专利名称：有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石及制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种具有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石，本发 明还涉及具有发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石的制备方法。
(二)
背景技术：
水滑石又称为双金属氢氧化物(Layered Double Hydroxides,简写为LDHs)。 由于其具有独特的阴离子交换功能，结构上具有纳米尺度的夹层空隙，也是唯一 可进行插层反应的带正电荷的层状主体材料。通过向层间引入新的客体阴离子， 从而使材料的组成、结构和性质发生相应变化。LDHs作为药物的传输载体，安 全性、稳定性、生物相容性和生物可降解性良好，插层组装的药物-LDHs材料可 增强药物分子的扩散性能、热稳定性以及控制药物分子的释放速率，减轻不良反 应、还可避免蛋白类药物降解等，成为当前极具吸引力的一类新材料。
LDHs插层组装是将LDHs层板主体与客体分子进行组装，即使客体有机物 分子或离子克服LDHs层与层之间的作用力而可逆地插入层间空隙，将层板撑 开，并与层板形成较强的相互作用力，构筑LDHs插层组装体。这样，利用插层 组装的方法，将一些药物活性分子以其阴离子形式插入到LDHs层间，通过控制 层间阴离子的交换过程达到缓慢释放药物的目的，再根据药物释放区域的生物微 环境，选择合适的生物高分子材料对药物插层的超分子结构进行包覆，得到可精 确控制的药物缓/控释传输体系。Tyner等[K.M. Tyner, S.R. Schiffinan， E.P. Giannelis, J. Controlled Release. 95 (2004) 501-514.]通过阴离子表面活性剂修饰非 离子性且难溶于水的喜树碱，再将其插入LDH片层间，缓释实验表明在pH=4.8 时，能在40min内完全释药；而在？}1=7.2时，释药速率大大降低，完全释药需 约70d，具有明显的缓释性能。Sumio Aisawa等[S. Aisawa， H. Kudo， T. Hoshi, S. Takahashi, H. Hirahara, Y. Umetsu, E. Narita, J. Solid State Chem. 177 (2004) 3987-3994.]采用焙烧-复原法成功地将氨基酸分子嵌入到ZnAl-LDH片层间。据 报道，抗肿瘤药甲氨蝶呤[J.-M. Oh, M. Park, S,T. Kim, J,Y. Jung, Y,G. Kang, J,H. Choy, J. Phys. Chem. Solids. 67 (2006) 1024~1027.]、抗凝血剂肝磷脂[Z. Gu, A.C.Thomas, Z.P. Xu， J.H. Campbell, G.Q. Lu， Chem. Mater. 20(11) (2008) 3715-3722.]
等与LDH制成的复合物均可达到缓释效果。
近年来，对磁性药物载体的研究越来越多，具有靶向性是其最大的特点。它 是将治疗药物和一定的药物载体系统相结合，借助于外加磁场的作用，将药物有 选择性地运送到靶部位，提高了靶部位的药物浓度，减少药物对全身正常组织毒 副作用。因此，磁性水滑石应运而生。Hui zhang等[H. Zhang， K. Zou, H. Sun， X. Duan， J. Solid State Chem. 178 (2005) 3485-3493.]采用共沉淀法合成了核-壳结构 的磁性复合药物水滑石，磁核为MgFe-LDH经1173 K焙烧2 h得到的尖晶石结 构的MgFe204。磁性材料的引入,可使药物体系在外界磁场的作用下有效地到达 病患部位，目前的磁性药物载体虽然为药物的运输提供了靶向性，但是还不能对 药物进行跟踪监视。本发明目的是将具有荧光活性的物质引入到磁性水滑石中， 从而制备一种具有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石，荧光性质则可以 通过荧光显微镜等直接观察到药物所处位置及治疗效果。大大提高了缓释药物在 疾病诊疗中的效果。目前未见具有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石 的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有荧光发光性能和靶向定位功能的缓释型药 物插层磁性水滑石。本发明的目的还在于提供一种适用于插入较大体积的药物分 子的缓释型药物插层磁性水滑石的制备方法。
本发明的目的是这样实现的
本发明的具有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石的化学结构通式 为[M(n)LxM(m)d.p)x M、(III)px (OH)2]x+ (AMX—)a (An-VmH20/Fe304;其中 [M(IIVxM(ni)d.p)xM'(m)px (OH)2]x+(AMX-)a (An-VmH20简写为AMX-LDHs， Fe304为磁性基质，M(II)是二价金属离子，为Mg2+、 Fe2+、 Co2+、 Ni2+、 Cu2+、 Zn2+或Mn2+中的一种；M(m)为三价金属离子Al3+、 C一+或Fe3+中的一种；M'(III) 为具有荧光性能的E^+、 Tb3+、 Ce3+、 1^3+中的一种；AMX—为阿莫西林一价阴离 子；An—为电荷数为n的无机阴离子；x = M3++M、3+/(M2++M3++NT3+)， |3=M'3+/ (M3++M、3+)， p值为0.03-0. 15。
本发明的具有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石是采用这样的方法来制备的-
(1) 磁性基质Fe304的制备按摩尔比n(Fe"/n(F^+)比为1:2分别称取 FeS(V7H20和Fe2(S04)yxH20,加脱二氧化碳的去离子水溶解配制成100 mL溶 液，将其加入容器中，在45。C恒温水浴下，快速搅拌；滴入氨水调节pH值至 11~12;快速搅拌陈化30min后将所得的黑色沉淀采用磁分离技术分离沉淀，反 复洗涤沉淀至中性得到磁性基质；
(2) C03-LDH/Fe304的制备室温下，按摩尔比n(Fe2+)/n(M2+;^ 0.1取磁性
基质于容器中，将二价、三价金属盐按m(ny[ m(iii)+m、(m)]摩尔比为2 3混
合配制成盐液；另取NaOH和Na2C03配制成碱液，其中摩尔比 n(OH0/[n(M2+)+n(M3+)]=2.2， n(CO32-)/[n(M2+)+n(M3+)]=0.667，在强烈的磁力搅拌 下，将上述碱液、盐液同时逐滴等速加入到装有磁性基质的容器中，并滴至pH 为9 10得到混合浆液，将混合浆液于80。C下陈化8h，过滤，反复洗漆至中性 后，在70 。C的真空干燥箱内干燥24 h得到C03-LDH/Fe304;
(3) AMX-LDH/Fe304的制备将干燥后的C03-LDH/Fe304在450 。C温度下 焙烧2h，形成双金属氧化物；N2保护下，将焙烧得到的双金属氧化物置于装有 阿莫西林钠碱液的容器中，最后，放入恒温振荡器中于180r/min振荡24h，过 滤，洗涤两三次后干燥。
步骤(1) (3)中所有反应液和洗涤用水均为脱二氧化碳的去离子水。 焙烧温度最佳在450 °C。
本发明提出采用共沉淀法，以氨水制备得到的磁性纳米颗粒Fe304为磁性基 质，并以其磁流体的形式参与前躯体的制备，利用水滑石的"记忆效应"，采用 焙烧复原法制备得到具有荧光发光性能和靶向定位功能的药物插层水滑石。焙烧 复原法其优点就在于可消除与有机阴离子竞争插层的金属盐无机阴离子，而且适 用于插入较大体积的药物分子。磁性基质选用了纳米级的Fe304，并以其磁流体 形式参与药物插层磁性水滑石的组装。利用水滑石的"记忆效应"，采用焙烧复 原法制备药物插层磁性水滑石。摩尔比n(F,)/n(M2,《0.05。层间有机客体可为 阴离子型的大分子药物。 具体实施例方式
下面举例对本发明做更详细地描述实施例1:
(1) 取0.01 mol FeS04'7H20和0.01 mol Fe2(S04)3'xH20加脱二氧化碳的去离 子水溶解配制成100 mL溶液，将其加入500 mL三颈瓶中，在45 °C恒温水浴下， 快速搅拌。滴入氨水调节pH值至11 12。快速搅拌陈化30min后将所得的黑色 沉淀采用磁分离技术分离沉淀，反复洗涤沉淀至中性，以悬浮状态保存备用。
(2) 室温下，按摩尔比n(F,)/n(Zi^+)为0.05称取磁性基质于500 mL三颈瓶 中。称取0.006 mol Zn(N03)2.6H20、 0.00291 mol A1(N03)3'9H20、 a.00009 Eu(N03)3 配制成硝酸盐水溶液100 mL。另取一定量NaOH和Na2C03配制成100 mL碱液， 其中n(OH-)/[n(Zn2+)+n(Al3++Eu3+)〗=2.2 ， n(CO32-)/[n(Zn2+)+n(Al3++Eu3+)]=0.667。 在强烈的磁力搅拌下，将上述碱液、盐液同时逐滴等速加入到装有磁性基质的三 颈瓶中，并滴至pH为9 10，将混合浆液于80 °C下陈化8 h，过滤，反复洗涤 至中性后，在70。C的真空干燥箱内干燥24h。
(3) 取一定量干燥后的样品在350~550 °C温度下焙烧2 h，形成双金属氧化 物。在N2保护下，将lgLDH放入装有阿莫西林钠碱液的锥形瓶中，并在恒温 振荡器中于180r/min振荡24h，过滤，洗涤两三次后干燥。
步骤(1) (3)中所有反应液和洗涤用水均为脱二氧化碳的去离子水。
测得AMX-LDH/Fe304的比饱和磁性强度为4.26 emu/g，矫顽力为0 Oe。
实施例2:
(1) 取0.01 mol FeS04'7H20和0.01 mol Fe2(S04)3'xH20加脱二氧化碳的去离 子水溶解配制成100 mL溶液，将其加入500 mL三颈瓶中，在45 。C恒温水浴下， 快速搅拌。滴入氨水调节pH值至11 12。快速搅拌陈化30min后将所得的黑色 沉淀采用磁分离技术分离沉淀，反复洗涤沉淀至中性，以悬浮状态保存备用。
(2) 室温下，按摩尔比n(Fe^)/n(Zi^+)为0.1称取磁性基质于500 mL三颈瓶 中。称取0.006 mol Zn(N03)2.6H20、 0.00291 mol A1(N03)3.9H20、 0.00009 Eu(N03)3 配制成硝酸盐水溶液100 mL。另取一定量NaOH和Na2C03配制成100 mL碱液， 其中n(OH-)/[n(Zn2+)+n(Al3++Eu3+)〗=2.2 ， n(CO32-)/[n(Zn2+)+n(Al3++Eu3+)]=0.667 。 在强烈的磁力搅拌下，将上述碱液、盐液同时逐滴等速加入到装有磁性基质的三 颈瓶中，并滴至pH为9 10，将混合浆液于80 °C下陈化8 h，过滤，反复洗涤至中性后，在70。C的真空干燥箱内干燥24h。
(3)取一定量干燥后的样品在450 。C温度下焙烧2h，形成双金属氧化物。
在N2保护下，将lgLDH放入装有阿莫西林钠碱液的锥形瓶中，并在恒温振荡
器中于180r/min振荡24h，过滤，洗涤两三次后干燥。
步骤(1) (3)中所有反应液和洗涤用水均为脱二氧化碳的去离子水。
测得AMX-LDH/Fe304的比饱和磁性强度为8.44 emu/g，矫顽力为0 Oe。
实施例3:
改变Zn(N03)2'6H20、 A1(N03)3'9H20、 Eu(N03)3的摩尔比，其它实验条件同 实施例1，可制得不同Zn/Al/Eu摩尔比的药物插层磁性水滑石。
权利要求
1、一种有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石，其特征是化学结构通式为[M(II)1-xM(III)(1-β)xM`(III)βx(OH)2]x+(AMX-)a(An-)b·mH2O/Fe3O4；其中Fe3O4为磁性基质，M(II)是二价金属离子，为Mg2+、Fe2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、Zn2+或Mn2+中的一种；M(III)为三价金属离子Al3+、Cr3+或Fe3+中的一种；M`(III)为具有荧光性能的Eu3+、Tb3+、Ce3+、La3+中的一种；AMX-为阿莫西林一价阴离子；An-为电荷数为n的无机阴离子；x＝(M3++M`3+)/(M2++M3++M`3+)，β＝M`3+/(M3++M`3+)，β值为0.03-0.15。
2、 根据权利要求1所述的有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石， 其特征在于提供靶向功能的材料为Fe304且为超顺磁性，矫顽力为0Oe;提供 荧光性能的物质为水滑石层板上的Eu3+、 Tb3+、 Ce3+、 La"的氧化物。
3、 一种权利要求1的有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石的制备 方法，其特征是(1) 磁性基质Fe304的制备按摩尔比n(Fe^)/n(F^+)比为1:2分别称取 FeS(V7H20和Fe2(S04)yxH20，加脱二氧化碳的去离子水溶解配制成100 mL 溶液，将其加入容器中，在45。C恒温水浴下，快速搅拌；滴入氨水调节pH值 至11-12;快速搅拌陈化30 min后将所得的黑色沉淀采用磁分离技术分离沉淀， 反复洗涤沉淀至中性得到磁性基质；(2) COrLDH/Fe304的制备室温下，按摩尔比n(Fe2+)/n(M2+;^ 0.1取磁性 基质于容器中，将二价、三价金属盐按M(II)/[ M(III)+ M、(III)]摩尔比为2~3混 合配制成盐液；另取NaOH和Na2C03配制成碱液，其中摩尔比 n(OH-)/[n(M2+)+n(M3+)]=2.2， n(CO32-)/[n(M2+)+n(M3+)]=0.667，在强烈的磁力搅 拌下，将上述碱液、盐液同时逐滴等速加入到装有磁性基质的容器中，并滴至 pH为9 10得到混合浆液，将混合浆液于80。C下陈化8h，过滤，反复洗涤至 中性后，在70 。C的真空干燥箱内干燥24 h得到C03-LDH/Fe304;(3) AMX-LDH/Fe304的制备将千燥后的C03-LDH/Fe304在350-550 °C温 度下焙烧2h，形成双金属氧化物；N2保护下，将焙烧得到的双金属氧化物置 于装有阿莫西林钠碱液的容器中，最后，放入恒温振荡器中于180 r/miri振荡s24 h，过滤，洗涤两三次后干燥。
4、 根据权利要求3所述的有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石的 制备方法，其特征是所有反应液和洗涤用水均为脱二氧化碳的去离子水。
5、 根据权利要求3或4所述的有荧光发光性能缓释型药物插层磁性水滑石 的制备方法，其特征是焙烧温度在450。C。
全文摘要
本发明提供的是一种具有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石及制备方法。由磁性基质，二价、三价金属盐混合配制成的盐液，NaOH和Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>配制成的碱液制成CO<sub>3</sub>-LDH/Fe<sub>3</sub>O<sub>4</sub>；将干燥后的CO<sub>3</sub>-LDH/Fe<sub>3</sub>O<sub>4</sub>在450℃温度下焙烧2h，形成双金属氧化物；N<sub>2</sub>保护下，将焙烧得到的双金属氧化物置于装有阿莫西林钠碱液的容器中，最后，放入恒温振荡器中于180r/min振荡24h，过滤，洗涤、干燥得到化学结构通式为[M(II)<sub>1-x</sub>M(III)<sub>(1-β)x</sub> M`(III)<sub>βx</sub>(OH)<sub>2</sub>]<sup>x+</sup>(AMX<sup>-</sup>)<sub>a</sub>(A<sup>n-</sup>)<sub>b</sub>·mH<sub>2</sub>O/Fe<sub>3</sub>O<sub>4</sub>，为具有荧光发光性能的缓释型药物插层磁性水滑石。本发明优点就在于可消除与有机阴离子竞争插层的金属盐无机阴离子，而且适用于插入较大体积的药物分子。
文档编号A61K47/48GK101417133SQ20081013758
公开日2009年4月29日 申请日期2008年11月21日 优先权日2008年11月21日
发明者仲崇娜, 琦 刘, 刘岩峰, 张密林, 景晓燕, 李占双, 杨飘萍, 君 王 申请人:哈尔滨工程大学