含有氨氯地平、阿托伐他汀和叶酸的组合物的新用途的制作方法

文档序号:1206459阅读:442来源:国知局
专利名称:含有氨氯地平、阿托伐他汀和叶酸的组合物的新用途的制作方法
技术领域
本发明涉及含有氨氯地平或左旋氨氯地平、阿托伐他汀和叶酸的药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。属于药学领域。
背景技术
早在1969年人们就提出假说,认为同型半胱氨酸(Hcy, 一种含硫氨基酸)可能是心血管疾病的危险因素,自那时起,有大量研究积累了客观证据,认为血浆同型半胱氨酸水平与心血管疾病(CVD)及其他系统疾病发生风险密切相关。
大量不同类型的研究证实,血衆同型半胱氨酸水平独立于高血压、高血脂等传统危险因素,Hcy升高5nmol/L,脑卒中风险增加59% (0R, 1.59; 95%CI, 1.30 — 1.95),深静脉血栓风险增加60% (0R, 1.60; 95%CI, 1.15 — 2.22),缺血性心脏病(包括冠心病、心绞痛、心率失常、心梗、心功能衰竭和猝死)风险增加33% (0R, 1.33; 95%CI, 1.22 — 1. 46);而Hcy降低3pmol/L,脑卒中风险降低24%,深静脉血栓风险降低25%,缺血性心脏病风险降低16%。表明Hcy和缺血性心脏病、脑卒中、深静脉血栓均密切相关[WaldDS, Law M,Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality froma meta-analysis. BMJ. 2002; 325: 1202-1206.]。高Hcy血症导致的机体损伤的机制一般认为和氧化应激反应、破坏机体凝血和纤溶之间的平衡、引起血管平滑肌细胞增殖及直接细胞毒性有关。
高Hcy除了在CVD发生发展中扮演重要角色外,还和其他疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease , AD),认知功能障碍,痴呆(Clarke et al. 1998; Morris, 2003),骨质疏松症(Verhoef & de Groot, 2005),抑郁症,帕金森病(PD),精神分裂症,死亡,新生儿缺陷,习惯性流产等多种疾病密切相关。
20世纪90年代以来,大量的报道提示血桨高Hcy与大脑功能的减退及AD的发生相关。大量研究表明AD患者的血Hcy水平高于正常。1998年由Clarke等人[Clarke R, SmithAD, Jobst KA, et al. Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels inconfirmed Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55:1449-1455.]对164名55岁以上临床诊断为AD的患者和148名年龄相似的老年人进行了对照研究。结果显示,AD患者的Cambridge认知能力检查(the Cambridge Cognitive Examination, CAMC0G)评分及简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)评分显著低于对照组,而血浆Hcy水平显著增高;该研究的最大特点是病例中有76名患者于死后得到组织学确诊,确诊后的AD患者及对照之间Hey浓度的差别较164名临床诊断患者的更为显著;有研究表明Hcy每升高5mmol/L,患AD的危险性就增加40% ,并认为至少可将8年前的Hey水平与痴呆及AD的诊断相联系;Postrglion [Postiglione A, Milan G, Ruocco A, Gallotto G,Di Mimmo G. Plasma folate, vitamin B12, and total homocysteine tetrahydrofolatereducase gene in patients with Alzheimer' s dementia. A case-control study.Gerontolgy 2001; 47:324-349.]等人研究证实,AD患者不仅具有较高的血浆Hey水平,其病程进展也与Hey成正比,因此认为Hey血症不仅为AD的独立危险因素,更与其病程发展及严重程度相关。更有研究认为,Hey水平可作为独立于年龄、性别、教育程度、肾功能、维生素B6水平、吸烟史及高血压以外而独立存在的对即将到来的认知能力下降及下降程度的预测因素。Hcy在AD、痴呆或认知功能受损中可能的作用机制Hcy对神经元的直接损害;加强淀粉样蛋白Af3的神经毒作用;通过损害微循环而影响大脑功能等。
有研究
显示高Hcy的PD患者发生抑郁和认知功能损害更严。Susser等进行的一项研究比较精神分裂症组与对照组同型半胱氨酸水平,将他们分为正常叶酸水平组与低叶酸水平组,结果发现在低叶酸水平两组有显著差异。由此提示支持精神分裂症存在同型半胱氨酸代谢失衡假说[Susser E, Brown AS, Klonowski E, Allen RH, Lindenba咖J: Schizophreniaand impaired homocysteine metabolism: a possible association [J] . Biol Psychiatry1998, 44:141]。 Gonzalez S等研究表明,在无任何慢性疾病的老年人中,高Hcy和其死亡密切相关[Gonzalez S, Huerta JM, Fernandez S, et al. Homocysteine increase the riskof mortality in elderly individuals.BJN 2007;1-7]。
一般认为Hey水平与其造成的损害呈正相关,不存在一个明显的危险分解点。国外Hey水平约8 — 10 iamol/L。 Hughes et al [J Epidemiol Community Health. 2000:54(1) :31 - 4.]发现,中国男性Hcy平均为15. 3ymol/L,女性为12. 2umol/L。若以血浆tHcy〉14u mol/L为判断标准,中国男性高tHcy发生率为57%,女性为31%。 Hao et al[J Nutr 2007; 137:407 - 13]的研究亦表明,中国人群高Hcy发生率较高。表明高Hey在我国发病人群广泛,造成重要的社会危害。
目前主要使用B族维生素,主要是叶酸来降低Hcy。 一项meta分析表明,叶酸小于lmg/d (平均0. 5mg), l一3mg/d (平均1. 2mg),大于3rag/d (平均5. 7mg)降低Hcy的疗效相当[BMJ. 1998; 316: 894-898]。
氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂,美国专利4572909公开了氨氯地平及其相关的二氢吡啶化合物,它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利4879303公开了氨氯地平苯磺酸盐。氨氯地平苯磺酸盐目前以商品名NORVASC⑧出售。同时市场上尚有左旋氨氯地平,疗效尚佳。他汀类降脂药物是肝脏合成胆固醇的限素酶羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂的总称,能有效地降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇,亦能轻度升高高密度脂蛋白胆固醇,临床上用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症,及冠心病和脑中风的防治。目前国内外循证医学证据最充分,疗效最佳,市场表现最好的是阿托伐他汀(atorvastatin);叶酸包括甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢产物和可在体内释放/生成叶酸的物质。

发明内容
本发明的目的是克服现有药物在治疗高Hcy时的不足,提供一种含有氨氯地平或左旋氨氯地平、阿托伐他汀和叶酸的药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高疾病的药物中的用途。
在本发明提供的用途中,所述氨氯地平或左旋氨氯地平可以是氨氯地平或左旋氨氯地平的活性代谢产物或其可药用盐;氨氯地平或左旋氨氯地平的可药用盐包括苯磺酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐等。所述阿托伐他汀可以是阿托伐他汀钙。
在本发明提供的用途中,所述药物组合物中氨氯地平的含量为2.5mg-20mg,优选2. 5mg-10mg,左旋氨氯地平的含量为2. 5mg-10mg,优选2. 5mg-5mg;其活性代谢产物或盐类含量可以根据上述物质等价换算求得。阿托伐他汀的含量为10mg-80mg。叶酸的含量为0. 2 20mg,其更佳的含量为0. 2 5mg,优选0. 4mg或0. 8mg。
在本发明所述用途中,优选的药物组合物中氨氯地平的含量为2.5-10 rag,叶酸的含量为0.2 5 mg,阿托伐他汀的含量为10 — 80mg。
在本发明所述用途中,优选的药物组合物中左旋氨氯地平的含量为2.5-5mg,叶酸的含量为0. 2 5 rag,阿托伐他汀的含量为10 — 80mg。
本发明的有益效果
氨氯地平(或左旋氨氯地平)、阿托伐他汀、叶酸合用可进一步降低Hcy,从而减少Hcy损伤,具有协同作用,可以解决目前治疗Hcy的临床空白。下面结合具体实施方式
对本发明做进一步说明,并非对本发明的限定,凡依照本发明 内容进行的任何本领域的等同替换,均属于本发明的保护范围。
具体实施例方式
实施例1:氨氯地平阿托伐他汀叶酸对高Hcy血症大鼠模型的疗效
1、 方法
造模取250 300g雄性大鼠75只,随机分为5组,15只/组。其中1组给予正常饲 料,其他组给予高蛋氨酸的饲料,连续12周。
分组及给药各组分别给予氨氯地平+阿托伐他汀(0.5 mg+l mg/kg)、叶酸(0.08 mg/kg)、氨氯地平+阿托伐他汀+叶酸(0.5 + 1 + 0.08 mg/kg),其余两组模型组和正常 组分别给予等量生理盐水。
2、 结果
结果表明,与正常组比较,高蛋氨酸词料组Hcy均显著升高。氨氯地平+阿托伐他汀 组对Hcy无显著影响,叶酸可以显著降低Hcy水平;氨氯地平+阿托伐他汀+叶酸组可显 著降低Hcy水平,优于氨氯地平+阿托伐他汀组和叶酸组,表明氨氯地平、阿托伐他汀、 叶酸的联合在降低Hcy上具有显著的协同作用。
小结Hcy升高是机体的独立危险因素,目前使用叶酸或复方B族维生素在临床高Hcy 的治疗中效果并不理想。本发明的复方药物可进一步降低Hcy,从而减少Hcy损伤,为高 同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。
权利要求
1.含有氨氯地平、阿托伐他汀和叶酸的组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症的药物中的用途。
2. 含有氨氯地平、阿托伐他汀和叶酸的组合物在制备治疗同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。
3.含有左旋氨氯地平、阿托伐他汀和叶酸的组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症的药物中的用途。
4. 含有左旋氨氯地平、阿托伐他汀和叶酸的组合物在制备治疗同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。
5. 权利要求1或2所述的用途,其特征在于氨氯地平的含量为2. 5mg-20mg;阿托伐他汀的含量为10mg-80mg;叶酸的含量为0. 2mg-5rag。
6. 权利要求1或2所述的用途,其特征在于氨氯地平的含量为2. 5mg-10rag;阿托伐他汀的含量为10mg-80mg;叶酸的含量为0. 4mg或0. 8mg。
7. 权利要求3或4所述的用途,其特征在于左旋氨氯地平含量为2. 5mg-10mg;阿托伐他汀的含量为10mg-80mg;叶酸的含量为0. 2mg-5mg。
8. 权利要求3或4所述的用途,其特征在于左旋氨氯地平含量为2. 5mg-5mg;阿托伐他汀的含量为10mg-80mg;叶酸的含量为0. 4mg或0. 8mg。
全文摘要
本发明涉及含有氨氯地平或左旋氨氯地平、阿托伐他汀和叶酸的药物组合物在制备治疗高同型半胱氨酸血症或同型半胱氨酸升高的疾病的药物中的用途。氨氯地平或左旋氨氯地平、阿托伐他汀和叶酸合用可进一步降低Hcy水平,优于单用药物,表明氨氯地平或左旋氨氯地平、阿托伐他汀和叶酸合用在降低Hcy水平,从而减轻Hcy损伤上具有协同作用。本发明提供的组合物发明创造是治疗Hcy的选择,为高同型半胱氨酸的治疗提供更有效的治疗方案。本发明属于药学领域。
文档编号A61K31/519GK101590049SQ20081011421
公开日2009年12月2日 申请日期2008年5月30日 优先权日2008年5月30日
发明者多 于, 徐希平, 王文艳, 秦献辉 申请人:北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司
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