专利名称：：缓释的口服给药组合物的制作方法緩辦o服给药組^b本申请是申请号为00137356.0母案的分案申请。该母案的申请日为2000年12月20日；发明名称为"緩释的口服给药组合物"。技术领铋本发明涉及一种^&緩幹口服给药組*,在一层中含有鼻减充血剂如M黄碱和在第二层中含有非镇静抗桑l^药去氯雷他定(desbratediiie),并且財小于约2%的去氯雷他定降解产物.本发明的口服给药组絲用于治疗表现出与变应性和/或炎症性病幾例如普通感冒)相关的征兆和症状、以及与皮肤或呼吸道的变应'〖i^/或炎症性病幾例如皮炎、变应性鼻炎、季节性变应寸4炎和鼻充血、上呼pJil疾病、变应'^^炎和鼻充血)^目关的征兆和症状的^A^
背景技术：
去氯雷他之也称为去乙酯基氯雷他^(descaibetiioxyloratadine)，作为一种用于抗变应性试剂的4^^静^iiL映药，在美国专利US4659716中做了描iL美国专利US5595997公开了使用去氯雷他定治疗季节性变应性鼻炎症状的方法和组^.美国专利US4990535和5100675公开了一种一天给药两次的緩释包衣片，其中该片剂包衣含有去乙酯基氯雷他^一种亲水聚，以1聚乙二醇，而该片剂的芯+有朴热息痛、^^黄絲其盐、可膨胀亲水性聚合物和可药用赋形剂.美国专利US5314697公开了一种緩释片剂，&奮含有石>^^黄碱的緒芯和含有氯雷他定的包衣JM"技术没有公^it^发明的每天给药二次的非膜包衣的口服给药组械.需要成功的开发一种一天两次的去氯雷他定-^^黄碱制剂，但要求1)^^黄碱成分的释放速率分布为约12小时，同时保持去氯雷他定的安全寸生和有效性，和2)由于去氯雷他定与在ifl^黄碱层中与去氯雷他定不相容的赋形剂之间相互反应形成的杂质最少.获得一种;S^上没有去氯雷他定杂质和其它多晶型物的稳定的、緩释的去氯雷他定-作l^黄碱产品，当月^M于一天两次或一天一次来治疗、处理和/或緩解与普通感冒以M肤或上和下呼吸道的变应性和/或炎症性病症如季节性、变应性鼻炎和鼻充jfe^目关的征兆和症状时，该产品具有有效寸沐安全^i^t于增进病人的^U生，是很需要的，
发明内容我们发现在现有技术中公开的赋形剂存在下，去氯雷他定会褪色和降解，我们发现(a)当在去氯雷他^中iM/f^I酸性赋形剂时和当去氯雷他定与含有去氯雷他定保护剂量的可药用》危式盐的可药用载体介质结合在一起使用时，或(b)当去氯雷他定保护剂量的可药用抗氧化剂存在于至少一层中而优选至少一种所述抗氧化剂存在于双层药片的^层中时，这些因此，本发明提供压制双层固体组合物，含有(l)快it^放的第一层，该^^有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的可药用水不溶^5^钩、镆和铝盐，或去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂；和(2)緩释的第二层，该层含有有效量的^^黄碱或其盐和可药用緩释剂，以及可任选的去氯雷他定保护量的可药用抗氡化剂，因此在一^Hi选的实施方案中，本发明提供压制双层固体组，，含有(l)一层快速#^:的第一层，含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的可药用水不溶^^式钩、镁、或铝盐，和(2)另一层緩释的第二层，含有有效量的4^^黄^l其盐和可药用緩释剂，当本发明组，在约25。C和约60%^目对湿度长期!^口约18个月时，该药物组合物含有小于约2.0%的去氯雷他定分解物如N-甲g去氯雷他^(见图中式I)。<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>在一个优选的实施方案中，本发明提供压制双层固体组合物，含有:(a)快^i4:的第一层，含有成分—#*立化的去氯雷他定2.5玉米淀粉11.0磷^E钩二水，53.0微晶纤维素30.22滑石粉3.0FD&CBlueNo.2Aluminiuml色淀fi2B第一层总重约100和(b)緩辦第二层，含有成分120.0105.0〗00.018.05.0350.0羟丙基甲i^f维素微晶纤维素聚维酮二氧僻柳旨酸镁笫二层总重当上述优选的组合物在约25°C和约60%相对湿度长期1&存约18个月时，这种压制双层组^/含有小于约2.0°/。的去氯雷他定分角襟如N-甲tt去氯雷他^(见图中式I),因此在另一^H尤选实施方案中，本发明还提供压制双层固体组^,含有(1)快^4#放的笫一层，该层舍有抗变应'法有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂；和(2)緩释的第二层，该M有有效量的*脉黄絲其盐、可药用緩释剂，以及去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂。当上述优逸的組^在约25。C和约60%相对湿度长期贮^口约18个月时，这种压制双层组，含有小于约2.0%的去氯雷他定的9分解产物如N-甲酰基去氯雷他^(见图中式1)。本发明提供一种压制双层固体组合物，含有(a)含有抗变应性有效量的去氯雷他定和至少一种可药用赋形剂的快#故的第一层和(b)^有有效量的鼻减充血剂和可药用緩释剂的緩释的第二层.在一个优选的实施方案中，压制双层固体組絲，在絲约18个月后含有小于约2.0%的去氯雷他定的分解产物如N-甲酰基去氯雷他定,并且在约45分钟有至少约80%的去氯雷他^^解于37'C的0.1NHC1中.在另一个优选的实施方案中，本发明还提供一种压制双层固体組合物，含有(1)快^4#^的第一层，该Jr^有5毫克去氯雷他^p去氯雷他定保护量的一种可药用水不溶^^式铐、镁或铝盐，和(2)緩释的第二层，该Jr^有120毫克錄應^^黄^^可药用緩释剂，这种优选的组，提供24小时剂量的去氯雷他定和12小时剂量的碌ul妇^黄威由此本发明"^是供治疗和/或预防上和下呼吸it^M的变应性和炎症性病症的方法，其中包括给需要这种治疗的病人服用有效剂量的本发明的压制双层固体组，，在开发本发明的組合物的过程中，我们发现，当与各种赋形剂(例如美国专利US5314697所描述的那些)作为含有錄u^[^^黄碱的基质芯的一部分结合在-"^]^存时，去氯雷他定变得不稳定和褪色.引起去氯雷他定褪色和不稳定的赋形剂包括在水中pH小于7的酸t生赋形剂，例如有才爐如石烈旨酸、聚维酮、交联聚维酮以及鞋基羧酸、抗坏血酸和含^J4^H(口如乳糖，以及乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。粘合剂如聚维酮和聚^如羟丙基甲基纤维素用作聚^/基质，用于硫酸"f齡黄4l/人内部聚絲基质芯的緩释。-我们i^X现在去氯雷他定降解产物的形成中涉^)J金属离子催化，我们发现两种解决办法可以抑制和/或防止去氯雷他定降解产物的形成。在一个优选的实施方案中，去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂应该存在于双层中的至少一层中，优i^斤述抗氧剂中的一种存在于[层中。在第二个优选实施方案中，我们也发现可以通过将去氯雷他定保护量的可药用水不溶,hW式钙、镁或铝盐加入到快速IN史去氯雷他定层中制备一种双层片剂，在快遽麻故的第一层中含有去氯雷他定，第一层与緩释的第二层紧密接触，第二M有鼻减充血剂和与去氯雷他定不相容的赋形剂。术语"紧密接触"当在这里使用涉及形成双层药片的那二层时，是指在这两层之间不存在界面膜.术语"可药用抗氧化剂"当在这里使用涉及去氯雷他定(在图中式I)时，是指在保护去氯雷他定不形成降解产物的可药用^剂，降解产物包括但不限于列于图中的式n-V的那些，如N-曱^^去氯雷他定或N-甲醋DL(图中的式n)、DL的N-^l^(图中的式V)、DL的N-氧4緣(图中的式IV)和DL的3'-MN-氧化物(图中的式m),列于图中的结构用标准的理^^术测乞如LC-MS,和LC-NMR.典型合Et的DL的可药用抗氧化剂是可药用t^剂，例如在"OielatingAgent",第764-794页，KJRTH-OTHMER^ENCYCLOPEDIAOFCHEMICALTECHNOLOGY,第5巻，第4氣1993,Johm\^illey&SonsInc.,NY,所描述的那些，以及优选地包括，但不限于，雍基羧睃如酒石酸、柠檬酸和葡糖酸和其可药用盐；^J-羧酸如乙底斷乙二胺四乙酸)和其可药用的盐如乙二胺四乙酸钩二钠、乙二胺四乙g菱二钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二胺四乙酸四钠。乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸是优选的可药用抗氧化剂。要避免使用，^4羧酸、抗坏血睃在DL快^4#^层中去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂在约0.1%-约10%(重量)的范围内，优选约1%-约8%或约1%_约6%,更优选约4%-约8%,或约4%-约6%,或最优选约5%-6%,在PES緩释层中的去氯雷他定保护量的可药用抗氧化剂在0%二约10%的范围内，优选约0.1%-约10%,或约0.1%-约3%,更优选约1%-约2%，最优选约1.0%.在本发明的一*选的实施方案中，约1.0%(重量)的可药用抗氧化剂，如乙二胺四乙酸二钠存在于PES緩释层中。在另一4M尤选的实施方案中，约6。/Q(重量)的两种可药用抗氧化剂(如乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸)的混^存在于DL快i^^U:中，比例为约5:1-约1:5，优选为约5:1,而约1%可药用抗氧化剂，如乙二胺四乙酸二钠，存在于緩释层中。在另一镇选的实施方案中，约5%(重量)的可药用^^化剂如乙二胺四乙酸二钠存在于DL快ii^it^中，在另一^H尤选的实施方案中，约5.0毫克(24小时供给量)的DL存在于DL快:14#^中，120毫克(12小时供给量)的鼻减充血剂硫劇睡黄^4在于緩释层中(见实施例4、5和6)。在一个优选的实施方案中，氢盐(优选磷酸氬钩二水^0存在于DL快ii!McJr中，二层中都没有可药用抗氡化剂(见实施例4)。在另一个优选的实施方案中，约5.0亳克(24小时供给量)的01^和约0.1%-约10。/。(重量)的至少一种抗氧化剂存在于DL快i4^it层中，优选约4%-6%的两种抗氧化剂的混合物，如乙二胺四乙酸二納和梓樣晚比例为或5:1-1:1,优选5:1,和约0.1%-约10%,优选约0.1%-约5%,更优选约0.1%-约3%,最优选约1.0%的抗氧化剂，如乙二胺四乙酸二钠，存在于PES緩释层中(见实施例5和6),我们发现'去氯雷他定具有可接受的从第二层快i^放特性(在、于约45^t内在0.1NHC1中#^80%),并且,在25。C和相对湿攻"Rir)600/0下，即使t^至少18个月所含去氯雷他定降解产物仍小于约2%.语句"皮肤和呼吸道的变应性的和/或炎症性的病症"是指在M和从鼻子到肺部的上和下呼吸^tJi发现的那些变应性的和炎症性的病^典型的皮趺和上和下呼吸道变应性的和炎症性病症包括季节性的和常年)"生的变应性鼻炎、非变应性鼻炎、哮喘(包括变应性和非变应性哮喘)、窦炎、感冒(与NSAID,如阿斯匹l布洛芬或朴热息痛和/或减充血剂:M^黄^1吏用)、皮炎(尤其是变应性和特异反应性的皮炎)、和荨麻斜口症状性划皮现l^(symptomaticdermographism)以及与糖尿病相关的视网麟和小血管疾病。—用于治疗或预防M和J^口下呼p^Jl的变应4生和炎症性的病症的去氯雷他定的有效量，随病人的年龄、性别、体重和变应'》封口炎痴)"生的病症的严重性而变化.一般说来，用于治疗或预防这类变应性的和炎症性的病症的去氯雷他定的有效量，在约2.5毫Jt/天-约60毫力天的范围内，优选约2.5毫l7天-约20毫l;天或约4.0毫力天-约15毫jL/天，或约5.0毫l7天-约10毫A/天，更优选约5.0毫j^/天-约10.0毫"天，最优选一,i^謂约5.012毫"天或两,A^用2.5毫"剂量。去氯雷他^i一种非镇静的长^iiL^拮抗药，具有强选择外周Hl-受体拮抗活性.口服后，氯雷他定迅速代谢成为去羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadie)或去氯雷他定，一种药理学活性代谢产物，体夕卜和体内动物药理研究已经用来评估去氯雷他定和氯雷他定的各种药动学作用.用小鼠评估抗组胺活性(ED5o值的比较)，去氯雷他定不大产生行为、神经病学或自主功能的变化.去氯雷他定或氯雷他定占据脑Hl-受体的潜力用豚鼠通过i.p.给药来评估而结论是去氯雷他定或氯雷他^^于进入中枢纟膽受体。除了^i!L^活性，AU^量体外和体内^r睑表明去氯雷他定具有抗变应寸缺抗炎症性的活性，这些体夕N^险(主要在人体组织的细胞上实施)表明去氯雷他定可以抑制很多一连串变应性炎逸去氯雷他定的这些抗炎症作用与去氯雷他定的m-拮抗作用无关，包括oW巴大细』^ifc炎症介质纟il^、truptase、白三烯和前列腺素D2;o炎性细胞因子包括I1^4、IL"6、EL-8和IL-13的#^;o炎^^化因子如RANTES(调节活化作用、正常的T细月樣站p推测的分泌)的释放；◎多形核的中性白细胞的超氧化物阴离子产生；o细胞粘连分子的表达，如细胞内的粘连分子(ICAM-1)和在内皮细胞的P-选择蛋白；和o嗜酸小:i^立细月錄^^口粘连体内研究还认为可以期待去氯雷他定对变应性支气管痉挛和咳嗽有抑制作用。'超过3200个季节性变应性鼻炙患者的4-双盲、随机临^il踪，已经验证去氯雷他定的临^"效性和安全性，这些化学研究的结果显示去氯雷他定对ilA^。青少年季节性鼻炎病人的疗亂^^发明中使用的鼻减充血剂包括苯丙醇胺、勒畜^^R^黄威假麻黄碱以及可药用酸的加成盐(如HC1或H2S04盐)'是一种^4页域的技术人员iU7有效治疗鼻充血的安全治疗剂的拟交感神经药，通常口服并且伴13随抗症￡^药用于治疗与变应性鼻炎相关的鼻充血。本发明优选使用作为鼻减充血剂的^^黄减更优i^緩释y^f吏月120毫克辟u^^^黄威在开JL^发明的压制双层口服给药组合物的过程中，我们发现用于緩^^层的聚合物的选择，对于获得要》j^充酸1^^黄;威至少12小时的緩释瓶M键性的。例如，^f賴羟丙基甲絲维素4000cps或15000cps作为基质芯中的聚合物不提供对于錄凝作l^黄碱药剂的这种更优选的至少16小时的緩释期。我们发现，只有通过选％&4质芯^^有特定重量比的三种特定的聚合物，才^f寻到所要求的^^^^^放特性。只有通过衔1)约1重量份，优选1.05重量份的轻丙基甲基纤维素2208USP,100000cps与(2)约1重量份，优选1.0重量份的微晶纤维素4与(3)约0.15-0.20重量份，优选0.17-0.18重憂斷每1.05重量份羟丙基甲基奸维素)作为第二粘射寸的聚维酮结合，才^#到硫酸々1^黄^^緩释层#^的更优选的至少12.,J、时的緩释特,艮緩释层还含有特定量的作为助流剂的二氧化珪和作为润滑剂的^W旨酸镁，药片的石見变20土4S加ng-Cobb单辨SCU)并不受润滑剂高4i(6亳^/片)的太大影响，但优^rf吏润滑剂^^保持在1/9重量儉润滑剂比l重量fX乍为第二净^^']的聚维酮的水平，这里使用的术语"润滑剂"是指加入到剂型中的物质，能4吏药剂压片后从模具或压头里舉故出来后成型，例如成为片剂。适用的润滑剂包括滑石粉、石_0旨酸镁、石W旨酸钩、石^旨酸、t/f堪物油等，优^JJ^旨酸4^或滑石粉。iiX使用的术语"助流剂"是指诸如^结块剂之类的材料，它们改善粉末混^的流动，H适用的助流剂包括二氧4&圭和滑石粉。优逸二氧^^圭。iU:使用的术语"粘射r是指^f可加A^药物组合物中帮助这种组#固结在~~^并从中餘改药物的材料。适用的粕合剂选自NFXVn^2206页(1995)所述的那些，并包括聚维酮、淀粉、纤维素、藻酸盐和树胶以A^低分子量羟丙基甲M维素，尤其是羟丙基甲基纤维素2910。当在这里使用时，术语"可药用水不溶性碱式钙、镁和铝盐"是指钙、镁和铝的可药用碳酸盐、磷酸盐、硅g和硫酸盐或它们的混合物，典型的适用的可药用碱式盐包括无7jC5克酸钩、硫酸钩水^7例如硫酸钩二水賴、无7JO爐镁、硫缝的水合物、磷酸线二威式城钩、3圭酸镁、磷酸镁、硅酸铝和磷酸镁的水合物、磷酸铝；而更优选磷酸铞，最优选磷酸氳钩二水她去氯雷他定保护量的可药用水不溶^^钥、镁或铝#DL快錄赵的约50-60%的范围内，可药用水不溶^^钩、镁或铝盐与DL的W/WH^约8:1-约40:1的范围内，更优#约10:1-约20:1的范围内，最优逸g约10:l-约ll:l的范围内。在其中存在去氯雷他定保护剂量的可药用拔氡化剂的本发明优选实施方案中，水不溶^威式钙盐不存在于含有去氯雷他定的快^4#^层中；代替它的是存在至少一种，优选二种可药用抗氧化剂，如乙二胺四乙酸钠和柠檬酸，并且增大微晶纤维素的量.此外，当使用可药用抗氧化剂代替水不溶4械式4丐、镁或铝盐时，在緩释层中的聚维酮由另一种粘射'J,优选低分子量的羟丙基甲基纤维素("HPMC，，)代替，优賴HPMC2910。只要以标准包装将药片贝議于温度在2'C和3CTC之间、相对湿度60%的周围环境中，本发明的口服剂组，就具有高达18个月存放期在制备双层药片时，首先压制緩^^层.在上面力口上快^4#^的第二层并^口足以形成双层药片的在8-12千牛顿范围内的压力，优选约9千牛顿,，粉碎干燥过的緩释颗粒并与要求量的二氧^^和^1旨酸##:^在一*选的实施方案中,将可药用的含有作为^^'J的EDTA的兰颜料加入到快i^it去氯雷他^Jr中，优选使用可药用兰颜料，如FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。具休实施方式实施例1这个实施例具体说明优选的本发明的口服给药组合物的制备.其成分和具体用量列于下面。A.快it^ib^的制备方法1.在带有搅拌器的合适容器中，通过将玉米淀粉的糊剂部分^VJ纯净水中制备淀叙4胡2.在^^的同时，将内加热到约95'C并保持这一温度约30分钟。3.完成第二步后，再加入纯净水并让淀^^胡冷却到约50'C。4.在混合的同时,将去氯雷他^^A5'j淀粉糊中'在造粒步骤期间继续混合，5.#^有作为#^'〗的EDTA的FD&CBlueNo.2Aluminum色淀，如SpectraSp@yMedBlue,与要求量的磷^钩通过^it的筛或磨，6.将佘下的磷酸氳钩二水合物、步骤5的碎原料、一部分玉米淀粉和一部分微晶纤维素^A^dt的流化床处理筒中，将这个处理筒;^A流化^h理器中。7.^^分末^^危化直到产物温度到大约29'C时为止8.以合适的喷^度和约22'C的流化床温度将步骤4的淀^^通过泵^J'j流化床中形合粉末的造敉9.在大约60'(:温度的入口气体温度下继续干粒直到最终干燥损失(LOD)ii^2%或更少时为土10.将干燥好的颗粒通过合逸的筛子或磨碎礼11.将颗粒^ii合适的混合器中并加入要求量的剩^分的微晶纤维素、玉米^^滑石粉。混合5分钟，A.^^^#的制备1.将纟錄水和醇加A^装有^^器的^it^器中。2-将聚维酮溶于7JV醇混合物中。连续混合至少10分钟。3.将羟丙基甲糾维素、硫酸作l^黄石i^微晶纤维素在合适的造粒机中混合.4.将该混^与聚维酮溶液ii^立，如果必要^i吏用水/醇混^以便获得适当的颗粒ll&^度。5.将湿的颗粒在约50'C在合逸的干燥器中干燥直到干燥损失(LOD)在1%-3%时为止6.将干:^过的颗粒iiit^ii的筛或磨。7.将磨碎的颗树oAJij^Ei的混合器中，8.将通过30号筛的二氧^^1A混合器中，9.将要求量的过筛的二氧e^与颗并錄^i的混合器中混合约io分钟。10.将石W旨酸镁过30号筛网，11.将要求量的过筛的石^旨酸4丐与步骤9的混#混合5分钟。B.压制用^4t的^J:片压制机用9千牛顿的压力将这两种混^^压制成^片的*^.先压制緩释层.药片的重量450毫^1±5%-緩释层350亳紐％-快i^t^:100毫jLi50/0狄20土4SCU(S加ngCobb,)用上述工艺制备下列的^药片，去氯雷他定快^4#^^:成分毫她，《^l立化的去氯雷他定2.5玉米ife^NF/Ph.Eur.U0磷酸氢钩二水^USP/Ph.Eur.53.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP30.22滑石粉USPZPh.Eur.3.0ED&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。0.28齡水USPMi.Eur.'转总重100.00和减贿贵麟释层成分毫力组^微W黄碱USP120.0羟丙基甲絲维素USP/Ph.Eur.105.017微晶纤维素2208,100,000cpsNF/Ph.Eur./JP100.0聚维酮1^/11卫111.，18.0二氧餘NF5.0柳旨酸镁NF/Ph.EurJP(Non-Bovine)2.0齡水USPZPh.Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol余量总重350.0药片总重450.0她20i4SCU(StrongCobb,)实溯2^J]实施例1的工艺；用乙二胺四乙酸二钠代替^=^威式钩盐并增加在DL层中的微晶纤维素的量。在緩释层中使用乙二胺四乙酸二钠并且用羟丙基甲基纤维素2910代替聚维酮。去氯雷他定快ii#^:成分毫德*《斜立化的去氯雷他定2.5玉米淀粉NFZPh.Eur.8.0微晶纤维素NF/PH.Eur./JP71-35乙二胺四乙酸二钠5.0滑石粉USPZPh.Eur.3.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。0.15財水USP/Pli:Eur.絲总重.100.00和舰黃雄释层成分毫她a石細詠黄碱USP120.0羟丙基甲狄維素2208.USP/Ph.Eur.105.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP103.5乙二胺四乙^T4内3.5羟丙基甲基纤维素2910USP/Ph.Eur./JP10.5二氧雄NF5.0柳旨酸镁NF/Ph.Eur.JP(Non-Bovine)2.5纯净水USPZPh.Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol余量总重350.0药片总重450.0妙2014SCU(StrongCobb摊)实施例3使用实施例2的工艺；但将1毫克柠檬酉^P^"DL层中并将微晶纤维素减少1毫克。去氣雪他定快撫t^:成分;^li化的去氯雷他定玉米^^NF/Ph.Eur.乙二胺四乙ft二l内柠檬酸微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP滑石粉USPZPh.Eiir.FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627,纯净水USP/Ph,Eur.总重和石爐贿黃微释层成分石爐々1^黄碱USP羟丙基曱基纤维素2208,100000cpsUSPZPh.Eur.2.518.05.01.070.353.00.15100.00120.0105.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP103.5乙二胺四乙酸二钠3.5羟丙基曱;iJf维素291010,5二氧舰NF5.0膽酸镁NF/PLEur.JP(Non-Bovine)2.5純净水USPZPii.Eiir.适量乙醇USP/3AAlcoho1余量总重350.0药片总重450.0妙20士4SCU(StrongCobb,)实施例4使用实施例l的工艺。实施例l的双层片剂变化如下包括在快^》bg中含有5.0毫克去氯雷他定-(24小时剂量)-与其它成分的賴适当的变化，和使用实施例1的12小时剂量的假麻黄碱緩释层。硬度20±4SCU(StrongCobb雞)去氯雷他定快^4#^^:成分毫她絲《斜立化的去氯雷他定5.0玉米NFTPh.Eur.11-0磷酸氲钩二水^#USPZPh.Eur.53.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP.27-72滑石粉USPZPh.Ew.3.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀5627。纯净水USPZPh.Eur.总重100.00和微贿黄雄释层成分毫她#石,爐牆黄碱USP120.0羟丙基甲絲维素2208,100000,cps,105.0USP/Ph,Eur微晶纤维素NF/PH.Eur./JP100.0聚维酮腺/11卫111:./]18.0二氧做NF5.0柳旨酸镁NF/Pli.Eur.JP(Non-Bovine)2.0財水USPZPh.Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol总重350.0药片总重450.0实施例5^J]实施例1的工艺并且通过用10亳克乙二胺四乙酸二钠代替在快it^it层中的磷酸氬钥二水合物和将徵晶纤维素的量增加2.7毫克来改变实做ij4的双层药片。20土4SCU(StrongCobb单位)去氯雷他定快i^tJr:成分毫她a#*立化的去氯雷他定5.0玉米^^\NFZPh.Eur.36.0微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP142-7乙二胺四乙酸二钠10.0滑石粉USPZPh.Eur.6.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀56270.30踏水USPZPh.Eur.-余量总重200-00和絲贿黄纖释层成分毫她姊微贿黄碱USP120.0羟丙基甲糾维素2208,100000,cps,105.021USPZPh.Eur.微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP103.5羟丙基甲基纤维素291010.53.5二氧餘NF5.0柳旨酸镁NPTPh,Eur.JP(Non-Bovine)2.5纯净水USP/Ph,Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol佘量总重350.0药片总重550.0实翻6通过往快速^ibir加入2.0毫克柠檬酸和减少2.7毫克4敫晶纤维素以及4錢实游'J1的邗1^黄石彭爰释层来改变实颠'J5的双层药片.石JL1:20±4SCU(S加ngCobb^(i)去氯雷他定快il^i^:成分毫她^#;ft^立化的去氯雷他定5.0玉米^^分NF/Ph.Eur.36.0农i晶纤维素NF/Ph.Eur./JP140-7乙^^胺四乙酉吏二4内10.0柠檬酸2.0滑石粉USPZPh.Eur.6.0FD&CBlueNo.2Aluminum色淀56270.30純净水USPZPh.Eur.余量总重200.00和碰te黄雄释层成分毫力组^凝W黄碱USP120.0200810128375.0说明书第18/18页羟丙基甲基纤维素2208,100000,cps,105.0USPZPh.Eur.微晶纤维素NF/Ph.Eur./JP103.5羟丙基甲基纤维素291010.5乙二胺四乙g^二钠3.5二氧條NF5.0柳旨酸镁NFZPh.Eur.JP(Nfon-Bovine)2.5纯净水USPZPh.Eur.适量乙醇USP/3AAlcohol余量总重350.0药片总重550.0.实施例1-6的药片的体外溶赊阵性，在37'C下0.1NHC1溶、;i!E(第l小时)、然后在37'C在pH7.5的搅动的磷酸盐緩冲液中进行测量。在前30分钟内在快^#^^中的80%去氯雷他定被溶解，而在緩释层中4^p剂量的硫酸^J^黄碱^it至少12小时时期的腐蚀和溶解机制作用才緩慢#^:(在第1小时为3(M5%,在第2小时为50%-605%,在6小时内^80%),如果用减充血剂有效剂量的另一种可药用4嘛黄^it如盐酸^^黄碱代替石Mi^4黄碱预期可以得到相似的结果本发明的组^用亍治疗皿变应性和/或炎症性病幾例如荨麻渗)和上与下呼pJil变应'^^/或炎症性病症，包括季节性变应'法鼻炎的鼻和非鼻症^t(包括需要这种治疗的病人的鼻充血)，精确的剂量和给药方案可以由出诊的临床医师按照本文的说明根据病人的需求变动，例如病人的年龄、性别和4f治疗的变应性和/或炎症性病症的严重雍底对于具体病人的"^t剂量和给药方案的确^:在临床医师的技能范围内的。上面我们通过举例的方^i是出若干本发明的优选实施方案，明M本发明的范围是由所附的权利要求的范围所确t权利要求1.固体组合物，其含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂，其中在37℃在约45分钟内，至少80％的去氯雷他定溶于0.1NHCl溶液中。2.固体组合物，其含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂，其中存在约0.1%至约10%的可药用抗氧化剂。3.固体组合物，其含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂，其中在所述固体组合物中的去氯雷他定降解产物的总量小于或等于2重量％,其中在37。C在约45分钟内，至少80°/。的去氯雷他定溶于0.1NHC1溶液中。4.固体组合物，其含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂，其中在所述固体组合物中的去氯雷他定降解产物的总量小于或等于2重量％，其中存在约0.1%至约10%的可药用抗氧化剂。5.固体组合物，其含有5毫克的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂，其中在所述固体组^#中的去氯雷他定降解产物的总量小于或等于2重量％,其中在37。C在约45分钟内，至少80°/。的去氯雷他定溶于0.1NHC1溶液中。6.固体组合物，其成分含有成分毫克/组"勿樣w立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NTF/Ph,Eur.36.0孩乏晶纤维素NF/Ph.Eur./JP132.7乙二胺四乙酸二钠USP10.0无7jOf宁樣酸，USP10.0鄉酸，NF6.0颜料0.3总重200.00其中在所述固体组合物中的去氯雷他定降解产物的总量小于或等于2重量％。7.根据权利要求6的固体组^4勿，其中在37。C在约45^4中内，至少80%的去氯雷他定溶于0.1NHC1溶液中。8.固体组合物，其成分含有成分m<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>其中在所述固体组合物中的去氯雷他定降解产物的总量小于或等于2重量％。9.根据权利要求8的固体组^t勿，其中在37。C在约45^4中内，至少80。/。的去氯雷他定溶于0.1NHC1溶液中。10.—种用于治疗常年性的或季节性的变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，其中包括对需要这种治疗的病人给予有效量的根据权利要求1的固体组合物。11.固体组合物，其含有抗变应性有效量的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的两种可药用抗氧化剂，其中在所述固体组合物中的去氯雷他定降解产物的总量小于或等于2重量％,其中所述两种可药用抗氧化剂是乙二胺四乙S臾二钠和柠檬酸。12.固体组合物,其含有2.5毫克的去氯雷他定和去氯雷他定保护量的至少一种可药用抗氧化剂，其中在37X:在约45分钟内，至少80%的去氯雷他定溶于0.1NHC1溶液中。13.固体组合物，其成分含有成分毫jL/组W勿孩M立化的去氯雷他定5.0玉米淀粉NF/Ph，Eur.36.0-微晶纤维素NF/Ph.Eur7JP140.7乙二胺四乙商交二钠10.0柠檬酸2.0滑石粉NFZPh.Eur.6.0颜料0.3总重200.00其中在所述固体组合物中的去氯雷他定降解产物的总量小于或等于2重量％。14.根据权利要求13的固体组合物，其中在37。C在约45^4中内，至少80%的去氯雷他定溶于0.1NHC1溶液中。15.固体组合物，其成分含有成分毫她合物孩M立化的去氯雷他定2.5玉米淀粉NF线Eur.18.0微晶纤维素NF/Ph.Eur7JP70.35乙二胺四乙酸二钠5.0柠檬酸1.0滑石4分NP/Ph,Eur3.0颜料0.28总重100.00其中在所述固体组合物中的去氯雷他定降解产物的总量小于或等于2重量％。16.根据权利要求15的固体组合物，其中在37。C在约45^4中内，至少80%的去氯雷他定溶于0.1NHC1溶液中。17.—种用于治疗常年性的或季节性的变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，其中包括对需要这种治疗的病人给予有效量的根据权利要求11的固体组合物。18.—种用于治疗常年性的或季节性的变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，其中包括对需要这种治疗的病人给予有效量的根据权利要求12的固体组合物。19，一种用于治疗常年性的或季节性的变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，其中包括对需要这种治疗的病人给予有效量的根据权利要求13的固体组合物。20.—种用于治疗常年性的或季节性的变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，其中包括对需要这种治疗的病人給予有效量的根据权利要求15的固体组合物。21.—种用于治疗常年性的或季节性的变应性鼻炎的鼻和非鼻症状的方法，其中包括对需要这种治疗的病人给予有效量的根据权利要求14的固体组合物。全文摘要公开了一种压制双层固体组合物，含有(a)快速释放的第一层，该层含有抗变应性有效量的去氯雷他定和至少一种可药用赋形剂，和(b)含有有效量的鼻减充血剂和可药用缓释剂的缓慢释放的第二层，其中该组合物含有小于约2％的去氯雷他定降解产物。文档编号A61K47/02GK101322708SQ20081012837公开日2008年12月17日申请日期2000年12月20日优先权日1999年12月20日发明者W·-K·P·曹申请人:先灵公司