1-(3＇,4＇,5＇-三取代苯基)-四氢异喹啉类化合物及其用途的制作方法

专利名称：：1-(3＇,4＇,5＇-三取代苯基)-四氢异喹啉类化合物及其用途的制作方法l-(3'，4'，5'-三取代苯基)-四氢异喹啉类化合物及其用途本申请是申请日为2005年7月11日，申请号为200510082721.2的中国专利申请的分案申请。本发明属于繊機鹏m^领或。具体而言，本发職步^SK^劍^iW七爐唭W雄,十对^^七^7^顿4^口人綱鵜细胞(PC-3)，(CNE)，口JEJ^i细胞(KB)，AB嶋细胞(扁)，Al干癌细胞17404)，人子宫5鹏鹏(Hela)臓溯鹏细胞生娜'赔鹏选。微七激拨鹏有一^^iJWWKfe微fe丽卿乍娜^f勿用途。目前，由于X^M中带^^1^^问题，人鄉生^3^W1:WF降，月^Ht彌的B^萄敏赠illW上升。然而治疗月赠赚附教鹏并不能令Am并且目前抛幗1朋#1^^择性不高所^对正常^麟劳'限制了i^ti^SiW性。Bt匕哥飾发现性高6#|>郷1^^^世界范围内妳;01热^。劍f:teswj于棚i^t)W5瓶。娜树機媳战辦广泛#^鋭約勿，鄉i1^明它纖有多方面胜W性，顿激菌，鶴，i肺嫩媳，舰穆媒饰亡率失常，降压等。鹏来，人ff雌JJ^i!l木化^鹏抛橢活&戗^^糊m^直禾n^fc而且^T育^f乍为拓扑辩W^跻ij^ff乍用的。而鹏維W分繊鹏芳基HS^^讓對七溯鬼臼驗鹏有摘丝分裂,掘细WtM坏作用。它的^1打生劍搬賠(W-16)禾瞎尼賠(VM-26)者P^虽烈TO^Ht活fea^目前临麻朔的一禾^j^^1！^^。它们的,拭(A)下戶标其中，当R^fi^子，Ri为甲勘寸，^J^0^;当Ri^l^子，R为^D^乙叉PWS^im戯P"甲叉吡^^W分另iJ^j搬離噔尼離。本发明人概J^^f七^^維点謝働，^W娥繊1位引入3，4^HTO^，細合淑驟P系^俱^^^勾附七，。*^&^^是中国^^劍1^1^^谱厕鴨细^&我f,了人鍵媳鹏(PC-3)，劓臓鹏(CNE)，口JKJ:^ffi(KB)，AS轆鹏(A549),AfF癌细胞(BEL7404)，人子宫鹏细胞(Hela)湖檷,乍为体夕陶1^6示，对狱繊合成出的所有化溯及中雕逝亍:MfeWfe
发明内容本发明的目Wffi于樹共一种具有鄉明"^细Kfe长活鹏K3'，4',5'-H^^y^iW七溯。具体而言，本发日鹏共了一种具有式(i)戶;s^^iiw七她<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中1，2勧、日河以;^^郷又镇3，4勧、舸以^单R!，R2，R3可说目^F同，可以分另隨自氢，含1一8^1^@，^j^S，！遂卣素，月錢，R,和R2也可^S^成偕二甲^^偕二Z^R4，R5，R6可叫目N^同，可分另瞇自含l一8个a^J^^，^W，P谨，囟素，I綞，R4，R5以及Rs，R6力、日顾以形成偕二甲^M偕二Z^。R4，R5，r6不MM^同辯勾&^l-2个Wt^g;当l和2fetl司，3和4^tl司同时为单鄉寸，R2，R4，R6不眘洞时媳；当Ri，R2同为甲繊寸，R3，R4，R6不能同时媳；Rj，R5，&同为甲&織寸，RhR2不斷偕二甲^^偕二^^c当l，2節司^i(又嫌寸，R7不施当l，2勧司^E^断，R7可鹏自誠子，取f^W球甲S!^W甲鹏；厢懒舰{駒鹏自藤織石瞎，織含1—84鎢1一841^^1—8^^魅本发明的另一目的繊共了式(1)化^m恪方法本发明的另一目的繊共了中蹄栻(IV)化激式(IV)本发明的另一目的鹏共了式(i)禾栻ov)化溯用刊,治月1)1^]職。本发日鹏共了一禾栻(1)戶/S^W，4',5'-HW^)^fli!l祉她式(l)其中1，2排"M以^m^娜鹏3，"幼舸以^单R!，Ra，R3可掛目(^^同，可以分另i跑自氢，含1一8^1^^1^S，|邀卣素，麟，&和R2也可^^W皆二甲f^偕二Z^(S;R4，R5，R6可说目(^F同，可分另瞇自含1一8^^^，^!^S，f蓬，卣素，月錢，R4，R5以及R力R6力'日厕以形成偕二甲^M皆二^mR4，R5，R6不會^7^瞷辯勾l^t1-2个TO^^S;当1和2#^|司，3和4^tf司同时为单m，R2，R4，R6不會洞时媳当Ri，R2同为甲,寸，R3，R4，R6不能同时媳Rt，Rs'關为甲*13織寸，&，R2不宫跌偕二甲S^偕二Z^So当l，2勧司^^又謝，R7^E;当l，2^tl司^ra^織寸，R7可鹏自S)I子，取^^m^球甲^^^甲,；用^E^，4倒鹏自藏，織石藤多感含1一8^織1—8^tt^^1-8^K]鹏，織本发明赋(1)化"^W,其中当l，2^tl、萌卩3，4^tl、司^^单银R7选自^!i子，取fM^鄉W^EMWW，为预赋(I-A)和(I-B)化激H3'，4'，5'-，f^H",4"M^iltt化像式(I-A)式(I-B)其中R,,R2，R3，R4，Rs'R6的叙域(1)柳同。本发TO^i(I-A)和(I-B)化创,化激I-A1iV-苯甲鹏"6,7-亚甲Z^lW-二甲^4'-^W^^l"，冬M^I木,6化恤誦A2:，〃-織W^6,7-亚甲:^^K"-二甲^4'-W^^)4",冬0i^i!ft化激I-A3.'那〃誠￥8^6,7-亚甲^^1<3'55'-二甲^4'國:^^^1"，冬^^§^化恤-A4:AK3〃-,W^，7-亚甲:^S國lW-二甲i^4'-^S錄l"，4"M^im化恤誦A5:邪〃-甲難甲^,7-亚甲=1>(3'55'-二甲^4'-:^^^1",4~^^，化飾-A6:辟〃-甲^^甲^6,7-亚甲I^^H3;5'-二甲m4'-^j^^^H"，冬EmM]ft化激I-A7:AK3〃-月離甲S^,7-亚甲r^K3',二甲aS4'-W^^H",冬gm^i!ft化剖勿I-A8:AK4〃^T麟甲^6,7-亚甲Z^陽W-二甲^4'-^^^H"，4"Em^ft化^f勿I-A9:iV<2〃，6"-二M甲^6,7-亚甲^^l"(3'》二甲^4'-^^，13,冬四i[^i啉，化溯I-A10:7V-苯W^6,7-亚甲Z^H3',5'國二甲^4'^^H"，冬E^Pift，化剖勿I隱All:那〃-,TO^6，7-亚甲Z^-lW-二甲織4'"l^^l，2m^i]ft化^勿I-A12:AK3〃-i^甲S^，7-亚甲:^^-l々',二甲^4'4^^H",冬ffi^i^化恤-A13:AK2〃-織W^6,7-亚甲Z^-K3',二甲^4'，^^H",4"MM^化激I-A14:7V-苯W^6,7-亚甲:^-K3'乂二甲雜-4'-烯丙^^l",冬Em^木，化飾-A15:iV-苯TO^,7-亚甲Z^S-H3',5'-二甲竊D傲^M峰l",冬2^fli！^化溯I-A16:At顿甲鹏々7-亚甲Z^^lW-二甲^4'-1^^^M",冬^ffli]ft化恤-雄AK3〃-誠甲S^，7-亚甲^iS-H3'，5'-二甲織-4'-^^^^)4",4Em^M木，化飾-A18:AK2〃-織甲i^6，7-亚甲:if^-H3'乂二甲雜4'-1^^1"A0^i^化恤-A19:那〃-鮮甲^,7-亚甲:11<3',5'-二甲難"4'-=^^^1",4~^木，化飾-A20:7V-苯TO^6，8-二甲織7-^S-W-二甲織4'陽^^^^H，HS^W，化激I-A21:AK4〃-織W^6,8"二甲織-7-^^lW-二甲^4'-W^^)"l"，4"M^i脉化激I-A22:邪〃-織TO^，8-二甲難-7-^j^K3'乂二甲織4'-^^^H3，4"M^i畔&化激I-A23:邪〃國織TO^，8"二甲織7-^^-W國二甲^4'墨^^^^H，^flt啉，化像-A24:AK3〃隱鮮W^6，8-二甲織7-^S"H3',5'陽二甲^4'隱^m^^H;U4"^^i啉，化鄉-Bl:6,7-亚甲Z^，'-二甲^4'-^^^H，M^^化激I祉6,8-二甲織7-^^-K3',5'-二甲^4'-^^^^l",丰E^im<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本发明赋(1)中，其中i，2勧、,口3，4i^^x漸，r7^&为Tffi赋(n)化溯:H3'，4',5'-HW^)"^ift化她其中1，2^幼、舸以^E^郷又镇3，"幼、舸以^^单Ri，Ra，R3可讲目I^F同，可以分另i跑自氢含1—8个g^l^a^，！遂齒素，麟，Rj和&也可ya^成偕二甲^^偕二z^Rt，Rs，R6可讲目I^F同，可分另'跑自含l-8^Hl^S，d^S，P逮，卣素，月鍾，R4，R5以及Rs，R6力、^J以形成偕二甲^^偕二Z^当1和2位，3和4位同时为双織寸，Ri，Ra，R3，R4不f洞时媳；当&，&为偕二甲^鴨謝，R4，R6織寸，R5不麟5^T^;Ri，R2，R4，&均为甲^^，Rs不會臓；R!为甲織R2^S^強，R4，Re織寸，Rs不斷趨、1^f^t甲雜。本发fMi^(n)化^f,舌化溯n-Al:6"^]^-K3',5'-二甲維4'-^^徵鄉衣化^勿n隱A2:6l遂-K3'乂二甲織4'機^lfli^化溯n-A3:6"烯丙織-H"-二甲^S4'-烯RM^)^^化溯n-A4:6"异^^-lW-二甲f^4項J[j^^^fli!ft化锁腿6,7-亚甲I^-W-二甲^4'-^^^^flifc化溯n-B2:6,7-亚甲:i^K3',4',5'-H11^^^)^^化溯n-B3:6,7隱亚甲:i^K3',二甲鶴"4',^^^fli^化溯n-B4:6,7-亚甲Z^lW-二甲雜-4'-烯^^^^ift化溯n-B5:6,7國亚甲Z^K3',二甲織4'^^^^)^iJ^化溯IK:1:6,8"二甲織7-W^K3'乂二甲f^4'-^^^^h^ifr化溯ItO:6,8-二甲織-7離l柳'國二甲^4';^^^flift化溯IIC4:6,8"二甲織7-烯丙織H3',二甲^4'-烯^^^)^WoOBnOBnOHII-C1II-C2II-C3II-C4本发明赋(1)中，其中l，2j幼司^^X敏3，4fetf司^^单断，R7TO&为预赋加)化她K3',4'，5'-H^^)-3,冬二^i!W七激式(III)其中1，2勧、舸以^^3，4{幼舸以^^#R,，&，R3可说目^F同，可以分另i跑自氢，含l一8个^t^m=^，第篮卣素，月錢，R！和R2也可M^成偕二甲ft^偕二Z^R4，R5，R6可讲目I^M^同，可分另i跑自含1—8lM!^S，1^，羊蕴，卣素，月綞，Rt，R5以及Rs，R6力、日TW以形成偕二甲i^偕二Z^当l和2fetl司为双能3和4^tl司为单御寸，R,，R2，R3，R4^H个yJJ:不倉洞时媳；当R4，&同为甲織，Ri'R2相同为甲^^^t分别为繊口甲繊寸，Rs不倉爐R4，Rs，R6同为甲氧勘寸，RpR2不能同时为偕二甲iS或偕二Z^;当R!，R2为W胴蹄堪、甲^5MtaX代而R3，R4，R6同織寸，R5不^^甲f(^1^m本发日Jtt^t^(m)化创舰舌化^勿m-Al:6"^ffi^lW-二甲f^4'-^f^^3,冬二a^ift化溯m誦A2:6l藩lC-二甲^4',^^^,冬二^g!ft化激m-Bl:6,7-亚甲Z^lW-二甲SS4'-^^^3,冬Z^fli^化，m-B2:6,7-亚甲Z^S-H3',4'^5'-^S^^3，丰二^ift化溯m-B3:6，7-亚甲Z^^K3'，隱二甲織-4'孝^^K3,4-二i^flift化激ni-B46,7-亚甲Z^"K3'，5'陽二甲^4'-烯丙it^^3,冬二i^ift化^4勿HI-B5:6,7-亚甲Z^H3'，5'-二甲flS4'-异iJ^S峰3,4-二^i!l木，化溯迈(1:6,8^二甲織7-^^H3'，5'-二甲m4'-^^^3，4"二i^i!t木，化彌nto:6,8-二甲織7-^^^K3'w-^^^^3,冬:ia^flifto<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>本发明的另一目的^f共了式(1)中H3',4',5'-^mf^)^Wf七^^恪方法，i^"鄉錄戋赚腿卿條甲,陬條ZI妫原纖肿间体AK刺球逸苯甲鹏ov)，化溯(iv)在織化石H^E^f牛下胁JCPPf靴导H3',4',5'-H^f^)-3,冬I^fli!m七^1血)，化镧加)可在以^衝愤J，"^^为蹄IJ，2(XrC的歸显樹4^f牛下^a带將K3',4',5'國H^f^h^g^f七溯ai);另一方風^M化fi^f，化激an)也可M^靴ff七^jk3',4',5'-HM"^H",冬0i^iW七合物(i-b)，化溯a-b)又可与凝中苯w^(^m基wcsM離射,iv-,K3',d條糾3,冬W^im激a國a)。具御搭过禾敦口下戶标<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中Ri，R2，R3，R4，R5，R6，R7的定义域(1)化^tlW紋相同。需要说明的^&m七^l^翻R，Ra，R3，R4，R5，R6，117含有^微创^^扭^MK代化^纽對^A似兑傲辨穀啲，如m-A2是由in-Al脱^1^f對户耐穀啲；而翻R!，R2，R3，R4，R5，R6，R7中含有烯丙雜，异!^])^W鄉七^^是由木i^趣七^aW^f牛下与烯丙基溴^^i)^ISlSfffi穀i丄如n"C4是由IK:3靴躺。鹏離中，中,栻(IV)戶/^AK刺球踏苯TO姚^til^有弱继船性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式(IV)本发iTOm(IV)化刽繊化溯IV-1:邪-W^)苯彌3',5'-二甲m4'-^^)苯甲醐安，化溯IV-2:邪彌苯ZS(3;5'-二甲^4'機苯Wm化镧IV-3:雖^TO)^Z^("'-二甲,'-^^a苯彌安，化激IV4:赠織苯彌W-二甲^^4'纖苯甲鹏，化溯IV-5:AK丰甲,^Z^(3;5'-二甲^4'-^^a苯嘟安，化激IV6:膠甲,苯彌3^'-二WS-4'纖苯卿安，化溯IV-7:邪，冬亚甲Z^)苯Z^3'乂二甲^4'-^^)苯糊安，化溯IV"8:邪,4-亚甲:r^)苯Z^3;5'-二甲^4'鄉苯嘟安，化溯IV-9:邪,4"亚甲r^^Z^3'W-^TO苯TOm化激IV-10:AK3,+亚甲1^^)苯彌3',4',5'-S纖苯鴨安，化溯IV-11:，-二甲m4^TO苯彌3',二甲W4'-^^)苯嘟安，化溯IV-12:，-二甲^S4^彌苯Z^3'，5'-二^m4'機苯嘟安，化激IV-13:，-二甲^4^織苯Z^3'，4'，-^^苯卿安。IV國IOIV-11IV-12H,CO.IV-13TWl带飾御^i^^^l鹏本发明。讳'飾御娜蛤出了條瞎她^t^舰機M^gy^^^活Hi^。必领说明，下織,^翻于说明本對^^:发明的限制。丰,发明的娜林发日鹏纖^4都属于本发明要求傲户的范围。帝,l:化镧IV-1[A^TO苯彌3',5'-二甲鶴-4'-^^a苯卿旬鹏^将3二甲^^1^苯^m4.4g(16.0mmo1)溶于200ml干Ml^a甲微，fe)^f牛下滴力P^氯20mlQ30mmd)，力胖^Si^2小时，MMta^Sm。^1敏^W^于50ml书iM二氯甲烷中，ft)^f牛下，滴力頃鹏3-=1^^苯^安4.5§(19.8mmol)和0.5ml三ZJ鋤200mirm甲;^^中，望mHiS^，力队10^/(Sil化l^^液50ml，i^半30併中，分HBW禾财目，分另,t顿n^fi(50mlX2)，水(50mlX2)称顿Rt&7K(50mlX2)洗涤。经力MI^P凰^B^呢，以ZMZI^S油醚(1:5)划鹏JMK職斤分离，得白鲴体2,62g，帅为33.0%。Rf(战Z^^石油醚1/1):0.63;^NM^WOMH^CDCb):S2.90ft2ti".7,6.9取0/2"Ar),3.68"2Bi^.9,6.7,6.0取a/2"NH),3.80&6tiOCftx2)，5.02&OC场Phx2)，6.04(hr^l!iN^),6.糾.88(叫3HH4，阔,6.87(s^2H^H-2,,,724讽1U月5.4,03取H-5)，72丰7.46(1^鹏OCH2Ph-//x2);MS(H)m/《+欧^^闺497(M)+(3),287(1),210(2),181(8),91(100).帝麵2—13:鹏与列1航鄉恪以下t臓麵2-13化激-OBnIV-1iv誦i化娜16R表<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>顺咄的^^靴^:IV-2:胶微，Rf(乙酸ZI^石油醚2:1):0.12;!HNMR(400MH^CP3OD):S2.82ft2Bi^7.7，7.0Hz;C7/,Ar),3.55(t取>7.3,7.4取a/rN),3.87&6FiOC场x2)，6.626.72(叫3IiH4，H^)，7.08私lli>7.7取H-5),7.12&2HH-2',阔.IV-3:白feg^Rf(Z^ZI^/石油醚1:1):0.73;^NMR(400MH^CDCl3):S2.89ft2Fi",9，65H2;a/,Ar),3.66(q,2Fi冗.4,6.9,62取C//rNH),3.82fe6fiOC场x2)，5.04"2FiOC场Ph),5.05"2FiOC场Ph),620(br^lfiNfl)，6.89(s^取H曙2',B6〕,6.94(私取^=6.5,2.0取H-3,H-5),7.17(私2^^6.6,2.0取H-3,H-5^727-7.47扭lOIiOCH2IMx2).IV4:胶微，Rf(Z^ZI^/石油醚2:1):0.34;^NMR(40OMH^CD3OD)5281ft2Fi^7.7，73取O^Ar),3.52(t2Fi^7.7，7.3取0/rNH),3.87(&aiOC场x2)，6.71(私2Ei^.4，1.8Hz3-3，H-5),7.07"2Ht片4他H國；阔,7.1他H-2',同.IV國5:白棚体Rf(ZMZ^^/石鹏1:1):0.52;!HNMR(400MH^CDQ3)52.87ft2H^冗.9化a/rAr),3.66(q,2ti月.8，5.6,5.7H^O/rNH),3.79(s,3H,OC/^)，3.83(s，6H,OC/^x2)，5.04&2Fi7，.47扭5HOCH2Ph-//).IV6:胶微，Rf(ZMZI^/石油醚2:1):0.60;!HNMR(400MH^CP3OD)52.84ft2Ei^7.7,7.0取Ci/2"Ar),3.53ft2!i>73O^NH),3.75(s^3!iOC场)，3.87(s^眠OC场x2),6.85(私2H22取H-3,H-5),7.11(s^H-2',阔,7-16(da2ti月.4,l地H-2^,.IV國7:白fe^Rf(Z^ZI^/石油醚1:1):0.55;&NMR(400MH^CDC13)S2.84(t冗.9a/,Ar),3.63(q,2!i冗.7，62,6.7取0/rNH),3.83&6EiOC场x2),5.04fe取OC场Ph、5.93(s^2Ei00/^0)，6.12(h^1HN/^6,68(私l!i,7.8,1.6取H^6),6.73"lfi^l.6H^H-2),6.76"lH5^7.8H^H-5),6.90(s52EiH-2'，阔，729-7.47扭5H001孙-坊IV"8:胶微，Rf(Z^2JB^&油醚1:1):0.25;!HNMR(400MH^DMSOd6)S2,74ft2fi^7.4，72取O/rAr),3.41(q,2H"3，6.0，72取C/^NH)，3.79(s^6FiOC场x2)，5.96fe2Ei00//)),6.69"IH片.OH^H^),6.82(8^1PiH-2),6.83私lH^7.4Hz^H-5)，7.14(s^2FiH-2',IW〕.IV-9:白体Rf(Z^ZII/石tflil1:1):0.65;!HNMR(400MH^CDCl3)S2.82ft2H冗.9，6.7H^a/Mr),3.62(q,祖冗5,63,6.6Hz^C//,NH),5.08(s^2tiOC柳),5.10&2BiOC股h、5.92(s^2!iOC柳，阔,723-7.42(ia15HOCH2Ph-//x3).IV-10:胶^f勿，Rf(ZMZI^/石油醚l:l):0.7;'HNMR(4(X)MHz;CD3OD)52.78ft2ti^7.7,7.3取OfrAr)，3.47(q,取>73，1.1,6.6取af,NH),5.88fe2Fi00//)),6.68(私1&>8.0，1.5取H^6),6.72H-2),6.74&1.5化H-5),6.80fe2tiH-2',阔.IV-11:白棚体Rf(ZMZI^/石油醚1:1):0.60;丄HNMR(400MH^CDC13)52.88(12^^=7.0!^O/rAr),3.69(q,祖^6.4，6.6，6.8C/^NH),3.78(s^6FiOC场x2),3.83(s^6tiOC场x2)，4.982EiOC场Ph)，5.05(s^2BiOC柳)，6.08(hrs^讽卿6.44(s^2IiH-2,阔，6.89(讽H-2',阔，727-7.50扭10HOCH2Ph-//x2).IV-12:胶微，Rf(疆ZI^/石油醚1:3):0.45;^NMR(400MH^CQjOD)S2.86ft2!i月2Hz^72^,工oo、4,/~o.onzOH)，6.08(hr^1HNH),6.45(s^H-2,阔,6，2HH-2',吗IV-13:白棚体Rf(乙酸乙酉^石鹏1:2):0.42;!HNMR(400MH^CDa3)52.84ft2H冗.8，7.0(bt^l!iNfl)，6.412IiH國2，,6.98(s^取H-2',B6，，723-7.46(叫20HOCH2Ph-/M).18OBnIII画Al靴鋤OV-l)(见第,1)638mg(128mmol)混釺5Qml甲苯中，力DA^M機025mlG.6mmol)，[^;充4小时，冷M^乱Mffi^去甲苯，^^t^于30mlZMZI冲，》i5f7镇ITKTOJ^7jC调PH至8—9，分出7媳，用Z^ZI,(10mlX2)，合^flt目，依細水(10mlX2)，t顿O^SfoK(10mlX2)銜条，力J^lfrf燥。鹏，M/gffi^l用ttlt斤分离鄉七G鹏伪ZMZI^"油醚1:2)得370mg固体产率为60.3%。m-Al化激Rf(乙酸ZI妬油醚l:3)0.18;'HNMR(400MHz^CDCl3)S2.82(t2H^7.4,6.9取0^)，3.84(讽6.91A.862FiH-5,H-7),7.52.730(i^1lliOCH2Ph-//x2,H-8);MS(H)wfe(舰^5)479(M)+(6),480(M+l)+(2),478(M-1)十(2),388(12),297(8),279(6),91(100).律麵15:化激m-A2[6!逮-H3^二甲i^4l織雜3,冬二^itt]繊J^:OHni-A2榭七^4勿(m-Al)(见带飾ijl4)127mg(0265mmo1)溶于15ml甲醇中，力队10。/o舰30mg，常温常压衝複化3小沐滤余凝'^1体瓶搬職形屯化(鹏臓仿/甲醇50:1)得70mg红^t^J，？^^^为88.6%。m-A2化溯Rf(氯仿/鴨50:1)0.20;iHNMR(400MH^CP3OD)S292(t2a^73,6.61^0^24)，^0,12取H-8);MS(0)wfe(舰锁299(M)+(IOO乂300(M+l)+(15),298(M-l)十(84),282(62),268(50),253附146(38).带細16~20:*鹏列l"5航織,下^^讓腳化激19<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>TM出的^^中靴^HjSf^mm-Bl:黄棚体，Rf(ZMZI^石油醚1:1):0.25;iHNMR(400MH^CDCl3)S2.71(t2H^7.4,72取lliH-5),6.782IiH-2'，〕,6.79(s^lliH-8)，729-7.51(叫5IiOCH2Ph-7/).m-B2::黄棚体Rf(Z^ZJ^石油醚1:1):0.35;iHNMR(400MH^CDCl3)52.71ft2ii^7.4,72H^H-5),6.75(s^ltiH-8)，6.92fe2!iH-2:,H4〕,725-7.44(叫15IiOCH2Ph-//x3).HI-B3:红feHH本Rf(氯仿/￥1150:1):0.30;^NMR(400MH^CDC13)52.77ft2ti>7.4,72取a/24),3.80(t52H5^82,6.5H^a/2"3),3.92(s56H5Oaf3x2),6.02(s2IiOO^O),6.79&H-5),6.87(s^lliH-8),6.92(s^2FiH陽2二阔.IIK:i:^feW，Rf(Z^乙酉^/石油醚3:1):0,35;iHNMR(400MH^CDa3)52.71ft2Ii月.8，9.6H^HK2:^fe@l#，Rf(疆乙酉^石油醚1:1):0.15;iHNMR(400MH^CDC13)S2.69(t2ti^.8,7.0取OC柳x2、6.61(s^lliH-5),6.85(s^2tiH义,,723-7.45扭20HOCH2H>//x4).先,21:化溯腿[6,7-亚甲r^，'-二甲ftS4'-烯^^^3,4"Zm^il,搭'OCHm國B4^f七激(DI-B3)(见葡飾iJ18)275mg(0.84mmol)溶于20ml翻中，力nA^7KM^138mg(1mmol)，微半下力OAJt丙纖02mlG3mmd)，力頃^^諧，7賴PM^Mffi^^激U,4^t^于30ml水中，用^7KZii^(10mlX3)，合并^^mt目，依細10^cMft化钠(10mlX2)，水(10mlX2)禾,喰脉(10mlX2)微条。^鹏，網勿用赚腦胸化(鹏伪ZM乙酷石油醚1:3)得86mg^，f"2^^27.90/^。Rf(乙酸ZI^石油醚1:1):0.20;'HNMR(400MHz^CDCl3)52.70ft2Ii^7.6,7.1H^a/24)，3.75(t2ti>8.3,6.6取C恥)，3.85fe6ti0C场x2)，455镇2tih.4Hz^OC/OT),5.18"讽月0.3取tans€H=0/2),530(dcUH^17.U2ci^CH=Cft),5.98(s^2H^00^0),6.11(m^lliOCH2C/MH2),6,75(s^1HH-5),6.78&2fiH-2:W),6.80feltiH-8);MS,wM木欧寸锁367(M)+(35),326(100),311(6)，296(40),149(28).诺麵22:化创勿腿[6,7-亚甲rf^K3'乂二甲^4'-异Jj^^^3,冬二a^i^],1鹏魂翻21相同,法，用异Jj^^備希^^徵'KIV-B5^fe化激/^为34.0%。m-B5化^4勿Rf(，ZI^/石油醚1:1):0.30;iHNMR(400MHz^CDCl3)S1.65&3IiC岛),1.71(s^HC场),275(t2[i^7.6,7.1取C7f24)，3.80(t2H5t^7.1，7.4Hz5a/2"3),3.86(s6H5OCi/jx2)，4.55说2Ei^7.1取0O/2CH),5.57ftin-B521BnOH3CO丫OCH3OBnII-A1^f七溯(in-Al)(见帝齢ijl4)2.5g(525腦l)溶于60ml^t4l^中，力队10X舰300mg，在2(XTC鹏12小时，然后細魏乱W，翩，4^tl滞擺形靴(鹏伪M乙酉妬油醚1:2)得842mg，，绅为33.5%。n-Al化激Rf(^ZI^/石油醚l:l):0.50;!HNMR(400MH^CDCl3)S3.87(&6^0C场x2),5.10(s2EiOC场Ph),H-8)，8.51(4lfi月,8取H-3);MS(EI)(ffi^^)477(M)+(9)，386(25),295(3),91(100).葡J^f列24:化溯H-A2[61谨-K3',5'-二甲維4'權^^iJ^離lH3CO丫OCH3OHII-A2丰^^临例15相同的方法，用n-Al为原料制导式n-A2化合物(率92.5%)，其中原Jf斗II-Al由制^f列23带Jt寻。Rf(ZMZI^/石油醚2:1):0.30;丄HNMR(400MH^CDC13):S3.77(^6BiOC场x2),6.83(^2fiH-2'，H"6〕,MS(EI)wfe(木S^"，297(M)+(100),298(M+l)+(22),296(M-l)+(65),282(26),266(25).吿麵25:化激H-A3[6"烯l^^M"'-二甲織4'-烯W^^)^M]顿lJ^:22<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>丰^g与希^f列21相同6^I^法，用n-A2为原刺制导式n-A3化，0^35.3%)，其中原刺II-A2由制糊24鹏。Rf(乙酸Z^/石油醚2:1):0.80;iHNMR(400MH^DMSOd6)53.80(^6HOC场x2),4.49(42Ii月.9，1.5取Oa//:H=CH2),474(逸2!i1.5取OO/^OKIt),5.17(dq,1&/=10.5，15,1.8,1.1tan&€H=C//74〕，5.30(dq，lli^103,1.5,1.8,1.1取tansrCHK://^,5.34(dq,1H^163,1.5,1.8取d&CHN:Wi5.46(dq，讽月7二1.5,1.8攻cis-CHK:酬,6.01掘扭2HOCHbCAKl^6.88&2H取H4),8.44械lfi月.5化H-3);MS卿w/e(舰糊377(M)+(100),337(24)，336(100),295(8).带細26:化溯II-A4[^eWS-H3',5'-二甲W4'-异傲^^^^^糊i1t^^i赚ij22相同fi^"法，用n-A2为原^祸勝式n-A4化激0^22.0^)，其中原刺II-A2由帝恪例24帝勝。Rf(乙酸ZII/石油醚1:1):0.45;iHNMR(400MH^DMSOd6)S11^0^1.77(s^l!iC场),1.80&1HC岛)，1.83(s^1HC场、3.89&6tiOC岛x2),4.58"2Fi>7.1Hz^00/^314,,4.68"2Fi冗.9取OQ/2CH"6),5.56&lli^1.4,1.4欧OCH^/KM)5.62ft1Pi^1.5,1.5Hz;OCH2C/^C^6.88(s^2HH-2'，H"6〕,7.15樣lfi^25H^H-5),720(cki11^月>3,2.51^11-7),755镇1H月.5取H4X8.06械1H^2取蹄8.50"l!i月.8取H-3);MS卿We(W^)433(M)+(2),365(82),297(100),282(32),251(23).23第麵27i^列23-26航激,下舒励翻27-35化她<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>丽咄的^￡中靴^^n-Bl:白棚体，Rf(ZMZIB/石油醚1:1):0.45;'HNMR(400MH^CDa3)S3.92(s^6FiOC场x2),5.11取H4)，8.49(dt1H^2取H-3).n-B2:白棚体Rf(，ZIE/石鹏l:2):0.65;iHNMR(400MH^GDCl3)S5.15fe2HOC场Pb4，,15IiOCH2Ph-//x3),7.52"lfi月.4取H4),8.45"1H月.8Hz;H-3)^-B3:^H棚体Rf(ZMZI^/石油醚l:l):0.15;iHNMR(400MH^CDa3)S3.93&6HOC场x2),n-B4:^H棚体Rf(Z^Zl^/石油醚l:l):0.40;iHNMR(400MHz^CDCl3)S3.89&6FiOC场x2),4.60沐2ti冗.05,1.1,1.4取OCi/^CH)，522(dq,lfi^10.5,1.1,0.8,0.8取trans^HK:/^),5.35(化1H^18.7,1.7，1.4,1.4H^ci&€H=Ci/2),6.10(&取OO/^O),6.15(mlliOCH2C/46.85(&2BiH-2'，H"6〕,7.15fe1HH國5),7.40(s^1HH"8)，7.51(4lfi月.8Hz,H4),8.44(41H月.8取H-3).n-B5:^MfelSI^Rf(ZMZIi/石油醚l:l):0.60;!HNMR(400MH^CDCl3)S1.72(s^3HC场),1.77H-3).白棚体Rf(ZMZil^石油醚1:2):0.55;iHNMR(400MH^CDCl3)5325(&3H00/^8),3.84&6HOa/,3'，0C/^5'),4.01(s^3H00/^6),5.06(s^2FiOC场Ph),5.09(s^2fiOC场Ph乂6.70(s^2H^H-2'，HA》ILC2:白棚体Rf(乙酸ZI^/石油醚2:3):0.40;^NMR(400MH^CDC^S3.17&31^00^8),4.05(n^20IiCH2Ph-ifx4),7.80械1H月.6H^H4),8.67(41li月.6取H-3).ITC3:白棚体Rf(，ZW石油醚l:l):0.15;'HNMR(400MH^DMSOd6)53.14(s3HCO/,8)，3.74(s^6FiOC/Z,3',OC恥'),3.雄3IiOC//^),6说(s^2FiH-2',阔，723&讽H-5),7.58"1H月.5Hz;B4)，8,25(41H月.5欧H-3).IK)4:白fe(S^Rf(ZliZI^石油醚1:1):0.35;1HNMR(400MHz5CDa3)5339(s53IiOC//r8),3.83(s^6FiOC/^3',Oa/r5'),3.99(s^3H00/^)，4.55沐2^^=6.1,1.1,1.4欧OO/^CH),4.57(逸2H".5，1.1,1.4取OQ/^CH),5.17(dq,lg0.8,0.4,0.8取tan&CH《//,7),520(dq,lliW.O,0.8，0.4，1.5SMy^化，-Bl[6,7-亚甲^^K3',5'-二甲織4'-^fS徵123,4"Hi^it]糊i搭:o、oH3CO丫OCH3OBnI-B1^f七^tJ(in-Bl)(见带J^f列16)2.1g(5mmo1)溶于100ml鴨中，力OA^ZI安02ml，然后ffi^赂7賴吓30^中fe&併助队1g^m化钠，然Jg^USiS3小时，^^激U，^t^于150ml继ZJ旨/水(1/1)盼混合液中，分鹏細，拟翻ZaZI,3次Q5mlx3)，合將抛目，脉，顿喰船她涤，^!^fm迹虑鄉导飾.6§，辣763%。Rf(战ZIB/石油膨二Z^安10:10:0.1):0.25;&NMR(400MH^CDCb)5275(nUHH4),3.03扭2BiH-3,H4)，323扭1HH-3)，3.79(讽OC场x2)，4.98(s，1H，H-l)，5.00(s,2H,OC朋h),5.89(dd,2H，J^82,1.4取OC/f20),624(saFtH隱5)，6.52(s^2HH-2'，H-6'),6.60(s,lH，H-8)，7.50-7.28(m,5H,och2p,MS(0)(ffi^t锁419(M)+(60),328(100),296(22)，176(36),91(16).审麵37:化飾-B2[6,8-二甲織7-^]^lW-二甲^4'-^^^^H"，丰M^^糊^H3CO、H3CO丫OCH3OBnI-B2丰^^fM^列36相同6t^法，用hk:i为原^难幌式i-b2化激0^52.3、其中原浙iik:i鹏恪例20鹏。Rf(乙酸ZI^石油膨二ZM10:10:0.1):0.25;^nmr(400mh^CDC13)52.81扭1Hb4),2.91(mlliH4),2.96(叫lliH-3),3.08(叫1HH-3),328fe3Ii0O/r8),3.73(s^6Fi0O/r3'，00^5〕,3.85(s^3!i00/^6),4.93(q,2Fi^10.8,6.0,10.8取0C场Ph-7)，5.01(s^2fi0O/2Pb4'),5.30(s^lliH-l),6.40(s^祖H-2'，,,6.48fe1HH-5),6.60(讽H-8)，722-7.46(叫鹏OCH2Ph-//x2);MS(H)/《ffig锁541(M)+(33),450(100),359(10),298(50),91(40).葡翻38:化像-Al[iV-苯fm^,7-亚甲Z^-W-二甲織4'-^^^HM^木]卿l八AA,N-OOCH3OBnI-Al^f七溯I-Bl(鹏ij^f列36)200mg(0.48画l)溶于40mH甲微，力队3滴DMF，然后ffi^水浴下滴力瞎W^t0.06ml(0.51mrno1),力P^^giSM^然后力队10^aft化lrt^液5ml，,30併中，分tii^;U目，分另鹏t顿n^ft(10mlx2)，水(10mlx2)禾nt魅0^S7K(10mlx2)微条。纟^fe)^^F傲^P凝賠，以ZaZI^S油醚(1:5)为M^iJTOKtt^斤分离，得白felS^165mg，)^^为65.7%。Rf(ZMZI級油醚1:2):0.50;'HNMR(400MH^CDC13)S2.62扭1HH4)，290扭1HH-4)^9扭lliH-3)，3.62扭lliH-3)，3.75g6H^00/5><2),5.00g2EiOC柳),5.90(私2BiJ=13.4,12取OC柳,6.13MS(ESI)/K搬锁524(M+1)+(100).第讓39~61:職与处帝麵38,去，,臓2冬26航鄉恪以下M^麵化激表四<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>，咄的録四中靴^:I-A2:Rf(乙酸ZIE/石鹏1:2):0.50;iHNMR(400MHz^CDCl3)52.66(叫l!iB4),2.92(1^1HB4)，3.33(叫1HH-3),3.61(叫1HH-3),3.74fe6H^OC场x2),5.00(s^2tiOC柳)，5.96"2Bi月2.8取H-5〃)，728"7.40(叫5HOCH2Ph-^),7.49ft2Ii^10.7,72取H-2〃，B6〃).I誦A3:Rf(乙酸ZII/石鹏1:2):0.55;iHNMR(400MH^CDa3)S2.58KUiH4),2,79(叫1HH4),3.12(i^lliH-3),3.49(w1HH-3),3.65(s^6tiOC岛x2X489&2HOC场Ph),5.85(私2tiJ:12.8,12Ar"邻.I-A4:Rf(Z^ZI^油醚1:2):0.55;^NMR(400MH^CDCl3)S2.63扭lfiHA2,90扭lliH4),3.32(nUHH-3),3.56(m,1H,H-3),3.78(s,6H,OC乐x2),5.00(s,2H,OC坊Ph),5.96(私2H^28=13.8,:H-5〃)，7.12"2H^7.7取H-2〃)，7267.50扭6FiOCH2Ph-//,W).I國A5:Rf(乙酸ZII/石油醚1:2):0.60;1HNMR(400MHz)CDCl3)S2.38(s^IiC^),2.62(m51UH-2〃，H4",H-5〃)，727-7.40扭附OCH2Ph-//，W).I-A6:Rf(乙酸ZIi/石油醚1:2):0.30;!HNMR(400MH^CDCl3)S2.62(rn^lfiH4),290(r^1HH4)，3.30扭lliH-3),3.74(叫7EiOC乐3',00^5',H-3)，3.,3!i00^4〃),5.00&2fiOC柳),5邻讽>8.9,2.8,22取H-3〃，H-5")，727-7.50扭7fiOCH2FW/，H-2〃andH巧〃).I陽A7:^&lfeRf(乙酸ZII/石鹏1:2):0.55;'HNMR(400MH^CDC13)S2.70(叫1貼4),2.90(1^H4)，338-3.582BiH-3),3.78&6H^OC岛x2、5.00&2BiOC场Ph),5.98(42EiJ=7.7取OCF"),6.10(s^1HH-5〃),7.62讽啦月.0,0.8取114〃),7.69(41H风6H^H-2〃),7.72讽lH^2^.6Hz^〃).I-A8:黄棚体，Rf(乙酸ZI^石油醚1:2):0.45;1HNMR(400MHz9CDCl3)52.68(nUHH4),2.90(m5OC柳,6.10(bt^H-l),6.58&2!iH-2'，H《'),6.62(s^lliH-5),6.88(讽H-8),727-7.50扭5HOCH2Ph-fl),7.56(cH2H^7.8,1.7取H-2",H《'、828(成2!i月.7,1.9,1.8Hz^H-3"，H-5").I-A9:Rf(乙酸ZI^石油醚1:2):0.65;NMR(400顺CDC13)52組78(叫讽H4)，2.88-3.07(叫1HH4),321-3.46(1^2^H-3),3.78(s^6fiOC场x2)，5.00&2tiOC场Ph),5.98(私2H^=14.5,12727-7.40(叫5!iOCH2Ph-/47.48(私2H^戰32取H4〃).I-A10:Rf(，ZI^石油醚l:2):0.15;iHNMR(400MH^CDCl3)S2.62(nUH叫2.90扭讽H4),3.30扭lliH-3)，3.62(叫1HH-3),3.806!iOC场x2),5.55felliO瑪5.90讽2tiJ=14.0,12取I-A11:Rf(疆ZI^石油醚2:3):0.20;工HNMR(400MH2;CDCb)S2.63(nUHH4),290扭1HH4),336(叫讽H隱3),3.61扭1HH-3),3.80&6fiOC岛x2X5.52fe1HOfl),5.90"/=13.8取H-5〃),7.40(t2H^10.7,72取H-2",W).I-A12:Rf(Z^ZII/石油醚l:l):0.30;iHNMR(400MH^GDCl3)S2.63(nUHH4),2.90(r^OC柳,6.15(brs^1HH-l),6.592HH陽2'，阔,6.62(s^lfiH-5)，6.83(讽H-8)，7.08扭2H^B4〃,H-5'、7.14"21^7.6取11-2〃)，7.40讽1H^7.8，133取W).:l):0.30;&NMR(400MH^CDa3)S2.5^2.79取H4),3.303.51(叫2HH-3),3.78(s>吼OC场x2、5.55lli0巧,5.95(42HJ二15.9取OO^O),6.18(hr^lliH-l),恥〃)，734~7.42扭2!iH4〃，H-5〃).I-A14:Rf(Z^ZI^/石油醚l:2):0.45;HNMR(400MH^CDCb"2.62(nUHH4)，290(mM0.6取tansrCHC塌，5.34讽1H月5.8,8.8取ci&CHC塌,5.98(私2!iJ二13.4,0.9Hz>OC柳,6.10扭2HH-l,OCH2C/^6.58&2H^H-2'，阔,6.62&1PiH-5),6.90(讽H~8),扭5PiAr〃-H).I-A15:Rf(战乙醇石油醚1:2):0.35;'HNMR(400MH^CDCl3)Sl.66(s^3IiC風1.74(s^H■/=6.8取OOiCH),5.58ftla^7.7,7.3Hz;OCH2Cf45.98(私2!iJ二B2^12Hz;00/^0)，6.16(ht^lfiH墨l),6.58&H-2',H-6')，6.62(s^H-5),6.90(讽H-8),7.34~7.46扭5!iAr〃邻.I陽A16:Rf(ZMZI^/石油醚1:2):0.45;1HNMR(400MHz)CDCl3)S0.84(m54H5H-2〃,H-3〃),126(MlliH-l〃),2.64-3.00(叫2tiH4),32&3.55(叫2FiH-3),3.72(s^6Fi0C场x2),5.96"2FiJ二172取OC//"),620(s^1HH-l),6.44&2!iH-2',H4〕，6.57(s^lfiH-5),6.75(s^1HH4),727-7.50(叫5Pi0CH2P1W^I-A17:Rf(MZLI^石油醚l:2):0.40;'HNMR(400MH^CDCl3)52.65(nUHH-4),2.92(m^讽2H^132,12Ar〃邻.I-A18:^JK，Rf(乙酸ZW石油醚l:2):0.30;LHNMR(400MH2;CDa3)S2.58^2.79(叫2tiB4),3.303.51取H-3),3.78(s^吼OC场x2),5.00&2BiOC场Ph),5.98(私取《/=16.5,1.4Hz^00^0),6.18(hr^7.6取W),7H51扭OCH2Ph-i/,H4〃，H-5〃).I陽A19:^Q^Rf(乙酸Zilg/石鹏l:2):0.45;NMR(400MH^CDCb)5H82(叫MH4乂322-3.42(m^2IiH-3),3.78(s^6!iOC场x2),5.002HOC场Ph),5.98(私2H^:12.0，0.8取00^0)，6.10&H-l),6.57fe取H-2'，,，6.62(s^lliH-5),6.92(讽H-8),729>7.50(叫9H0CH2P1W/,Ar〃-H).I-A20:^^Rf(ZMZI^石油醚l:4):0.10;iHNMR(400MH^CDCl3)52磁60扭4HH-3,H4),"n，.吗mn，."、^ra-z，『,,."、^，-^w/.叶,ww^WxW-H).I-A21:^1^Rf(乙酸凍石油醚l:2):0.50;^NMR(400MHz;CDd3)5264-2.96扭2H3-4),H-5〃,H-5)，722-7.43(nU2IiOCHbPh-i/xlH-2〃,H6〃).30I-a22:^^feRf(ZlgZI^石鹏l:2):0.45;!HNMR(400MH^CDC13)S2.62-3.05扭取H4、Ar〃邻.I-a23:^1^Rf(Z^ZIB/石油醚l:2):0.45;NMR(400MH^CDQ)5263-3.062liH4),H-5〃),723-7.49(rn^1lHOCH2Pbi/x23〃^).I-a24:^^Rf(ZliZI^石鹏1:2):0.40;NMR(400MH^CDC13)32.64~3.11(叫取B4)，Ar〃-H).式(i)化^tm^S的生微嫩卜xt^,BfeSI舌人顿ii^细胞(PC-3)，(CNE)，(口月^Jbi^fflJlft(KB)，Al轆细胞(A549)，AW癌细胞(BEL7404)，人子宫鹏细胞(Hela)6^S^刮生i^^表日观谈l"(3',4',5'-H^^^I^Wi^勿及其中I^B系歹眺^4勿(具体见,D鄉幗4长具有鄉,，顿會^^,方治月1[勿。本发明赋(i)化^^口翻as^,可以^i^上常用,斗纖^^，第衞驟鹏月檷￡娜,人耐鹏邗方治月働繊跑勿。i^^W且^ryOT湖剂、片剂、,U、，U、月，ij、滴MU、夕卜用，U、软膏齐im'JWf勿。本发明赋a)化^^r药用fes^w,以与现^h市,^f她虎i^^鹏(DDP)、飘麟,立替^Knatecan、CPT—11)、^Si^f妷^^atVinorebine，腦谐辆、脱Wt^t/^画鹏Gemcitabiiie，Gemzar，鹏、足叶乙武(Etoposide)、(Paclitaxel)^^f吏用，诺ii^穀惧有月1^生彌i赔ffil^ffl胞葡魅且创勿，可用于治疗月^t織。i^^且^J可(Mffi注射剂、片剂、,'J、输'J、翻、隐滴細、夕卜用翻、软膏齐'徵Jg^。为了教牟本发明6^，TE分另iJM七^]7^顿1^MI^:^PM乍用的^i^^果，说日鹏第,贓中,職。,蛤出了條眺^m^活(^。必领说明，本发明的,隄用刊兑明本发B^^愚，明的限制。丰^js:发明^W^发明逝lW^a都属于本发明要求M^的范亂舰j^jl:化激IVa对KBWMS^性KB(口Rh^S)iMOTRPM薩歸S^，麟#10%的齢鹏，100U/mL青霉薪口100U/mL^^K。M以敏L5Xl(^e^nASij96孑版中，在37。C含5^CQ2都:^附^a^l中培养24小时。细鹏活糊鹏改^MIT法。,勉4小,瞎后，分别翁iM]j七^V]a的二甲W^液以mS^戯PAP粉L中，4好L44tr^S^^"别为100ng/mU33.3M^mUll.l^mL和37^mLo72小时后，力HAlOioL丽(5mgAi!L)6tiM^t應M^節7。C:t識小时后，离。、5併1te^m證，敏卿OA200mL二甲鹏以繊a^MIT離甲臜(formazan)，鹏鹏oimazanffil1^怒70nm波长下比色^活率由船舰于对照鹏比值體。其靴^TVaXM鹏糊i鹏(IQo)由齐膨鹏麟翻。实鎩仑KB^m式化德鹏^HM毒TO^红娜ff介擬示。*^^明麟1《4',5'-三取f^)"鄉祉溯鹏中l、鹏洲七她鹏细鹏撤]毒想辆倉^I^JI鹏贿抛赠作用^tl。鹏，ijl^l^法，劍fWi式了戶厢^f七^!寸KB^^^性，具^i^jft^S。赶<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>舰^」4:化溯Ik对扁&^&性A549(Ai轆)WSRPM函蹄掛薪，土薪S^腦的月許鹏，丽/mL青霉薪口丽/mLfi^^S。鹏以敏L5Xltf^J,U%孑版中，在37。C含5XCQ2激^n&^^l抖薪24小时。#活飾改良,法具ft^劲n^^iji。化(^为3.1xlO—M实鎩仑^^^明麟K3',4',5'-三取f^)^t祉激鹏中l、聯系感，寸扁aaW撤辆倉^^敲抛儘用的繊。鹏娜'J4,法，劍〖篤式了卿舰^f扁agM]MS性，具几个鄉,(赚O。孰化斓戈号IVaIc6.4x10、3.7x10、離鄉列5::化激IVa对BEL74(WMW^HBfe離性BEL"7W(Aff癌)^MRPM1640歸超薪，蹄耕含10%的月許鹏，丽/mL青霉薪口100U/mLWI^^。鹏以敏L5Xltf^^pAij96孑版中，在37。C含5XCQ2激^n鄉^T昏中培养24小时。细IS^活WM飾改良MrT法具ft^劲fg^ij1。化溯IVa的IQo为3.7xlO^M实鄉仑膝録明麟"(3',4',5'-3M^)^ill祉溯鹏中,系歹iJf七，扭E^740^m有總^1#性，舸倉^l^f鹏有抛幗乍用的魏勿。根据实施例5的方法，我illii式:n^ft^七^4尔寸BE^74(H细胞的药理活性，具体数据见表九。軌化爐戈号VIIcVIIIblQo3.6x10、2.4x10、離鄉列6:化溯IVf对Hela6^§性Hela(人子宫,)mWRPM翻職掛薪，聯耕含10%的月許鹏，100U/mL青霉薪口100U/mL^^t。鹏以敏L5XltfemSI]n^lj96孑版中，在37。C含5XCQ2澉^n鄉^i中培养24/J对。^活WW調改良MIT法具^^劲口,!Jl。实鎩仑:称驗日Atl^K3',4'，5'國HW^^m溯鹏中l、聯蘇iJf七像扭elaaM^鹏细麟性，辆會^WMffi^棚螗作用的繊。木鹏，ij6^^法，劍，賦了戶佛1]^七^]^血细|6^|^&具M^Jtth<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>权利要求1.一种1-(3＇，4＇，5＇-三取代苯基)-四氢异喹啉化合物及其可药用的盐，具有式(I-A)所示结构式(I-A)；其特征在于式(I-A)化合物是选自下列结构N-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(4″-氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(4″-氯苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(3″-氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(3″-甲基苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(4″-甲氧基苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(3″-腈基苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(4″-硝基苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(2″，6″-二氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(4″-氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(3″-氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(2″-氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-烯丙氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-苯甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-异戊烯氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-环丙甲酰基-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(3″-氯苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(2″-氟苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(2″-氯苯甲酰基)-6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-苯甲酰基-6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(4″-氟苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(4″-氯苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(3″-氟苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；N-(3″-氯苯甲酰基)-6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，7-亚甲二氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉；6，8-二甲氧基-7-苄氧基-1-(3＇，5＇-二甲氧基-4＇-苄氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用的盐在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。3.根据权利要求1所述的化合物及其可药用的盐在制备防治肿瘤疾病药物中的应用，其特征在于所述药物中含有治疗有效量的作为活性成分的是所述化合物和其可药用盐的混合物。4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于所述药物由所述化合物及其可药用的盐或上述物质的混合物与制剂允许的药物赋形剂或载体制备成药物组合物。全文摘要本发明涉及一种肿瘤细胞毒性的具有式(1)所示的1-(3′，4′，5′-三取代苯基)-异喹啉化合物及其中间体系列化合物或者其可药用盐或溶剂化物，本发明还涉及制备式(1)化合物的制备方法及其药物组合物和医药用途。本发明的化合物具有一定的抑制肿瘤细胞生长活性，可预期作为抗肿瘤药物用途。本发明所示结构式(1)如图。文档编号A61K31/4738GK101440096SQ20081018904公开日2009年5月27日申请日期2005年7月11日优先权日2005年7月11日发明者丁红霞,伟吕,昱赵申请人:浙江大学