一种含氮多羟基芳香类化合物及其制备方法和应用的制作方法

专利名称：：一种含氮多羟基芳香类化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及含氮多羟基芳香类化合物及其制备方法和制药用途。
背景技术：
：人免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)是艾滋病(acquiredimmunedeficiencysyndrome,AIDS)的病原体，分为HIV-1和HIV-2型。HIV-1流行于全世界，HIV-2主要局限于非洲西部地区。HIV-1复制需要三个关键酶逆转录酶(reversetranscriptase)、蛋白酶(protease)和整合酶(integrase)。目前治疗AIDS的药物主要靶向作用于逆转录酶和蛋白酶，阻止单链RNA病毒逆转录或遏制病毒蛋白裂解和成熟病毒释放。由于逆转录酶和蛋白酶极易发生突变，这些药物的效能被快速出现的耐药性限制。采用抗病毒组合疗法(combinationtherapy)(参见DeclercqE.BiochimBiophysActa,2002,1587(2-3):258-275)，即联合使用逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂进行治疗，可在短期内使病人血液内病毒迅速降低到检测不出的水平，但药物自身以及药物间相互作用产生的副作用使病人难以长期忍受，限制了这些药物的应用。融合抑制剂是最近上市的抗HIV药物，通过抑制病毒与细胞融合，阻断HIV-1进入宿主细胞(参见FungHB，GuoY.ClinTher，2004，26(3):352-378.)，但其价格昂贵且不能完全根除体内病毒，因而还需寻找作用于病毒新耙点的药物。整合酶是HIV-1复制必需的酶，负责把病毒DNA整合到感染的宿主细胞染色体中，由于在人体细胞中不存在该酶的功能类似物(参见DeLucaL，PedrettiA，VistoliG，etal.BiochemBiophysResCo國un,2003，3歸)1083-1088.)，因此，整合酶是设计抗HIV药物的理想耙点。在报道的HIV-1整合酶抑制剂中，多羟基芳香类化合物的构效关系和作用机制已较明确，进入临床研究的1，5-DCQA(I期)即为该类化合物(参见董俊兴。科技中国，2006，4:63)。多羟基芳香类化合物通过抑制整合酶催化的3'加工和链转移达到抑制病毒复制，具有较高的抗病毒活性(参见GordonCP,GriffithR,KellerPA.MedChem，2007，3(2):199-220,)
发明内容本发明在现有技术基础上，以咖啡酰苯乙酯为先导物，将多羟基芳香基团和磺胺基团通过酰胺键连接起来，设计了一系列新型含氮多羟基芳香类化合物，并通过改变磺胺侧链氮上取代基进一步提高化合物的整合酶抑制活性和选择性。本发明的目的在于提供一种具有抗病毒活性的含氮多羟基芳香类化合物；本发明的另一目的在于提供该含氮多羟基芳香类化合物的制备方法及其制药用途。本发明的含氮多羟基芳香类化合物，结构如通式(I)所示n=0,1;通式(I)其中，R!为氢、甲基或氟；R2为氢、甲基、乙酰基、氟、氯或溴；R3为氢、甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或硝基；R4为氢、甲基、乙酰基、氣、氯或溴；n为O或1。上述通式(I)表示的含氮多羟基芳香类化合物的制备方法，化学合成反应式如下试剂与反应条件(i)吡啶，0'C-室温，4h;(ii)NaOH，甲醇，7(TC;(iii)醋酸酐，吡啶'室温，24h;(iv)SOCl2,8(TC,5h;(v)吡啶，丙酮，0'C-室温，20h;(vi)甲醇，THF，HC1，6(TC，lh.本发明涉及的含氮多羟基芳香类化合物的制备方法，歩骤如下为/简要说明，以下的代码l-8均与上述反应式一致。A.将取代芳胺1和干燥吡啶加入装有干燥管的100mL三颈瓶中，冰浴条件下分批加入对乙酰胺基苯磺酰氯，对乙酰胺基苯磺酰氯和取代芳胺l的摩尔比为1:12，加毕后搅拌反应10min,撤掉冰浴，室温搅拌反应4h，加入蒸馏水，搅拌20min，析出固体，过滤，水洗滤饼三次，固体用10%氢氧化钠溶液溶解，过滤，滤液用18W盐酸溶液调pH34，析出固体，过滤，水洗滤饼三次，干燥得化合物3。将化合物3加入50mL圆底烧瓶中，加入浓度为5摩尔/升的氢氧化钠溶液20mL和甲醇12mL，7(TC搅拌反应3h，用浓度为2摩尔/升的盐酸溶液调pH为6，产生沉淀，过滤、干燥，乙醇/水重结晶，过滤、干燥，即得化合物4;B.将摩尔比为1:310的取代芳酸6和乙醋酐与5.0mL吡啶加到50mL圆底烧瓶屮，25'C条件下搅拌反应20h，向反应液中加入200mL乙醚或水，静置，析出白色沉淀，过滤，丙酮/环己垸重结晶，过滤、干燥，得中间体；将摩尔比为1:210的中间体和氯化亚砜加到装有T燥管、冷凝管的50mL圆底烧瓶中，油浴加热，70-85'C搅拌反应3-10h，于4(TC减压蒸除溶剂，即得酰氯5，加入lOtnL丙酮稀释备用；C.在装有干燥管、恒压滴液漏斗的100mL三颈瓶中加入4-(N-取代芳基-胺基)-磺胺基-l-苯胺4、10mL的干燥丙酮和吡啶，冰浴下缓慢滴加上述制备酰氯5，酰氯5和化合物4的摩尔比为1:12;酰氯5和吡啶的摩尔比为1:12的内酮溶液，约lh滴毕，搅拌反应lO:nin，撤去冰浴，室温搅拌反应15-30h，过滤，减压蒸除溶剂得油状物，加入80mL蒸馏水搅拌析出固体，过滤、干燥；粗品用硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，收集合并产物洗脱液，减压蒸除溶剂，向残留物中加入无水乙醚超声，析出固体，过滤、干燥得化合物7;将2.2mmo1化合物7加入50mL圆底烧瓶，加入4mL甲醇、4mL四氢呋喃和2mL浓盐酸，50-7(TC搅拌反应lh，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入30mL蒸馏水，搅拌析出固体，过滤、干燥，粗品用硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，收集合并产物洗脱液，减压蒸除溶剂，向残留物中加入无水乙醚超声，析出固体，过滤、干燥，丙酮/环己烷重结晶，过滤、干燥，得化合物8。优选的，步骤A所述的取代芳胺1为苯胺、间溴苯胺、对溴苯胺、对氟苯胺、对氣苯胺、对硝基苯胺、3，5-二甲基苯胺、临甲基苯胺、间乙酰基苯胺、对氯苄胺、对氟苄胺、对甲氧基苯胺、对乙氧基苯胺、对丁基苯胺、3，4-二氟苯胺、3，4-二甲基苯胺、3，4-二氯苯胺或2，3，4-三氟苯胺。优选的，歩骤A所述的对乙酰胺基苯磺酰氯和取代芳胺1的摩尔比为1:1.2。优选的，步骤B所述的取代芳酸为没食子酸。优选的，歩骤B所述的取代芳酸6和乙醋酐摩尔比为1:610。优选的，步骤B所述的反应温度为75'C—8(TC。优选的，歩骤C所述的酰氯5和化合物4的摩尔比为1:1.2。优选的，步骤C所述的酰氯5和吡啶的摩尔比为1:1。优选的，步骤C所述的反应温度为60°C。本发明的含氮多羟基芳香类化合物作为人免疫缺陷病毒整合酶抑制剂，用于制备抗艾滋病药物。本发明设计合成了一系列新型含磺胺基团和酰胺键的多羟基芳香类化合物，活性实验表明，该类化合物对HIV整合酶具有抑制作用。以下实验例仅用于说明本发明的技术效果，但所述的实验例不用于限制本发明。实验例化合物活性测定化合物对HIV-1整合酶的抑制活性测定方法,采用文献报道的方法进行，具体参见LifanZeng，XiaohuaJiang,TinoSanchez,efa/.NoveldimericaryldiketocontaininginhibitorsofHIV-1integrase:Effectsofthephenylsubstituentandthelinkerorientation[J].Bioorganic&MedicinalChemistry,2008，16:7777-7787,<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>上表测试数据表明，木发明的多羟基芳香类化合物具有明显的HIV-1整合酶抑制活性。具体实施例方式下面结合实施例进一歩描述本发明，以利更深入理解本发明及其优点和效果，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。实施例1.4-(N-取代苯基或节基-胺基)-磺胺基-l-苯胺4的制备将取代苯胺或节胺120.0mmo1和干燥吡啶(10mL，123.9mmol)加入装有干燥管的100mL三颈瓶中，冰浴条件下分批加入对乙酰胺基苯磺酰氯216.0mmo1，加毕后搅拌反应10min，撤掉冰浴，室温搅拌反应4h，加入蒸馏水(100mL)，搅拌20min，析出固体，过滤，水洗滤饼三次，固体用10%氢氧化钠溶液溶解，过滤，滤液用18%盐酸溶液调pH34，析出同体，过滤，水洗滤饼三次，干燥得化合物3，将化合物3加入50mL圆底烧瓶中，加入浓度为5摩尔/升的氢氧化钠溶液(20mL)和甲醇(12mL)，7(TC搅拌反应3h，用浓度为2摩尔/升的盐酸溶液调pH6，产生沉淀，过滤、干燥，乙醇/水重结晶，过滤、干燥，即得化合物4。4a:4-(N-苯基-胺基)-磺胺基-l-苯胺，淡黄棕色，收率79.1%，mp:197.2198.8°C，TLCRf=0.48(石油醚/乙酸乙酯，1:1,V/V)，MS:calcdforC12H12N206S(M+H)+249.30,Found249.3。4d:4-(N-邻甲基苯基-胺基)-磺胺基-l-苯胺，白色，收率75.0%，mp:153.0~155.0°C，TLCRf=0.68(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。4e:4-(N-间乙酰基苯基-胺基)-磺胺基-l-苯胺，白色，收率80.5%，mp:197.8198.7。C,TLCRf=0.29(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。实施例2.3，4，5-三乙酰没食子酰氯5的制备将摩尔比为1:310的没食子酸6和乙醋酐与5.0mL吡啶加到50mL圆底烧瓶中，25。C条件下搅拌反应20h，向反应液中加入200mL乙醚或水，静置，析出O色沉淀，过滤，内酮/环己烷重结晶，过滤、干燥，得中间体；将摩尔比为1:210的中间体和M化亚砜加到装有干燥管、冷凝管的50mL圆底烧瓶中，油浴加热，70-85。C搅拌反应3-10h，于40'C减压蒸除溶剂，即得化合物5，加入10mL丙酮稀释备用。实施例3.3，4，5-三乙酰氧基-N-(4-(N-取代苯胺或苄胺基磺酰)苯基)苯甲酰胺7的制备在装有干燥管、恒压滴液漏斗的100mL二颈瓶中加入4-(N-取代芳基-胺基)-磺胺基-1-苯胺4、10mL的干燥丙酮和吡啶，冰浴下缓慢滴加上述实施例2中制备酰氯5，酰氯5和化合物4的摩尔比为1:12;酰氯5和吡啶的摩尔比为1:12的丙酮溶液，约lh滴毕，搅拌反应10min,撤去冰浴，室温搅拌反应15-30h，过滤，减压蒸除溶剂得油状物，加入80mL蒸馏水搅拌析出固体，过滤、十燥；粗品用硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，收集合并产物洗脱液，减压蒸除溶剂，向残留物中加入无水乙醚超声，析出固体，过滤、干燥得化合物7;7a:3，4,5-三乙酰氧基-N-(4-(N-苯胺基磺酰)苯基)苯甲酰胺，白色固体，收率79.1%,mp:215.1217.3。C'TLCRf=0.56(石油醚/乙酸乙酯,1:1，V/V)。'H-NMR(DMSO-t/6)S:10.65(s,1H，CONH),10.22(s,1H,S02N]i)，7.88(d,/=8.4Hz，2H,Ar-H),7.80(s,2H，Ar陽H),7.75(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.23(t,/=7.8Hz,2H，Ar-H),7.09(d，J=7.8Hz,2H,Ar-H),7.02(t,,/=7.2Hz,1H,Ar-H)，2.34(s，3H，CJi3),2.32(s,6H,CH3).MS:calcdforC25H22N209S(M-l)+525.10,Found525.5.IR(KBr,cm-1):i)OH:3341.36;dnh:3294.47，3112.12;i)oo:1778.68，1762.49,1689.88;uc=c:1589.19,1531.64,1495.69;i)S=0:1326.81,1157.95;dc.0:1201.45;y=c.h:844.82,758.59.7d:3,4,5-三乙酰氧基-N-(4-(N-邻甲基苯胺基磺酰)苯基)苯甲酰胺，白色固体，收率84.0%,mp:201.4203.0。C，TLCRf=0.61(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。NMR(DMSO-漆)S:10.68(s,1H,CON￡[),9.50(s,1H,S02Ng),7.90(d,■/=9.0Hz,2H,Ar-H),7.82(s,2H,Ar-H),7.65(d,/=9.0Hz,2H，Ar-H)，7,12(m,3H，Ar-H),6.98(dd，■/=9.0Hz,J=3.0Hz,1H,Ar-H),2.35(s,3H，Cg3),2.33(s，6H,C￡b),2.02(s，3H,CH3).MS:calcdforC26H24N209S(M+1)+541.12，Found541.1.IR(KBr,cm"):uOH:3337.80;t)cm:2936.46;uc=0:1776.04,1687.54;i)ck;:1588.61,1531.71，1496.08;ds=0:1328.19,1196.03;uc.0:1235.57;y=c.h:845.53,754.37.7e:3，4,5-三乙酰氧基-N-(4-(N-间乙酰基苯胺基磺酰)苯基)苯甲酰胺，白色固体，收率73.2%，mp:239.7~241.1°C，TLCRf=0,56(石油醚Z乙酸乙酯，1:1，V/V)。！H-NMR(DMSO-^)5:11.23(s,1H,CONH)，10.70(s,1H,S02NH),8.14(d，J=9.0Hz，2H，Ar-H),7.94(s，■/=9.0Hz，2H，Ar-H),7.88(d,J=9.6Hz，2H,Ar陽H),7.79(s，2H,Ar墨H),7.31(d,■/=9.0Hz，2H,Ar-H),2.50(s，3H，Cfcb),2.34(s，9H,CH3).MS:calcdforC27H24N2O10S(M+l)+569.12,Found569.0.IR(KBr,cm.1):uOH:3372.49;i)则3080.01;dc=0:1779.88,1761.23,1681.86;i)oc:1596.75,1533.31,1514.32，1497.92;ds=0:1341.90，1193.62;uc-。1225.50,1210.89,1155.27;y=c-h:841.17,749.86.实施例4.N-(4-(N-取代苯胺或苄胺基磺酰)苯基)苯甲酰胺8的制备将2.2mmol实施例3中得到的化合物7加入50mL圆底烧瓶，加入4mL甲醇、4mL四氢呋喃和2mL浓盐酸，50-7(TC搅拌反应lh，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入30mL蒸馏水，搅拌析出固体，过滤、干燥，粗品用硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，收集合并产物洗脱液，减压蒸除溶剂，向残留物中加入无水乙醚超声，析出同体，过滤、T應，丙酮/环己烷重结晶，过滤、干燥，得化合物8。8a:N-(4-(N-苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，淡黄色固体，收率68.0%,mp:257.3~259.rC，TLCRf=0.43(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。！H-NMR(DMSO-^)S:10.22(s,1H,CO顺)，10.17(s,1H,S02卿，9.21(s,2H,Og),8.90(s,1H,OH),7.88(d,J=9,0Hz,2H,Ar國H),7.699.0Hz,2H,Ar-H),7.23(t,/=7.20Hz,2H,Ar-H)，7.09(d,/=9.0Hz,2H,Ar-H),7.02(t，2H'7.20Hz，Ar-H),6.92(s，2H，Ar匿H).MS:calcdforCI9HI6N206S(M+1广401.07,Found401.4.IR(KBr,cm.1):u0H:3444.79;uNH:3311.73，3222.61;vc=0:1667.96;k:1591.21，1518.26,1442.69;1^=0:1342.43，1159.67;uc_0:1313.09，1260.81，1214.68;>C—H:757.59,707.72.8b:N-(4-(N-对硝基苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，白色固体，收率52.3%，mp:256.1~257.5°C，TLCRf=0.28(石汕醚/乙酸乙酯，1:1,V/V)。'H-NMR(DMSO-^4)S:11.20(s,1H，CONg)，10.28(s,1H,S02Nli),9.22(s,2H,Og):8.91(s,1H,OH),8.4(d,./=9.0Hz,2H,Ar-H),7.94((!,■/=9.0Hz,2H,Ar-H),7.83(d,■/=8.40Hz,2H,Ar-H),7.31(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),6.93(s,2H,Ar-H).MS:calcdforC19H15N308S(M+1)+446.06,Found446.3.IR(KBr，cm.1):v0H:3431.20;uNH:3193.81;uc=0:1656.40;i)c=c:1597.41,1586.22,1496.84;i)N02:1524.80,1343.40;us=0:1149.71;化扁0:1240.82,1195.61，1182.13;>C-H:756.31.8c:n-(4-(n-3,5-二甲基苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，棕黄色固体，收率78.3%，mp:266.8267.7°C，TLCRf=0.35(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。^-NMR(DMSO-cfe)S:10.23(s,1H,CON出，10.05(s,1H,S02NH),9.21(s,2H,OH),8.90(s,1H，Og),7.89(d，J=8.4Hz,2H，Ar-H),7.70(d，J=9.0Hz，2H,Ar-H)，6.94(s，2H，Ar-H)，6.72(s,2H,Ar-H),6.64(s,1H，Ar-H),2.09(s,6H，Qi).MS:calcdforC21H20N2O6S(M+l)+429.10,Found429.5.IR(KBr，cm"):u。h:3339.34;ucm:2919.14;化=0:1661.65;i)C=c:1590.17,1519.36,1440.46;1^=0:1314.22，1146.64;x)C-0:1253.37,1226.94;y=c.h:755.38.8d:N-(4-(N-邻甲基苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，白色固体，收率69.7%，mp:263.9264.8°C，TLCRf=0.30(石油醚/乙酸乙酯，1:1,V/V〉。'H-NMR(固S0-4)5:10.25(s,1h,CO,,9.44(s,1H,S02NH)，9.22(s,2H,O出,8.91(s,1h，O出,7.90(d,J=9,0Hz,2H,Ar-H),7.59(d,/=8.4Hz,2H，Ar-H),7.13(dd,1H,■/=6.0Hz,J=3.0Hz,Ar-H)，7.10(m,2H，Ar-H),7.0(d,1H，■/=2.4IIz,Ar-H),6.96(s，2H，Ar-H),2.02(s,3H，CH3).MS:calcdforC20Hl8N2O6S(M+l)+415.09,Found415.5.IR(KBr,cm'):u0H:3449.51;uNH:3329.29,3231.72;uc=0:1665.62;dc=c:1591.26,1522.43,1442.05;\)S=0:1309.67,1152.55;uc.0:1257.98，1210.03;y=c-n:839.62，754.00.8e:N-(4-(N-间乙酰基苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，淡黄色固体，收率68.8%，mp:249.0250.0°C，TLCRf=0.55(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。！H-NMR(DMSO墨漆)5:10.44(s,1H，CONH),10.23(s，1H，S02NH)，9.20(s,2H,Og),9.0(s，1H,O出，7.89(d，J=8.4Hz，2H,Ar-H)，7.72(d,J=8.4Hz,2H,Ar-H),7.64(t,2H,J=7.8Hz,Ar-H),7.40(t,1H，J=7.8Hz，Ar-H)，7.36(d,1H,/=7.8Hz,Ar-H),6.93(s,2H,Ar-H),2,49(s,3H，CH3).MS:calcdforC21HlsN2O7S(M+l,443.08，Found443.3.IR(KBr,cm-1):i)0H:3513.50,3365.87;i)NH:3269.20,3148.89;1),;:2993.26，2914.54;i)C=0:1655.50,1624.48;vc=c:1592.34，1525.90，1501.73，1444.43;i)S=0:1346.64,1143.02;uc.0:1267.35,1228.77;7=C—H:793.57,711.82.8f:N-(4-(N-对氯苄胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，0色固体，收率52.1%，mp:217.2217.8°C，TLCRf=0.19(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。'H-NMR(DMSO-4)5:10.59(s，1H，CONg)，9.64(s，1H,OH),9.31(s,1H,Og),9.15(s,1H，Og),8.03(t,1H,J=6.6Hz，S02Nii)，7.87(t,J=8.4Hz，2H,Ar-H),7.77(t,J=8.4Hz，2H，Ar-H),7.26(n,6H,Ar-H)，3.95(d,2H，./=6.6Hz,CH3).MS:calcdforC20Hl7ClN2O6S(M+l)+449.05,Found449.2.IR(KBr，cm1):u0H:3553.90,3519.08;uNH:3318.34;uc=0:1671.22;uc=c:1591.76,1533.63,1510.29，1455.98;us=0:1321.46，1142.46;\>c.0:1299.01,1256.86,1207.48;y=c-H:701.21.8g:N-(4-(N-对氯苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，A色固体，收率58.9%，mp:273.5275.9°C，TLCRf=0.31(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。'II-NMR(DMSO-^4)5:10.28(s，III,CO,,10.24(s，1H，S02NH),9.21(s,2H，O岀，8.85(s，1H，O出，7.90(d,■/=9.0Hz,2H,Ar-H),7.69(d，J=9.0Hz,2H，Ar-H),7.30(d，9.0Hz,2H,Ar-H),7,10(d，J=9.0Hz,2H，Ar-H),6.94(s,2H,Ar-H).MS:calcdforC9H15C1N206S(M+1)+435.03，Found435.2.IR(KBr,cm"):u0H:3397.19;uNH:3156.01;uc=。1678.21;uc=c:1589.50,1537.67，1505.70,1446.78;ds=0:1326.60，1143.40;化管o:1306.79,1246.77,1209.73;y=c.h:721.44.8h:N-(4-(N-对乙氧基苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，白色固休，收率55.8%，mp:271.4~272.9°C，TLCRf=0.17(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。!H-NMR(DMSO-漆)5:10.22(s,1H,CONH),9.68(s,1H,S02NH),9.18(s,3H,OH),7.87(d，■/=9.0Hz，2H，Ar墨H)，7.60(d，J=9.0Hz,2H,Ar-II),6.95(m,4H,Ar-H)，6.78(d,/=9.0Hz,2H,Ar-H),3.91(q,■/=7.2Hz,2H,CH2),1.26(t,J=7.2Hz，3H,CH3).MS:calcdforC21H20N2O7S(M+l)+445.10,Found445.3.IR(KBr，cm.1):"OH:3400.03;u丽3186.03;uCH3:2983.01;uch2:2937.89;uc=0:1676.82;uc=c:1589.77，1509.67,1445.41;uso:1326.67，1144,63;uc—0:1253.28,1212.47;y=c-h:756.19.8i:N-(4-(N-对溴苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，白色固体，收率56.7%,mp:271.1273.3°C，TLCRf=0.30(石油醚/乙酸乙酯,1:1，V/V)。'H-NMR(DMSO-^)S:10.40(s，1H,CON￡[)，10.25(s，1H,S02Ng),9.21(s,3H,OH),7.90(d,/=9.0Hz,2H,Ar-H),7,70(d,J=9.0Hz，2H,Ar-H),7.42(d,J=9.0Hz，2H,Ar-H),7,05(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),6.94(s，2H,Ar-H).MS:calcdforCl9H15BrN206S(M+l)+480.98,Found481.0.IR(KBr,cm.1):uOH:3397.52;dnh:3157.91;uc=0:1676.87;uc=c:1589.25,1504.69，1445.40;i)so:1327.51，1143.64;uc.。1306.20，1246.77,1210.30;y=c-h:708.40.8j:N-(4-(N-对氟苄胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，黄色固体，收率58.3%，mp:225.4227.1°C，TLCRf=0.26(石油醚/乙酸乙酯，1:1,V/V)。'H-NMR(DMSO-^)S:10.26(s，1H,CON出，9.21(s,2H,OH),8.90(s,1H，OH)，8.04(s,1H,SO週)，7.95((!，/=9.0Hz，2H，Ar-H),7.74((!，■/=8,4Hz,2H，Ar-H),7.29(dd,J=7.8Hz，J=6.0Hz,2H，Ar-H),7.12(t,J=9.0Hz,2H，Ar-H),6.98(s,2H，Ar-H),3.95(s,2H,C歸.MS:calcdforC20H17FN2O6S(M+l)+433.08,Found433.3.IR(KBr,cm-1):i)NH:3269.41;1^2:2976.42;"c=0:1608.98;i)C=c:1591.15，1512.59，1445.86;i)sk):1325.20，1154.31;uc—0:1231.19;y=c—H:757.05.8k:N-(4-(N-间溴苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，白色固体，收率44.2%，mp:260.6'-261.3°C，TLCRf=0.33(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。！H-NMR(DMSO-^4)5:10.45(s,1H，CO,,10.26(s，1H，S02NH),9.12(s，2H,Og),8.91(s，1H,OH)，7.91(d,J=9.0Hz，2H，Ar-H),7.72(d,J=9.0Hz，2H，Ar-H),7.25(s，1H,Ar-H)，7.20(d,J=4.8Hz,2H，Ar-H)，7.12(m,1H,Ai'-H),6.94(s,2h,Ar-H).MS:calcdforC19H15BrN206S(M+l)+481.0,Found480.98.IR(KBr,cm.1):uOH:3376.08;化=0:1653.00;uc=c:1609.83,1590.78,1521.10,1473.20;dSK):1329.27，1153.64;vc.0:1257.32,1212.64;C.H:838.01,755.03.81:N-(4-(N-对氟苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，黄色固体，收率61.7%,mp:274.7~275.8°C，TLCRf=0.31(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。'II-NMR(DMSO陽^)S:10.24(s,1H，CON岀，10.13(s，1H，S02Nii),9.22(s，2H,O出，8.92(s,1h,O出,7.89(d,/=9.0Hz,2H,Ar-H),7.72(d，J=8.4Hz,2H，Ar邻，7.09(4■/=7.2Hz,4H,Ar-H),6.94(s,2H，Ar-H).MS:calcdforCi9Hl5FN2O6S(M+l)+419.06，Found419.2.IR(KBr，cm—1):uOH:3388.90;uc=0:1652.%;uc=c:1610.39:1590.27,1507.16,1444.29;us=o:1317.34,1153.40;化扁o:1209.12;>c-h:757.35.8m:N-(4-(N-对止:丁基苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，白色固体，收率73.4%，mp:260.5~261.4°C，TLCRf=0.57(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。'H-NMR(DMSO-^)S:10.22(s,1H,CONJi),10.02(s，1H'S02Nii)，9.22(s,2H，O出，8.91(s,1h,OH),7.88(d，J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.66(d，/=9.0Hz，2H，Ai-H)，7.04(d,J=7.8Hz，2H,Ar-II),6.98(d,■/=8.4Hz，2H，Ar-II),6.94(s,2H,Ar-H)，2.45(t,J=7.8Hz,2H,CJi),1.46(quintet,2H,C￡b),1.24(sextet,2H,CE2),0.85(t,/=7.2Hz，3H,C岀).MS:calcdforC23H24N206S(M+1)+457.14,Found457.3.IR(KBr,cm.1):uOH:3433.45;i)NH:3333.27，3223.55;化h:,:2954.15;化^:2927.03，2858.20;化=0:1667.19;dc=c:1592.20,1529.40,1512.43,1442.07;\)S=0:1341.85,1159.04;dc—0:1311.75,1263.80，1219,59;Y=c-H:760.55.8n:N-(4-(N-3,4-二氟苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，黄色固体，收率58.6%,mp:265.1266.7°C，TLCRf=0.31(石油醚/乙酸乙酯，1:1,V/V)。'H-NMR(DMSO-^)S:10.41(s,1H,CO卿，10.26(s,1H,S02NH)，9.22(s,2H,OH),8.91(s,III,OH),7.91(d,J=8.4Hz,2H，Ar-H),7.70(d,/=9.0Hz，2H，Ar-H),7.33(m，1H，Ar-H)，7.10(m,1H，Ar-H),6.94(s,2H,Ar-H)，6.89(d，J=8.4Hz,1H,Ar-H).MS:calcdforC19H14F2N206S(M+1)+437.05,Found437.1.IR(KBr,cm.1):uOH:3384.58;uc=0:1652.52;dc=c:1614.13,1590.56,1519.04，1445.08;us=0:1320.77,1162.37;uc-o:1252.83,1210.51;y=c-h:757.97.8o:N-(4-(N-3,4-甲氧基苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，白色固体，收率73.9%，mp:269.8271.7'C，TLCRf=0.23(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。'H-NMR(DMSO-^)S:10.22(s,1H，CONH),9.80(s,1H，S02NH)，9.21(s,2H，OH),8.90(s,1H，OH)，7.87(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.62(d,■/=9.0Hz，2H,Ar-H),6.96(m,4H,Ar-H),6.80(d,8.4Hz,2H,Ar-H),3.67(s,3H,eg).MS:calcdforC20H18N2O7S(M+l)+431.08,Found431.3.IR(KBr,cm.1):u0H:3512.95,3365.67;uNH:3269.09,3149.97;化=0:1656.12;i)c=c:1624.31,1591.57，1524.28,1444.13;a^。:1317.11,1143.35;uc-o:1267.10,1228.40;y=C-H:793.31.8p:N-(4-(N-3,4-二甲基苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，黄色固体，收率50.5%，mp:273.4~275.rC，TLCRf=0.31(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。'H-NMR(DMSO-&)&10.21(s,1H，CONg)，9.94(s,IH,S02NH),9.21(s,2H,OH),8.90(s,IH,Og),7.87(d,J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.67((!，■/=8.4Hz，2H,Ar-H)，6.96(d,7=8.4Hz,IH,Ar-H),6.94(s，2H，Ar-H),6.87(s,1H，Ar-H)，6.81(d,/=7.8Hz,IH,Ar-H)，2.10(s,6H,CH3).MS:calcdforC21H20N2O7S(M+l)+429.10，Found429.3.IR(KBr,cm"):"0H:3442.41;uNH:3254.22;uc=0:1659.33;dc=c:1590.35，1522.84，1443.73;us=0:1309.64，1152.17;uc—0:1254.57,1216.87;y=c-h:757.37.8q:N-(4-(N-2,3,4-三氟苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，白色固体，收率80.8%，mp:254.1255.5°C，TLCRf=0.41(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。'H-NMR(DMSO-漆)S:10.29(s，IH,CONH)，10.27(s,IH,SO週)，9.23(s,2H,O出，8.92(s,IH,O出，7.93(d，J=9.0Hz,2H,Ar-H),7.65(d,J=9.0Hz，2H，Ar-H),7.28(d,J=8.4Hz,IH,Ar-H)，7.01(d,J=7.2Hz，IH,Ar-H),6.97(s,2H,Ar-H).MS:calcdforC19H13F3N207S(M+1)+455.04,Found455.2.IR(KBr,cm-i):\)OH:3388.04;dc=0:1661.31;dc=c:1617.05,1590.26，1510.49;us=0:1335.16,1160.41;uC-0:1255.26,1231.65，1208.82;7=C.H:757.07.8r:N-(4-(N-3,4-二氯苯胺基磺酰基)苯基)没食子酰胺，黄色同体，收率60.4%，mp:259.4~261.2°C，TLCRf=0.38(石油醚/乙酸乙酯，1:1，V/V)。'H-NMR(DMSO陽^)S:10.61(s,III,CO卿，10.27(s,1H'S02NH),9.22(s，2H,O出，8.91(s,IH,OH),7.93(d,■/=9.0Hz，2H，Ar-H),7.73(d，/=9.0Hz，2H,Ar-H),7.51(d，J=9.0Hz,1H,Ar-H)，7.28(d，/=3.0Hz,1H，Ar-H),7.28(d,J=9.0Hz,J=2.4Hz，IH,Ar-H),6.94(s,2H,Ar-H).MS:calcdforC2lH14CI2N207S(lVf+ir468.99,Found469.0.IR(KBr,cm力uoh:3403.21;叱=0:1662.34;1590.43，1518.80，1472.34;化=0:1321.73，1159.18;uc-o:1222.24;Y=C-H:756.69。权利要求1.一种含氮多羟基芳香类化合物，结构如通式(I)所示通式(I)其中，R1为氢、甲基或氟；R2为氢、甲基、乙酰基、氟、氯或溴；R3为氢、甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或硝基；R4为氢、甲基、乙酰基、氟、氯或溴；n为0或1。2.如权利要求1所述的含氮多羟基芳香类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤A.将取代芳胺1和干燥吡啶加入装有干燥管的100mL三颈瓶中，冰浴条件下分批加入对乙酰胺基苯磺酰氯，对乙酰胺基苯磺酰氯和取代芳胺1的摩尔比为1:12，加毕后搅拌反应丄0min，撤掉冰浴，室温搅拌反应4h,加入蒸馏水，搅拌20min，析出固体，过滤，水洗滤饼三次，固体用10%氢氧化钠溶液溶解，过滤，滤液用18%盐酸溶液调pH3'l，析出固体，过滤，水洗滤饼三次，干燥得化合物3。将化合物3加入50mL圆底烧瓶中，加入浓度为5摩尔/升的氢氧化钠溶液20niL和甲醇12mL，70。C搅拌反应3h，用浓度为2摩尔/升的盐酸溶液调pH为6，产生沉淀，过滤、干燥，乙醇/水重结晶，过滤、干燥，即得化合物4;B.将摩尔比为1:310的取代芳酸6和乙醋酐与5.OmL吡啶加到50mL圆底烧瓶中，25。C条件下搅拌反应20h，向反应液中加入200mL乙醚或水，静置，析出白色沉淀，过滤，丙酮/环己烷重结晶，过滤、干燥，得中间体；将摩尔比为1:210的中间体和氯化亚砜加到装有干燥管、冷凝管的50mL圆底烧瓶中，油浴加热，70-85'C搅拌反应3-10h,于40'C减压蒸除溶剂，即得酰氯5，加入lOmL丙酮稀释备用；C.在装有十燥管、恒压滴液漏斗的100mL三颈瓶中加入4-(N-取代芳基-胺基)-磺胺基-1-苯胺4、10mL的干燥丙酮和吡啶，冰浴下缓慢滴加上述制备酰氯5，酰氯5和化合物4的摩尔比为1:12;酰氯5和吡啶的摩尔比为1:12的丙酮溶液，约lh滴毕，搅拌反应10min，撤去冰浴，室温搅拌反应15-30h，过滤，减压蒸除溶剂得油状物，加入80mL蒸馏水搅拌析出固体，过滤、干燥；粗品用硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，收集合并产物洗脱液，减压蒸除溶剂，向残留物中加入无水乙醚超声，析出固体，过滤、干燥得化合物7;将2.2mmo1化合物7加入50mL圆底烧瓶，加入4mL甲醇、4mL四氢呋喃和2mL浓盐酸，50-7(TC搅拌反应lh，优选反应温度为6(TC，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入30mL蒸馏水，搅拌析出固体，过滤、干燥，粗品用硅胶柱层析纯化，石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，收集合并产物洗脱液，减压蒸除溶剂，向残留物中加入无水乙醚超声，析出固体，过滤、干燥，丙酮/环己烷重结晶，过滤、干燥，得化合物8。3.如权利要求书2所述的含氮多羟基芳香类化合物的制备方法，其特征在于，步骤A所述的取代芳胺l为苯胺、间溴苯胺、对溴苯胺、对氟苯胺、对氯苯胺、对硝基苯胺、3,5-二甲基苯胺、临甲基苯胺、间乙酰基苯胺、对氯苄胺、对氟苄胺、对甲氧基苯胺、对乙氧基苯胺、对丁基苯胺、3,4-二氟苯胺、3，4-二甲基苯胺、3，4-二氯苯胺或2，3，4-三氟苯胺。4.如权利要求书2所述的含氮多羟基芳香类化合物的制备方法，其特征在于，步骤A所述的对乙酰胺基苯磺酰氯和取代芳胺1的摩尔比为1:1.2。5.如权利要求书2所述的含氮多羟基芳香类化合物的制备方法，其特征在于，步骤B所述的取代芳酸为没食子酸。6.如权利要求书2所述的含氮多羟基芳香类化合物的制备方法，其特征在于，步骤B所述的取代芳酸6和乙醋酐摩尔比为1:610。7.如权利要求书2所述的含氮多羟基芳香类化合物的制备方法，其特征在于，歩骤B所述的反应温度为75'C—8(TC。8.如权利要求书2所述的含氮多羟基芳香类化合物的制备方法，其特征在于，歩骤C所述的酰氯5和化合物4的摩尔比为1:1.2。9.如权利要求书2所述的含氮多羟基芳香类化合物的制备方法，其特征在于，步骤C所述的酰氯5和吡啶的摩尔比为1:1。10.权利要求1所述的含氮多羟基芳香类化合物在制备抗艾滋病药物中的应用。全文摘要本发明涉及一种结构如通式1所示的含氮多羟基芳香类化合物，其中，R₁为氢、甲基或氟；R₂为氢、甲基、乙酰基、氟、氯或溴；R₃为氢、甲基、丁基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴或硝基；R₄为氢、甲基、乙酰基、氟、氯或溴；n为0或1。本发明还涉及通式(I)含氮多羟基芳香类化合物的制备方法。该类化合物对HIV整合酶具有明显的抑制活性，用于制备抗艾滋病药物。n＝0，1。文档编号A61P31/18GK101429142SQ20081023861公开日2009年5月13日申请日期2008年12月17日优先权日2008年12月17日发明者川刘,朋王,谭艳梅,赵桂森,嫄钟申请人:山东大学