专利名称：喹唑啉类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列新的喹唑啉化合物，它们的制备方法、含有它们的药物组合物及其用途；本发明还涉及合成新的喹唑啉化合物所用的中间体。
背景技术：
蛋白酪氨酸激酶催化与细胞生长和分化的调节有关的各种蛋白中特异性的酪氨酰残基的磷酸化。蛋白酪氨酸激酶可大致分为受体(如EGFr、c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr)或非受体(如c-src、lck、zap70)激酶。已表明许多此类激酶的不合适或不受控制到激活，即，例如由过度表达或突变所致的异常的蛋白酪氨酸激酶活性会引起不受控制的细胞生产。
蛋白酪氨酸激酶，如c-erbB-2、c-src、c-met、EGFr、PDGFr的异常活性与人的恶性肿瘤有关。例如，升高的EGFr活性与非小细胞肺癌、膀胱癌、以及头和颈部癌有关，升高的c-erbB-2活性与乳腺、卵巢、胃和胰腺的癌症有关。因此，抑制蛋白酪氨酸激酶应能提供对上述肿瘤的治疗。
异常蛋白酪氨酸激酶活性也与其他各种疾病有关牛皮癣、纤维样变性、动脉粥样硬化、再狭窄、自身免疫性疾病、过敏、哮喘等，已表明通过一些受体酪氨酸激酶的作用是可以控制这些疾病的。
中国专利99803887.3公开报道了一系列化合物，它们具有蛋白酪氨酸激酶抑制活性，但是开发活性更高、生物利用度更高、吸收更好的此类新化合物还是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供通式(I)所示的喹唑啉类化合物，它们的制备方法及其用途。
本发明的目的还在于提供一种含有有效剂量、通式(I)所示的新的喹唑啉类化合物的药物组合物，以及它们在治疗癌症、恶性肿瘤和牛皮癣等疾病中的应用； 本发明的目的还在于提供合成通式(I)化合物所用的中间体，它们由通式(II)所表示。
本发明公开了通式(I)化合物
其中 R1表示
其中Ar选自被取代基取代或未被取代的呋喃、噻吩、吡咯或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基的个数为1或2个；m、n彼此独立地为0、1或2；R2、R3彼此独立地选自 (1)氢、 (2)烷基、 (3)烯基、 (4)炔基、 (5)烷氧基、 (6)烷氧基烷基、 (7)环烷基、 (8)环烷基烷基、 (9)烷基磺酰基烷基、 (10)氨基酸、 (11)氨基酸形成的肽链、 (12)烷氧羰基、 (13)烷氧羰基烷基，或 (14)R2、R3与相连N原子所成的环； 但R2、R3不同时为氢； Y选自任选被R4、R5取代的苯基、吡啶基、3H-咪唑基、吲哚基、1H-吲唑基或2，3-二氢-1H-吲唑基；其中，R4选自苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或苄氧基；R5选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基。
在本发明的优选方案中，Ar选自被取代基取代或未被取代的呋喃、噻吩或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基个数为1，更优选未被取代的呋喃或噻唑。
在本发明的优选方案中，m＝0或1，n＝1或2。
在本发明优选的方案中，R2、R3选自 (1)氢、 (2)C1-4烷基、 (3)C2-5烯基、 (4)C1-4烷氧基、 (5)C1-4烷氧基C1-4烷基、 (6)C3-8环烷基、 (7)C3-8环烷基-C1-4烷基、 (8)C1-4烷基磺酰基-C1-4烷基、 (9)天然氨基酸、 (10)氨基酸形成的肽链、 (11)C1-5烷氧羰基、 (12)C1-5烷氧羰基-C1-4烷基，或 (13)R2、R3与相连N原子所成的3-6元杂环； 但R2、R3不同时为氢。
其中，氨基酸优选的是L-缬氨酸和L-丙氨酸；氨基酸形成的肽链优选的是2-10个天然氨基酸所形成的肽链，更优选2-5个氨基酸所形成的肽链，这些肽链选自序列SEQ ID NO.1-12所组成的氨基酸序列。
在本发明的优选方案中，Y选自被R4、R5取代的苯基、吡啶基、1H-吲唑基或2，3-二氢-1H-吲唑基；更优选苯基或1H-吲唑基；R4选自苄基、卤代-苄基、卤代-苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或苄氧基；优选卤代-苄基、卤代-苄氧基或吡啶基甲氧基；R5选自氢、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在发明的方案中，优选的化合物包括 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物426)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物431)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物432)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物433)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物427)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物434)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物435)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物428)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物436)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物437)； N-(1-(5-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(化合物429)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺酰基)-1-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物430)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物524)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物525)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物526)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物527)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(二甲基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物528)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物529)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物457)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物458)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物459)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物461)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物460)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物464)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物465)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物466)。
更优选的化合物包括 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物426)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物431)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物433)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物427)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物428)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物436)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物437)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺酰基)-1-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物430)。
在本发明公开的通式(I)化合物中，某些化合物可以以立体异构体形式存在(如它们可以含有一个或多个不对称碳原子或可以表现出顺-反异构现象)。单个的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)和这些立体异构体的混合物包括在本发明范围内。同样，应该理解，式(I)化合物可以以并非式中所示的互变异构体形式存在，这也包含在本发明范围内。
在本发明中， “烷基”指支链或直链饱和脂肪族碳氢基；优选碳原子为1-4个的支链或直链饱和脂肪族烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基等； “烯基”指至少含一个碳碳双键的支链、直链或环状非芳香族碳氢基团，如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、环己烯等； “炔基”指至少含一个碳碳三键的支链、直链或环状碳氢基团，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基、炔丁基、炔丙基等。
“环烷基”指含单环的饱和脂肪族碳氢基，优选碳原子为3-8个的环烷基，如环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、乙基-环戊基、环己基等； “烷氧基”指直链或支链烷基与氧原子相连的基团，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等； “C1-4烷基磺酰基-C1-4烷基”为甲磺酰基甲基、甲磺酰基乙基、乙磺酰基甲基、乙磺酰基乙基等； “C1-5烷氧基羰基”为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或戊氧基羰基等； “C1-5烷氧基羰基-C1-4烷基”为甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基或戊氧基羰基甲基等； “卤素原子”指氟、氯、溴、碘原子； “氨基酸”指天然或非天然的氨基酸，优选的是天然氨基酸，即通常所述的21个氨基酸，如L-甘氨酸、L-谷氨酸、L-精氨酸、L-缬氨酸等。
本发明的又一目的是提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤 将式(II)化合物与氧化剂反应，以制备式(I)化合物，
其中R1、Y、Ar、R2、R3、m、n如上述所定义，T代表硫原子或亚磺酰基。在本方案中，将硫原子或亚磺酰基氧化为磺酰基的反应是本领域技术人员所熟知的，所用的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水、过硫酸氢钾等，但优选的是过硫酸氢钾。
本发明的又一目的是提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤 将式(III)化合物与合适的试剂反应，以制备式(I)化合物，
其中R1、Y、Ar、R2、R3、m、n如上述所定义。在本方案中，式(III)化合物中的-NH2与合适的试剂发生反应，其中，“合适的试剂”指通式为R2-L或R3-L的化合物，它们与式(III)化合物发生亲核反应或迈克尔加成反应得到式(I)化合物，根据R2、R3所代表基团的不同，反应所选择的条件以及L所代表的基团也不相同，“合适的试剂”所代表的化合物种类也不相同。
a)当R2、R3代表烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基羰基烷基等基团时，L代表本领域技术人员所熟知的离去基团，如卤素原子(如氟、氯、溴、碘原子)、磺酰氧基(如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)等；本反应在碱性条件下进行，所用碱选自无机碱(如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)或有机碱(如乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺等)； b)当R2、R3代表氨基酸、氨基酸形成的肽链或烷氧羰基等基团时，这些基团通过酰胺键与氨基相连，L代表羧酸或本领域技术人员所熟知的羧基活化基团，如酰氯、对硝基苯酚酯、三氟苯酚酯、丁二酰亚酰胺酯等。当L代表羧酸基团时，反应在缩合剂存在的条件下进行，所用缩合剂包括但不限于以下种类DCC、CDI、DIC、EDC、Ph3P+DIAD、Ph3P+DEAD等；当L代表羧基活化基团时，反应在碱性条件下进行，所用碱选自无机碱(如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等)或有机碱(如乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺等)； 本发明的又一目的是提供合成通式(I)化合物所用的中间体，它们由通式(II)所表示，是制备通式(I)化合物的关键中间体。
其中Y、Ar、R2、R3、m、n如通式(I)所定义，T代表硫原子或亚磺酰基。
在本发明中，优选的式(II)包括 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物1)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物2)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物3)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物4)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物5)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物6)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物7)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物8)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物9)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物10)； N-(1-(5-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(化合物105)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物135)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物136)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物137)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物138)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物139)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物142)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物53)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物54)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物55)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物57)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物56)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物60)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物61)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物62)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物240)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物241)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物242)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物243)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物244)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物245)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物246)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物247)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物248)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物249)； N-(1-(5-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(化合物346)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物374)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物375)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物376)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物377)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物378)； N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物381)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物292)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物293)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物294)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物296)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物295)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物299)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物300)； N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物301)。
本发明的又一目的是提供一种药物组合物，其含有有效剂量的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明的又一目的是提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供通式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的又一目的是提供含有通式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗牛皮癣的药物中的用途。
本发明所涉及的药用制剂可以以单位剂量形式存在，每单位剂量含有预定量的活性成分。这样的单位可含有，例如0.5mg-1g，具体用量的多少取决于接受治疗的疾病、给药途径和病人的年龄、体重、病情等诸多因素。
药用制剂可以任何合适的途径给予，如口服、直肠、鼻腔、局部或胃肠外(包括皮下、肌肉、静脉或透皮)等途径给予。上述各种制剂可以通过制药领域已知的任何方法，例如，通过将活性成分与载体或赋形剂混合来制备。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以单独给予或与治疗上述疾病的其他治疗剂联合使用。尤其是，在抗肿瘤的治疗中，应考虑与其他化疗剂、激素或抗体药物联合用药。
具体实施例方式 为了更详细地说明本发明，给出下列实例。但本发明的范围并非限定于此。
THF..................四氢呋喃； DMF.................N，N-二甲基甲酰胺； (BOC)20............二叔丁基二碳酸酯； EDC...........1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐； DCC...............N，N-二环己基碳二亚胺； DIC...............N，N-二异丙基碳二亚胺； CDI...............N，N-羰基二咪唑； DIAD............偶氮二甲酸二异丙酯； DEAD............偶氮二甲酸二乙酯； HOBT..............1-羟基苯并三唑； Sar...............肌氨酸； Gly...............甘氨酸； Leu..................亮氨酸； Phe..........苯丙氨酸 制备例1 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺的制备 在2000mL烧瓶中加入6-碘-3H-喹唑啉-4-酮(100g)，溶于二氯亚砜(1000ml)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合溶剂中，加热回流至反应液澄清透明。蒸出二氯亚砜，用甲苯带干两次，备用。
将备用中间体溶于异丙醇(2000ml)中，加入3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺盐酸盐(70g)，机械搅拌下加入150g无水K2CO3，加热回流过夜。次日将反应液冷却至室温，减压抽滤，将滤饼用水打浆洗去K2CO3至中性，减压抽滤，真空干燥，得到标题产物95g，类白色固体。
m/z(M+1)+506 制备例2 N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-碘喹唑啉-4胺的制备 方法同制备例1，不同之处在于将3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺盐酸盐改为1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5胺盐酸盐。
m/z(M+1)+496。
制备例3 6-碘-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺的制备 方法同制备例1，不同之处在于将3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯胺盐酸盐改为3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯胺盐酸盐。
m/z(M+1)+469。
制备例4 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺的制备 将制备例1所得化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(2.0g)和干THF(20ml)投入到反应瓶中，溶解后得到黄色溶液。冷却至0℃，向反应液中加入乙基溴化镁/THF溶液(4.75ml)，得到亮黄色溶液。
冷却至-78℃，向反应液中快速加入三异丙基化硼(3.73ml)，然后加入正丁基锂/正己烷溶液(2.5M，3.95ml)，保温反应完全。
向反应完全的反应液中加入乙酸(0.84ml)，搅拌半小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，用乙酸乙酯充分提取，合并有机层，所得有机层用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，残余物柱层析纯化得N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺1.1g。
m/z(M+1)+423 制备例5 N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硼酸喹唑啉-4胺的制备 方法同制备例4，不同之处在于将反应原料由制备例1所得化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺改为制备例2化合物N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-碘喹唑啉-4胺。
m/z(M+1)+413 制备例6 6-硼酸-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺的制备 方法同制备例4，不同之处在于将反应原料由制备例1所得化合物N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-碘喹唑啉-4胺改为制备例3化合物6-碘-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺。
m/z(M+1)+386 制备例7 5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛的制备 将制备例1化合物(50g)，5-硼酸-2-糠醛(21g)，Pd(PPh3)2Cl2(6.2g)，三乙胺(62ml)，甲醇(1000ml)投入到反应瓶中，回流反应2小时，TLC检测反应完毕。冷却到室温，过滤，滤饼先用少量甲醇洗涤，然后于50℃烘干，得标题化合物40g，黄色固体。
m/z(M+1)+473。
制备例8 5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-醛的制备 方法同制备例7，不同之处在于将反应原料5-硼酸-2-糠醛改为5-硼酸-2-噻吩醛。
m/z(M+1)+489 制备例9 5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯-2-醛的制备 方法同制备例7，不同之处在于将反应原料5-硼酸-2-糠醛改为5-硼酸-2-吡咯醛。
m/z(M+1)+471 制备例10 2-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制备 将制备例4化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺(50g)，2-溴-5-噻唑醛(21g)，Pd(PPh3)2Cl2(6.2g)，三乙胺(62ml)，甲醇(1000ml)投入到反应瓶中，回流反应2小时，TLC检测反应完毕。冷却到室温，过滤，滤饼先用少量甲醇洗涤，然后于50℃烘干，得标题化合物30g。
m/z(M+1)+490 制备例11 5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-2-醛的制备 方法同制备例10，不同之处在于将2-溴-5-噻唑醛改为5-溴-2-噻唑醛。
m/z(M+1)+490 制备例12 2-(4-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制备 方法同制备例10，不同之处在于将原料由制备例4化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺改为制备例5化合物N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-硼酸喹唑啉-4胺。
m/z(M+1)+480 制备例13 2-(4-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-氧基)苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻唑-5-醛的制备 方法同制备例10，不同之处在于将原料由制备例4化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺改为制备例6化合物6-硼酸-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺。
m/z(M+1)+453 制备例14 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备 将制备例7化合物5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(47.3g)，叔丁基亚磺酰胺(14.5g)，四异丙氧基钛(85g)，THF(1000ml)投入到反应瓶中，室温反应过夜。次日，处理加水50ml，乙酸乙酯500ml，搅拌10min，过滤，滤饼用THF洗3次。滤液加无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得黄色油状物50g，直接用于下步投料。
将二甲砜(37.6g)溶于无水THF(2000ml)，氮气保护下，冷却到-20℃，滴加n-BuLi(0.3mol)。滴毕，保温搅拌30min。冷却反应液到-80℃以下，保温5min，快速加入上步所得黄色油状物，保持内温-80℃以下。保温搅拌反应10min，处理。将反应液倾入饱和食盐水3000ml中，加乙酸乙酯2000ml，分液；有机层用饱和食盐水2000ml洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩得黄色固体40g。TLC条件氯仿/甲醇＝10/1，Rf原料＝0.8，Rf产物＝0.65。
将上步所得黄色固体(40g)溶于THF(1500ml)中，用HCl-乙醇调pH＝1，室温搅拌2小时，处理。加浓氨水调pH＝9，加饱和食盐水2000ml，乙酸乙酯1500ml，分液，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物硅胶柱层析(洗脱剂乙酸乙酯--乙酸乙酯/THF＝3/1)，收集合格组分，浓缩，得标题化合物20g，黄色固体。
m/z(M+1)+567 按制备例14相同的方法，制备下列化合物 制备例28 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-氨基-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺的制备 氮气氛下，将制备例4化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-硼酸喹唑啉-4-胺(16.9g)，1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲磺酰基)丙基-2-基氨基甲酸叔丁酯(15.3g)和Pd(Ph3P)2Cl2(1.0g)搅拌下溶于1，2-二甲氧基乙烷(400ml)和甲醇(200ml)的混合溶剂中，搅拌下加入三乙胺(14mL)，将混合液加热至55℃，搅拌过夜，反应完毕。在反应液中加入水(300mL)，搅拌有黄色固体析出，搅拌10min后，静置30min，过滤，母液在减压下旋干，得到的固体通过柱层析(正己烷∶丙酮∶三乙胺＝200∶100∶1)进一步分离纯化得到黄色固体10.4g； 将上步黄色固体(6.8g)溶解于50mL HCl甲醇溶液(配制方法在54mL乙酰氯中滴加90mL甲醇，取其中50mL)中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下蒸干，得到标题化合物5.2g。
m/z(M+1)+581 按制备例28相同的方法，制备下列化合物 制备例42 四肽Gly-Phe-Leu-Gly的制备 使用天平称取2-Chlorotrityl Chloride Resin树脂(20g)(理论取代度1m mol/g)用DCM(200ml)浸泡30min，抽干。称取Fmoc-Gly-OH(3g)和DIPEA(50mmol)，溶于DCM(200ml)中，氮气鼓泡1小时后，用DCM/MeOH/DIPEA＝17∶2∶1混合溶液洗三次，每次200ml，接着无水乙醚200ml洗涤3次。然后树脂抽真空干燥，称重，计算加载摩尔量为10mmol。
向上述树脂中加入六氢吡啶/DMF(20％)混合液200ml，氮气鼓泡反应5分钟，抽干反应液，再加入六氢吡啶/DMF(20％)混合液200ml，反应20分钟。抽干反应液，树脂用DMF(200ml)洗涤四次，抽干后，用毛细管取少量的树脂(约30～50粒)放入已加有茚三酮试剂的小试管中，将小试管放入嵌段式加热器中103℃加热5分钟后取出观察到茚三酮试剂显不透明的紫黑色。
称取Fmoc-Leu-OH(10.6g)溶于0.4M HOBT/DMF(75ml)溶液中，溶清后加入到上述树脂中，随后加入0.4M DIC/DM(75ml)溶液。氮气鼓泡反应4小时抽干溶剂。用DMF、IPA交替洗涤，抽干，树脂茚三酮检测。
向上述树脂中加入六氢吡啶/DMF(20％)混合液200ml，氮气鼓泡反应5分钟，抽干反应液，再加入六氢吡啶/DMF(20％)混合液200ml，反应20分钟。抽干反应液，树脂用DMF(200ml)洗涤四次，抽干后，茚三酮检测。
称取Fmoc-Phe-OH(11.7g)溶于0.4M HOBT/DMF(75ml)溶液中，溶清后加入到上述树脂中，随后加入0.4M DIC/DM(75ml)溶液。氮气鼓泡反应6小时抽干溶剂。用DMF、IPA交替洗涤后抽干溶剂，茚三酮检测。
向上述树脂中加入六氢吡啶/DMF(20％)混合液200ml，氮气鼓泡反应5分钟，抽干反应液，再加入六氢吡啶/DMF(20％)混合液200ml，反应20分钟。抽干反应液，树脂用200ml DMF洗涤四次，抽干后，茚三酮检测。
称取Fmoc-Gly-OH(9g)溶于0.4M HOBT/DMF(75ml)溶液中，溶清后加入到上述树脂中，随后加入0.4M DIC/DM(75ml)溶液。氮气鼓泡反应4小时抽干溶剂。用DMF、IPA交替洗涤后抽干溶剂，茚三酮检测。
向上述树脂中加入六氢吡啶/DMF(20％)混合液200ml，氮气鼓泡反应5分钟，抽干反应液，再加入六氢吡啶/DMF(20％)混合液200ml，反应20分钟。抽干反应液，树脂用200ml DMF洗涤四次，抽干后，茚三酮检测。
然后再用200ml乙醚洗涤两遍后真空干燥.待树脂肽完全干燥，取出称量树脂肽重量为25.1g.然后向上述树脂肽中，加入TFA∶TIS∶H2O∶EDT＝90∶2.5∶2.5∶5的切割溶液。氮气鼓泡反应3小时，反应完毕后，抽干溶液，再用25ml切割溶液洗涤树脂两次.合并切割溶液，减压浓缩至100ml。将浓缩后的溶液冲析入1000ml冷乙醚中，放置冰箱2小时后，离心或过滤得到固体的粗品肽，经真空干燥后得4.1g粗品肽(Gly-Leu-Leu-Gly)。
将上述粗品肽溶于4200ml纯水中，然后进行制备纯化 柱层析条件 仪器Waters Delta-4000 色谱柱Phenomenex Luna C18 10μ(50*300mm) 洗脱剂0.1％三氟乙酸水溶液(A)和0.1％三氟乙酸乙腈(B) 检测波长220nm 流速100ml/min 梯度条件 制备后，合并正组分，减压浓缩出有机相(水浴温度＜40℃)，冷冻干燥得Gly-Phe-Leu-Gly精品肽1g 按制备例42相同的方法，制备其他多肽化合物 实施例一 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(化合物1)的制备 将制备例7化合物5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-醛(4.7g)和经干燥处理后的THF(100ml)投入到反应瓶中，冷却至-20℃左右，滴加甲硫基甲基氯化镁/THF溶液(1.3mol/l，7.8ml)，滴完后保温反应2小时。向此反应液中加入1N的磷酸二氢钠溶液至pH＝5-6，低温减压浓缩，然后用乙酸乙酯充分提取，合并有机层，饱和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩干，柱层析纯化得1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙醇3.2g。m/z(M+1)+536 将上步反应所得化合物1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙醇(5.4g)溶解于二氯甲烷/THF的混合溶剂(1∶1，100ml)中，冷却至0-5℃，滴加入三乙胺(2.0ml)，然后滴加入甲烷磺酰氯(1.2ml)，滴完后自然升温至室温反应2小时。反应液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和盐水洗涤，干燥。过滤，滤液浓缩干，直接用于下步反应。
路线一 将上步反应物加入到CH3-NH2/甲醇溶液中，室温搅拌反应完全，减压浓缩干，柱层析纯化得标题化合物2.6g。
m/z(M+1)+549 路线二 将上步反应物加入到NH3/甲醇溶液中，室温搅拌反应完全，减压浓缩干，柱层析纯化得1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺2.8g； 方法A将上步所得化合物1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺(2.0g)，碘甲烷(0.5g)和三乙胺(0.7g)溶于THF(150ml)中，加热至回流，2h后原料反应完毕。停止加热，向反应液中加入饱和食盐水，加入乙酸乙酯提取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，干燥。过滤浓缩，残余物柱层析纯化(氯仿/甲醇＝100∶1)得标题化合物1.5g，编号为化合物1。
方法B将上步所得化合物1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺(5.4g)溶于DMSO(50ml)中，加入甲醛(6ml)、甲酸(3ml)，室温搅拌反应过夜。将反应液冲入到冰水(500ml)中，过滤，抽干，滤饼用THF溶解后，硅胶制砂，柱层析纯化得标题化合物4.2g，编号为化合物1。
按实施例一类似方法，以1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备
以1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)噻吩-2-基)-2-(甲硫基)乙胺为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备
以1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)吡咯-2-基)-2-(甲硫基)乙胺为起始原料，与反应试剂反应，完成以下化合物的制备
以N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺为起始原料，和反应试剂反应，完成以下化合物的制备
以N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺为起始原料，和反应试剂反应，完成以下化合物的制备
以N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(氨基)-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)喹唑啉-4-胺为起始原料，和反应试剂反应，完成以下化合物的制备
以6-(5-(1-氨基-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺为起始原料，和反应试剂反应，完成以下化合物的制备
以6-(5-(1-氨基-2-(甲硫基)乙基)噻唑-2-基)-N-(3-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-氧基)苯基)喹唑啉-4-胺为起始原料，和反应试剂反应，完成以下化合物的制备
实施例二 N-(1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(化合物105)的制备 将实施例一得到的第一化合物1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺(5.7g)，BOC保护的缬氨酸(2.2g)，EDC.HCl(5.7g)，HOBT(4.0g)溶于DMF(250ml)中，搅拌过夜，至原料基本反应完毕。向反应液中加入饱和食盐水(250ml)后搅拌，加入乙酸乙酯(250ml×2)提取，得到的有机相用饱和食盐水洗涤两次，再使用无水硫酸钠干燥。过滤处理，滤液减压浓缩至干，得到第二化合物，该第二化合物直接用于下步投料。
用THF(150ml)溶解作为中间体的第二化合物，搅拌，并向其中加入乙醇/HCL，调节反应体系的为约pH＝1，继续搅拌1小时，待反应完毕后，向反应体系滴加氨水调节pH至pH＝10左右，继续向反应体系加入乙酸乙酯(150ml×2)，萃取反应体系，得到的有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化(氯仿/甲醇＝50∶1)，收集正组分，浓缩干燥，乙醚搅拌，得标题化合物4.2g。
m/z(M+1)+634 按实施例二类似方法，完成以下化合物的制备
实施例三 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物135)的制备 将2-(5-溴呋喃-2-基)乙酸(1.54g)和THF(200ml)投入到反应瓶中，冷却至0℃。保温下依次加入DCC(2.28g)、N，O-二甲基羟基氨基盐酸盐(1.1g)和DIPEA(9.0ml)，于0℃反应1小时，然后于室温反应过夜。过滤，固体用冷THF洗涤，滤液合并，减压浓缩干燥，柱层析纯化得1-(5-溴呋喃-2-基)-3-甲氧基丁-2-酮1.4g。
在氮气保护下将上步中间体1-(5-溴呋喃-2-基)-3-甲氧基丁-2-酮(24.8g)和处理过的THF(200ml)投入到反应瓶中，将冷却反应溶液至-30至-40℃，向此溶液中滴加甲硫基甲基氯化镁/THF溶液(1.3mol/l，77.0ml)，滴加完全后，继续反应溶液保温反应2小时。向此反应溶液中加入1N的磷酸二氢钠溶液至pH＝5-6，并低温减压浓缩之，然后用乙酸乙酯充分萃取，合并萃取得到的有机层，饱和盐水洗涤有机层，无水硫酸镁干燥该有机层。过滤，滤液减压浓缩干，得1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-酮15.4g。
将上步中间体1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-酮(24.9g)、吡啶(20ml)、盐酸羟胺(10g)和乙醇(100ml)投入到反应瓶中，至回流反应完全。反应液减压浓缩干，向残余液中加入水和二氯甲烷，使之分层，反萃水层，合并得到的有机层用饱和盐水洗涤，并加无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干，得到的浓缩物直接用于下步反应。
将上步得到的浓缩物作为中间体，将其溶解于甲醇(100ml)中，冷却至0-5℃，向反应溶液中分次加入硼氢化钠还原反应完全。继续向反应液中缓慢加入水分解未反应的硼氢化钠，减压浓缩，采用二氯甲烷萃取之，合并得到的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干，得1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-胺23.0g，直接用于下步投料。
将上步中间体1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-胺(25g)、三乙胺(20ml)、(BOC)2O(43.6g)和甲醇(100ml)投入到反应瓶中，室温搅拌反应过夜，减压浓缩干，加入二氯甲烷和水，使之分层，反萃水层，合并得到的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干，柱层析纯化得1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-氨甲酸叔丁酯26.8g。
氮气氛下，将主链化合物[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]-(6-硼酸-喹唑啉-4-基)-胺(16.9g)，侧链中间体1-(5-溴呋喃-2-基)-3-(甲硫基)丙-2-氨甲酸叔丁酯(15.3g)、Pd(Ph3P)2Cl2(1.0g)搅拌下溶于400mL1，2-二甲氧基乙烷和200mL甲醇的混合溶剂中，搅拌下加入三乙胺(14ml)，将混合液加热至55℃，搅拌过夜，反应完毕。在反应液中加入水(300ml)，搅拌有黄色固体析出，搅拌10min后，静置30min，过滤，母液在减压下旋干，得到的固体通过柱层析(正己烷∶丙酮∶三乙胺＝200∶100∶1)进一步分离纯化，正组分浓缩干，直接用于下步投料。
将得到的浓缩干燥物作为中间体(6.8g)溶解于50ml 5.23mol/L的HCl/甲醇溶液(配制方法在54ml乙酰氯中滴加90ml甲醇，取其中50ml)中，室温下搅拌过夜。反应液在减压下蒸干，得到N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺5.4g。
方法A将上步所得化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(2.0g)，碘甲烷(0.5g)和三乙胺(0.7g)溶于THF(150ml)中，加热至回流，2h后原料反应完毕。停止加热，向反应液中加入饱和食盐水，加入乙酸乙酯提取，有机相饱和食盐水洗涤两次，干燥。过滤浓缩，残余物柱层析纯化(氯仿/甲醇＝100∶1)得标题化合物1.6g，编号为化合物135。
方法B将上步所得化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(5.4g)溶于DMSO(50ml)中，加入甲醛(6ml)、甲酸(3ml)，室温搅拌反应过夜。将反应液冲入到冰水(500ml)中，过滤，抽干，滤饼用THF溶解后，硅胶制砂，柱层析纯化得标题化合物4.4g，编号为化合物135。
m/z(M+1)+563 按实施例三类似方法，完成以下化合物的制备
实施例四 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(化合物240)的制备 方法A将实施例一制备所得化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(54.9g)溶解于氯仿(200ml)中，冷却至-30℃左右，滴加间氯过氧苯甲酸和氯仿的溶液(3.5g/100ml)，滴完后保温反应1小时，加入三乙胺(15ml)和饱和硫代硫酸钠水溶液(50ml)，搅拌15分钟，分层，有机层用饱和盐水洗涤，再用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至1/3体积，加入乙醚，搅拌析晶。过滤，干燥得标题化合物38g，黄色固体，编号为化合物240。
m/z(M+1)+565 方法B将实施例一制备所得化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(54.9g)，CH2Cl2(500ml)和异丙醇(300ml)投入到反应瓶中，搅拌溶清，将反应液冷至15～25℃，滴加25％过氧乙酸(35g)，制滴加速度使T内＜25℃，滴完保温反应15分钟。向反应液中加入饱和盐水(150ml)，搅拌分层，有机层再用盐水洗涤2次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩至1/3体积，滴加入乙醚，搅拌析晶。过滤，干燥得标题化合物41g，黄色固体。
按实施例四类似方法，将实施例一、实施例二、实施例三化合物氧化，完成下列化合物的制备
实施例五 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(化合物426)的制备 路线一 将实施例一所得化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺或实施例四所得化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺各(50g)和甲醇/水的混合溶剂(7∶3，1000ml)投入到反应瓶中，溶解后，分次加入过硫酸氢钾制剂(100g)，加完后继续于室温搅拌反应2小时。过滤，滤饼用甲醇/水的混合溶液洗涤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液调pH＝8，减压浓缩，加入乙酸乙酯(500ml×2)提取，合并有机层，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干，柱层析纯化(洗脱剂∶氯仿/甲醇＝100∶1)得标题化合物40g，黄色固体。编号化合物426 m/z(M+1)+581 路线二 方法A将制备例14化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(2.0g)，碘甲烷(0.5g)和三乙胺(0.7g)溶于THF(150ml)中，加热至回流，2h后原料反应完毕。停止加热，向反应液中加入饱和食盐水，加入乙酸乙酯提取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，残余物柱层析纯化(氯仿/甲醇＝100∶1)，得标题化合物1.5g，编号为化合物426。
方法B将制备例14化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(5.4g)溶于DMSO(50ml)中，加入甲醛(6ml)、甲酸(3ml)，室温搅拌反应过夜。将反应液冲入到冰水(500ml)中，过滤，抽干，滤饼用THF溶解后，硅胶制砂，柱层析纯化得标题化合物4.4g。
实施例六 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(化合物427)的制备 路线一 制备方法同实施例五路线一，不同之处在于将反应化合物由N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺或实施例四所得化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺改为N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺或N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亚磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺，编号为化合物427。
m/z(M+1)+595 路线二 方法A将制备例14化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(2.0g)，碘甲烷(1.0g)和三乙胺(1.5g)溶于THF(150ml)中，加热至回流，2h后原料反应完毕。停止加热，向反应液中加入饱和食盐水，加入乙酸乙酯提取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再用无说硫酸钠干燥。过滤浓缩，残余物柱层析纯化(氯仿/甲醇＝100∶1)得标题化合物1.6g，编号为化合物427。
方法B将制备例14化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(5.4g)溶于DMSO(50ml)中，加入甲醛(12ml)、甲酸(6ml)，室温搅拌反应过夜。将反应液冲入到冰水(500ml)中，过滤，抽干，滤饼用THF溶解后，硅胶制砂，柱层析纯化得标题化合物4.6g。
实施例七 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺(化合物428)的制备 路线一 制备方法同实施例五路线一，不同之处在于将反应化合物由N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺或实施例四所得化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺改为N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺或N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亚磺酰乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺，编号为化合物428。
m/z(M+1)+609 路线二 将制备例14化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(2.0g)，碘乙烷(1.0g)和三乙胺(1.5g)溶于THF(150ml)中，加热至回流，2h后原料反应完毕。停止加热，向反应液中加入饱和食盐水，加入乙酸乙酯提取，有机相用饱和食盐水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩干，所得残余物再用THF(150ml)溶解，加入碘甲烷(0.5g)和三乙胺(1.5g)，回流反应2小时。待反应液冷却后，加入饱和食盐水，乙酸乙酯提取，有机相用饱和盐水洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩干后柱层析纯化，得标题化合物1.2g。
实施例八 N-(1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺(化合物429)的制备 路线一 制备方法同实施例五路线一，不同之处在于将反应化合物由N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4胺改为-(1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺，编号为化合物429。
m/z(M+1)+650 路线二 制备方法同实施例二，不同之处在于将化合物1-(5-(4-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙胺改为制备例14化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
实施例九 N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺酰基)-1-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(化合物430)的制备 将制备例14化合物N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-氨基-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺(2.0g)、甲磺酰基乙烯(400mg)和甲醇(50ml)投入到反应瓶中，室温搅拌反应48小时。减压浓缩干，柱层析纯化(洗脱剂∶氯仿/甲醇＝100∶1)得标题化合物1.1g，编号化合物430。
m/z(M+1)+687 按实施例五、六、七、八方法，完成以下化合物的制备
试验例一 体外抗肿瘤活性评价 试验方法SRB 细胞株SK-BR-3；BT474 试验设计细胞与不同浓度化合物温育120小时，采用SRB法评价化合物对细胞增殖的抑制程度，计算抑制率，根据抑制率采用Logit方法计算IC50，比较化合物的体外抗肿瘤活性。
抑制率计算方法∶抑制率(％)＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照组OD值×100％ 试验结果
试验例二 化合物426、化合物427、化合物428、化合物430对人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效 1摘要 评价并比较发明化合物化合物426、化合物427、化合物428、化合物430对人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效，并与拉帕替尼作比较。
2配制方法 所有评价化合物军用0.1％Tween-80和蒸馏水配成所需浓度 3实验动物 BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，♀，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司。合格证号SCXK(沪)2007-0005。饲养环境SPF级。
4实验步骤 裸小鼠皮下接种人肺癌Calu-3细胞，待肿瘤生长至150-250mm3后，将动物随机分组(d0)。给药剂量和给药方案见表1。每周测2-3次瘤体积，称鼠重，记录数据。肿瘤体积(V)计算公式为 V＝1/2×a×b2其中a、b分别表示长、宽。
5结果 发明化合物426、427、428、430均能抑制人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的生长，其中化合物428和化合物430的疗效较好；按照目前的剂量和方案，阳性对照拉帕替尼对Calu-3没有明显的疗效。荷瘤小鼠对以上化合物均能很好地耐受；化合物426、拉帕替尼组小鼠为非药物相关性死亡。
表1.化合物426、427、428、430以及拉帕替尼对人肺癌Calu-3裸小鼠移植瘤的疗效
序列表
<110>均达，岑
<120>喹唑啉类化合物
<130>880289CG
<160>12
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>2
<212>PRT
<213>人工合成
<400>1
Gly Gly
1
<210>2
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>2
Gly Phe Gly
1
<210>3
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>3
Gly Phe Phe
1
<210>4
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>4
Gly Leu Gly
1
<210>5
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>5
Gly Val Ala
1
<210>6
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>6
Gly Phe Ala
1
<210>7
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>7
Gly Leu Phe
1
<210>8
<211>4
<212>PRT
<213>人工合成
<400>8
Gly Phe Leu Phe
1
<210>9
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>9
Gly Gly Gly
1
<210>10
<211>3
<212>PRT
<213>人工合成
<400>10
Gly Leu Ala
1
<210>11
<211>2
<212>PRT
<213>人工合成
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>X是肌氨酸(sar)
<400>11
Xaa Gly
1
<210>12
<211>4
<212>PRT
<213>人工合成
<400>12
Gly Phe Leu Gly
权利要求
1.通式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
R1表示
其中Ar选自被取代基取代或未被取代的呋喃、噻吩、吡咯或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基的个数为1或2个；m、n彼此独立地为0、1或2；R2、R3彼此独立地选自
(1)氢、
(2)烷基、
(3)烯基、
(4)炔基、
(5)烷氧基、
(6)烷氧基烷基、
(7)环烷基、
(8)环烷基烷基、
(9)烷基磺酰基烷基、
(10)氨基酸、
(11)氨基酸形成的肽链、
(12)烷氧羰基、
(13)烷氧羰基烷基，或
(14)R2、R3与相连N原子所成的环；
但R2、R3不同时为氢；
Y选自任选被R4、R5取代的苯基、吡啶基、3H-咪唑基、吲哚基、1H-吲唑基或2，3-二氢-1H-吲唑基；其中，R4选自苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄基、卤代-、二卤代-或三卤代苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或苄氧基；
R5选自氢、羟基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、氰基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Ar选自被取代基取代或未被取代的呋喃或噻唑，所述的取代基选自卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基，取代基个数为1，优选未被取代的呋喃或噻唑。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于m＝0或1，n＝1或2。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R2、R3彼此独立地选自
(1)氢、
(2)C1-4烷基、
(3)C2-5烯基、
(4)C1-4烷氧基、
(5)C1-4烷氧基C1-4烷基、
(6)C3-8环烷基、
(7)C3-8环烷基-C1-4烷基、
(8)C1-4烷基磺酰基-C1-4烷基、
(9)天然氨基酸、
(10)氨基酸形成的肽链、
(11)C1-5烷氧羰基、
(12)C1-5烷氧羰基-C1-4烷基或、
(13)R2、R3与相连N原子所成的3-6元杂环、
但R2、R3不同时为氢。
5.根据权利要求1或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的氨基酸为L-缬氨酸或L-丙氨酸；所述的氨基酸形成的肽链为2-10个氨基酸形成的肽链，优选2-5个氨基酸形成的肽链。
6.根据权利要求1、4或5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的氨基酸形成的肽链选自序列SEQ ID NO.1至12所示的氨基酸序列。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于Y选自被R4、R5取代的苯基、吡啶基、1H-吲唑基或2，3-二氢-1H-吲唑基；优选苯基或1H-吲唑基；R4选自苄基、卤代-苄基、卤代-苄氧基、吡啶基甲基、吡啶基甲氧基、2-甲基吡啶氧基或苄氧基；优选卤代-苄基、卤代-苄氧基或吡啶基甲氧基；R5选自氢、卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物包括
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(5-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲磺酰基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺酰基)-1-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的化合物包括
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(2-(甲磺酰基)-1-(2-(甲磺酰基)乙基氨基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
10.制备如权利要求1中式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤
将式(II)化合物
与氧化剂反应，以制备式(I)化合物，其中R1、Y、Ar、R2、R3、m、n如权利要求1所定义，T为硫原子或亚磺酰基。
11.制备如权利要求1中式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤
将式(III)化合物
与合适的试剂反应，以制备式(I)化合物，其中R1、Y、Ar、m、n如权利要求1所定义。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于所述的氧化剂选自间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、双氧水或过硫酸氢钾，优选过硫酸氢钾。
13.通式(II)化合物，所述化合物为合成如权利要求1所述的通式(I)化合物的中间体
其中Y、Ar、R2、R3、m、n如权利要求1所定义，T为硫原子或亚磺酰基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其特征在于所述的化合物包括
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(5-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲硫基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲硫基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲硫基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(5-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基氨基)喹唑啉-6-基)呋喃-2-基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(4-(3-氟苄氧基)-3-氯苯基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-3-(甲亚磺酰基)丙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N，N-二甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(环丙基甲基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(N-甲基，N-乙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(烯丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺；
N-(1-(3-氟苄基)-1H-吲唑-5-基)-6-(5-(1-(炔丙基氨基)-2-(甲亚磺酰基)乙基)呋喃-2-基)喹唑啉-4-胺。
15.一种药用组合物，该组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求1-9中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
16.根据权利要求1-9中任一项所述式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
17.根据权利要求15所述的药物组合物在制备治疗调节c-erbB-2及/或EGF-R蛋白酪氨酸激酶活性相关疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求16或17所述的用途，其中所述疾病是恶性肿瘤或者牛皮癣。
全文摘要
本发明涉及喹唑啉类化合物，特别是通式(I)的化合物，其中R1、Y如说明书所定义；其制备方法，含有它们的药物组合物以及其用途；还涉及通式(II)化合物，它们是制备通式(I)化合物的中间体，其中Ar、R2、R3、m、n、T如说明书所定义。
文档编号A61K31/506GK101735200SQ200810177638
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月17日 优先权日2008年11月17日
发明者岑均达, 唐家邓, 吴雪松 申请人:岑均达