专利名称::泽泻醇a衍生物,其药物组合物及其用途的制作方法
技术领域:
:本发明属于化合物和药物
技术领域:
,具体地说,涉及泽泻醇A衍生物,其药物组合物,其制备方法,以及该化合物和其药物组合物在制备抗乙型肝炎抑制剂药物和抗乙型肝炎药物中的应用。
背景技术:
:据世界卫生组织报道,全球有超过20亿人为乙型肝炎病毒携带者,其中约3亿人为慢性终身感染并发病。这些慢性肝炎的病人易转成慢性肝炎,是肝硬化、肝癌的主要病因。乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的公共卫生问题,而且治疗慢性肝炎的费用是相当昂贵的,估计每年因病毒性肝炎导致直接经济损失300亿500亿人民币。近年来HBV疫苗免疫、各种抗病毒药物的应用在控制HBV感染取得了一定的效果,但同时也导致HBV变异株出现,HBeAg阴性慢性乙型病毒性肝炎(CHBV)增多,停药后HBV易反弹,而且费用高。为了有效地控制HBV,需要研制不同类型的临床治疗药物。乙型肝炎病毒(h印atitisBvirus,HBV)属DNA嗜肝病毒科,主要是通过血液制品、母婴和性接触等途径传播,且易转成慢性肝炎,是引发肝硬化、肝癌的主要病因之一。乙型肝炎病毒的复制过程涉及5步结合、侵入、转录、翻译、基因复制和包装。首先病毒颗粒通过受体附着于肝细胞,侵入胞浆后脱去外膜,形成核心颗粒。核心颗粒移至肝细胞核,HBVDNA核心颗粒脱壳而出,在细胞核内形成cccDNA。cccDNA是乙型肝炎病毒复制的模板,是肝细胞长期持续受感染的关键物质。cccDNA有2种功能,其一是合成病毒颗粒的各种构件,如HBsAg(hepatitisBvirussurfaceantigens,表面抗原,构成夕卜膜),HBcAg(hepatitisviruscantigens,核心抗原,构成内膜),HBeAg(h印atitisBviruseantigens,e抗原,分泌到血液中);其二是合成下一代HBVDNA。大部分新合成的HBVDNA用于新病毒颗粒的包装,部分则重新进入肝细胞核,成为cccDNA的另一个来源。部分新合成的HBVDNA首先与HBcAg组装成核心颗粒,进而与HBsAg组装成完整的HBV颗粒,向细胞外释放。过剩的HBsAg有时独自释放入血液,形成小球型颗粒或管型颗粒。研究报道一些中草药具有抗HBV活性,如叶下珠、白花蛇舌草等能抑制体外HBsAg和HBeAg的分泌,具有抗HBV作用,他们不良反应相对较小,可长期服用。其中一些植物的提取物对HBVDNA有不同程度的抑制作用。黄吝甙、苦参素对HBsAg和HBeAg具有体外抑制作用。我国研制的联苯双酯是在人工合成五味子丙素过程中发现的一种具有降酶作用和治疗肝炎的有效成分。甘草甜素制剂强力新甘草甜素注射液对病毒性肝炎患者有减轻症状、抗炎和降低转氨酶等作用。强力新的换代产品甘利欣为甘草酸二铵左旋化合物,疗效强于强力新。他们主要降低转氨酶。目前国际公认的疗效较好的抗乙肝病毒药物主要为核苷类药物如拉米夫定(lamivudine)、阿t也福韦酉旨(adefovirdipivoxiil)、恩替卡韦(enticavir)、替比夫定(tibivudine)。这些药物在体外或体内实验中,对HBV病毒有抑制作用。其作用机制为药物进入细胞内成为三磷酸化合物,通过底物的竞争,对病毒的聚合酶或反转录酶抑制,最终抑制病毒DNA的合成、病毒的增殖。因短期使用仅有暂时效果,适合长期用药。但经过长期的治疗后,病毒可能出现变异和耐受性,而且停药后,病毒反弹高。为控制乙型肝炎的蔓延,医学界还研究出有效的乙型肝炎疫苗,对公众进行免疫注射,主要用于预防,获得了良好的效果。但对已感染HBV则无效。另外治疗慢性乙型肝炎采用的药物是a-干扰素(IFN),其作用主要是免疫调节。但干扰素治疗慢性乙型肝炎有其制约因素其一,它从未获得真正成功,除非病人在治疗前已出现对HBV的实质性免疫反应。其二,在干扰素诱导的HBeAg血清转换之前,肝炎活动的突然一过性加重,表现为ALT升高,可导致肝硬化病人发生肝功能衰竭,偶尔出现死亡。综上所述,抗肝炎药物有非常大的市场需求,但是现在临床应用的抗肝炎药物普遍存在耐药性的问题,成功地开发出能解决药物的耐药性,临床效率高且毒副作用较小的新一代抗乙型肝炎的药物,将具有很强的市场竞争力和市场前景。迄今,现有技术中没有泽泻醇A衍生物(I)作为有效成分的药物组合物的报道,也没有泽泻醇A衍生物(I)及其药物组合物应用在制备或治疗乙型肝炎药物中的报道。
发明内容本发明的目的在于提供泽泻醇A衍生物(I),含有治疗乙型肝炎有效量的泽泻醇A衍生物a)及药用载体和/或赋形剂的药物组合物,该化合物及其药物组合物的制备方法,以及它们在制备抗乙型肝炎抑制剂药物和在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。为了实现本发明的上述目的,本发明提供了如下的技术方案式(I)所示泽泻醇A衍生物(I),式中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>药物组合物,含有式(I)泽泻醇A衍生物及可药用载体和/或赋形剂。制备权利要求1泽泻醇A衍生物(I)的方法,向泽泻醇A、适当的羧酸、4-二甲胺基吡啶的二氯甲烷溶液中加入N,N-二环己基碳二亚胺,室温搅拌反应224h,过滤除去白色沉淀,减压回收二氯甲烷,得粗品,经硅胶柱层析,用石油醚丙酮洗脱得泽泻醇A衍生物(I)。泽泻醇A衍生物(I)在制备抗乙型肝炎抑制剂药物中的应用。泽泻醇A衍生物(I)在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。本发明化合物用作药物时,可以直接使用,或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99%,优选为0.5-90%的本发明化合物,其余为药物学上可接受的,对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。具体实施例方式为了更好地理解本发明的实质,下面将用本发明的试验例来说明本发明泽泻醇A衍生物(I)的药理作用结果,但不以此试验例来限定本发明。试验例1:泽泻醇A衍生物(I)对H印G2.2.15细胞的药物毒性和对HBsAg、HBeAg分泌的抑制作用1材料和方法l.l材料泽泻醇A衍生物(I);拉米夫定(lamivudine)(葛兰素史克制药(苏州)有限公司,国药准字H20030581);H印G2.2.15细胞(引自广州空军医院);高糖DMEM(GIBICO);G418(G皿C0);胎牛血清(天津血研所);L-谷氨酰胺(AMRESCO);青霉素,链霉素(石药集团中诺药业(石家庄)有限公司)。1.2H印G2.2.15细胞,用高糖DMEM液培养,培养液添加10%胎牛血清,0.03%L-谷氨酰胺,100mg/LG418,105IU/L青酶素,100mg/L链霉素,5%NaC03调pH至6.8-7.0。1.3仪器酶标仪Bio-RAD680(美国);C02培养箱ThermoForma3310(美国);倒置生物显微镜XD-101型(南京)等。1.4实验过程用胰蛋白酶将H印G2.2.15细胞消化,用添加了0.03%L-谷氨酰胺,100mg/LG418,100IU青酶素,100IU链霉素的高糖DMEM液制成单细胞悬液,每孔按3X105X0.lmL-1分种于96孔板,O.lmL/孔,24h后换用含2%的胎牛血清,380yg/mL的含药培养液,每种药物设四个药物浓度,每个浓度设三孔,四倍稀释,同时设三孔不加药物的细胞对照组及一孔空白细胞组,并以拉米夫定做阳性药物对照;7d后收集上清,用ELISA法测定HBsAg和HBeAg的分泌情况。同时用MTT法测定药物对细胞的毒性。1.5药物对细胞半数毒性浓度(CC5。)的测定根据Mosmann建立的MTT法检测药物的细胞毒性(Y.Nakajima,Y.Saton,M.Kats丽ta,K.Tsujiyama,Y.Ida,andJ.Shoji,Phytochemistry1994,36,119-127)。具体方法是向吸去上清的细胞孔中加入0.4mg/mLMTT,O.lmL/孔,37。C5%C02培养4h,去上清,每孔加入0.lmL二甲基亚砜,孵育lOmin,在酶标仪上测定溶液在490nm下的吸光度值。药物对细胞的破坏百分率ndeste。y=(A细胞对照组-A供试样品组)/(A细胞对照组-A空白组)X100,S0X毒性浓度(CC5。)为实验孔存活细胞为对照孔50%时的药物浓度。CC5。=Antilg[(C5。-<50%破坏率的百分数)/(>50%破坏率的百分数_<50%破坏率的百分数)XC+lgB],A:破坏率大于50%的药物浓度;B:破坏率小于50%的药物浓度;C=lgA-lgB。1.6药物对细胞半数抑制浓度的测定采用酶联免疫法(ELISA)测定。药物对HBsAg、HBeAg的抑制百分率ninhibitory=(A细胞对照组—A供试样品组)/A细胞对照组—A空白组)X100,50%抑制浓度(IC5。)为HBsAg或HbeAg以抑制率为50%时的药物浓度,计算方法同CC5。。2.结果最终结果以选择指数(SI,为评价药物临床应用前景的参数,SI=CC5。/IC5。)来评价,其中SI>2为无毒有效,1<SI<2为有毒有效,SI<1为有毒无效。具体结果见表1、表2和表3:表1泽泻醇A衍生物(1-6)对H印G2.2.15细胞的毒性作用<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2.泽泻醇A衍生物(1-6)对H印G2.2.15细胞HBsAg、HBeAg分泌的抑制作用<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3.泽泻醇A衍生物(1-6)对H印G2.2.15细胞HBsAg、HBeAg的抑制效果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>3.结论实验结果显示,泽泻醇A衍生物(1-6)在体外对H印G2.2.15细胞分泌HBsAg和HBeAg有一定的抑制作用。以下通过实施例来进一步阐明本发明的制备方法及药物组成。但不以此来限定本发明。实施例1:泽泻醇A衍生物(1-6)的制备,以化合物11,23,24,25_四_0_2'-甲氧乙酰泽泻醇A(2)为例:化合物11,23,24,25-四-0-2'_甲氧乙酰泽泻醇A(2)的制备方法在10mL圆底烧瓶中加入98mg泽泻醇A、144mg甲氧乙酸、36.5mg4-二甲胺基吡啶,2mL二氯甲烷,室温搅拌反应6h,过滤除去白色沉淀,减压回收二氯甲烷,得粗品,经硅胶柱层析,用石油醚丙酮=80:20洗脱得化合物11,23,24,25-四-0-2'-甲氧乙酰泽泻醇A(2)。质谱(MS)用VGAutoSpec-3000型质谱仪测定,采用FAB-MS技术;核磁共振谱CHNMR和13CNMR)用BrukerAM-400超导核磁共振仪测定,TMS作内标;青岛海洋化工厂出品的200-300目硅胶作为柱层析材料。11,23,24-三-0-2'_甲氧乙酰泽泻醇A(1)的结构数据分子式-C^H^On分子量706性状白色无定型固体粉末谱图数据力NMR(CDC13,400MHz)S4.96—5.19(2H,H—llandH—23),4.82(1H,d,J=2.8Hz,H-24);13CNMR(100MHz)S219.6(s,C_3),170.0(s,0£0CH20CH3),169.8(s,0£0CH20CH3),169.4(s,0£0CH20CH3),137.O(s,C-13),135.5(s,C-17),79.1(d,C-24),73.8(d,C-ll),71.7(s,C_25),70.1(t,0C0£H20CH3),69.8(d,C_23),68.7(t,0C0£H20CH3),69.4(t,0C0£H20CH3),59.32(q,0C0CH20£H3),59.26(q,2X0C0CH20£H3),56.8(s,C-14),48.2(d,C-5),46.86(d,C-9),46.79(s,C_4),40.6(s,C_8),38.0(t,C—22),36.5(s,C—10),34.1(t,C-10),33.3(t,C-2),31.O(t,C_l),30.4(t,C—15),29.4(q,C—28),29.22(t,C—12),29.16(t,C-16),28.2(d,C—20),26.5(q,C—26),26.2(q,C—27),25.3(q,C—19),24.0(q,C-30),22.6(q,C-18),20.0(q,C-21),19.8(t,C_6),19.7(q,C-29);MS(ESI,positive):m/z729[M+Na]+.11,23,24,25-四_0_2'-甲氧乙酰泽泻醇A(2)的结构数据分子式C42H66013分子量778性状白色无定型固体粉末谱图数据力NMR(CDC13,400MHz)S5.09(1H,d,J=2.8Hz,H-24),4.88-5.00(2H,overla卯edsignals,H-llandH-23);13C画R(lOOMHz)S219.3(s,C-3),169.4(s,0£0CH20CH3),169.1(s,0g)CH20CH3),168.8(s,0£0CH20CH3),168.7(s,0£0CH20CH3),137.0(s,C—13),135.l(s,C-17),82.7(s,C-25),77.0(d,C-24),73.6(d,C-ll),69.8(t,0C0£H20CH3),69.6(t,0C0£H20CH3),69.3(t,0C0£H20CH3),69.l(t,0C0£H20CH3),68.9(d,C_ll),59.1(q,0C0C,H3),59.03(q,0C0CH20£H3),59.01(q,0C0CH20£H3),58.8(q,0C0CH20£H3),56.6(s,C-14),47.9(d,C-5),46.62(d,C_9),46.57(s,C_4),40.5(s,C_8),37.8(t,C-22),36.3(s,C-10),33.9(t,C-7),33.0(t,C_2),30.8(t,C_l),30.2(t,C-15),29.2(q,C-28),29.0(t,C-12),28.9(t,C-16),27.8(d,C-20),25.1(q,C-19),23.7(q,C-30),22.8(q,C-18),22.4(q,C-26),22.3(q,C-27),19.8(q,C-21),19.6(t,C_6),19.5(q,C-29);MS(ESI,positive):m/z801[M+Na]+.11,23,24-三-0-2'_乙氧乙酰泽泻醇A(3)的结构数据分子式C犯H680n分子量748性状白色无定型固体粉末谱图数据力NMR(CDC13,400MHz)S5.03-5.12(2H,overl即pedsignals,H-llandH-23),4.80(1H,d,J=2.4Hz,H-24);13CNMR(100MHz)S219.7(s,C_3),170.4(s,0£0CH20CH2CH3),170.1(s,0g)CH20CH2CH3),169.7(s,0g)CH20CH2CH3),137.0(s,C-13),135.6(s,C-17),79.1(d,C-24),73.7(d,C_l1),71.8(s,C-25),69.8(d,C-23),68.4(t,0C0£H20CH2CH3),68.0(t,0C0gi20CH2CH3),67.7(t,0C0gi20CH2CH3),67.3(t,0C0CH20£H2CH3),67.18(t,0C0CH20£H2CH3),67.16(t,0C0CH20£H2CH3),56.8(s,C-14),48.2(d,C_5),46.9(d,C_9),46.8(s,C-4),40.7(s,C_8),38.1(t,C-22),36.5(s,C-10),34.1(t,C_7),33.3(t,C_2),1031.0(t,C—1),30.4(t,C—15),29.4(q,C—28),29.3(t,C—12),29.2(t,C—16),28.2(d,C—20),26.54(q,C-26),26.51(q,C-27),25.3(q,C-19),24.0(q,C-30),22.7(q,C-18),20.0(q,C-21),19.8(t,C-6),19.7(q,C—29),14.9(q,3X0C0CH20CH2£H3);MS(ESI,positive):m/z771[M+Na]+.11,23,24,25-四_0_2'-乙氧乙酰泽泻醇A(4)的结构数据分子式C46H74013分子量834性状白色无定型固体粉末谱图数据力NMR(CDC13,400MHz)S5.09(1H,d,J=2.OHz,H-24),4.94-5.03(2H,overl即pedsignals,H—llandH—23);13CNMR(100MHz)S219.5(s,C_3),169.8(s,0£0CH20CH2CH3),169.5(s,0£0CH20CH2CH3),169.2(s,0£0CH20CH2CH3),169.1(s,0£0CH20CH2CH3),137.1(s,C_13),135.3(s,C_17),82.8(s,C_25),77.2(d,C_24),73.6(d,C_l1),69.0(d,C_23),68.3(t,0C0£H20CH2CH3),68.0(t,0C0£H20CH2CH3),67.7(t,0C0£H20CH2CH3),67.5(t,0C0£H20CH2CH3),67.1(t,0C0CH20£H2CH3),67.05(t,0C0CH20£H2CH3),67.02(t,0C0CH20£H2CH3),66.8(t,0C0CH20£H2CH3),56.7(s,C-14),48.0(d,C_5),46.76(d,C_9),46.71(s,C-4),40.6(s,C_8),38.0(t,C-22),36.4(s,C-10),34.0(t,C_7),33.2(t,C_2),30.9(t,C—1),30.3(t,C—15),29.3(q,C—28),29.1(t,C—12),29.0(t,C—16),28.0(d,C—20),25.2(q,C-19),23.9(q,C-30),23.0(q,C-18),22.5(q,C-26),22.4(q,C-27),20.0(q,C—21),19.7(t,C-6),19.6(q,C—29),14.9(q,2X0C0CH20CH£H3),14.8(q,0C0CH20CH£H3);MS(ESI,positive):m/z857[M+Na]+.11,23,24-三-0-2'_邻苯二甲酰亚胺基乙酰泽泻醇A(5)的结构数据分子式C6。H65N3014分子量1051性状白色无定型固体粉末谱图数据4NMR(CDCl3,400MHz)S7.82-7.88(12H,overlappedsignals,H_Ph),4.72-4.75(1H,m,H—ll),4.64—4.66(1H,m,H—23),4.62(1H,d,J=2.4Hz,H—24);13CNMR(100MHz)S219.8(s,C_3),167.5(s,0^)CH2Nphth),167.4(s,C_l'-phthalimideandC_3'-phthalimide),167.34(s,C_l'-phthalimideandC_3'-phthalimide),167.29(s,C-l'-phthalimideandC_3'-phthalimide),167.2(s,0£0CH2Nphth),167.1(s,0£0CH2Nphth),,137.2(s,C-13),135.2(s,C-17),134.2(d,C-4'-PhandC-5'-Ph),134.04(d,C-4'-PhandC_5'-Ph),134.02(d,C—4'-PhandC_5'-Ph),132.0(s,C-l'-PhandC-2'-Ph),131.92(s,C_l'-PhandC-2'-Ph),131.89(s,C-l'-PhandC-2'-Ph),123.60(d,C_3'-PhandC-6'-Ph),123.57(d,C_3'-PhandC-6'-Ph),123.4(d,C-3'-PhandC-6'-Ph),79.9(d,C-24),75.0(d,C-ll),71.4(s,C-25),70.2(d,C-23),56.8(s,C—14),48.1(d,C_5),46.80(d,C_9),46.76(s,C_4),40.9(s,C-8),39.7(t,0C0£H2Nphth),38.62(t,0C0£H2Nphth),38.58(t,0C0gi2Nphth),38.3(t,C-22),36.5(s,C-10),34.0(t,C_7),33.3(t,C_2),30.6(t,C_l),30.5(t,C-15),29.5(q,C-28),29.3(t,C-16),28.7(t,C-12),28.0(d,C-20),26.8(q,C-26),25.9(q,C-27),25.0(q,C-19),23.7(q,C-30),23.1(q,C-18),19.84(q,C-21),19.82(t,C_6),19.78(q,C-29);MS(ESI,positive):m/zl074[M+Na]+11,23,24-三-0-2'_(叔丁氧基甲酰胺基乙酰)泽泻醇A(6)的结构数据分子式C51H83N3014分子量961性状白色无定型固体粉末谱图数据力NMR(CDC13,500MHz)S6.44(1H,t,J=5.8Hz,0C0CH2NHBoc),6.18(1H,t,J=5.8Hz,0C0CH2,oc),5.23(1H,t,J=5.8Hz,0C0CH2,oc),4.90-4.92(1H,m,H_ll),4.65-4.67(1H,m,H—23),4.56(1H,d,J=7.OHz,H—24);13C画R(125MHz)S219.6(s),170.1(s,0£0CH2NHBoc),169.9(s,0£0CH2NHBoc),169.4(s,0£0CH2NHBoc),156.7(s,0C0CH2NH£00Bu-t),156.6(s,0C0CH2NH£00Bu_t),156.1(s,0C0CH2NH£00Bu_t),136.9(s,C-13),135.4(s,C-17)80.1[s,0C0CH2NHC00£(CH3)J,79.6[s,0C0CH2NHC00£(CH3)3],79.5[s,0C0CH2NHC00£(CH3)3],79.3(d,C_24),74.2(d,C_l1),71.2(s,C_25),69.7(d,C_23),56.9(s,C_14),48.1(d,C_5),46.9(d,C_9),46.8(s,C_4),42.8(t,0C0£H2NHC00Bu-t),42.6(t,0C0£H2NHC00Bu_t),42.0(t,0C0£H2NHC00Bu_t),40.5(s,C_8),39.0(t,C-22),36.5(s,C-10),34.0(t,C_7),33.3(t,C_2),31.0(t,C_l),30.3(t,C-15),29.4(q,C-28),29.2(t,C—16),28.9(t,C—12),28.34(q,2X0C0CH2NHC00C(gi3)3),28.26(q,0C0CH2NHC00C(£H3)3),28.0(d,C—20),26.4(q,C—26),25.6(q,C—27),25.3(q,C—19),23.9(q,C-30),22.8(q,C—18),19.83(q,C—21),19.81(t,C_6),19.76(q,C—29);MS(ESI,positive):m/z984[M+Na]+实施例2:按实施例1的方法先制得泽泻醇A衍生物(1-6),用少量的匿SO溶解后,按常规加注射用水,精滤,灌封灭菌制成注射液。实施例3:按实施例1的方法先制得泽泻醇A衍生物(1-6),用少量的匿SO溶解后,将其溶于无菌注射用水中,搅拌使溶解,用无菌抽滤漏斗过滤,再无菌精滤,分装于安瓿中,低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。实施例4:将所分离得到的泽泻醇A衍生物(1-6),按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂,制成粉剂。实施例5:按实施例1的方法先制得泽泻醇A衍生物(1-6),按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂,制粒压片。实施例6:按实施例1的方法先制得泽泻醇A衍生物(l-6),按常规口服液制法制成口服液。实施例7:按实施例1的方法先制得泽泻醇A衍生物(1-6),按其与赋形剂重量比为5:1的12比例加入赋形剂,制成胶囊。实施例8:按实施例1的方法先制得泽泻醇A衍生物(1-6),按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂,制成胶囊。权利要求式(I)所示泽泻醇A衍生物式中,F2008102334143C0000011.tif,F2008102334143C0000012.tif2.药物组合物,含有式(I)泽泻醇A衍生物及可药用载体和/或赋形剂。3.制备权利要求l泽泻醇A衍生物(I)的方法,向泽泻醇A、适当的羧酸、4-二甲胺基吡啶的二氯甲烷溶液中加入N,N-二环己基碳二亚胺,室温搅拌反应224h,过滤除去白色沉淀,减压回收二氯甲烷,得粗品,经硅胶柱层析,用石油醚丙酮洗脱得泽泻醇A衍生物(I)。4.泽泻醇A衍生物(I)在药物中的应用。5.泽泻醇A衍生物(I)在制备抗乙型肝炎抑制剂药物中的应用。6.泽泻醇A衍生物(I)在制备治疗乙型肝炎药物中的应用。全文摘要式(I)所示泽泻醇A衍生物,其药物组合物,其制备方法,以及该化合物和其药物组合物在制备抗乙型肝炎抑制剂药物和抗乙型肝炎药物中的应用。文档编号A61P1/00GK101717423SQ20081023341公开日2010年6月2日申请日期2008年10月9日优先权日2008年10月9日发明者周俊,左爱学,张泉,张雪梅,江志勇,沈勇,罗杰,陈纪军,马云保申请人:中国科学院昆明植物研究所