一种马来酸桂哌齐特的制备方法

文档序号:1267441阅读:394来源:国知局
专利名称:一种马来酸桂哌齐特的制备方法
技术领域
本发明属于化学领域,具体涉及一种马来酸桂哌齐特的制备方法。
背景技术
(£)-1-[(2-氧代-2-(1-四氢吡咯基)乙基]-4-[1-氧代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特),分子式为C26H35N309,英文名为Cin印azideMaleate,结构式(I )如下
马来酸桂哌齐特为钙离子通道阻滞剂,通过阻止<^2+跨膜进入血管平滑肌细胞内,使血管平滑肌松弛,脑血管、冠状血管和外周血管扩张,从而缓解血管痉挛、降低血管阻力、增加血流量;能增强腺苷和环磷酸腺苷(cAMP)的作用,降低氧耗;能抑制CAMP磷酸二酯酶,使cAMP数量增加;还能提高红细胞的柔韧性和变形性,提高其通过细小血管的能力,降低血液的粘性,改善微循环。本品通过提高脑血管的血流量,改善脑的代谢,临床上广泛用于心脑血管疾病的治疗。
目前,已报道的马来酸桂哌齐特的制备方法,如专利文献(C.RFauranetal:US 3634411)、专利文献(A.Gandini et al:CA 60:9313h)、专利文献(M.W.Goldberg et al:CA 51:7436i)、中国专利16311877A以及中国新药杂志[2003,12(8):625 626]均采用如下路线:
该方法合成路线较长,反应总收率较低。其中,N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和哌嗪反应时很容易产生双烃化产物,使单烃化产物收率较低,且产生的双烃化杂质不易除去。

发明内容
本发明的目的是提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法,该方法縮短了路线,简化操作条件和过程,提高收率,降低成本。
本发明提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法,步骤如下以3,4,5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或者酰卤,然后再与无水哌嗪反应制得l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪;或者3,4,5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)作用下脱水生成l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪;氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯;N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和1 -(3 ,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱, 桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法,所述混合酸酐为羧酸-磺酸 混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸酐、羧酸-羧酸混合酸酐 中至少一种;本发明优选3,4,5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制成混合酸酐。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法,所述酰卤为酰氟、酰氯、 酰溴、酰碘中至少一种;优选为酰氯;本发明优选3,4,5-三甲氧基肉桂酸与 氯化试剂反应制成酰氯。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法,所述氯化试剂为五氯化磷、 三氯化磷、氯化亚砜中至少一种;优选为氯化亚砜。
本发明提供的马来酸桂哌齐特的制备方法,所述桂哌齐特游离碱的制 备l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与碳酸钾,碘化钾在反应溶剂的作用 下与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应,反应完毕后放置室温,抽滤,将滤液 蒸干,得到桂哌齐特游离碱;其中反应溶剂为二氯甲垸、三氯甲垸、无水 乙醇中的至少一种。
本发明提供的合成路线如下所述 (1) l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备O
以3,4,5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰卤,然后再与无水哌 嗪反应制得l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪,或将3,4,5-三甲氧基肉桂酸和 无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下脱水生成l-(3,4,5-三甲氧基 肉桂酰基)哌嗪。
本发明优选a) 3,4,5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制得混合酸酐, 然后与无水哌嗪反应制得1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪;b)3,4,5-三甲氧 基肉桂酸和氯化亚砜反应制得酰氯,再与无水哌嗪反应制得l-(3,4,5-三甲氧 基肉桂酰基)哌嗪;c) 3,4,5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺 (DCC)的作用下脱水生成l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪。所得极少量的 双酰化产物可通过调酸过滤的方式除去。滤液用氢氧化钠溶液调PH9-12,三氯甲烷或二氯甲烷萃取,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥。滤出无水硫
酸钠,滤液回收溶剂,得l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪。 (2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
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用三氯甲垸或二氯甲烷作溶剂将四氢吡咯与氯乙酰氯反应;三乙胺或 碳酸钾为除酸剂,反应完毕用稀盐酸洗反应液至中性,有机层用无水硫酸 钠干燥。过滤,减压回收溶剂,冷却后得产品。该固体用干燥环己垸重结 晶纯化得类白色分散性较好的固体。 (3)马来酸桂哌齐特的制备
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1 -(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪于有机相中在碳酸钾、碘化钾的作用 下与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应;反应完毕放置至室温,抽滤,将滤液 蒸干,得油状物;二氯甲烷溶解,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥;滤出硫酸钠,减压回收溶剂,得油状物;在乙醇中与马来酸室温反应成盐得马 来酸桂哌齐特。
本发明的优点在于以3,4,5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰 卤,然后再与无水哌嗪反应制得l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪,或将 3,4,5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺(DCC)的作用下脱水 生成l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪,所得产物大部分为单酰化产物,少 量双酰化产物易于除去,合成方法简单,收率较高;桂哌齐特游离碱的合 成采用l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯在乙醇、 二氯甲烷等溶剂中反应,反应极易发生,操作简单。桂哌齐特游离碱与马 来酸在乙醇中室温反应成盐得马来酸桂哌齐特,反应温和。整个合成路线 较短,具有原料易得、操作简便、产品纯度较高、收率较高、三废较少、 安全性高、成本较低等特点,比较适合工业生产。
具体实施例方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明,但并不因此而限制本发明。
实施例1
(1) l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将83.3g(0,35mol)3,4,5-三甲氧基肉桂酸、700mL干燥二氯甲烷置于 2000mL三颈瓶中,室温搅拌溶解;将51.5mL(0.42mol)特戊酰氯、53g(0.5mo1) 三乙胺分别用150mL干燥二氯甲垸稀释,同时滴入上述反应瓶中。滴毕, 室温反应6h。
将86g(1.0mol)无水哌嗪,200mL无水乙醇置于2000mL三颈瓶中,机械搅拌至溶液透明,搅拌下,于室温将上述反应液滴入瓶中;滴毕,室温 反应2 h。将溶剂蒸干,向残余物中缓慢加入10y。稀盐酸至PH 1-2,搅拌 30min,抽滤,滤液用30%氢氧化钠溶液调PH 9-12。用(300mLx3)二氯甲 烷萃取,饱和食盐水洗有机层至PH8。无水硫酸钠干燥有机层过夜。滤掉 无水硫酸钠,回收二氯甲烷,得100.0g黄色油状物,收率90.0%。
(2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将35.5g(0.5mol)四氢吡咯,55g(0.55mol)三乙胺溶于500mL干燥二氯 甲垸置于2000 mL三颈瓶中。将57.2g(0.51mol)氯乙酰氯溶于1200mL干燥 二氯甲烷中,室温下滴至反应瓶中,搅拌,反应2h。反应完毕用296o稀盐 酸洗反应液至中性。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤,将滤液蒸干,冷却 后得产品72.3§。该固体用干燥环己垸重结晶,得63.4g白色固体,收率 85.9%。
(3) 马来酸桂哌齐特的制备
将100g(0.32mo1) l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪,63g(0.426mol)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯,66g(0.48mol)无水碳酸钾,2.0g碘化钾和800mL干燥 二氯甲烷置于2000mL三颈瓶中,加热回流10h。将反应液冷却至室温, 抽滤,将滤液蒸干,得140g黄色油状物;加入200mL乙醇,搅拌至透明, 加入4(^(0.34511101)马来酸,搅拌30min,有大量白色固体生成,抽滤,滤 饼用500mL乙醇和20mL水的混合溶剂重结晶,真空千燥得白色固体 142.3g。将142.3 g白色固体加入512 mL丙酮中,加热回流1 h,静置冷却, 抽滤得白色晶体,4(TC真空干燥4h,得马来酸桂哌齐特128.5g,熔点173 175°C,收率75.4%。实施例2
(1) l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将119g(0.5mol)3,4,5-三甲氧基肉桂酸、72mL(0.6mo1)特戊酰氯、 103.5g(0.75mol)无水碳酸钾、800 mL干燥三氯甲烷置于2000 mL三颈瓶中, 室温反应6 h。将172 g(2.0 mol)无水哌嗪溶于300 mL三氯甲垸中,机械搅 拌至溶液透明,加入上述反应液中,室温反应2h。
将溶剂蒸干,缓慢加入10。/。稀盐酸至PHl-2,搅拌30min,抽滤,滤 液用30。/。氢氧化钠溶液调PH9-12。用(300mLx3)三氯甲烷萃取,饱和食盐 水洗有机层,无水硫酸钠干燥有机层过夜。滤掉无水硫酸钠,回收三氯甲 烷,得146.2 g黄色油状物,收率93.7%。
(2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将46g(0.41mol)氯乙酰氯、1200mL干燥三氯甲烷置于2000mL三颈瓶 中,冷至-10。C以下。将28.4g(0.4mo1)四氢吡咯、44 g(0.44mo1)三乙胺溶 于400mL干燥三氯甲垸中,控温-5°(:以下,滴至反应瓶中。滴毕,升至室 温,反应3 h。反应完毕用296。盐酸(350mLx3)洗反应液至中性,有机层用 无水硫酸钠干燥。过滤,将滤液蒸干,冷却后得产品56.5g。该固体用50mL 干燥环己烷重结晶,得50g白色固体,收率84%。
(3) 马来酸桂哌齐特的制备
将62.4g(0.2mol) 1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪,48.7经(0.3311101)1^(2-氯乙酰基)四氢吡咯,41.4g(0.3mol)无水碳酸钾,1.5g碘化钾和600mL干 燥三氯甲烷置于1000mL三颈瓶中,搅拌下,加热回流反应10h。将反应 液冷却至室温,抽滤,将滤液蒸干,得85.3§黄色油状物。加入250mL乙醇,搅拌至透明,加入258(0.21511101)马来酸,搅拌30min;有大量白色固 体生成,抽滤,滤饼用280mL乙醇和lOmL水的混合溶剂重结晶,得白色 固体87.6g。将87.6 g白色固体加入300 mL丙酮中,加热回流1 h,静置 冷却,抽滤得白色晶体,40'C真空干燥4h,得马来酸桂哌齐特79.9 g,熔 点172 174。C,收率75.0%。 实施例3
(1) l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将42.8 g(0.18mo1) 3,4,5-三甲氧基肉桂酸、350 mL干燥二氯甲垸置于 1000mL三颈瓶中,室温搅拌溶解。将25.8mL(0,21mol)特戊酰氯、 26.58(0.2511101)三乙胺分别用80mL干燥二氯甲垸稀释,同时滴入上述反应 瓶中;滴毕,加热回流反应2h。
将43g(0.5mol)无水哌嗪溶于100mL无水乙醇中,加入上述反应液中, 室温反应lh。将溶剂蒸干,10M稀盐酸调PH值至l-2,抽滤,滤液用30% 氢氧化钠溶液调制PH9-12左右。用(200mLx3)二氯甲垸萃取,饱和食盐水 洗有机层,无水硫酸钠干燥;抽滤,回收二氯甲烷,得52.9g黄色油状物, 收率94.2%。
(2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备 将33.6g(0.3mol)氯乙酰氯、19.9 g(0.28mol)四氢吡咯、45.5 g(0.33mo1)
无水碳酸钾、800mL干燥三氯甲烷置于1000mL三颈瓶中,控温-l(TC以下 反应5h。反应完毕用296。盐酸(250mLx3)洗反应液至中性,有机层用无水 硫酸钠干燥。过滤,将滤液蒸干,冷却后得产品39.8g。该固体用50mL干 燥环己烷重结晶纯化得37.1g白色固体,收率90.0%。(3)马来酸桂哌齐特的制备
将46.8 g(0.15mo1) l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪,31.05 g(0.225mo1) 无水碳酸钾,1.0 g碘化钾和500 mL无水乙醇置于干燥1000 mL三颈瓶中, 搅拌下升温至回流,回流下滴加31g(0.21mol)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的 lOOmL的乙醇溶液,滴毕,回流搅拌15h。将反应液冷至室温,抽滤,将 滤液蒸干,得黄色油状物。加入200mL二氯甲垸溶解,用100mLx3饱和 食盐水洗至中性,无水硫酸钠干燥有机层。滤出无水硫酸钠,蒸干溶剂, 得64.3 g黄色油状物,加入200 mL乙醇,搅拌至透明,加入18.0 g(0.155mo1) 马来酸,搅拌30min;有大量白色固体生成,抽滤,滤饼用240mL乙醇和 9mL水的混合溶剂重结晶,得白色固体68.7g。将65.7 g马来酸桂哌齐特 加入260mL丙酮中,搅拌,加热回流lh,静置冷却,过滤得白色晶体, 40°C真空干燥4 h,得马来酸桂哌齐特56.8 g,熔点173 174°C ,产率:71.0%。 实施例4
(1) l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将119 g(0.5mol)3,4,5-三甲氧基肉桂酸和83.3g(0.7mol)氯化亚砜,室温 搅拌反应10小时;反应完毕,减压蒸除多余的氯化亚砜,向残余物中加入 60-90。C石油醚400mL,搅拌析出固体,过滤,得3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯 121.0g,收率94.5%。
将137.6 g(1.6mol)无水哌嗪、66.0g(0.6mol)三乙胺溶于300 mL干燥三 氯甲垸;将102.4 g(0.4mol)3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯溶于200 mL干燥三氯甲 烷,滴入无水哌嗪和三乙胺的三氯甲烷溶液中,滴毕,室温搅拌反应2h。
将溶剂蒸干,缓慢加入10y。稀盐酸至PHl-2,搅拌30min,抽滤,滤液用30%氢氧化钠溶液调PH9-12。用(300mLx3)三氯甲烷萃取,饱和食盐水 洗有机层至PH8。无水硫酸钠干燥有机层过夜。过滤,回收三氯甲烷,得 100.7 g黄色油状物,收率90.5%。
(2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将92 g(0.82mol)氯乙酰氯、2000 mL干燥三氯甲烷置于3000 mL三颈 瓶中,冷至-10。C以下。将56.8 g(0.8mol)四氢卩比咯、88 g(0.88mol)三乙胺和 800mL干燥三氯甲垸混合均匀,控温-5。C以下滴至反应瓶中。滴毕,升至 室温搅拌反应3h。反应完毕用296o盐酸(500mLx3)洗反应液至中性,有机 层用无水硫酸钠干燥。过滤,将滤液蒸干,冷却后得产品113.0g。该固体 用lOOmL干燥环己烷重结晶纯化,得100.0g白色固体,收率84.0%。
(3) 马来酸桂哌齐特的制备
将91.8g (0.3mol) l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪,73.5g (0.5mol)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯,62.1g(0.45mol)无水碳酸钾,1.5g碘化钾和900rnL三 氯甲垸置于干燥的2000mL三颈瓶中,搅拌下,加热回流反应10h。将反应 液冷却至室温,抽滤,将滤液蒸干,得127.95g黄色油状物,加入400 mL 乙醇,搅拌至透明,加入37.5g马来酸,搅拌30min,有大量白色固体生 成,抽滤,滤饼用420mL乙醇和15mL水的混合溶剂重结晶,得白色固体 131.4g。将131.4 g白色固体加入450 mL丙酮中,加热回流1 h,静置冷却, 抽滤得白色晶体,4(TC真空干燥4h,得马来酸桂哌齐特119.9g,熔点172 174。C,收率75.0%。 实施例5
(1) l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备将29.75g(0,25mol)3,4,5-三甲氧基肉桂酸,51.5 g(0.25mol)二环己基碳 二亚胺(DCC), 86g(1.0mol)无水哌嗪置于400mL干燥二氯甲垸中,室温搅 拌反应10小时。反应完毕,抽滤不溶物,减压回收溶剂,10。/。稀盐酸调PH 值至1-2,抽滤,滤液用30n/。氢氧化钠溶液调制PH9-12左右。用(150mLx3) 二氯甲垸萃取,饱和食盐水洗有机层,无水硫酸钠干燥;抽滤,回收二氯 甲垸,得69.8g黄色油状物,收率91.3%。
(2) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备
将28.4 g(0.4mol)四氢吡咯,44 g(0.44mol)三乙胺和400 mL干燥二氯甲 烷混合均匀。将45.76 g(0.41mol)氯乙酰氯溶于960mL干燥二氯甲垸中,滴 入上述混合液中,室温搅拌反应2h。反应完毕用296o稀盐酸洗反应液至中 性。有机层用无水硫酸钠干燥。过滤,将滤液蒸干,冷却后得产品58.2g。 该固体用干燥环己烷重结晶,得49.4g白色固体,收率83.7%。
(3) 马来酸桂哌齐特的制备
将50 g(0.16 mol) l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪,31.5 g(0.213 mol) N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯,338(0.2411101)无水碳酸钾,2.0 g碘化钾和400mL 干燥二氯甲烷置于1000mL的三颈瓶中,加热回流10h。将反应液冷却至 室温,抽滤,将滤液蒸干,得70g黄色油状物。加入100mL乙醇,搅拌至 透明,加入20g(0.172mol)马来酸,搅拌30min。有大量白色固体生成,抽 滤,滤饼用250mL乙醇和10mL水的混合溶剂重结晶,得白色固体71.2g。 将其加入256mL丙酮中,加热回流1 h,静置冷却,抽滤得白色晶体,40°C 真空干燥4h,得马来酸桂哌齐特64.2 g,熔点173 175""C,收率75.3%。
权利要求
1、一种马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于步骤如下(1)1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备以3,4,5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或者酰卤,然后再与无水哌嗪反应制得1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪;或者3,4,5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺作用下脱水生成1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪;(2)N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯的制备氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯;(3)马来酸桂哌齐特的制备N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱,桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。
2、 按照权利要求1所述马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于所 述混合酸酐为羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸 酐、羧酸-羧酸混合酸酐中至少一种。
3、 按照权利要求1或2所述马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于 所述混合酸酐为3,4,5-三甲氧基肉桂酸和特戊酰氯反应制成。
4、 按照权利要求1所述马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于所 述酰卤为酰氟、酰氯、酰溴、酰碘中至少一种。
5、 按照权利要求1所述马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于所 述步骤(3)中的桂哌齐特游离碱的制备l-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪 与碳酸钾,碘化钾在反应溶剂的作用下与N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯反应, 反应完毕后放置室温,抽滤,将滤液蒸干,得到桂哌齐特游离碱。
6、 按照权利要求4所述马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于所 述酰卤为酰氯。
7、 按照权利要求4或6所述马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于: 所述酰氯为3,4,5-三甲氧基肉桂酸与氯化试剂反应制成。
8、 按照权利要求5所述马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于所 述反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲垸、无水乙醇中的至少一种。
9、 按照权利要求7所述马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于所述氯化试剂为五氯化磷、三氯化磷、氯化亚砜中至少一种。
10、 按照权利要求9所述马来酸桂哌齐特的制备方法,其特征在于所述氯化试剂为氯化亚砜。
全文摘要
本发明提供了一种马来酸桂哌齐特的制备方法以3,4,5-三甲氧基肉桂酸为原料制成混合酸酐或酰卤,然后与无水哌嗪反应制得1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪,或将3,4,5-三甲氧基肉桂酸和无水哌嗪在二环己基碳二亚胺作用下脱水生成1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪;将氯乙酰氯和四氢吡咯反应制得N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯;N-(2-氯乙酰基)四氢吡咯和1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪反应制得桂哌齐特游离碱,桂哌齐特游离碱与马来酸成盐制得马来酸桂哌齐特。本发明具有原料易得,反应条件温和,操作简便易行,合成路线较短,收率高,适合工业化生产等优点。
文档编号A61P9/00GK101591310SQ20081022995
公开日2009年12月2日 申请日期2008年12月19日 优先权日2008年12月19日
发明者李海娟, 卓 杨, 王绍杰 申请人:王绍杰
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