专利名称：青蒿素固体脂质纳米颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物新剂型及其制备方法，特别涉及一种青蒿素固体脂质纳米颗
粒及其制备方法。
背景技术：
青蒿素从菊科蒿属植物青蒿中提取，是中国科学家于20世纪70年代开发出的抗 疟药物，最近几年在全世界开始广泛使用。青蒿素是目前中药制剂中唯一一个能被说明分 子结构并对疟疾治疗具有神奇疗效的药品，是第一个真正得到全球公认的中药产品。随着 青蒿素及其衍生物的研究深入，青蒿素及其衍生物的抗癌作用被发现，国内外大量实验研 究已表明，青蒿素及其衍生物对多种动物和人体肿瘤细胞有确切的抗癌作用。鉴于青蒿素 及其衍生物的确切的抗癌作用，美国国家癌症研究所已把其纳入抗癌药物筛选与抗癌活性 研究计划。 研究表明，动物口服青蒿素有较强的首过效应，与肌肉注射其油混悬剂相比，生物 利用度只有30%，生物效价低。同时，由于青蒿素及其脂溶性衍生物不溶于水，在临床作为 注射制剂应用时需采用聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇(50 : 50)作为助溶载体，已导致组织 胺释放使患者产生严重的过敏反应与毒副作用。 固体脂质纳米颗粒是20世纪90年代发展起来的一种粒径在10-1000nm的新型纳 米粒给药系统。其以固态类脂化合物(天然火合成)为载体，将药物包裹于类脂核中制成 固态胶粒，因其在制备时使用的载体材料在室温下为固体，使得其既具有聚合物纳米粒和 纳米囊的物理稳定性高、药物泄漏少、具有缓释性和靶向性、可以灭菌等特点，又兼有脂质 体毒性低、易于大规模生产的优点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种青蒿素固体脂质纳米颗粒，本发明的另一个目的在于 提供该颗粒的制备方法。 本发明目的是通过如下技术方案实现
本发明颗粒的原料组成为 单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo 本发明颗粒的原料优选组成为 单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo
本发明颗粒的原料优选组成为
单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo 本发明颗粒的原料优选组成为 单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo 本发明颗粒的原料优选组成为 单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo
:i io : i : 80 ; :4 8 : 5 30 ;
:1. 5 3. 5 : 35 70 ;
二 2 : 68 ;
二 3 : 38 ;
5
本发明颗粒的原料组成优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6.25 : io ;
本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::5 二22 ;本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::7 二10 ;本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6 二30 ;本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6 二36 ;本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6 二5 ;本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::8 二l了 ；本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::4 :13. 33 ;本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6 二20 ;本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::5 二28 ;本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::7 二8 ;本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::6 二11;本发明颗粒的原料组成还可以优选为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407 ，;;100 ::4.5:21;本发明颗料的制备方法为称量单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆407，加热单硬脂酸甘油酯至高于其熔融温度5-15摄氏度，得液态油相；称量青蒿素，并加到液态油相中，搅拌至青蒿素在油相中完全溶 解；将泊洛沙姆407加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有青蒿素的油相与溶有泊洛沙 姆407的水相混合，水的质量为油相质量的10-200倍；在100-lOOOrpm的转速下搅拌5_30 分钟，形成粗乳；将粗乳使用高压乳均法或者超声法进一步乳化，得到超细乳液，迅速将超 细乳液冷却至0_4°C，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。
本发明颗料的制备方法优选为 称量单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆407，加热单硬脂酸甘油酯至高于其熔融温度10 摄氏度，得液态油相；称量青蒿素，并加到液态油相中，搅拌至青蒿素在油相中完全溶解； 将泊洛沙姆407加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有青蒿素的油相与溶有泊洛沙姆 407的水相混合，水的质量为油相质量的100倍；在500rpm的转速下搅拌18分钟，形成粗 乳；将粗乳使用高压乳均法或者超声法进一步乳化，得到超细乳液，迅速将超细乳液冷却至
62°C ，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。 本发明颗料的制备方法还可以优选为 称量单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆407，加热单硬脂酸甘油酯至高于其熔融温度8
摄氏度，得液态油相；称量青蒿素，并加到液态油相中，搅拌至青蒿素在油相中完全溶解；
将泊洛沙姆407加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有青蒿素的油相与溶有泊洛沙姆
407的水相混合，水的质量为油相质量的150倍；在800rpm的转速下搅拌10分钟，形成粗
乳；将粗乳使用高压乳均法或者超声法进一步乳化，得到超细乳液，迅速将超细乳液冷却至
3°C ，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。 本发明颗料的制备方法还可以优选为 称量单硬脂酸甘油酯和泊洛沙姆407，加热单硬脂酸甘油酯至高于其熔融温度12 摄氏度，得液态油相；称量青蒿素，并加到液态油相中，搅拌至青蒿素在油相中完全溶解； 将泊洛沙姆407加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有青蒿素的油相与溶有泊洛沙姆 407的水相混合，水的质量为油相质量的50倍；在300rpm的转速下搅拌25分钟，形成粗 乳；将粗乳使用高压乳均法或者超声法进一步乳化，得到超细乳液，迅速将超细乳液冷却至 rc ，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。 上述单硬脂酸甘油酯可以由三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasanll2、三肉 豆蔻酸甘油酯dynasan 114、三棕榈酸甘油酯dynasan 116、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘油 酯imwitor 900、二十二酸单、双、三甘油酯的混合物comprito1 888、硬脂酸、棕榈酸、癸 酸、二十二烷酸、胆固醇、微晶石蜡、鲸蜡醇十六酸酯dynasan 118或鲸蜡醇棕榈酸酯代替； 其中优选单硬脂酸甘油酯，硬脂酸，三硬脂酸甘油酯；更优选单硬脂酸甘油酯；
上述泊洛沙姆407可以由泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908、吐温Tween 80、胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠、大豆磷脂、蛋黄磷脂、卵磷脂或丁醇代 替；其中优选泊洛沙姆188，泊洛沙姆407，吐温Tween 80胆酸钠，卵磷脂，更优选泊洛沙姆 188，泊洛沙姆407或其与卵磷脂的混合物。上述制备方法中乳化剂若为油溶性的可加入到 油相中溶解，若为水溶性的可加入到与油相同温度的水中溶解。
图1 :实施例1制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 图2 :实施例2制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 图3 :实施例3制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 图4 :实施例4制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 图5 :实施例5制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 图6 :实施例6制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 图7 :实施例7制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 图8 :实施例8制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 图9 :实施例9制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 图10 :实施例10制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 图11 :实施例11制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 图12 :实施例12制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布7
图13 :实施例13制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图；
图14 :实施例14制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图；
图15 :实施例15制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图；
图16 :实施例16制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图；
图17 :实施例17制备的青蒿素固体脂质纳米颗粒粒度分布图； 本发明青蒿素固体脂质纳米颗粒增加了青蒿素对癌细胞的靶向性，在抑制癌细胞 生长的同时，减少对人体正常细胞造成的毒副作用，增加青蒿素的抗癌效果，从而提供一种 疗效确切、毒副作用小的青蒿素新制剂。 下面实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明
实验例1粒度分布测量实验 固体脂质纳米颗粒平均粒径及粒度分布的测量方法取下述实施例中得到的含有 青蒿素固体脂质纳米颗粒的悬浮液加去离子水稀释，超声分散10min，得分散液；取适量分 散液使用Malvern Zetasizer 3000HS型粒度分布仪测量固体脂质纳米颗粒的平均粒径及 粒度分布。 结论由检测结果可知使用优选后方法制备得到的固体脂质纳米颗粒粒度小，且 粒度分布很窄。 下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1 : 称取单硬脂酸甘油酯80g，放置于75t:水浴中至单硬脂酸甘油酯熔融。称取青蒿 素5g，将青蒿素溶于单硬脂酸甘油酯油相中。另称取8g泊洛沙姆407作为乳化剂，溶于同 温度的水中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成粗乳； 将粗乳使用高压乳均机乳均10次，得到超细乳液，将超细乳液迅速冷却至2t:，得到青蒿素 固体脂质纳米颗粒。平均粒径约210nm，粒度分布图见图l，由图可知，粒度分布很窄。
实施例2 : 称取硬脂酸100g，青蒿素5g，注射用大豆卵磷脂2g，将硬脂酸与大豆卵磷脂放入
到73t:的水浴中至硬脂酸与大豆卵磷脂熔融，然后将青蒿素加入，搅拌使青蒿素溶解于熔
融硬脂酸中，形成油相。另称取泊洛沙姆F68约20g，溶于同温度的水中，然后将油相与水相 混和，保持温度，在800rpm转速下搅拌约30分钟，形成粗乳；将粗乳超声处理10分钟，然后 迅速冷却至3t:，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。平均粒径约443. 5nm，粒度分布图见图2， 由图可知，粒度分布很窄。
实施例3 : 称取单硬脂酸甘油酯80g，放置于75士5t:水浴中至单硬脂酸甘油酯熔融。称取青 蒿素5. 6g，将青蒿素溶于单硬脂酸甘油酯油相中。另称取8g泊洛沙姆407作为乳化剂，溶 于同温度的水中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成 粗乳；将粗乳使用高速搅拌器在10000rpm下处理10分钟，再将其使用超声处理10分钟， 得到超细乳液，将超细乳液迅速冷却至2t:，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。平均粒径约 367. 7nm，粒度分布图见图3，由图可知，粒度分布很窄。
8
实施例4 : 称取单硬脂酸甘油酯100g，放置于75t:水浴中至单硬脂酸甘油酯熔融。称取青蒿 素7g，将青蒿素溶于单硬脂酸甘油酯油相中。另称取30g泊洛沙姆407作为乳化剂，溶于同 温度的水中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成粗乳； 将粗乳使用超声处理10分钟，得到超细乳液，将超细乳液迅速冷却至3t:，得到青蒿素固体 脂质纳米颗粒。平均粒径约286. 9nm，粒度分布图见图4，由图可知，粒度分布很窄。
实施例5 : 称取单硬脂酸甘油酯100g，放置于75士5t:水浴中至单硬脂酸甘油酯熔融。称取 青蒿素6g，将青蒿素溶于单硬脂酸甘油酯油相中。另称取36g泊洛沙姆407作为乳化剂，溶 于同温度的水中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成 粗乳；将粗乳使用高速搅拌器在10000rpm下处理10分钟，然后使用超声探头处理10分钟， 得到超细乳液，将超细乳液迅速冷却至o-4t:，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。平均粒径约 109. 8nm，粒度分布图见图5。由图可知，粒度分布很窄。
实施例6 : 称取单硬脂酸甘油酯100g，放置于8(TC水浴中至单硬脂酸甘油酯熔融。称取青蒿 素6g，将青蒿素溶于单硬脂酸甘油酯油相中。另称取5g泊洛沙姆407作为乳化剂，溶于同 温度的水中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成粗乳； 将粗乳使用高速搅拌器在10000rpm下处理10分钟，然后使用超声探头处理10分钟，得到 超细乳液，将超细乳液迅速冷却至3t:，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。但是得到的固体脂 质纳米颗粒存在分层现象。粒度分布较宽。粒度分布图见图6。
实施例7 : 称取硬脂酸100g，青蒿素8g，注射用大豆卵磷脂2g，将硬脂酸与大豆卵磷脂放入 到70°C的水浴中至硬脂酸与大豆卵磷脂熔融，然后将青蒿素加入，搅拌使青蒿素溶解于熔 融硬脂酸中，形成油相。另称取泊洛沙姆F68约15g，溶于同温度的水中，然后将油相与水相 混和，保持温度，在800rpm转速下搅拌约30分钟，形成粗乳；将粗乳超声处理10分钟，然后 迅速冷却至rC，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。平均粒径约372. 3nm，粒度分布图见图7。 由图可知，粒度分布很窄。
实施例8 : 称取硬脂酸90g，青蒿素3. 6g，注射用大豆卵磷脂9g，将硬脂酸与大豆卵磷脂放入 到72°C的水浴中至硬脂酸与大豆卵磷脂熔融，然后将青蒿素加入，搅拌使青蒿素溶解于熔 融硬脂酸中，形成油相；另称取3g泊洛沙姆F68，溶于同温度的水中，然后将油相与水相混 和，保持温度，在800rpm转速下搅拌约13分钟，形成粗乳；将粗乳超声处理10分钟，然后迅 速冷却至4t:，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。平均粒度430.5nm，粒度分布见图8。由图可
知，粒度分布很窄。
实施例9 : 称取硬脂酸100g，青蒿素6g，注射用大豆卵磷脂20g，将硬脂酸与大豆卵磷脂放入 到72°C的水浴中至硬脂酸与大豆卵磷脂熔融，然后将青蒿素加入，搅拌使青蒿素溶解于熔 融硬脂酸中，形成油相；然后将油相与同温度的水相混和，保持温度，在800rpm转速下搅拌 约13分钟，形成粗乳；将粗乳超声处理10分钟，然后迅速冷却至4t:，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。平均粒度330.8nm，粒度分布见图9。由图可知，粒度分布很窄。
实施例10 : 称取lOOg三棕榈酸甘油酯dynasan 116，青蒿素5g，注射用大豆卵磷脂28g，将硬 脂酸与大豆卵磷脂放入到7(TC的水浴中至硬脂酸与大豆卵磷脂熔融，然后将青蒿素加入， 搅拌使青蒿素溶解于熔融硬脂酸中，形成油相；然后将油相与同温度的水相混和，保持温 度，在800rpm转速下搅拌约15分钟，形成粗乳；将粗乳超声处理10分钟，然后迅速冷却至 4t:，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。平均粒度429.5nm，粒度分布见图10。
实施例11 : 称取二十二烷酸100g，放置于75t:水浴中至单硬脂酸甘油酯熔融。称取青蒿素 7g，将青蒿素溶于单硬脂酸甘油酯油相中。另称取8g卵磷脂作为乳化剂，溶于同温度的水 中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成粗乳；将粗乳 使用高速搅拌器在10000rpm下处理10分钟，然后使用超声探头处理10分钟，得到超细乳 液，将超细乳液迅速冷却至0-4t:，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。平均粒度493. 3nm，粒度 分布见图11。
实施例12 : 称取单硬脂酸甘油酯100g，放置于7『C水浴中至单硬脂酸甘油酯熔融。称取青蒿 素6g，将青蒿素溶于单硬脂酸甘油酯油相中。另称取1 lg泊洛沙姆407作为乳化剂，溶于同 温度的水中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成粗乳； 将粗乳使用超声处理10分钟，得到超细乳液，将超细乳液迅速冷却至3t:，得到青蒿素固体 脂质纳米颗粒。平均粒度399.8nm，粒度分布见图12。
实施例13 : 称取单硬脂酸甘油酯100g，放置于75t:水浴中至单硬脂酸甘油酯熔融。称取青蒿 素4. 5g，将青蒿素溶于单硬脂酸甘油酯油相中。另称取21g蛋黄磷脂作为乳化剂，溶于同温 度的水中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成粗乳； 将粗乳使用超声处理10分钟，得到超细乳液，将超细乳液迅速冷却至2t:，得到青蒿素固体 脂质纳米颗粒。平均粒度332.9nm，粒度分布见图13。
实施例14 : 称取三肉豆蔻酸甘油酯100g，放置于75t:水浴中至三肉豆蔻酸甘油酯熔融。称取 青蒿素2g，将青蒿素溶于三肉豆蔻酸甘油酯油相中。另称取68g蛋黄磷脂作为乳化剂，溶于 同温度的水中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成粗 乳；将粗乳使用超声处理10分钟，得到超细乳液，将超细乳液迅速冷却至3t:，得到青蒿素 固体脂质纳米颗粒。平均粒度433.6nm，粒度分布见图14。
实施例15 : 称取三棕榈酸甘油酯100g，放置于7『C水浴中至三棕榈酸甘油酯熔融。称取青蒿 素3g，将青蒿素溶于三棕榈酸甘油酯油相中。另称取38g泊洛沙姆188泊洛沙姆作为乳化 剂，溶于同温度的水中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟， 形成粗乳；将粗乳使用超声处理10分钟，得到超细乳液，将超细乳液迅速冷却至3t:，得到 青蒿素固体脂质纳米颗粒。平均粒度440.7nm，粒度分布见图15。
实施例16 :
10
称取棕榈酸100g，放置于7『C水浴中至三棕榈酸甘油酯熔融。称取青蒿素3g，将 青蒿素溶于三棕榈酸甘油酯油相中。另称取21g吐温Tween 80作为乳化剂，溶于同温度的 水中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成粗乳；将粗 乳使用超声处理10分钟，得到超细乳液，将超细乳液迅速冷却至3t:，得到青蒿素固体脂质 纳米颗粒。平均粒度391.4nm，但粒度分布较宽。长时间放置后出现上下分层现象。粒度分 布见图16。
实施例17 : 称取三油酸甘油酯100g，放置于7『C水浴中至三棕榈酸甘油酯熔融。称取青蒿素 3g，将青蒿素溶于三棕榈酸甘油酯油相中。另称取30g脱氧胆酸钠作为乳化剂，溶于同温度 的水中。将溶有青蒿素的油相与水相混合，500rpm转速下保温搅拌20分钟，形成粗乳；将 粗乳使用超声处理10分钟，得到超细乳液，将超细乳液迅速冷却至3t:，得到青蒿素固体脂 质纳米颗粒。粒度分布较宽。悬浮液出现上下分层现象。粒度分布见图17。
权利要求
一种青蒿素固体脂质纳米颗粒，其特征在于该颗粒原料组成为单硬脂酸甘油酯∶青蒿素∶泊洛沙姆407为100∶1～10∶1～80。
2. 如权利要求i所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒，其特征在于该颗粒原料组成为单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :4 8 : 5 单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :1.5 3. 5 :单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :2二 68 ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :3二 38 ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :6. 25 : 10 ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :5二 22 ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :7:io ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :6二 30 ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :6二 36 ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :6二 5 ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :8:17;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :4:13. 33 ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :6二 20 ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :5二 28 ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :7二 8 ;单硬脂酸甘油酯青蒿素泊洛沙姆407为ioo :6二 11 ;或单硬脂酸甘油酉旨青蒿素泊洛沙姆407为100 4. 5 : 21。
3. 如权利要求l所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒，其特征在于上述作为脂质基材 的单硬脂酸甘油酯由三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasanll2、三肉豆蔻酸甘油 酯dynasan 114、三棕榈酸甘油酯dynasan 116、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯imwitor 900、二十二酸单、双、三甘油酯的混合物compritol 888、硬脂酸、棕榈酸、癸酸、二十二烷 酸、胆固醇、微晶石蜡、鲸蜡醇十六酸酯dynasan 118或鲸蜡醇棕榈酸酯代替。
4. 如权利要求1所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒，其特征在于上述作为乳化剂的泊洛 沙姆407由泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908、吐温Tween 80、< 胆酸钠、甘胆酸钠、 牛磺胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠、大豆磷脂、蛋黄磷脂、卵磷脂或丁醇代替。
5. —种青蒿素固体脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤称量 作为脂质基材的单硬脂酸甘油酯和作为乳化剂的泊洛沙姆407，加热单硬脂酸甘油酯至高 于其熔融温度5-15摄氏度，得液态油相；称量青蒿素，并加到液态油相中，搅拌至青蒿素在 油相中完全溶解；将泊洛沙姆407加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有青蒿素的油相 与溶有泊洛沙姆407的水相混合，水的质量为油相质量的10-200倍；在100-1000rpm的转 速下搅拌5-30分钟，形成粗乳；将粗乳使用高压乳均法或者超声法进一步乳化，得到超细 乳液，迅速将超细乳液冷却至0-4°C，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。
6. 如权利要求5所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于该方法包括 如下步骤称量作为脂质基材的单硬脂酸甘油酯和作为乳化剂的泊洛沙姆407，加热单硬 脂酸甘油酯至高于其熔融温度IO摄氏度，得液态油相；称量青蒿素，并加到液态油相中，搅 拌至青蒿素在油相中完全溶解；将泊洛沙姆407加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有青蒿素的油相与溶有泊洛沙姆407的水相混合，水的质量为油相质量的100倍；在500rpm 的转速下搅拌18分钟，形成粗乳；将粗乳使用高压乳均法或者超声法进一步乳化，得到超 细乳液，迅速将超细乳液冷却至2°C，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。
7. 如权利要求5所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于该方法包括 如下步骤称量作为脂质基材的单硬脂酸甘油酯和作为乳化剂的泊洛沙姆407，加热单硬 脂酸甘油酯至高于其熔融温度8摄氏度，得液态油相；称量青蒿素，并加到液态油相中，搅 拌至青蒿素在油相中完全溶解；将泊洛沙姆407加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有 青蒿素的油相与溶有泊洛沙姆407的水相混合，水的质量为油相质量的150倍；在800rpm 的转速下搅拌10分钟，形成粗乳；将粗乳使用高压乳均法或者超声法进一步乳化，得到超 细乳液，迅速将超细乳液冷却至3°C，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。
8. 如权利要求5所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于该方法包括 如下步骤称量作为脂质基材的单硬脂酸甘油酯和作为乳化剂的泊洛沙姆407，加热单硬 脂酸甘油酯至高于其熔融温度12摄氏度，得液态油相；称量青蒿素，并加到液态油相中，搅 拌至青蒿素在油相中完全溶解；将泊洛沙姆407加入到与油相同温度的水中溶解，将溶有 青蒿素的油相与溶有泊洛沙姆407的水相混合，水的质量为油相质量的50倍；在300rpm的 转速下搅拌25分钟，形成粗乳；将粗乳使用高压乳均法或者超声法进一步乳化，得到超细乳液，迅速将超细乳液冷却至rc，得到青蒿素固体脂质纳米颗粒。
9. 如权利要求5所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于上述作为脂 质基材的单硬脂酸甘油酯由三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasan 112、三肉豆蔻酸甘 油酯dynasan 114、三棕榈酸甘油酯dynasanll6、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯imwitor 900、二十二酸单、双、三甘油酯的混合物compritol 888、硬脂酸、棕榈酸、癸酸、二十二烷 酸、胆固醇、微晶石蜡、鲸蜡醇十六酸酯dynasan 118或鲸蜡醇棕榈酸酯代替。
10. 如权利要求5所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于上述作为 乳化剂的泊洛沙姆407由泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908、吐温Tween 80、胆酸 钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠、大豆磷脂、蛋黄磷脂、卵磷脂或丁醇代替。
11. 如权利要求6-8任一所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于上 述作为脂质基材的单硬脂酸甘油酯由三硬脂酸甘油酯、三月桂酸甘油酯dynasan 112、三 肉豆蔻酸甘油酯dynasan 114、三棕榈酸甘油酯dynasan 116、三油酸甘油酯、单硬脂酸甘 油酯imwitor 900、二十二酸单、双、三甘油酯的混合物compritol 888、硬脂酸、棕榈酸、癸 酸、二十二烷酸、胆固醇、微晶石蜡、鲸蜡醇十六酸酯dynasan 118或鲸蜡醇棕榈酸酯代替。
12. 如权利要求6-8任一所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于上 述作为乳化剂的泊洛沙姆407由泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆908、吐温Tween 80、胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠、大豆磷脂、蛋黄磷脂、卵磷脂或丁醇代 替。
13. 如权利要求10所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于上述制备 方法中乳化剂若为油溶性的需加入到油相中溶解，若为水溶性的需加入到与油相同温度的 水中溶解。
14. 如权利要求12所述的青蒿素固体脂质纳米颗粒的制备方法，其特征在于上述制备 方法中乳化剂若为油溶性的需加入到油相中溶解，若为水溶性的需加入到与油相同温度的水中溶解。
全文摘要
本发明公开了一种青蒿素固体脂质纳米颗粒及其制备方法，其原料组成为脂质基材∶青蒿素∶乳化剂为100∶1～10∶1～80；本发明颗粒制备方法主要包括加热脂质基材至熔融状态，加入适量青蒿素使其溶解；再将乳化剂加入水中或油相中溶解，混合溶有青蒿素的油相和溶有乳化剂的油相或水相，再进行乳化，冷却，即得本发明颗粒剂。本发明颗粒剂增加了青蒿素对癌细胞的靶向性，在抑制癌细胞生长的同时，减少对人体正常细胞造成的毒副作用，增加青蒿素的抗癌效果，从而提供一种疗效确切、毒副作用小的青蒿素新制剂。
文档编号A61K31/365GK101732231SQ20081022682
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月17日 优先权日2008年11月17日
发明者段震文, 郭树仁, 钟杰 申请人:北京北大维信生物科技有限公司