一种度洛西汀肠溶制剂及其芯材和制备方法

专利名称：：一种度洛西汀肠溶制剂及其芯材和制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种度洛西汀肠溶制剂及其芯材和制备方法。
背景技术：
：度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)，是一种安全有效的抗抑郁药物，化学名为(S)-(+)_N-甲基-3-(l-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺，通常以盐酸盐的形式被使用。因度洛西汀在酸性环境中不稳定和容易发生降解，故适宜将度洛西汀或其盐制成肠溶制剂以抵御胃液对药物的破坏。US5508276涉及一种度洛西汀的肠溶微丸，其中包括a)由度洛西汀和可药用赋型剂组成的药芯；b)可有可无的隔离层；c)含有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和可药用的赋形剂的肠溶衣层；d)可有可无的修饰层。在隔离层中蔗糖减轻肠溶衣材料与度洛西汀的迁移和相互作用，以改善耐酸性和稳定性。Z1200410067160.4涉及一种度洛西汀肠溶包衣片剂及其制备方法，将盐酸度洛西汀、水溶性固体分散载体和稀释剂溶解于乙醇水溶液，采用本领域公知的方法，过筛制粒、烘干、整粒，加入润滑剂后压片；并在片芯外包裹隔离层和在隔离层外包裹肠溶层。该方法采用固体分散技术，增加主药溶解度，提高最终释放量，从而提高度洛西汀生物利用度。度洛西汀较易发生降解等反应，在反应中水分起到了加速或催化作用。已公开的盐酸度洛西汀肠溶制剂，在盐酸度洛西汀芯材的制备过程中都先配制成盐酸度洛西汀溶液或混悬液，或者加入润湿剂或粘合剂，都接触了水和一些如乙醇等的有机溶剂，从而影响盐酸度洛西汀的稳定性；而且在去除水和有机溶剂时不但费时费工增加成本，还会增加不稳定的因素，如果使用有机溶剂还会污染环境。
发明内容因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的度洛西汀肠溶制剂芯材在制备过程中接触了水或有机溶剂，增加药物活性成分度洛西汀不稳定因素以及溶剂残留的不足，提供一种新的度洛西汀芯材、肠溶制剂及其制备方法，该度洛西汀芯材在制备过程中不接触任何水和有机溶剂，药物活性成分度洛西汀降解小，稳定性高，药物活性成分含量高，溶出度好。本发明人尝试不添加水等溶剂制备盐酸度洛西汀芯材，但是由于盐酸度洛西汀比重小、流动性能差，不能与其他辅料混合均匀而难以实施粉末直接压制芯材的方法；由于盐酸度洛西汀在干燥状态下松散、粘性差、不易混合，采用干挤制粒方法成型差和收率低。热熔法可以不使用水或有机溶剂进行药物和辅料的混合，并且热熔法不但使药物和辅料的混合效果好，又在同时完成了芯材成型。因此，本发明人采用热熔法制备度洛西汀芯材及其肠溶制剂，经效果试验，所得的度洛西汀肠溶制剂完全达到了本发明的目的，从而完成了本发明。4因此，本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是一种度洛西汀肠溶制剂的芯材，由药物活性成分度洛西汀或其盐和药学上可接受的辅料组成，其中，药学上可接受的辅料中含有水溶性热熔材料，并且水溶性热熔材料的含量为10%40%，药物活性成分度洛西汀或其盐的含量为1560%，其余为其他的药学上可接受的辅料，所述的百分比为其占芯材总量的质量百分比。根据本发明，其中，所述的水溶性热熔材料是在1826t:的环境中为固体，加热可软化或熔融的药学上可接受的水溶性的材料。所述的水溶性热熔材料的软化或熔融温度较佳的为4065°C。本发明的水溶性热熔材料一方面具有特殊的软化或熔融温度，在熔融后产生了黏合力，常温下又为固体，从而满足了熔融制粒的需要。另一方面其水溶性则可以实现主药从片芯中释放。所述的水溶性热熔材料较佳的选自聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆和硬脂酸聚烃氧(40)酯中的一种或多种。所述的聚乙二醇较佳的为选自聚乙二醇400010000中的任何一种或几种。所述的水溶性热熔材料的含量较佳的为5%40%，更佳的为10%25%，所述的百分比为水溶性热熔材料占芯材总量的质量百分比。根据本发明，所述的度洛西汀盐较佳的为盐酸度洛西汀。所述的度洛西汀或其盐的含量较佳的为1560%，所述的百分比为度洛西汀或其盐占芯材总量的质量百分比。所述的度洛西汀或其盐的平均粒径较佳的小于100微米。根据本发明，所述的其他的药学上可接受的辅料较佳的为选自填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂中的任何一种或几种。所述的填充剂较佳的选自蔗糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇、山梨醇、羟丙基倍他环糊精、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、氧化镁、精氨酸、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢钙二水合物中的任何一种或几种，更佳的选自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、羟丙基倍他环糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、氧化镁、精氨酸、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸镁中的任何一种或几种。通过本发明研究表明一些糖和糖醇不但有利于主药从芯材中释放，而且有利于主药稳定，尤其是蔗糖、甘露醇、木糖醇和麦芽糖醇。而以乳糖为主要填充剂会影响制剂的稳定性，所以乳糖不是优选的填充剂。所述的填充剂的含量可以为占芯材质量的0%65%，较佳的为10%65%，更佳的20%50%。根据本发明，所述的崩解剂较佳的选自羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠。更佳的选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠。所述的崩解剂的含量可以为占芯材质量的0%18%，较佳的为1%18%，更佳的2%10%。根据本发明，所述的润滑剂可选自药物制剂中的常规材料，较佳的为选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的任何一种或几种。所述的润滑剂的含量可以为占芯材质量的0%3%，较佳的为0.1%3%，更佳的0.5%1.5%。所述的表面活性剂可选自药物制剂中常规材料，较佳的选自吐温_80、聚氧乙烯蓖麻油和十二烷基硫酸钠等。所述的表面活性剂的含量可以为占芯材质量的0%3%，较佳的为占芯材质量的0.11.5%。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之二是一种如上所述的度洛西汀肠溶制剂的芯材的制备方法，包括以下步骤将度洛西汀或其盐、水溶性热熔材料和药学上可接受的辅料混合，之后加热至水溶性热熔材料软化或熔融，在水溶性热熔材料软化或熔融状态下制粒，然后冷却，即得。根据本发明，所述的制粒较佳的为热熔搅拌制粒、热熔流化制粒或热熔挤压制粒。其中，所述的热熔搅拌制粒是将物料置夹套加热的制粒容器中，开启三向搅拌叶以一定的速度转动，通过制粒容器加热夹套将物料加热至所需温度，热熔材料熔融后产生黏合作用，使物料形成软材，在容器中翻动沿壁旋转，高速旋转的刮刀打碎块状物，通过粉粒与容器壁的摩擦，以及粉粒间的聚集摩擦，最后形成颗粒。所述的热熔流化制粒是在流化床制粒机中操作，热空气将物料加热至所需温度，在物料的流化过程中，热熔材料熔融后产生的黏合力使粉末聚结在其周围形成粒子核，粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互继续结合，形成较大的颗粒。所述的热熔挤压制粒是将物料混合，置夹套加热保温的挤压机内，热熔材料熔融后使物料形成湿料，经螺旋推进将湿料挤压通过具一定孔径的筛板，挤压成圆柱形条状挤出物，立即切断后制成颗粒。根据本发明，所述的热熔搅拌制粒中，热熔材料的用量、制粒时的搅拌时间、夹套温度以及物料温度对颗粒的性状成型和颗粒的质量有较大影响。可以根据调节热熔材料组分和用量，来控制制粒时的搅拌时间，较佳的搅拌时间控制在达到热熔材料熔融温度后的10分钟以内。夹套温度一般为609(TC，可根据热熔材料组分的不同，将夹套温度控制在超出热熔材料熔融温度1525°C。这些都有利于制备出可压性好和流动性好的颗粒。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之三是一种度洛西汀肠溶制剂，包括芯材、隔离层和肠溶层，其中，所述的芯材为如上所述的芯材。根据本发明，所述的度洛西汀肠溶制剂较佳的为肠溶片剂、肠溶颗粒剂或肠溶微片装胶囊剂。其中，所述的肠溶片剂或肠溶颗粒剂在上述本发明的芯材外依次包被有隔离层和肠溶层。所述肠溶微片装胶囊剂为在常规的硬胶囊中装有上述本发明的芯材包被了隔离层和肠溶层所制备的肠溶微片。同本领域常规的肠溶制剂一样，所述的隔离层可以包括本领域常规的各种隔离层材料，较佳的选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和甲基纤维素中的一种或几种；在隔离层中还可进一步包括糖和糖醇，可增加度洛西汀或其盐肠溶制剂的稳定性；隔离层中还可以进一步包括选自填充型赋形剂、遮光剂、增塑剂和抗粘剂等其他药用辅料。同本领域常规的肠溶制剂一样，所述的肠溶层可包含药物制剂领域常用的肠溶材料。肠溶材料较佳的选自丙烯酸树脂、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯(HPMCAS)和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)中的一种或几种。所述的肠溶层较佳的还可进一步包含增塑剂。该增塑剂较佳的选自柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二乙酯、甲基硅油、蓖麻油和聚乙二醇中的一种或几种。肠溶层中还可进一步包含抗粘剂、润滑剂、表面活性剂等其他药用辅料。所述的肠溶层外还可以包括修饰层，但并不是必需的。在一些处方中，选择适当的修饰层可以增加肠溶制剂在贮存期内的抗湿能力，外观更完整光洁。较佳的，所述的修饰层可包括选自羟丙甲纤维素等成膜材料、滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、聚乙二醇或者蜡等疏水性材料中的一种或几种。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之四是一种如上所述的度洛西汀肠溶制剂的制备方法，包括以下步骤1)采用本领域常规的制备工艺，对如上所述的芯材包被隔离层；2)采用本领域常规的制备工艺包被肠溶层。根据本发明，所述的度洛西汀肠溶制剂的制备方法，还包括步骤3)包被修饰层。本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。相比于现有技术，本发明的有益效果如下本发明采用热熔工艺制备度洛西汀或其盐的肠溶制剂的芯材，避免了制备过程中水分或有机溶剂的引入，减少了溶剂残留，也减少度洛西汀的降解，提高了制剂在制备和贮存过程中的稳定性；不需加入黏合剂、颗粒不需进行干燥，大大简化操作步骤，另外损耗也少，从而降低制备成本；本发明的热熔材料，如聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烃氧(40)脂是水溶性的，实现了主药从片芯中的释放，溶出度好，提高了药物的生物利用度；本发明的度洛西汀或其盐的肠溶制剂药物活性成分含量高。以下结合本发明的特征和有益效果。图1是按常规湿法制粒制备的盐酸度洛西汀片芯在高密度聚乙烯瓶中密封，于温度4(TC士2t:，相对湿度75%±5%条件下放置六个月的有关物质测定图谱。图2是本发明实施例5制备盐酸度洛西汀片芯在高密度聚乙烯瓶中密封，于温度40°C士2t:，相对湿度75%±5%条件下放置六个月的有关物质测定图谱。具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。其中，聚乙二醇400010000的软化温度为4863。C、泊洛沙姆的熔融温度为4957。C，硬脂酸聚烃氧(40)酯的熔融温度为4651°C。实施例1肠溶片(折算到1.2公斤)所用材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>制备工艺将盐酸度洛西汀、蔗糖、微晶纤维素、70X量的交联聚维酮的和PEG6000混合均匀，置夹套温度8085t:的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到6(TC后继续搅拌6分钟，出料，冷却，用24目筛整粒。加入剩余量的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。本实施例制备成盐酸度洛西汀肠溶片，其包衣制备过程为将羟丙甲纤维素用7(TC热水分散后加水搅拌溶解，加入匀化好的滑石粉和二氧化钛，制成固含量约15wt%的隔离层溶液。将片芯置包衣锅中，调节进风温度使片床温度为304(TC、雾化压力为4.Okg/cm、锅体转速为12rpm，对片芯进行隔离层包衣。将雅克宜MP配制为20wt^固含量的水分散体，加入对雅克宜MP量为0.5wt^的甲基硅油，搅拌20分钟。调节进风温度使片床温度为2832。C、雾化压力为2.0kg/cm2，锅体转速为12rpm，对片芯进行肠溶层包衣。实施例2肠溶片所用材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>制备工艺将盐酸度洛西汀、蔗糖、70%量的交联聚维酮的和PEG6000混合均匀，置夹套温度8085t:的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到6(TC后继续搅拌8分钟，出料，冷却，用24目筛整粒。加入剩余量的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片心。本实施例制备成盐酸度洛西汀肠溶片，其包衣制备过程为将羟丙甲纤维素用7(TC热水分散后加水搅拌溶解，加入匀化好的滑石粉和二氧化钛，制成固含量约15wt%的隔离层溶液。将片芯置包衣锅中，调节进风温度使片床温度为354(TC、雾化压力为2.Okg/cm、锅体转速为20rpm，对片芯进行隔离层包衣。肠溶层操作将柠檬酸三乙酯和滑石粉加入到水中，用高剪切匀浆机充分匀化510分钟后，加入到丙烯酸树脂水分散体中，慢速搅拌30分钟，过80目筛，制成固含量约20wt^的肠溶层溶液。将包好隔离层的片芯置包衣锅中进行肠溶层包衣。实施例3肠溶片所用材料清单片心盐酸度洛西汀33.6mg麦芽糖醇99.6mgPEG600034.3mg羟丙纤维素17.7mg精氨酸10mg交联聚维酮3.6mg微粉硅胶0.3mg硬脂酸镁lmg隔离层羟丙甲纤维素5.1mg滑石粉10mg二氧化钛lmg肠溶层HPMCAS-LF13.7mg柠檬酸三乙酯3.83mg滑石粉4.lmg十二烷基硫酸钠0.4mg制备工艺将盐酸度洛西汀、麦芽糖醇、羟丙纤维素、精氨酸和PEG6000混合均匀，按实施例2制备成颗粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。隔离层操作同实施例2。肠溶层操作首先将柠檬酸三乙酯溶解于水，溶液冷却至l(TC，小心缓慢加入HPMCAS-LF、十二烷基硫酸钠和滑石粉，制备成75%(W/V)的HPMCAS-LF的悬浮液。将片芯置包衣锅中进行肠溶层包衣。实施例4肠溶片所用材料清单10片心盐酸度洛西汀33.6mg蔗糖99.6mgPEG600034.3mg预胶化淀粉15.7mg碳酸氢钠12mg交联聚维酮3.6mg微粉硅胶lmg硬脂酸镁lmg隔离层羟丙甲纤维素5.1mg滑石粉10mg二氧化钛lmg肠溶层HPMCP-55SM.3mg滑石粉4.29mg二氯甲烷107mg乙醇133.6mg水26.9mg制备工艺将盐酸度洛西汀、蔗糖、预胶化淀粉、碳酸氢钠和PEG6000混合均匀，按实施例2制备成颗粒，加入微粉硅胶、硬脂酸镁和交联聚维酮，混合均匀，压片，即得片芯。隔离层操作同实施例2。肠溶层操作将HPMCP-55S加入到乙醇和二氯甲烷的混合液中，边加边搅拌，至混合均匀；将滑石粉加入到水中，搅拌均匀后，缓慢加入到上述乙醇和二氯甲烷的混合液溶液中，继续搅拌使完全溶解，5wt^的HPMCP-55S的悬浮液，60目过筛。对片芯进行肠溶层包衣。实施例5肠溶片所用材料清单11<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>制备工艺制粒操作、隔离层和肠溶层操作同实施例2。实施例6肠溶片所用材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>制备工艺将盐酸度洛西汀、甘露醇、预胶化淀粉、PEG4000、PEG8000和70%量的交联聚维酮，混合均匀，按实施例2制备成颗粒，加入剩余量的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。隔离层操作将欧巴代03K19229(0PADRYCLEAR03K19229)均匀分散至约8(TC的水中，高速剪切10分钟，继续搅拌45分钟，配成固含量为10wt%的溶液，对片芯进行隔离层包衣。肠溶层操作同实施例l。实施例7肠溶片所用材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>制备工艺将盐酸度洛西汀、甘露醇、羧甲淀粉钠、泊洛沙姆和PEG8000混合均匀，按实施例2制备成颗粒，加入交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。隔离层和肠溶层操作同实施例2。修饰层操作将羟丙甲纤维素用7(TC热水分散后加水搅拌溶解，加入匀化好的滑石粉和二氧化钛，制成固含量约15wt%的隔离层溶液。将片芯置包衣锅中进行修饰层包衣。实施例8肠溶片所用材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>聚维酮混合均匀，开启流化床制粒机，设定风机风率为1215Hz，至物料温度为6065°C出料，冷却，用24目筛整粒。加入剩余量的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片心。隔离层操作和肠溶层操作同实施例1。实施例10肠溶片所用材料清单片心盐酸度洛西汀33.6mg蔗糖40.5mgPEG600019.8mg微晶纤维素10.5mg交联聚维酮12.1mg微粉硅胶0.3mg硬脂酸镁lmg隔离层OPADRYCLEAR03K192294.3mg肠溶层雅克宜MP6.5mg甲基硅油Q.032mg制备工艺将盐酸度洛西汀、蔗糖、微晶纤维素、70%量的交联聚维酮和PEG6000混合均匀，按实施例2制备成颗粒，加入剩余量的交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。隔离层同实施例6;肠溶层操作同实施例2。实施例ll肠溶片所用材料清单16片心盐酸度洛西汀33.6mg蔗糖35.2mgPEG60008.0mg交联聚维酮6.1mg微粉硅胶0.2mg硬脂酸镁0.8mg隔离层羟丙甲纤维素3.6mg滑石粉3.2mg二氧化钛0.72mg肠溶层丙烯酸树脂水分散体21.3mg(L30D-55)柠檬酸三乙酯0.7mg滑石粉0.7mg制备工艺制粒操作、隔离层和肠溶层操作同实施例2。实施例12肠溶片所用材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>制备工艺制粒操作和隔离层参照实施例2;肠溶层操作同实施例2。实施例13肠溶片所用材料清单片心<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>制备工艺将盐酸度洛西汀、微晶纤维素、PEG4000、PEG8000、和木糖醇混合均匀，置夹套温度8085°C的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到6(TC后继续搅拌6分钟，出料，冷却，用24目筛整粒。加入交联羧甲纤维素钠和滑石粉，混合均匀，压成25mg的微片，即得片芯。隔离层参照实施例3;肠溶层操作同实施例2。将包好肠溶层的微片装入硬胶囊中，即得。实施例15肠溶片所用材料清单片心盐酸度洛西汀67.2mg微晶纤维素20.5mgPEG400035.2mgPEG800033.4mg氧化镁15.0mg交联羧甲纤维素钠3.4mg19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制备工艺制粒操作和隔离层参照实施例1;肠溶层操作同实施例2。实施例16肠溶颗粒(挤压制粒)所用材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制备工艺制粒操作将盐酸度洛西汀、微晶纤维素、PEG6000、泊洛沙姆、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠和滑石粉混合均匀，置夹套加热保温7585°C的挤压机内，经螺旋推进将湿料挤压通过lmm孔径的筛板，挤压成圆柱形条状挤出物，立即切断，冷却后制成颗粒，并用30目筛筛去细粉粒。隔离层操作隔离层液按实施例1配制，在底喷流化包衣机中包制隔离层。肠溶层操作肠溶层液按实施例3配制，在底喷流化包衣机中包制肠溶层。实施例17肠溶片所用材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>制备工艺制粒操作、隔离层和肠溶层操作同实施例2。实施例18肠溶片所用材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制备工艺制粒操作、隔离和肠溶层操作同实施例2。实施例20肠溶片所用材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>制备工艺制粒操作、隔离和肠溶层操作同实施例2。下面通过试验实施例来进一步说明本发明的有益效果。试验实施例1:由于本发明所选用的均为水溶性热熔材料，能加快主药的溶出和释放，提高药物的生物利用度。为验证本发明所选用的热熔制粒工艺比常规湿法制粒工艺制备的盐酸度洛西汀肠溶片的释放度好，本发明人照下表中两份处方材料基本一致的清单分别按热熔制粒工艺和常规湿法制粒工艺制备盐酸度洛西汀肠溶片，比较两份样品的释放度。片芯对比处方材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>隔离层以及肠溶层材料清单<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>热熔制粒片芯的制备将盐酸度洛西汀、蔗糖、乳糖、聚维酮K30和PEG6000混合，置夹套温度8085°C的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到6(TC后继续搅拌6分钟，出料，冷却，用24目筛整粒。加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。常规湿法制粒片芯的制备将聚维酮K30溶解于60X(wt)乙醇液中，加入盐酸度洛西汀，使其溶解后加入蔗糖和乳糖，在槽形混合机中搅拌制成软材。用摇摆颗粒机(装20目尼龙网)制成湿粒。湿粒在在热风循环烘箱中506(TC干燥后冷却，用20目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀。压片，即得片芯。上述片芯的隔离层和肠溶层操作按实施例2分别进行。将两份盐酸度洛西汀肠溶片分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度4(TC士2t:，相对湿度75%±5%条件进行对比稳定性考察(释放度数据)。根据中国药典2005年二部附录的肠溶制剂释放度测定方法，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为释放介质，转速为每分钟100转，测定两批样品的释放度，结果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>试验实施例2由于本发明采用热熔工艺制备度洛西汀或其盐的肠溶制剂的芯材，避免了制备过程中水分或有机溶剂的引入，减少了溶剂残留，也减少度洛西汀的降解，提高了其制剂在制备和贮存过程中的稳定性。本发明人将本发明实施例5制备的肠溶片与试验实施例1中用常规湿法制粒工艺制备的肠溶片进行稳定性比较。将两份盐酸度洛西汀肠溶片分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度4(TC±2°〇，相对湿度75%±5%条件下放置六个月，对比考察稳定性(杂质总量)。测定方法以磷酸盐缓冲液(pH值5.8)-乙腈(63:37)为流动相，检测波长为230nm。精密量取上述两份样品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，杂质总量数据如下，HPLC测定图谱分别见图1和图2。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>试验实施例3本发明人认为糖和糖醇有利于主药从芯材中释放，尤其是蔗糖、甘露醇、木糖醇和麦芽糖醇。而以乳糖为主要填充剂会影响制剂的稳定性，所以乳糖不是优选的填充剂。按照本发明实施例5制备片芯，另外制备除将本发明实施例5中蔗糖更换为乳糖同法制备片芯，并按本发明实施例5同法进行隔离层和肠溶层包衣。将两份盐酸度洛西汀肠溶片分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度4(TC±2°〇，相对湿度75%±5%条件下放置六个月后，对比考察稳定性，即释放度和杂质总量。对比处方<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>根据上述试验实施例2同法测定释放度，数据如下<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>根据上述试验实施例2同法测定杂质总量，数据如下<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>权利要求一种度洛西汀肠溶制剂的芯材，由药物活性成分度洛西汀或其盐和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料中含有水溶性热熔材料，并且水溶性热熔材料的含量为10％～40％，药物活性成分度洛西汀或其盐的含量为15～60％，其余为其他的药学上可接受的辅料，所述的百分比为其占芯材总量的质量百分比。2.根据权利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的水溶性热熔材料的软化或熔融温度为4065°C。3.根据权利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的水溶性热熔材料为选自聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烃氧(40)酯中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的芯材，其特征在于，所述的聚乙二醇为选自聚乙二醇400010000中的任何一种或几种。5.根据权利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的度洛西汀盐为盐酸度洛西汀。6.根据权利要求1所述的芯材，其特征在于，所述的其他的药学上可接受的辅料为选自填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂中的任何一种或几种。7.根据权利要求6所述的芯材，其特征在于，所述的填充剂选自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、羟丙基倍他环糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、氧化镁、精氨酸、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸镁中的任何一种或几种，所述的填充剂的含量为占芯材质量的10%65%。8.根据权利要求6所述的芯材，其特征在于，所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠，所述的崩解剂的含量为占芯材质量的1%18%。9.根据权利要求6所述的芯材，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的任何一种或几种，所述的润滑剂的含量为占芯材质量的0.1%3%。10.根据权利要求6所述的芯材，其特征在于，所述的表面活性剂选自吐温_80、聚氧乙烯蓖麻油和十二烷基硫酸钠，所述的表面活性剂的含量为占芯材质量的0.1%1.5%。11.一种如权利要求1IO任一项所述的度洛西汀肠溶制剂的芯材的制备方法，其特征在于，包括以下步骤将度洛西汀或其盐、水溶性热熔材料和药学上可接受的辅料混合，之后加热至水溶性热熔材料软化或熔融，在水溶性热熔材料软化或熔融状态下制粒，然后冷却，即得。12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述的制粒为热熔搅拌制粒、热熔流化制粒或热熔挤压制粒。13.—种度洛西汀肠溶制剂，包括芯材、隔离层和肠溶层，其特征在于，所述的芯材为如权利要求110任一项所述的芯材。14.根据权利要求13所述的度洛西汀肠溶制剂，其特征在于，所述的度洛西汀肠溶制剂为肠溶片剂、肠溶颗粒剂或肠溶微片装胶囊剂。15.根据权利要求13所述的度洛西汀肠溶制剂，其特征在于，所述的肠溶层外还可以包括修饰层。16.—种如权利要求13所述的度洛西汀肠溶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤1)采用本领域常规的制备工艺，对如权利要求1IO任一项所述的芯材包被隔离层；2)采用本领域常规的制备工艺包被肠溶层。17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤3)包被修饰层。全文摘要本发明公开了一种度洛西汀肠溶制剂及其芯材和制备方法，该度洛西汀肠溶制剂芯材由药物活性成分度洛西汀或其盐和药学上可接受的辅料组成，其中，药学上可接受的辅料中含有水溶性热熔材料，并且水溶性热熔材料的含量为10％～40％，药物活性成分度洛西汀或其盐的含量为15～60％，其余为其他的药学上可接受的辅料，所述的百分比为其占芯材总量的质量百分比。本发明采用热熔工艺制备度洛西汀或其盐的肠溶制剂的芯材，简化了制备步骤，避免了制备过程中水分或有机溶剂的引入，减少了溶剂残留和主药的降解，提高了其制剂在制备和贮存过程中的稳定性；主药含量高，溶出度好。文档编号A61P25/24GK101756960SQ20081020787公开日2010年6月30日申请日期2008年12月26日优先权日2008年12月26日发明者丁云晖,郑斯骥申请人:上海中西制药有限公司