专利名称：光学纯泮托拉唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备可用于制备医药工业中药物的活性化合物(s) -泮 托拉唑的新颖方法。
背景技术：
如(例如)从EP-A-0005129 、 EP-A-0166287 、 EP-A-0174726和 EP-A-0268956中已知的吡啶-2-基甲基亚磺酰基-lH-笨并咪唑和结构密切相 关的化合物，因其H+/K+-ATPase抑制作用而在治疗与胃酸分泌增加相关的 疾病中具有显著重要性。
来自市售的或临床开发中的这类化合物的活性化合物的实例为5-曱氧 基-2-[(4-甲氧基-3， 5-二曱基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
(INN:奥美拉唑(omeprazole ))、 (S)-5-甲氧基-2-[ (4-甲氧基-3， 5-二甲 基-2-吡啶基)甲基-亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(INN:埃索美拉唑
(esoraeprazo 1 e ) )、 5-二氟曱氧基-2- [ (3， 4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺 酰基]-lH-苯并咪唑(INN:泮托拉唑(pantoprazole ) )、 2-[3-曱基 -4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]曱基亚磺酰基]-lH-苯并咪唑(INN:兰 索拉唑(lansoprazole)), 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-曱基吡咬-2-基]甲 基亚磺酰基)-lH-苯并咪唑(INN:雷贝拉唑(rabeprazole))和5-甲氧基 -2-((4-甲氧基-3， 5-二曱基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-lH-咪唑并(4, 5-b) 吡咬(INN:泰妥拉唑(tenatoprazole ))。
由于其作用机制，又被称为质子泵抑制剂或缩写为PPI的上述亚磺酰衍 生物为手性化合物。通常用于制备PPI的方法为氧化相应的硫化物。此氧 化作用产生(除非采取特殊手段)包含约相同比例的两种对映异构体(立体 异构体)的外消旋混合物，意即(+)-和(-)-形式或(R)-和(S)-形式的PPI。
由于对映异构体热量上相对稳定，意即其在储存中不外消旋化(尤其是 固体形式)，过去对分离PPI对映异构体混合物或制备不同程度纯净形式的 PPI对映异构体作出了大量努力。
现有技术
国际专利申请案W091/12221描述了一种使用纤维素酶分离对映异构体 的方法。借助此方法，所提到的可分离成对映异构体的活性化合物之一为奥 美拉唑。
国际专利申请案W092/08716首次描述了一种化学方法，其允许将吡啶 -2-基曱基亚磺酰基-lH-苯并咪唑类分离成其光学异构体。已提到的以示范 性方式制备的化合物，尤其是化合物(+)-和(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二 曱氧基-2-吡啶基)曱基亚磺酰基]-1 H-苯并咪唑[=(+)-和(-)-泮托拉唑]。 国际专利申请案WO92/08716提到吡啶-2-基-曱基亚磺酰基-lH-苯并咪唑类 的光学异构体(意即(+)-和(-)-对映异构体或(R)-和(S)-对映异构体)可 用作治疗胃肠病药物的活性化合物。关于活性化合物的施用模式和剂量，参 考(尤其)欧洲专利166 287。
国际专利申请案W094/27988描述了使用手性助剂将外消旋奥美拉唑分 离成对映异构体。
国际专利申请案WO96/02535 (= USP 5, 948, 789 )描述了一种使用手性 钛络合物进行PPI对映体选择性合成的方法。其尤其描述了 (+)-和(-)-[或 者用不同方式表示为(R)-和(S)]-泮托拉唑的合成，用于(+)-泮托拉唑合成 的手性助剂的为(+)-酒石酸二乙酯，而用于制备(-)-泮托拉唑的手性助剂为 (-)-酒石酸二乙酯。
国际专利申请案WO96/17076和W096/17077描述了使用某些微生物进行 对映体选择性生物氧化或生物还原，以用于制备对映异构纯的或对映异构富 集的PPI。
国际专利申请案WO97/02261描述通过选择性沉淀进行PPI对映异构体
的富集。
国际专利申请案W094/24867和WO94/25028主张化合物(-)-和(+) -泮托 拉唑用于治疗人类胃病的用途。据说每一种立体异构体比较各自的其它立体 异构体具有医学优点。
Tetrahedron, Asymmetry, (2000)， 11， 3819-3825中描述了对映体选 择性亚砜化作用，从而使用手性钛络合物大规模地制备埃索美拉唑((S)-奥美拉唑)。
J. Org. Chera. , (1999)， 64 (4), 1327描迷了在具有多配位基配位体 的锆催化剂存在下芳基烷基硫化物和二烷基疏化物的对映体选择性亚砜化 作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备光学纯泮托拉唑或其盐的新方法，既能获 得高的光学纯度和化学纯度，又可获得好的收率，产品稳定性好，而且其工艺 简单、成本低廉。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的
以光学纯联二萘酚类化合物为包结主体，以外消旋的泮托拉唑为客体，采 用包结拆分方法来制备光学纯的泮扭4立唑，制得光学纯S-(-)-或R-(+)-泮托拉 唑;在将拆分得到的光学纯S-(-)-或R-(+)-泮托拉唑，于碱性溶液或水/少量有 机溶剂中制备成稳定形态的光学纯泮托4i唑或其盐；
其中
a.将外消旋的泮托拉唑和光学纯的联二萘酚类化合物按摩尔比1: 1. 5 ~ 1: 6. 5的比例，在50 ~ 15(TC下溶于有4几溶剂中，或者于10 ~ 90。C下在有才/L溶剂 中搅拌12-72。C小时，有机溶剂为芳香烃、芳香烃/正己烷或芳香烃/石油醚， 芳香烃/正己烷体积比为1: 1~10: 1，芳香烃/石油醚体积比为1: 1-5: 1;溶解量为每克外消旋的泮托拉唑5 ~ 90ml;然后于0 3(TC下i文置4-50小时， 过滤，得到光学纯主体与某一构型泮托拉唑的固体包结物和另一构型泮托拉唑 占优势的滤液；在将固体包结物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包 结主体和客体分开，即可得到光学纯S-(-)-或R- (+)-泮托拉唑；
b.将上述制备方法中得到的光学纯S-(-)-或R-(+)-泮托拉唑在0 ~ 80°C 下溶解于无^M^中，溶液浓度为l ~ 3oy。，无才;u^与光学纯泮托拉唑的摩尔比为 1: 1-3: 1;搅拌5分钟~ 120分钟，将溶液冷却，于-20 ~ (TC搅拌1 ~ 5小时 于5-1(TC放置5-20小时，过滤，冰水洗涤，真空干燥得到光学纯S-(-)-或 R-(+)-泮托拉唑的盐。
上述制命方法中得到的固体包结物还可在50 - 150。C下，按每克包结物5~ 50ml溶剂的比例溶于芳烃溶剂中，然后，再加入0 ~ 5倍体积的烷烃或石油醚， 重结晶得到e. e.值更高的包结物。
上述制备方法中所用的碱是指NaOH, KOH， K2C(h， Na2CO3， NaHC(h, KHC(h。 上述制备方法中所得到的光学纯泮托拉唑的盐是指钠盐或钾盐。 本发明提供的制备方法,既能获得高的光学纯度和化学纯度的泮托拉唑或其 盐，又可获得好的收率，产品稳定性好，而且其工艺简单、成本低廉。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限 于这些实施例的范围。 实施例1 :
将42克消旋泮托拉唑和58克S-(-)-联二萘盼，在65。C下溶于10Q0ml曱 苯/正己烷(2: l)混合溶剂中，然后，于5'C下放置15小时，过滤，干燥， 得到S-(-)-泮托拉唑和S-(-)-联二萘酚的包结物44克，e.e.值为91. 3%;母 液浓缩得到6 0克S-(-)-联二萘酚和R- (+)-泮托拉唑的混合物。R- (+)-泮托拉喳e. e.<t为63. l°/。。 实施例2 :
将42克消旋泮托拉唑和58克S-(-)-联二萘酚，在65。C下溶于1000ml曱 苯/石油醚(2: l)混合溶剂中，然后，于-5。C下放置20小时，过滤，干燥， 得到S-(-)-泮托拉唑和S-(-)-联二萘酚的包结物40克，e. e.值为92. 7%;母 液浓缩得到64克S-(-)-联二萘酚和R-(+)-泮托拉唑的混合物。R-(+)-泮托拉 喳e. e.值为60. 7%。 实施例3 :
将42克消旋泮托拉唑和67克S-(-)-联二萘酚，在85。C下溶于1500ml甲 苯/石油醚(1: l)混合溶剂中，然后，于5。C下放置30小时，过滤，干燥， 得到S-(-)-泮托拉唑和S-(-)-联二萘酚的包结物38克，e. e.值为94. 5%;母 液浓缩得到72克S-(-)-联二萘酚和R-(+)-浮托拉唑的混合物。R-(+)-浮托拉 唑e. e.值为61.9%。 实施例4 :
将42克消旋泮托拉唑和58克R-(+)-联二萘酚，在70。C下溶于1000ml甲 苯/正己烷(2: l)混合溶剂中，然后，于5。C下放置15小时，过滤，干燥， 得到R- (+)-泮托拉唑和R- (+)-联二萘酚的包结物43克，e. e.值为91. 7%;母 液浓缩得到61克R-(+)-联二萘酚和S-(-)-泮托拉唑的混合物。R-(+)-泮托拉 唑e. e.值为62. 2%。 实施例5 :
将S-(-)-泮托拉唑和S-(-)-联二萘酚的包结物38克于85。C下溶于500ml 甲苯中，然后加入250ml正己烷，于5。C放置20小时，过滤，干燥，得到重结 晶包结物32克(e.e.值为98. 9% )，将包结物再经柱层析分离，分别以乙酸乙酯/石油醚(1:2)和曱醇进行梯度洗脱，分离得到S-(-)-泮托拉唑26克(e. e. 值为98.8%)。 实施例6 :
室温下将S-(-)-泮托拉唑20克溶于10%NaOH溶液30ml,室温搅拌20分钟， 将溶液冷却到-l(TC搅拌3小时，将反应液5匸析晶18小时，过滤，洗涤，真空 干燥得到S-(-)-泮托拉唑钠9克。 实施例7 :
室温下将R-(+)-泮托拉唑20克溶于10°/。NaOH溶液30ml，室温搅拌20分钟， 将溶液冷却到-l(TC搅拌3小时，将反应液5'C析晶18小时，过滤，洗涤，真空 干燥得到R- (+)-泮托拉唑钠10克。
权利要求
1.一种光学纯泮托拉唑的制备方法，其特征在于以光学纯联二萘酚类化合物为包结主体，以外消旋的泮托拉唑为客体，采用包结拆分方法来制备光学纯的泮托拉唑，制得光学纯S-(-)-泮托拉唑或R-(+)-泮托拉唑；再将拆分得到的光学纯S-(-)-泮托拉唑或R-(+)-泮托拉唑于碱性溶液或水/少量有机溶剂中制备成稳定形态的光学纯泮托拉唑或其盐；其中a.将外消旋的泮托拉唑和光学纯的联二萘酚类化合物按摩尔比1∶1.5～1∶6.5的比例，在50～150℃下溶于有机溶剂中，或者于10～90℃下在有机溶剂中搅拌12～72小时，有机溶剂为芳香烃、芳香烃/正己烷或芳香烃/石油醚，芳香烃/正己烷体积比为1∶1～10∶1，芳香烃/石油醚体积比为1∶1～5∶1；溶解量为每克外消旋的泮托拉唑5～90ml；然后于-10～30℃下放置4～50小时，过滤，得到光学纯主体与某一构型泮托拉唑的固体包结物和另一构型泮托拉唑占优势的滤液；再将固体包结物和滤液分别用常规层析方法进行分离，将包结主体和客体分开，即可得到光学纯S-(-)-泮托拉唑或R-(+)-泮托拉唑；b.将上述制备方法中得到的光学纯S-(-)-泮托拉唑或R-(+)-泮托拉唑在0～80℃下溶解于无机碱中，溶液浓度为1～30％，无机碱与光学纯泮托拉唑的摩尔比为1∶1～3∶1；搅拌5分钟～120分钟，将溶液冷却，于-20～0℃搅拌1～5小时于5～10℃放置5～20小时，过滤，冰水洗涤，真空干燥得到光学纯S-(-)-或R-(+)-泮托拉唑的盐。
2.根据权利要求1所述的光学纯泮托拉唑的制备方法，其特征在于得到的 固体包结物还可在50 15(TC下，##克包结物5~50ml溶剂的比例溶于芳烃 溶剂中，然后，再加入0~5倍体积的烷烃或石油醚，重结晶得到e. e.值更高
3. 根据权利要求1所述光学纯泮托拉唑的制备方法，其特征在于所用的碱是指NaOH， KOH, K2CO3, Na2CO3， NaHCOs, KHCO3。
4. 根据权利要求1所述光学纯泮托拉唑的制备方法，其特征在于所得到 的光学纯洋托拉唑的盐是指钠盐或钾盐。
全文摘要
光学纯泮托拉唑的制备方法，是以光学纯联二萘酚类化合物为包结主体，以外消旋的泮托拉唑为客体采用包结拆分的方法制备光学纯的泮托拉唑，本发明提供的新方法，能获得高光学纯度和化学纯度的泮托拉唑或其盐；本发明的方法所得的产品成本低，稳定好，适合工业化生产。
文档编号A61P1/04GK101343267SQ20081015011
公开日2009年1月14日 申请日期2008年6月23日 优先权日2008年6月23日
发明者苏晓侠 申请人:陕西新安医药科技有限公司