢体麻木中任意两项，或兼见相应的舌、脉。2.分组及给药方法共观察84例。(1)治疗组66例男51例，女15例；年龄最小26岁，最大71岁，平均55.2土11.6岁；高血压病ll例，高血脂症6例，脑血栓10例，脑梗塞11例，冠心病10例，脑动脉硬化症18例。口服本发明中药组合物(实施例8)制成的片剂，每片0.5g，1日3次，每次2片，连服1个月。(2)对照组18例男15例，女3例；年龄最小60岁，最大82岁，平均69.4士6.59岁；高血压病6例，冠心病3例，脑动脉硬化症5例，脑梗塞4例。口服脑循环代谢改善剂卡兰片(日本产，天津生力制药厂包装)治疗。每片5mg，每次l片，每日2次，疗程1个月。两组均于治疗前后各测血液流变学指标1次；治疗期间停用对血液流变学指标有影响的其他中西药物。3.血液流变学指标测定于清晨抽取空腹血，在25i:恒温下，用上海医科大学生物物理教研室研制的血液流变学系列仪器LIANG-100型血液流变测定仪；LIANG-100型红细胞电泳测定仪；DXC-300A型红细胞变形能力测定仪；XJ-F型血小板聚集仪；TDL-5细胞分离器进行测定，具体数据由心脑病实验室研究人员测量计算和报告。4.统计学方法采用X2和t检验。5.结果5.1本发明中药组合物治疗前后血液流变学指标的改变治疗组66例患者经服用本发明中药组合物1个月后，血液流变学指标均有明显改变(见表1)。5.2两组治疗后血液流变学指标差数的比较分析用本发明中药组合物治疗66例，用卡兰治疗18例，两组治疗后血液流变学指标均有改变(见表2)。5.3主要临床症状改善情况对缺血性心脑血管病的症状进行模糊数学分级，即将每个信息分为正常、轻、中、重四级，分级系数为0;1;2;3。现将临床症状治疗前后的疗效分值进行比较(见表3)。同时将治疗前后症状恢复到轻度(含轻度)以下的病例数计算其临床症状改善率(见表4)。表l本发明中药组合物治疗前后血液流变学指标分析表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>全血粘度高切(比)全血粘度低切(比)血浆粘度(比)血沉(mm/h)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2两组治疗前后血液流变学指标比较分析<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表3治疗前后主要临床症状的积分值比较表:临床症状|病例数头—i或晕「61头i或痛46心i怔忡j50胸闷或痛|50头s麻si1928492.57So.618i(I606So.665|20.2.__^■■■■■■;.....—...1.....2.33±0.668f0.[3^8±0.526]20.42.04±0.8072.ll:bO.8321.89±0.8362.1lit0.8321.92^0.759P<0.001<0.001<0.001l便秘|49表4症1.63±0.782;治疗前后主要临床症状改善率分析表0.480±0.544116.80.510±0.78016.4<0.0010.158±0.3758.4<0.0010.643±0.78013.1<0.0010.837^0.6568.1<0.0010.102±0.30614.3<0.001状i!=治，无:520164|18395|21「2石15|l8「17胸闷或痛头皮麻木肢体麻木i一——1—|16|15|18[47:|9;|338[8;|91717j1617!2721711129，g—34;|2851f1443I2243I22836352，「11I2j31J30|61;54—010000110(%)84.f97.898:0—98.0100.089.389.7100.0表1-4中可知，本发明中药组合物对高粘血症的缺血性心脑血管病治疗后，临床症状有明显的改善，其治疗前后的积分值比较，有非常显著的差异。对血液流变学指标异常的心脑血管病治疗后，有显著的临床疗效，其症状治疗前后的改善率均在84.7%以上。二、药理研究-1.材料与方法SD大鼠，250g-300g，老年大鼠450g-500g,雌雄兼用；青紫蓝兔2kg-2.5kg，雌雄不拘，南京铁道医学院动物中心提供。仪器同临床研究。试药本发明中药组合物片剂、卡兰片(同临床研究)，盐酸肾上腺素注射液，批号960304，武汉制药股份有限公司；ADP，批号961833，法国产。方法研究人员在严格的条件下，制作动物模型，取动物心脏血，进行抗凝，在规定时间内完成实验。2.结果2.1对气虚血瘀模型大鼠血液流变性的影响取健康大鼠50只，雌雄各半，均分5组，每组10只，设立正常对照组、模型对照组、本发明中药组合物高剂量组、本发明中药组合物低剂量组、卡兰片组。连续给药10d,除正常对照组外，各组大鼠每天置水温为42。c士rc的水箱中游泳l次，至其自然下沉无力浮出为止，连续10d，第lld时各鼠以戊巴比妥钠麻醉，心脏取血，测其血液流变学各项指标，结果见表5。表5本发明中药组合物对连续游泳致"气虚血瘀"大鼠血液流变学的影响(:？士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>注*P<0.05，**P<0.Ol(与模型对照组比较)。结果表明，强迫大鼠在温水中连续游泳10d后，动物出现明显的气虚血瘀症状，血液流变学检测表明其各项指标都较正常组明显升高，给药组各项指标与模型组比较则显著降低(P〈0.05，P<0.01)，本发明中药组合物组表现出一定的量效关系。本发明中药组合物组与卡兰片组比较无明显差异(P〈0.05)。2.2对老年大鼠红细胞变形能力的影响取健康老年大鼠40只，雌雄不拘，均分4组，每组10只，设立正常对照组、本发明中药组合物高剂量组、本发明中药组合物低剂量组、卡兰片组。连续给药10d，第lld各鼠以戊巴比妥钠麻醉，心脏取血3ml;得到压积为0.5%的红细胞悬浮液作为供红细胞变形能力测定用的样品，以IF(红细胞滤过指数)一常昭l一正对型照模对发中组物剂t一一发中组物剂本明药合高量j本明药合低反映红细胞变形能力大小。IF值越大，表明红细胞变形能力越弱；反之，IF值越少，表明红细胞变形能力越强。IF4B-tW/5XtW(结果见表6)。表6本发明中药组合物对老年大鼠红细胞变形能力的影响(？士s)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由表6可知，本发明中药组合物和卡兰片均能使老年大鼠红细胞变形能力明显增加(P〈0.01)，给药组之间无明显差异。本发明中药组合物高、低剂量组之间存在一定的量效关系，红细胞变形能力影响血液的运行及循环的有效灌注，本发明中药组合物能增强机体的红细胞变形能力。2.3对正常家兔血小板聚集功能影响取青紫蓝家兔18只，雌雄不拘，均分为3组，每组6只，设立正常对照组、本发明中药组合物组、卡兰片组。连续给药10d，于末次给药后次日再次心脏取血，依前法测定各兔血小板聚集率，各组进行前后比较，结果见表7。表7本发明中药组合物对正常家兔ADP诱导血小板聚集功能的影响(？土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>结果表明，本发明中药i^iis;iit^能明显降低家i的血小板聚集性(P<0.01)，对照组前后比较及本发明中药组合物和卡兰片组比较无明显差异(P〉0.05)。2.4对正常大鼠体外循环血栓形成的影响取健康大鼠40只，雌雄不拘，均分为4组，每组10只，设立正常对照组、本发明中药组合物高剂量组、本发明中药组合物低剂量组、卡兰片组。连续给药10d，第lld时，各组大鼠以戊巴比妥钠麻醉，背位固定，分离右颈总动脉和左颈外静脉，测定血栓湿重，结果见表8。表8本发明中药组合物对正常大鼠体外循环血检形成的影响(-i士s)fSl量组别1(g/kg)正常对照_(只)(mg)10』23.90±5.22P值本发明中药组合物高剂量l4苯a明中惑蕴合iii量l2;兰g0.0110i|l3.70±2.67w1018.80±2.62w10|T5.10±2.38**;<0.01<0.005<0.01结果表明，本发明中药组合物和卡兰片均能明显抑制动物体外循环血液中血栓的形成(P〈0.01，P<0.05)，本发明中药组合物与卡兰片组无明显差异(P〉0.05)。本发明中药组合物高剂量组作用明显强于低剂量组，说明本品对血栓有明显的抑制作用。临床和药理实验结论本发明中药组合物的临床观察表明，对缺血性心脑血管病血液流变学指标确有明显的改善作用，尤其是能降低全血粘度、血浆粘度、红细胞压积、纤维蛋白元及血脂含量，能提高红细胞变形能力，改变红细胞和血小板的聚集性。同时发现，随着血液流变学指标的改善，病人的症状亦明显减轻。动物实验结果表明，本发明中药组合物有明显改变血液流变学各项指标，降低血液粘度和血小板聚集性，提高红细胞变形能力和抗血栓形成的作用。用本发明中药组合物防治因血液流变性异常而导致的缺血性心脑血管病得到了非常满意的疗效。1权利要求1、一种治疗心脑血管疾病的中药组合物，其特征在于，它是由下列重量份的原料药制成黄芪1-30份、人参须0.5-10份、制大黄0.5-10份、蒲黄0.5-10份、葛根1-20份。2、根据权利要求l的中药组合物，其特征在于，它是由下列重量份的原料药制成黄芪5-20份、人参须l-5份、制大黄l-5份、蒲黄1-5份、葛根2-10份。3、根据权利要求l的中药组合物，其特征在于，它是由下列重量份的原料药制成黄芪10份、人参须3份、制大黄2份、蒲黄2份、葛根5份。4、根据权利要求1-3中任意一项所述的中药组合物，其特征在于，所述的人参须还可以用人参代替。5、根据权利要求1-3中任意一项所述的中药组合物，其特征在于，所述的制大黄还可以用大黄代替。6、权利要求l-5中任意一项所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，该方法为将所述重量配比的原料药直接粉碎得到药材粉末；或分别加水或不同浓度的乙醇提取，提取液浓縮干燥得粗提物；或采用水提醇沉法、有机溶剂萃取法、柱层析法、二氧化碳超临界萃取法、水蒸气蒸馏法进行精制得到精提物；将上述药材粉末或粗提物或精提物与辅料混合，制成药剂学上任何一种药剂。7、根据权利要求6所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，该方法为将黄芪水提取，减压浓縮；人参须、蒲黄、葛根分别用不同浓度的乙醇提取，减压回收乙醇；大黄粉碎成细粉或微粉；混合；干燥，粉碎成细粉，加入辅料，制成药剂学上任何一种药剂。8、根据权利要求7所述的中药组合物的制备方法，其特征在于，该方法为:将黄芪8倍量水提取3次，每次1小时，减压浓縮；人参须、蒲黄、葛根分别用8倍量70%乙醇提取3次，每次1小时，减压回收乙醇；大黄粉碎成细粉或微粉；混合；干燥，粉碎成细粉，加入辅料，制成片剂，包薄膜衣。全文摘要本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的中药组合物及其制备方法。该中药组合物是由黄芪、人参须、制大黄、蒲黄、葛根按一定重量配比制备而成。它可以被制备成任何一种常用口服剂型。本发明中药组合物具有益气活血、化瘀和络、润泻通腑之功能，用于治疗脑动脉硬化、高血压、冠心病等心脑血管疾病。文档编号A61K36/88GK101549050SQ20081010317公开日2009年10月7日申请日期2008年4月1日优先权日2008年4月1日发明者申春悌申请人:北京因科瑞斯医药科技有限公司