专利名称：：异噁唑啉类衍生物抗肿瘤新用途的制作方法
技术领域：
：本发明属于抗肿瘤相关的药物领域，更具体地说，是涉及异噁唑啉类衍生物作为抗肿瘤药物的新用途及含有它们的药物组合物。
背景技术：
：癌症是人类健康的最主要杀手之一，其死亡率在我国居前位，在世界排第二位。据世界卫生组织统计，2007年全球癌症死亡人数达790万(约占所有死亡人数的13%)，肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳癌是每年大多数癌症死亡的罪魁祸首。近年来，由于城市空气污染、体重超重或肥胖、酒精烟草的滥用等癌症危险因素日趋严重，导致癌症的发病率逐年上升。在发展中国家，随着传染病死亡和儿童死亡率的降低，更多人民寿命的延长，癌症的负担也随之增加。药物治疗是癌症的主要治疗手段之一，抗癌药物的寻找一直是科学家们研究的热门领域。目前临床上用于抗癌的药物有数百种，有效地延长了癌症患者的生命或提高了癌症患者的生存质量，但大多数药物为细胞毒药物，选择性不高，在消灭肿瘤细胞的同时对正常细胞也有严重损伤，引起强烈的毒副反应，并且存在耐药性问题。另外，现有化学药物对多数实体瘤的治疗效果并不理想。因此，寻找新型抗癌药物任重而道远。中国专利CN101070308所述的异噁唑啉衍生物，公开了通式I结构化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及制备抗菌药物的用途，该申请的说明书中未涉及这些物质在制备抗肿瘤药物的新用途。通过药物筛选，我们发现了其中一些化合物具有较好的体外体内抗肿瘤活性，有望进一步开发成高效、低毒的新型抗肿瘤药物。
发明内容本发明的一个目的是提供了具有通式I结构的新型异噁唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗抗肿瘤药物方面的用途。本发明的另一个目的是提供含有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗肿瘤药物方面的应用。现结合本发明的目的对本
发明内容进行具体描述。本发明的通式I化合物具有下述结构式-其中n=l，2,3;K为氢；d-C6垸基；R2为①\;其中氢；c「G垸基，C3-a环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C3-(:6杂环基；被卤素、羟基、c「a烷氧基、C,-Cs二烷基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代d-C6烷基，C..,-Ce环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C3-Ce杂环基；R7为c,-a烷基，c厂C6环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C3-Ce杂环基；被卤素、羟基、d-Ce垸氧基、C「Ce二烷基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代d-Ce烷基，C:,-Ce环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的(VC6杂环基；②R8(N)~;其中，&为含有一个或多个氮杂原子的C5-C6杂环基；被d-Cs烷基、d-C6烷氧基、卤代c「C4烷基、卤代c「c;烷氧基、(:3-(:6环烷基、卤素、腈基、羰基、羧基、羟基、硝基、氨基、酰胺基、芳基、取代芳基、C3-C5杂环基等基团单或多取代的含有一个或多个氮杂原子的c5-Cs杂环基。R3:为氢，单取代或多取代的C,-Ce烷基。R"为单取代或多取代的卤素。R5:为d-Cs烷基，被卤素单取代或多取代的C「C6烷基。优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，R,为氢；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基；&为氢；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基；被氟、氯、溴、羟基、CrC6垸氧基、d-Ce二烷基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、晚嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；被d-C6烷基、c,-cv烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、魅嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；被氟、氯、溴、羟基、C,-C6垸氧基、C,-Ce二垸基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、魅嗪、嘧啶、吡嗪、哌咬、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；被d-Cs烷基、Ci-C6垸氧基、氟、氯、溴、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、卩达嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；Rs为哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、三氮唑、吡唑；被d-C6垸基、C「C6垸氧基、卤代C「C4垸基、卤代C「C4垸氧基、CfC6环烷基、氟、氯、溴、腈基、羰基、羧基、羟基、硝基、氨基、酰胺基、芳基、取代芳基、C3-Ce杂环基等基团单或多取代的哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、三氮唑、吡唑。R3:为氢，单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基。R4:为单取代或多取代的氟、氯。R5:为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，或者被氟、氯单取代或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基。更优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，1-1:(士)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1-哌啶乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐。1-2:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5_二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。1-3:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基-l-乙酰基]-l-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。1-4:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-l-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-5:(土)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-氨甲酰哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-6:(土)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-二苯甲基哌嗪基-1-乙酰基)-l-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。1-7:(士)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-肉桂基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。1-8:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3,5-二甲基哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。1-9:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪基-l-乙酰基]-l-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。1-10:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-环己基哌嗪基-1-乙酰基)-l-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。1-11:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-苯甲基哌嗪基-1-乙酰基)-l-哌嗪基]苯基]_4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-12:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪基-1-乙酰基]-l-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-13:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪基-l-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。1-14:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-硝基苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-l-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-15:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(1,2,4-三唑基)-1-乙酰基]-l-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-16:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[N-苄基-1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)]乙氨基乙酰基]-l-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-17:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[N，N-二(2-羟乙基)氨基乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。1-18:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[N,N-二(2-氯乙基)氨基乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-19:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-羟基哌啶基-1-乙酰基)-卜哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-20:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-羧基哌啶基-l-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-21:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-四氢呋喃甲酰基)哌嗪基-l-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5_二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-22:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-23:(士)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-羟基乙基)呢嗪基-l-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。卜24:(士)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-(4-氨甲酰哌啶基)-1-丁酰基]-l-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-25:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪基]-l-丁酰基]-l-哌嗪基]苯基]-4,5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。1-26:(±)[[3-[3-氟-4-[4-[2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]-1-丁酰基]-l-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-27:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-(3-羧基哌啶基)-1-丁酰基]-卜哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-28:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪基-l-乙酰基)-l-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐酸盐。1-29:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-环己基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺柠檬酸盐。1-30:(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-羧基哌啶基-l-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺钾盐。本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐系指本发明化合物与无机酸、有机酸成盐，特别优选的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。此外，本发明所述的盐，还可以是化合物与氢氧化钾、氢氧化钠形成的盐。本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐的制备方法，是将式I化合物溶于有机溶剂中滴加无机酸、有机酸成盐；也可以与氢氧化钾、氢氧化钠形成药学上可接受的盐。具体是将式I化合物溶于无水乙醇，冰水浴冷，滴加盐酸乙醇溶液制成盐酸盐或将式I化合物溶于无水乙醇，加入等摩尔柠檬酸，得其柠檬酸盐。也可将式I化合物溶于无水甲醇，滴加氢氧化钾水溶液，调raii，制得其钾盐等等。本发明化合物的药物组合物制备如下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5%90%(重量)。另一优选的范围为0.5%_70%。说明书附图图1为异噁唑啉衍生物(I)结构式。具体实施例方式-下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。实施例1(参考实施例)异噁唑啉衍生物的制备本发明所述的通式I化合物通过以下步骤合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，X、Y同时或分别为氯、溴，R。R2、R3、R4、Rs的定义同上文所述。本发明所述通式I化合物及其药学上可接受的盐参考W099/41244、CN101070308提供的方法制备而成。实施例2异噁唑啉衍生物在体外的抗肿瘤作用(1)实验方法采用经典的细胞毒活性体外检测法MTT法，检测异噁唑啉类衍生物对体外培养的人肿瘤细胞的细胞增殖毒性。(2)实验材料实验样品异噁唑啉类衍生物由天津药物研究院药物创新研究中心自制提供。实验时样品以DMSO助溶，无血清DMEM培养基稀释到所需浓度，部分样品溶液呈悬浮状。主要试剂MTT，Amresco公司分装，批号04M0904。完全DMEM培养基，Gibco公司产品，批号12卯007。小牛血清，兰州民海生物，批号20060509。胰蛋白酶，Amresco公司分装，批号016B0604;氟尿嘧啶注射液，0.25g/10ml(支)，批号0512022，天津金耀氨基酸有限公司。实验仪器超净工作台，苏州净化设备厂；C02培养箱，Thermo公司，型号HERACelll50;倒置显微镜，CarlZeiss公司，型号Axiovert200;酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号Sunrise;离心机，Kerdro公司，型号Heraeus。细胞株早幼粒细胞白血病HL-60细胞；胃腺癌SGC-7901细胞；结肠癌SW-480细胞；乳腺癌MCF-7细胞；口腔癌KB细胞；肺癌A-549细胞、肝癌SMMC-7721细胞，均购自中国科学院上海细胞研究所。(3)实验步骤细胞培养肿瘤细胞接种在含10%小牛血清，100IU/ml青霉素G钠盐及100ug/ml硫酸链霉素的DMEM培养液中，置于37°C、100%相对湿度、含5%002的培养箱中，传代3次后备用。MTT法测定取对数生长期的细胞，经0.25%胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10%小牛血清的DMEM培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90^(细胞浓度调整为610xl()4个/ml)，在37°C、100%相对湿度、含5%C02、95%空气的培养箱培养24h后，每孔加10nl药液(终浓度设为:40吗/ml、20吗/ml、10昭/ml、5吗/ml和2.5昭/ml五个浓度)。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养24h，然后每孔加入10|^15mg/ml的MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞，需要先离心，再吸去上清)。每孔加入100^DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定OD值。以下述方法计算细胞生长抑制率作为评价指标。抑制率(％)=[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]"00%。根据细胞生长抑制率，以直线回归方法计算ICso值。(4)实验结果见表l。表l.异噁唑啉衍生物对体外培养的肿瘤细胞的IC5G(>g/ml)组别SW-480HL-60SGC-7901MCF-7KBA-549SMMC-7721细胞细胞细胞细胞细胞细胞细胞1-226.3115.7825.9012.0112.50-21.5928.231-57.999.977.9613.1420.0521.318.331-824.2218.0811.3610.3122.3516.8535.121-1116.208.6820.7411.2523.4519.3012.371-175.9612.026.018.597.326.5011.181-1921.2119.6120.1125.0518.2032.2936.211-206.889.8912.029.376.3220.113.191-2218.7515.2119.3426.3322.7825.8920.171-2511.1210.9612.6812.7810.68293118.751-2623.0121.4516.3319.1720.3420.1511.66氟尿嘧啶27.0717.0720.4522.2325.4128.5523.70(5)结论:根据上述体外试验结果，我们可以看出具有通式(I)结构的异噁唑啉类衍生物对上述7种人类肿瘤细胞具有较强的抑制作用，均对2种以上肿瘤细胞的IC5c值小于20吗/ml。其中I-5、1-17、I-20对4种以上肿瘤细胞的ICM)值小于10吗/ml，具有非常强的细胞毒性作用。实施例3(1)实验材料样品1-17，由天津药物研究院药物创新研究中心自制提供。细胞株肉瘤S180细胞、肝癌H22细胞，均购自中国科学院上海细胞研究所。阳性对照药环磷酰胺，批号07020121，江苏恒瑞医药股份有限公司。仪器PB303-N型千分之一电子天平，梅特勒-托利多公司生产。动物昆明种小鼠，SPF级，雌雄各半，体重18-22g，购于中国医学科学院放射医学研究所，合格证号SCXK(津)2005-0001。(2)实验方法取腹腔接种瘤株9天，肿瘤生长良好，腹部膨隆明显的荷瘤小鼠，无菌操作下吸取腹水，按l:3生理盐水稀释配成癌细胞混悬液，于所有实验小鼠右前肢腋部皮下接种(0.2ml/鼠)，所有操作在30min内完成。次日将接种瘤液小鼠按体重随机分组，即荷瘤对照组，环磷酰胺组(25mg/kg)，1-17组(100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg)。各给药组均腹腔注射给药，每日一次，对照组给予同体积生理盐水。小鼠连续给药10天，末次给药24h后，脱颈椎处死，剥离肿瘤，称取瘤重，计算各组小鼠瘤重平均值及抑制率。抑制率-[(对照组平均瘤重一实验组平均瘤重)/对照组平均瘤重]*100%(3)结果表2.对S180荷瘤小鼠瘤重及抑制率的影响(7"±sd)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>(4)结论从上述动物体内试验结果可以看出，1-17对S180荷瘤小鼠和H22荷瘤小鼠的肿瘤生长具有一定的抑制作用，并呈剂量依赖关系。其中100mg/kg剂量组腹腔注射给药时，肿瘤生长抑制率均强于阳性对照，且大于55%。为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。实施例4每片含100mg活性成分的片剂制备mg/片1-17100mg乳糖80mg微晶纤维素20rag淀粉50mg羟丙甲纤维素10mg羧甲淀粉钠内加5mg外加5mg硬脂酸镁qs工艺将活性成分，乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2%羟甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45-55。C干燥约2-3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。实施例5胶囊的制备如下:处方1-5微晶纤维素乳糖羧甲基淀粉钠羟丙甲纤维素微粉硅胶硬脂酸镁滑石粉总计用量100mg20mg60mg6mg5mg5mgqsqs200mg工艺将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-6(TC烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。实施例6注射液的制备1-2050mg磷酸二氢钠10mg拧檬酸20mg氯化钠90mg注射用水50ml工艺取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.lmol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0，加入0.1%的活性炭吸附20分钟。先用045pm滤膜滤过，再用022^m精滤。按每安剖2毫升灌装，105。C高温灭菌30分钟即得注射液。权利要求1.具有通式(I)结构的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物的应用其中n＝1，2，3；R1为氢；C1-C6烷基；R2为氢；C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基；被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6二烷基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基；R7为C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基；被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6二烷基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代C1-C6烷基，C3-C6环烷基，芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基；②R8(N)——；其中，R8为含有一个或多个氮杂原子的C5-C6杂环基；被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、卤素、腈基、羰基、羧基、羟基、硝基、氨基、酰胺基、芳基、取代芳基、C3-C6杂环基等基团单或多取代的含有一个或多个氮杂原子的C5-C6杂环基。R3为氢，单取代或多取代的C1-C6烷基。R4为单取代或多取代的卤素。R5为C1-C6烷基，被卤素单取代或多取代的C1-C6烷基。优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基；R6为氢；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基；被氟、氯、溴、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6二烷基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；R7为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；被氟、氯、溴、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6二烷基氨基、芳基、取代芳基等基团单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、溴、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶、吗啉、哌嗪、四氢呋喃；R8为哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、三氮唑、吡唑；被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、氟、氯、溴、腈基、羰基、羧基、羟基、硝基、氨基、酰胺基、芳基、取代芳基、C3-C6杂环基等基团单或多取代的哌啶、吗啉、哌嗪、吡啶、三氮唑、吡唑。R3为氢，单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基。R4为单取代或多取代的氟、氯。R5为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，或者被氟、氯单取代或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基。更优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中，I-1(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(1-哌啶乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐。I-2(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-3(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-4(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-5(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-氨甲酰哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-6(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-二苯甲基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-7(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-肉桂基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-8(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3，5-二甲基哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-9(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-氟苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-10(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-环己基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-11(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-苯甲基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-12(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-呋喃甲酰基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-13(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-吡啶基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-14(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-硝基苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-15(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(1，2，4-三唑基)-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-16(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[N-苄基-1-甲基-2-(4-甲氧基苯基)]乙氨基乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-17(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[N，N-二(2-羟乙基)氨基乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-18(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[N，N-二(2-氯乙基)氨基乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-19(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-羟基哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-20(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-羧基哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-21(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-四氢呋喃甲酰基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-22(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(4-羟基苯基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-23(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪基-1-乙酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-24(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-(4-氨甲酰哌啶基)-1-丁酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-25(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-[4-(4-硝基苯基)哌嗪基]-1-丁酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-26(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-[4-(2-吡啶基)哌嗪基]-1-丁酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-27(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[2-(3-羧基哌啶基)-1-丁酰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。I-28(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-甲基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐酸盐。I-29(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(4-环己基哌嗪基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺柠檬酸盐。I-30(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-羧基哌啶基-1-乙酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺钾盐。2>.权利要求1所定义的通式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗肿瘤方面的应用。全文摘要本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域，提供具有通式(I)结构的异噁唑啉类衍生物、其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备抗肿瘤药物的新用途。其中，各基团定义如说明书所述。文档编号A61K31/496GK101361741SQ20081015149公开日2009年2月11日申请日期2008年9月22日优先权日2008年9月22日发明者巍刘,颖刘,默刘,刘登科,张存彦,徐为人,碟成,汤立达申请人:天津药物研究院