专利名称：一种广谱的含有匹氨西林的抗菌药用组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种广谱的含有匹氨西林的抗菌药用组合物及制备方法,属于医药技术领域。
背景技术：
匹氨西林结构式如下
匹氨西林为氨苄西林的三甲基甲酯衍生物，口服后在肠道分解出氨苄西林。故抗菌谱同 氨节青霉素，因此本品属于广谱抗菌素，而且不耐酶。由于其为氨苄西林的酯，故克服了氨 节西林在胃肠道中吸收不好的缺点，大大提高了氨苄西林的生物利用度，使本品在体内较长 时间维持高血药浓度，起到持续杀菌的作用。主要用于大肠杆菌，变形杆菌、非溶血性链球 菌等引起的尿路感染；流感杆菌、链球菌等引起的呼吸道感染；伤寒沙门氏菌、志贺氏菌引 起的胆道和肠道感染；以及肺炎球菌，脑膜炎双球菌、流感杆菌引起的脑膜炎等。
P-内酰胺酶抑制剂本身没有或只有很弱的抗菌作用，与其他p-内酰胺类抗生素合用，使 对p-内酰胺酶不稳定的青霉素类、头孢菌素类发挥增强抗菌作用和扩大抗菌谱的作用。p-内 酰胺酶抑制剂主要为三唑巴坦与舒巴坦、克拉维酸等。这三种酶抑制剂对不同细菌产生的P-内酰胺酶有选择性，均可以与多数的p-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，从而起到 强力而广谱的抑制P-内酰胺酶的作用。克拉维酸与舒巴坦不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且 对多种革兰阴性菌所产生的酶或者质粒和染色体导入的P-内酰胺酶也有作用，但对铜绿假单 孢菌和沙雷菌作用差，而三唑巴坦对铜绿假单孢菌和沙雷菌染色体导入的P-内酰胺酶有较好 的抑制作用。
耐酶青霉素类是青霉素的异恶唑衍生物，为人工半合成产品。常用的有苯唑西林、氯 挫西林、双氯西林与氟氯西林。主要通过抑制细菌细胞壁的生物合成，加速细菌细胞壁的分 解，从而起到抗菌作用。特点耐酸可以口服，耐酶，对G+细菌的作用不及青霉素G，对 革兰阴性肠道杆菌或肠道球菌亦无明显作用，主要用于耐青霉素G的金葡球菌感染以及需长 期用药的慢性感染。
葡萄球菌是主要的产酶菌，所以耐酶的抗菌素主要用于治疗产酶葡萄菌感染。此外对有 一些由质粒或染色体导入P-内酰胺酶的革兰阴性菌也有一定作用。
匹氨西林与氨节青霉素均属于(5-内酰胺类抗生素，而p-内酰胺类抗生素易被致病菌所产 生的P-内酰胺酶水解，以及抗生素的滥用，而产生了日益严重的耐药性。目前解决此类抗生 素耐药性的途径有二种， 一是通过与P-内酰胺酶抑制剂的组方，恢复抗生素原有的抗菌活性 和抗菌谱；二是与一些耐酶的抗生素组方，扩大其抗菌谱。通过以上两种途径可提高其临床 疗效。由上述内容可以看出，匹氨西林作用优于氨苄西林，唯一缺点为它不耐酶，而邻氯西
3林、氟氯西林、双氯西林、苯唑西林均有很好的耐酶特性，所以将匹氨西林与后四者中任意 一种组成复合物，都将会扩大药物的抗菌范围。或者将匹氨西林与一种P-内酰胺酶抑制剂组 成符合物，也将会扩大或恢复原有的抗菌活性。
发明内容
本发明为一种广谱的含有匹氨西林的抗菌药用组合物，它是以匹氨西林与一种耐酶青霉 素或其衍生物、匹氨西林与一种卩-内酰胺酶抑制剂或其衍生物为活性成分与药学上可接受的 辅料形成的组合物。其耐酶青霉素为邻氯西林、氟氯西林、双氯西林、苯唑西林或其衍生物 中的任意一种。P-内酰胺酶抑制剂为三唑巴坦、舒巴坦、克拉维酸或其衍生物中任意一种。
本发明所述的组合物中，匹氨西林的单位用药剂量为0.1-5g，优选0.5-1g。耐酶青霉素 或其衍生物的单位用药剂量为0.1-5g。其中邻氯西林0.5 lg,氟氯西林0.25~0.5g，双氯 西林0.2Sg 0.5g，苯唑西林0.5 1g。p-内酰胺酶抑制剂或其衍生物的单位用药剂量为0.l-5g。 其中三唑巴坦0.25 0.5g，舒巴坦0.25 0.5g,克拉维酸(J/I25 0.25g。
本发明所述的任一组合物，均可制成口服制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂、分散片、口 腔崩解片、口腔含片、干混悬剂、滴丸剂、软胶囊剂、泡腾片、泡腾颗粒剂等任何口服剂型。 也可为注射剂，包括注射液、冻干粉等任何供静脉注射用的制剂。所述的组合物，可用于治 疗各种敏感菌感染，优选伴有产酶菌的感染。
具体实施例方式
通过以下实例来对本发明的组合物制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。 实施例1匹氨西林和邻氯西林片剂
处方
组分 用量
匹氨西林500g
邻氯西林500g
微晶纤维素90g
CMS-Na35g
微粉硅胶4. 5g
共制成1000片
制备方法
将匹氨西林、邻氯西林，微晶纤维素分别过80目筛，混合均匀，备用；另取50%乙醇 溶液作为粘合剂制软材，24目筛制粒，5(TC干燥，20目筛整粒，加入微粉硅胶、CMS-Na， 混合均匀后采用适宜冲模压制片剂，即得。
如果给上述片剂进行包衣，则得到包衣片剂，可为薄膜衣片、肠溶片等。
在上述操作中应注意避光。
实施例2:匹氨西林和邻氯西林胶囊剂
4处方:_
组分 用量 匹氨西林 500g
邻氯西林 500g 淀粉 50g _硬脂酸镁_^_
制备方法:
将匹氨西林、邻氯西林均过80目筛，与淀粉混合均匀后，备用；另取50%乙醇溶液适 量作为粘合剂制软材，24目筛制粒，5(TC干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀， 分装，即得。
所用胶囊壳可为普通胶囊，也可为肠溶胶囊。
以上步骤应严格避光处理。
实施例3:匹氨西林和氟氯西林软胶囊剂
处方:_
组分 用量 -
匹氨西林 500g 氟氯西林 250g PEG 400 300g _丙二醇_^_
制备方法
将匹氨西林、氟氯西林溶解于PEG 400中，加入丙二醇，充分搅拌均匀，调节内容物重 量，压制，即可。
实施例4:匹氨西林和双氯西林滴丸剂
处方_
组分 用量 匹氨西林 500g 双氯西林 250g PEG 6000 100g
_硬脂酸_^_
制备方法:
将PEG 6000、硬脂酸混合均匀后加热至约80°C，使之完全熔融，加入匹氨西林、双氯 西林，使之融化，8(TC保温，冷却剂为一5。C二甲基硅油，调节滴头大小，控制每粒滴丸重 约220mg，滴制，过滤，干燥，即可。 实施例5:匹氨西林和苯唑西林口腔崩解片剂 处方用量
匹氨西林500g
苯唑西林500g
微晶纤维素50g
木糖醇90g
甜菊苷5g
PPVP15. 5g
桔子香精3. 0g
共制成1000片
制备方法将匹氨西林、苯唑西林均过80目筛，与木糖醇、微晶纤维素混合均匀，备用；另取50 %乙醇溶液适量作为粘合剂制软材，24目筛制粒，5(TC干燥，20目筛整粒，将甜菊苷、桔 子香精、PPVP混合均匀，压片，即可。
实施例6:匹氨西林和舒巴坦钠注射液 处方
组分 用量
匹氨西林500g
舒巴坦钠250g
亚硫酸钠100g
氨丁二醇200ml
注射用水20000tnl
共制成1000支
制备方法-
将氨丁三醇、亚硫酸钠溶解于约12000ml注射用水中，加入匹氨西林，搅拌使溶解完 全；另取注射用水约5000ml,加入舒巴坦钠使之溶解完全；两液合并，混合均匀，加入O. 1 ^活性炭吸附60'C吸附30min，， 0.22um微孔滤膜过滤，灌装，每支20ml，高压灭菌，即得。
实施例7:匹氮西林和克拉维酸钾冻干粉针剂
处方
组分用量
匹氨西林500g
克拉维酸钾125g
亚硫酸钠100g
氨丁三醇100ml
甘露醇500g注射用水 加至10000ml
_共制成_画支_
制备方法.-
将氨丁三醇、亚硫酸钠、甘露醇溶解于约6000ml注射用水中，加入匹氨西林，搅拌使 溶解完全；另取注射用水约2000ml，加入克拉维酸钾使之溶解完全；两液合并，混合均匀， 加入O. lX活性炭吸附6(TC吸附30min, 0. 22um微孔滤膜过滤，灌装，每支10ml，药液置于
冻干箱，冷冻3 6小时，使温度下降至一 35 --75'C ;第一次升华6 18小时，
温度上升至一5。C左右；第二次升华2 8小时，温度上升至25~ 50°C ,真空压盖后取 出，即得。
实施例8:药理实验
评价匹氨西林+邻氯西林复方片剂对耐酶菌感染的疗效
1实验方法
1. 1菌株培养条件与菌液稀释方法菌株培养用WluHer"Hinton培养基，力n2XNaC1， 35
。C恒温孵育24h。将增毒后的产酶金黄色菌分别于实验前一日定量接种于2ml营养肉汤中，35 'C孵育6h，取此时菌液0.1m啭种于10ml营养肉汤中，35'C孵育1 8h，即为实验用菌原液。 将菌原液适当稀释后用5%高活性干酵母液稀释至感染动物所需的终浓度。 1.2分组给药取昆明种小白鼠雌雄各半40只，分别腹腔注射金黄色葡萄球菌菌液0. 5 ml， 建立败血症模型。感染1h后，将细菌感染的小鼠再随机分为4组，每组10只小鼠。第 1组给予复方匹氨西林(匹氨西林与邻氯西林的配比为0.5: 0.5, 3g/kg，每日4次)，第2 组匹氨西林(1.5g/kg,每日4次)，第3组邻氯西林(1.5 g/kg，每日4次)。第4组为空 白模型对照组，以1 ml/100g体重生理盐水灌胃，每日3次，其余3组灌胃给以相应药物， 药物均以生理盐水配制，灌胃容积为1 ml / 100 g体重。疗程为3d。观察和记录感染后给药 小鼠24、 48、 72h至实验后7d的小鼠死亡数及小鼠存活率。
2结果显示复方匹氨西林对产酶菌感染小鼠的治疗作用优于匹氨西林或邻氯西林单独治疗 效果0.0KP《0.05。给药治疗组感染小鼠72h存活率显著高于生理盐水对照组感染小鼠72 h存活率(PW. 001)。
_表2匹氨西林+邻氯西林治疗感染小鼠败血症的存活率(n=10)_
^ 感染后给药小鼠存活数(个)/存活率(％)
组别
24h 48h 72h 7d
复方匹氨西林 匹氨西林 邻氯西林 模型对照组
10 (100)
8 (80)
9 (90) 3 (30)
10 (100) 6 (60) * 8 (80) 1 (10)
9 (恥) 4 (40)承 6 (60) * 0 (0)
8 (80)
4 (40)
5 (50)承 0 (0)
注与复方匹氨西林组比较，*P<0.05
权利要求
1.本发明为一种广谱的含有匹氨西林的抗菌药用组合物，其特征在于是以匹氨西林与一种耐酶青霉素或其衍生物、匹氨西林与一种β-内酰胺酶抑制剂或其衍生物为活性成分与药学上可接受的辅料形成的组合物。
2. 权利要求1所述的组合物，其特征在于其耐酶青霉素为邻氯西林、氟氯西林、双氯西 林、苯唑西林或其衍生物中的任意一种。
3. 权利要求1所述的组合物，其特征在于其(5-内酰胺酶抑制剂为三唑巴坦、舒巴坦、克 拉维酸或其衍生物中任意一种。
4. 权利要求1所述的组合物，其特征在于，匹氨西林的单位用药剂量为0.1-5g，优选0.5-1g。
5. 权利要求1-所述的组合物，其特征在于耐酶青霉素或其衍生物的单位用药剂量为0.1-5g。 其中邻氯西林0.5 1 g ，氟氯西林0.25~0.5g，双氯西林0.25g 0.5g，苯唑西林0.5 1g。
6. 权利要求1所述的组合物，其特征在于，(5-内酰胺酶抑制剂或其衍生物的单位用药剂量为 0.1-5g。其中三唑巴坦0.25 0.5g，舒巴坦0.25 0.5g，克拉维酸0.125 0.25g。
7 权利要求l-6所述的任一组合物，其特征在于可为口服制剂，包括片剂、胶囊、颗粒剂、 分散片、口腔崩解片、口腔含片、干混悬剂、滴丸剂、软胶囊剂、泡腾片、泡腾颗粒剂等任 何口服剂型。
8. 权利要求l-6所述的任一组合物，其特征在于可为注射剂，包括注射液、冻干粉等任何 供静脉注射用的制剂。
9. 权利要求l所述的组合物，用于治疗各种敏感菌感染，优选伴有产酶菌的感染。
全文摘要
本发明为一种广谱的含有匹氨西林的抗菌药用组合物及制备方法，它是以匹氨西林与一种耐酶青霉素或其衍生物、匹氨西林与一种β-内酰胺酶抑制剂或其衍生物为活性成分与药学上可接受的辅料形成的组合物。其耐酶青霉素为邻氯西林、氟氯西林、双氯西林、苯唑西林或其衍生物中的任意一种。β-内酰胺酶抑制剂为三唑巴坦、舒巴坦、克拉维酸或其衍生物中任意一种。该组合物可制成各种口服制剂及注射剂，可用于治疗各种敏感菌感染，优选伴有产酶菌的感染。
文档编号A61K31/429GK101612153SQ200810115389
公开日2009年12月30日 申请日期2008年6月23日 优先权日2008年6月23日
发明者万响林, 梁健富 申请人:广东肇庆星湖生物科技股份有限公司