专利名称：草乌和荜茇组合物贴剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及草乌和荜茇组合物贴剂及其制备方法， 具体涉及由草乌有效部位、荜茇有效部位组成的中药复方经皮吸收贴剂及.
其制备方法。
背景技术：
风湿性关节炎是一类常见病、疑难病，但病因未明，是一类以关节的 慢性反复发作性炎症为主的全身性疾病。由于该病的发病率、致残率都很 高，且病程长、缠绵难愈，因此该类疾病的药物一直是中西药业领域的热 点之一。风湿性关节病目前主要靠药物治疗，西药中的消炎镇痛类药物， 如双氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛筹，'虽有消炎止痛作用，但长期使用并不 能改变病情进展，且多伴有恶心、呕吐、头痛、皮疹、粒细胞减少、特别 对肾脏有损害，不宜长朝.使用；激素类，如强的松、地塞米松等虽在控制 症状方面有显著疗效，但同样不能改变病情进展，且副作用多而严重，只 在特殊情况下使用，通常不宜使用；免疫制剂，如环磷酰胺、氨甲喋呤、 硫唑嘌呤等免疫抑制剂及胸腺素转移因子等免疫促进剂，这类药物多有严 重的毒副作用，常常导致恶心、呕吐、口腔炎、脱发、白细胞及血小板减 少，严重的可出现肺纤维化、肝坏死、出血膀胱炎等。胸腺素等免疫促进 剂，目前疗效不肯定，只起到促进细胞免疫或纠正免疫紊乱的作用。中成 药目前针对类风湿治疗作用的中药新药较少，80年代开发成功的雷公藤多 苷制剂现为临床上主要中药制剂。由于其副作用太大，部分专家主张类风 湿性关节炎患者最好不用该药。蒙药那如三味丸在蒙族地区使用已有很长 的历史，是治疗风湿类关节病疗效较好的一个传统蒙成药。该药收载于 1984年版《内蒙古成药标准》。现代药理研究表明，有抗炎、镇痛、抗菌
等作用，并认为蒙药那如三味丸治疗风湿类关节病变有其独特的优势，既 有抗炎镇痛作用又有免疫调节作用。但由于方中制草乌有较大的毒性和副 作用，服药剂量过大时，容易产生中毒反应。
国内学者报道了有关那如三味丸的外用制剂。公开号为CN168509A 的专利(一种治疗风湿类关节病的外用药物及其制备方法)报道了那如三 味经皮吸收制剂，其剂型包括软膏、硬膏、搽剂、微乳剂、霜剂、涂抹剂、 巴布剂等，但这些研究没有针对贴剂。由于软膏剂，霜剂、搽剂、微乳剂 等在使用上还有一些难以克服的问题，必须经过频繁涂擦，而后溶剂挥发， 药物暴露在皮肤表面，不但药物易析出结晶，且容易被衣服擦掉，造成药 量不够，疗效不稳定。橡胶膏剂，由于中药橡皮膏仍釆用天然橡胶和天然 松香因而难以克服皮肤过敏性，剥离时产生疼痛，患者用药依从性很差。 巴布剂黏性较差，皮肤追随性差，容易脱落，特别是关节部位。由于制剂 长时间放置后，膏体因失水而硬化，或因贴敷时膏体吸收皮肤汗液而失去 黏性均造成巴布剂粘性不够。与上述剂型相比较，用压敏胶制备的贴剂具 有给药次数少、剂量准确、剥离强度好、与皮肤粘贴牢固、对皮肤的刺激性和过敏性极弱，用药方便，疗效显著,患者用药依从性好优点。那如三味 丸中诃子口服时对草乌具有解毒作用，而外用时却无此作用，因此本发明 研发草乌和荜茇组合物压敏胶分散型贴剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种草乌和荜茇组合物压敏胶分散型经皮贴剂 及其制备方法。
本发明是通过如下技术方案实现的 l.药材有效部位和提取物的制备
发明制备的经皮吸收贴剂中草乌有效部位、荜茇有效部位的提取方法 如下
草乌有效部位制备方法将草乌生品粉碎，过二号筛，用0.01mol/L 0.1mol/L硫酸和或盐酸1 2倍量作为提取溶剂，进行浸渍6h 24h,用5~ 12倍量酸水以2mL/min 10mL/min速度渗漉。滤液浓缩，调pH至5.0 ~ 6.0，滤液经大孔树脂柱色谱，用水洗至Molish反应阴性，用10%~30% 乙醇洗脱后，收集70~90%乙醇洗脱液，回收乙醇，浓缩至无醇味，加浓 氨试液调pH至8.0 11.0后，用乙酸乙酯萃取，将乙酸乙酯萃取液减压回 收溶剂得淡黄色固体，干燥，即为草乌有效部位。
荜茇有效部位制备方法将荜茇药材粉碎过二号筛，用50%~90%的 乙醇浸渍6h 48h，用6~ 12倍量70% ~90%乙醇渗漉，流速为3mL/min, 滤过，滤液60 。C减压回收乙醇，浓缩，加入0.5 2mol/L的氢氧化钾乙醇 溶液0.5 2倍体积，充分搅拌，过滤除去不溶物质。将滤液置于50-8(TC 水浴中缓慢搅拌，加水0.5 5倍体积，静置待沉淀物析出，滤过，取沉淀 物干燥，即为荜菝有效部位。
如上所用中药材的组成为草乌150g;荜茇90g。
按照如上提取方法所获得的草乌有效部位含总生物碱250% 、荜茇有效 部位含胡椒碱^50%。
本发明将草乌有效部位、荜茇有效部位混合后制成经皮贴剂。其中草 乌有效部位和荜茇有效部位组成，其比例为1: 3。该经皮贴剂分三层，防 粘层和背衬层和普通透皮贴剂相同，中间层为药库和压敏胶合并层，称为 贮药层，由药物和基质组成。其基质由为硅酮压敏胶或异丁烯类聚合物或 丙烯酸酯类聚合物以及它们的衍生物、复合透皮促进剂等组成。药物是由 草乌有效部位、荜茇有效部位混合而成；经皮吸收促进剂选用了包括选用 了包括丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400、 二甲基乙酰胺、二乙基乙醇胺、 二乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、苄基氯化铵、氮酮、尿素、甘油单油酸 酯、单月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二酸二丁酯、 邻苯二甲酸二丁酯、香叶醇、橙花叔醇、薄荷醇、薄荷醇乙酯、薄荷醇丙 酯、薄荷醇丁酯、薄荷醇戊酯、薄荷醇己、薄荷醇庚酯、薄荷醇辛酯、薄 荷醇壬酯、薄荷醇癸酯、薄荷醇十二酯、薄荷醇十四酯、薄荷醇十六酯、 薄荷醇十八酸酯、薄荷醇油酸酯、薄荷醇乳酸酯、薄荷醇水杨酸酯、薄荷 醇酯、樟脑、桉叶油、冰片、N-甲基-2-吡咯烷酮、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80、
乳酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸等的复合透皮促进剂，其用量为1 %到10%。
本发明贴剂的制备工艺是将压敏胶溶解于2ml乙酸乙酯中，完全溶 解后加入草乌有效部位、荜茇有效部位、渗透促进剂充分混合，转移涂布 于硅油纸上，经过30~ 12(TC干燥，5min-50min然后用包括PVC或无纺布 的裱背材料复合，冲切成10cm2 50cm2即得。胶层厚50pm ~ 10(Vm。(处 方组成为草乌有效部位1-5%，荜茇有效部位有效部位5-10%,压敏胶 84-90%;经皮吸收促进剂1-10%)。
本发明含草乌、荜茇的透皮贴剂，可通过给药面积的调整来控制给药 剂量，药物以零级释放，36小时持续稳定释放药物，从而疗效持久平稳； 若要中断给药，只需揭掉贴剂即可，使用方便；本贴剂还具有剂量准确， 粘附性好，不污染衣物等优点。
图1为压敏胶对草乌和荜茇组合物贴剂中新乌头碱累积透过量的影响
:实例1; △:实例2; □:实例3 图2为压敏胶对草乌和荜茇组合物贴剂中胡椒碱累积透过量的影响
:实例1; △:实例2; □:实例3
图3为促进剂对草乌和荜茇组合物贴剂中新乌头碱累积透过量的影
响
A:实例4; A:实例5;令实例6; □:实例7; ■实例8
图4为促进剂对草乌和荜茇组合物贴剂中胡椒碱累积透过量的影响 ▲:实例4; △:实例5;令实例6; □:实例7; ■实例8
具体实施例方式
通过如下实例更详细阐释本发明，应当清楚的是本发明决不仅限于 实施例，或者仅表现为实施例。
实施例1:草乌有效部位 2% 荜茇有效部位 6% 丙烯酸酯压敏胶 92%
药材提取方法
草乌有效部位制备将北乌头v4com'^w ^/^zec#/ Reichb.的千燥块根 粉碎，过二号筛，用0.05mol/L盐酸作为提取溶剂，进行浸渍24h,用8倍 量酸水以3mL/min速度渗漉。滤液浓缩，调pH至5.5，滤液经D101 (或 HP20、 HPDIOO、 HPD400、 HPD600、 XAD - 4)大孔树脂柱色谱，用水洗 至Molish反应阴性，用20%乙醇洗脱后，收集80%乙醇洗脱液，回收乙 醇，浓缩至无醇味，加浓氨试液调pH至9.0后，用乙酸乙酯萃取，将乙酸 乙酯萃取液减压回收溶剂得淡黄色固体，干燥，即为草乌有效部位。
荜茇有效部位制备将荜茇尸/pw/o"g"mL.的干燥近成熟果穗100.0g， 粉碎，过二号筛，用80。/。的乙醇2倍量浸渍24h,用8倍量70o/a乙醇渗漉， 流速为3mL/min,滤过，滤液60 。C减压回收乙醇，浓缩，加入lmol/L的体积，充分搅拌，过滤除去不溶物质，将滤液置
于8(TC水浴中缓慢搅拌，加水5倍体积，静置待沉淀物析出，滤过，取沉 淀物干燥，即为荜菝。
贴剂制备方法将压敏胶溶解于2ml乙酸乙酯中，完全溶解后加入草 乌有效部位、荜茇有效部位、复合透皮促进剂充分混合，转移涂布于硅油 纸上，经过30~ 12(TC干燥，5min-50min然后用包括PVC或无纺布的裱背 材料复合，冲切成10cm2 50cm2即得。
实施例2:草乌有效部位 2% 荜茇有效部位 6%
聚异丁烯压敏胶 92%
制备方法同实施例1。
实施例3:草乌有效部位 2% 荜茇有效部位 6%
硅酮压敏胶 92%
制备方法同实施例1。
实施例4:草乌有效部位 2% 荜茇有效部位 6%
Tween 80 3 %
聚异丁烯压敏胶 89% 制备方法同实施例1。
实施例5:草乌有效部位 2% 荜茇有效部位 6% 甘油单油酸酯 3%
聚异丁烯压敏胶 89%
制备方法同实施例1。
实施例6:草乌有效部位 2% 荜茇有效部位 6% 薄荷醇庚酯 3 %
聚异丁烯压敏胶 89%
制备方法同实施例1。
实施例7:草乌有效部位 2% 荜茇有效部位 6 %
PEG 400 3 %
聚异丁烯压敏胶 89%
制备方法同实施例1。
实施例8:草乌有效部位 2% 荜茇有效部位 6 %
香叶醇 3% PEG 400 3 %
聚异丁烯压敏胶 86%制备方法同实施例1。
实施例9贴剂体外经皮通透试验
将150g左右的雄性大鼠用20%乌拉坦麻醉，剪去腹部毛，再用电动剃 须刀小心将剩下的毛剔除干净，颈推脱臼处死大鼠，剥离皮肤，除去皮下 脂肪，用生理盐水冲洗干净后于-3(TC储藏备用。
采用改进的Fmnz扩散池进行经皮吸收试验，水洛温度32。C,经皮面 积0.96cm2,接收池体积2.5ml,接收液为40%聚乙二醇400的水溶液。将 贴剂粘贴于皮肤角质层，固定于接收池上，分别于2、 4、 6、 8、 10、 12 小时取样2ml，补充2ml空白接收液。样品用高效液相色谱进行分析。
新乌头碱和乌头碱HPLC测定条件色谱柱Inertsil ODS C18柱 (250mmx4.6mm );流动相甲醇-氯仿-0.1%三乙胺水溶液(80: 2: 20); 检测波长254nm;流速l.OmL'min-l;进样量2C^L。
胡椒碱HPLC测定条件 色谱柱Inertsil ODS CI8柱 (250mmx4.6mm );流动相甲醇-氯仿-0.1%三乙胺水溶液(80: 2: 20 ); 检测波长343腿;流速l.OmL'min-l;进样量20pL。
以累计透过有效成分对时间作图，试验结果如图1图4。从图1和2 可以看出，压敏胶的类型对草乌和荜茇组合物贴剂中有效成分新乌头碱和 胡椒碱的通透影响较显著，其中聚乙丁烯压敏胶较好。从图3和4可以看 出，促进剂对草乌和荜茇组合物贴剂中有效成分新乌头碱和胡椒碱的通透 影响较明显，薄荷醇庚酯、甘油单油酸酯对新乌头碱有促透作用，其中薄 荷醇庚酯的促透作用最大，而Tween 80、 PEG400、 香叶醇+PEG400均 对新乌头碱透过有抑制作用。甘油单油酸酯对胡椒碱有促透作用，而薄荷 醇庚酯、Tween80、 PEG400、 香叶醇+PEG400均对胡椒碱透过有抑制作 用。
权利要求
1、草乌和荜茇组合物贴剂，包括背衬层、药物储库及防粘层，其特征在于药物储库是由药物、压敏胶、渗透促进剂组成，所述的药物是由草乌、荜茇经提取所得的草乌有效部位、荜茇有效部位组成，处方组成为草乌有效部位1-5％，荜茇有效部位有效部位5-10％，压敏胶84-90％；经皮吸收促进剂1-10％。
2、 根据权利要求l所述的草乌和荜茇组合物贴剂，其特征在于所 述的草乌、荜茇的比为150g: 90g;所述的草乌有效部位、荜茇有效部位 的比为1: 3。
3、 根据权利要求l所述的草乌和荜茇组合物贴剂，其特征在于所 述的草乌有效部位的总生物碱> 50 % 、荜茇有效部位中的胡椒碱》50 % 。
4、 根据权利要求1所述的草乌和荜茇组合物贴剂贴剂，其特征在于: 压敏胶所选用的基质材料为硅酮压敏胶或异丁烯压敏胶或丙烯酸酯压敏 胶，可选用其中的一种或多种化合物，其用量占药物储库组成的50-90wt %。
5、 根据权利要求l所述的草乌和荜茇组合物贴剂，其特征在于所 述的渗透促进剂选自丙二醇、甘油、PEG300、 PEG400、 二甲基乙酰胺、二 乙基乙醇胺、二乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、苄基氯化铵、氮酮、尿素、 甘油单油酸酯、单月桂酸甘油酯、三油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、癸二 酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、香叶醇、橙花叔醇、薄荷醇、薄荷醇乙酯、 薄荷醇丙酯、薄荷醇丁酯、薄荷醇戊酯、薄荷醇己、薄荷醇庚酯、薄荷醇 辛酯、薄荷醇壬酯、薄荷醇癸酯、薄荷醇十二酯、薄荷醇十四酯、薄荷醇 十六酯、薄荷醇十八酸酯、薄荷醇油酸酯、薄荷醇乳酸酯、薄荷醇水杨酸 酯、薄荷醇酯、樟脑、桉叶油、冰片、N -甲基-2-口比咯烷酮、吐温-20、 吐温-40、吐温-60、吐温-80、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘 -80、乳酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸中的一种或几种，其用量为 "/o至'J 20%。
6、 根据权利要求l所述的草乌和荜茇组合物贴剂，其特征在于背 衬层所选用的为含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布。
7、 根据权利要求l所述的草乌和荜茇组合物贴剂，其特征在于防 粘层为表面经硅油防粘处理的聚酯膜或纸。
8、 一种如权利要求l所述的草乌和荜茇组合物贴剂的制备方法，其 特征在于将压敏胶溶解于2ml乙酸乙酯中，完全溶解后加入草乌有效 部位、荜茇有效部位、渗透促进剂充分混合，转移涂布于硅油纸上，经过 30 ~ 12(TC干燥，5min-50min然后用包括PVC或无纺布的裱背材料复合， 冲切成10cm2 50cm2即得。胶层厚50pm ~ 100|um。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，公开了一种草乌和荜茇组合物经皮吸收贴剂及其制备方法。本发明贴剂包括背衬层、药物储库及保护膜，药物储库由草乌有效部位、荜茇有效部位、压敏胶、渗透促进剂等组成，如有需要还可以加入增黏剂和抗氧剂。所选用的压敏胶为硅酮压敏胶或异丁烯压敏胶或丙烯酸酯压敏胶，可选用其中的一种或多种化合物。本发明的经皮贴剂能避免口服剂型对胃肠道的刺激，克服软膏、硬膏、搽剂、霜剂等制剂存在的给药量不确定、易污染衣物等不足，也能解决巴布剂黏性较差，皮肤追随性差，容易脱落等缺陷；通过给药面积的调整可控制给药剂量，药物以恒速释放，使疗效持久平稳；贴剂使用方便柔顺性好，黏附性适宜。
文档编号A61K36/714GK101455730SQ200810230088
公开日2009年6月17日 申请日期2008年12月24日 优先权日2008年12月24日
发明者何仲贵, 刘晓秋, 亮 方, 丽 王, 妮 郑 申请人:沈阳药科大学