含甾体结构的前药及其高度分散制剂的制作方法

专利名称：含甾体结构的前药及其高度分散制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学和生物医药领域，特别涉及一种含甾体结构的前药，由该化合物
可以制备高度分散制剂。
背景技术：
前药(Prodrugs)是重要的一种药物发明方法技术，运用前药技术可以改变药物 的理化性质，改善药物在体内的吸收、分布、转运、代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度，增加药物的细胞摄取，提高对靶部位的作用选择性，去除或降低毒副作用，改善药物的 不良气味，药物缓控释等(B皿dagaard B. Design of prodrugs. Elsevier， Amsterdam, The Netherlands,1985)。 药物的生物膜渗透性除了和生物膜本身性质及药物分子量有关外，药物的物理化 学性质是主要影响因素。 一般认为，适当增加药物的脂溶性可以增强生物膜渗透性。人们 已经用合成脂溶性前药的方法来增加药物生物利用度和细胞摄取，并一般会提高药物在淋 巴系统和脑中的浓度。前药可以在细胞或组织内经过酶催化等作用释放出原药而发挥治 疗作用(YatvinMB， et al. Improved uptake and retention of lipophilic prodrug to improve treatment of HIV. AdvDrug Del Rev，1999，39 :165)。 脂质体(Liposomes)是一种由磷脂双分子层构成的泡囊(Vesicles)，是一种可 以在水溶液中高度分散的传递系统，可以作为很多种药物的载体。它的高度分散性使其在 体内具有耙向、缓释等效果，口服具有淋巴趋向性，较易携带药物穿越血脑屏障，容易通过 融合、内吞等途径进入细胞内(basic DD and P即ahadjopoulos D丄iposomes revisited. Science, 1995,267 :1275)。改良磷脂组成的脂质体还可有体内长循环、温度敏感、pH敏感、 磁靶向、主动靶向等功能。脂质体的局部(眼、鼻、皮肤)给药也有生物相容性好、促进药 物渗透的作用。脂质体还是生物化学和分子生物学研究领域中经常使用的一种转染试剂， 现在还是基因治疗的——禾中重要载体(Kikuchi H， et al. Gene delivery using liposome technology. J Control Release,1999，62 :269)。 脂质体泡囊的磷脂双分子层膜将内部包裹的水相和外部水相隔开，双分子层内呈 疏水性。药物根据其物理化学性质的不同分别包裹在内水相或膜中。 一般水溶性药物包裹 在脂质体内水相中；脂溶性药物包裹在脂质体膜层中。脂质体的制备是磷脂分子在水中自 组装的过程，内外水相的体积比有一定限度。这些因素决定了大部分水溶性药物的包裹率 较低(< 50% )，有时还会很低(5% )，并且包裹的药物有渗漏到外水相的可能，甚至在体 内外环境中很易渗漏。渗漏或没包裹的游离药物就无法获得脂质体高度分散特点，也失去 了脂质体体内靶向性等特点。如果脂溶性药物分子有合适的脂溶性基团(如脂肪链)，就可 插入到磷脂双分子层中，结合比较牢固，药物分子不容易脱掉，所以药物的脂质体包裹率较 高。因此为了增加某些极性药物在脂质体中的包裹率，人们往往先把极性药物制备成长脂 肪链的月旨溶性前药(Gulati M，et al丄ipophilic drug derivatives in liposomes. Int J Pharm， 1998， 165 :129)。它的脂质体制剂也同时具有了水溶液中高度分散和脂溶性前药易渗透进入细胞的特点(Tong P， et al. Pr印arationand in viro antiviral activity of liposomes of lipophilic esters of acyclovir.药学学报，1991， 27 :15)。
非离子表面活性剂泡囊(Niosomes)是指某些非离子表面活性剂(如司盘60)在 一定条件下在水中自组装成泡囊结构，类似脂质体。它同样可以作为药物载体，具有类似 脂质体的体内外特征。纳米粒(Nanoparticles) —般指是纳米级分散的固体粒子，高度分 散性使其作为药物载体有提高药物生物利用度、靶向性、黏附性等特点。固体脂质纳米粒 (SLN)采用人体相容的脂质材料作为主要辅料形成纳米粒，具有普通纳米粒的特点和生物 相容性好的特点。微乳(Microemulsions)是指粒径在lOOnm以下的乳滴组成的体系，可将 脂溶性药物包裹在乳滴中。微乳的高度分散性使其作为药物载体有提高药物生物利用度、 耙向性等特点。 综上所述，将药物制备成长脂肪链的脂溶性前药，并进一步制备成脂质体、非离子
表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳等高度分散的传递系统，有利于发挥药效。 联合用药由来已久，在临床治疗中占有重要地位。除了一些药物配伍禁忌情况，许
多疾病需要联合用药治疗，并可产生协同作用、縮短治疗期、减少单药副作用、减少耐药性
发生，特别是某些对人体损害较严重的疾病如心血管疾病、结核病、疟疾、艾滋病(AIDS)、癌
症等治疗通常采用联合用药(贾公孚，谢惠民主编.临床药物新用联用大全.北京人民卫
生出版社，1999)。 抗微生物感染疾病治疗中，繁殖期杀菌抗生素(如青霉素、头孢菌素)与静止期杀 菌抗生素(氨基糖苷)联用有协同作用，速效抑菌抗生素(如链霉素、四环素、红霉素)与 慢效抑菌剂(磺胺类)联用有相加作用。抗病毒药物马啉胍与抗组胺药联用，可增强前者 疗效，减轻副作用。阿昔洛韦和干扰素、阿糖酰苷、三氟胸苷、膦甲酸钠、氯甲阿糖胞苷、左旋 咪唑、糖皮质激素、酮康唑、两性霉素B、齐多夫定等联用有协同作用。金刚烷胺与噻嗪类药 物、抗生素联用，磺胺甲基异噁唑与甲氧苄氨嘧啶(TMP)联用(称复方新诺明)，利福平与 TMP联用，氨苄青霉素与TMP联用，氟哌酸与TMP联用等等，都有增效作用。另外，呋喃唑酮 与胰岛素联用可增强和延长胰岛素的降糖作用，它和安定联用可减少后者用量。利福平和 异烟肼联用可延缓结核杆菌耐药性的形成，提高疗效。利福平也可和链霉素联用。甲硝唑 与抗生素联用可增强抗感染范围和增强作用，提高疗效。由于某些细菌(如结核分枝杆菌) 易产生耐药性，联合用药在临床上已成为必须。 在抗寄生虫疾病治疗中，奎宁与四环素、甲氟喹、乙胺嘧啶、磺胺类联用可提高疟 疾根治率。乙胺嗪与卡巴胂联用可提高对丝虫病的效果。由于某些寄生虫(如疟原虫)易 产生耐药性，联合用药在临床上已成为必须。 在中枢神经系统疾病治疗中，咖啡因和吗啡联用可增强后者镇痛作用，并减缓后 者产生耐受性和依赖性。纳洛酮对美沙酮有解毒作用。氯氮平可治疗长期反应左旋多巴所 致慢性妄想综合征。左旋多巴与糖皮质激素联用可防止低血压。氯丙嗪可促进药物通过细 菌细胞膜。氯丙嗪可消除东莨菪碱的中枢兴奋作用。苯巴比妥可增强罂粟碱联用对于脑血 管痉挛性疾病，也能增强环磷酰胺作用。有的中枢神经药物往往带有强烈的副作用，必须使 用一些对抗这些副作用的药物才能坚持治疗。 对于外周神经系统药物，阿托品可拮抗新斯的明的毒蕈碱样作用，保留其烟碱样 作用，并可消除新斯的明所致腹痛。安定可拮抗莨菪类药物的中枢兴奋作用，用于莨菪类药
4物中毒治疗。心得安可拮抗阿托品所致心动过速。 在心血管疾病治疗中，阿司匹林和潘生丁、维拉帕米有协同抗血栓作用，阿司匹林与苯磺唑酮联用可降低心肌梗死发生率和死亡率。钙通道阻滞药与可乐定联用增强降压效果。卡托普利与钙通道阻滞药联用可更有效地发挥抗高血压作用。降压药和利尿药联用，可增强抗高血压效果。肼苯达嗪可减少心得安用量50%。利尿药与硝酸酯类联用治疗充血性心力衰竭，疗效显著。利多卡因与普罗帕酮联用可减小副作用。氯贝丁酯与新霉素联用有协同降脂作用，可用于治疗II型高血脂症。 对于解热镇痛药，吲哚美辛与阿米替林联用可增强镇痛效果，对晚期癌性顽固疼痛有效。吲哚美辛也能提高抗菌药的疗效。对乙酰氨基酚于金刚烷胺联用，退热作用加速。可待因也能增强对乙酰氨基酚的镇痛效果。 对于消化系统药物，西米替丁与潘生丁联用治疗带状疱疮，可提高疗效。安坦、苯海拉明可治疗甲氧氯普胺的锥体外系运动亢进。 对于癌症治疗，利血平、氯丙嗪可增强环磷酰胺的抗癌效果。干扰素的酶抑制作用可减少氟尿嘧啶的清除率，延长半衰期。甲酰四氢叶酸钙可防治甲氨蝶呤的毒性。左旋咪唑可增强顺铂抗癌作用。阿糖胞苷、长春新碱、博莱霉素与阿霉素联用可增强疗效。甲基苄肼、泼尼松与长春新碱联用可提高治疗淋巴肉瘤疗效。谷氨酸可降低长春新碱的毒性反应，也降低抗肿瘤效力。噻唑呋林于紫杉醇联用可增强抗肿瘤作用。抗癌药物复方制剂有商品名Eloxatin的制剂。癌症病人经过化疗和放疗，免疫力较低，往往需同时使用免疫增强剂，或使用抗菌药以防止和治疗感染。 对于利尿药物，氢氯噻嗪与降压药联用可增强降压效果，目前已有较多利尿药和
降压药的复方制剂上市。乙酰唑胺与抗癫痫药联用可协同抗癫痫效应。 对于激素类药物，氢噻嗪类药物可消除激素所致水肿。甲氨蝶呤与强的松联用治
疗激素依赖型哮喘有协同作用。西米替丁与强的松联用治疗带状疱疹有协同作用。 在临床治疗领域，联合用药是非常普遍的。医生往往根据患者情况，开出不同药物
组合的处方。参考临床治疗经验，目前也有大量的复方制剂被开发和销售。但目前几乎所
有的联合用药是采用不同药物的复方组合物，当这些复方组合药物进入体内后，不同药物
之间并没有彼此约束，一般只能依照各个药物本身动力学特征在体内分布。因此在很多情
况下联合用药的不同药物并不能在同一时刻到达同一部位(如靶细胞)并同时获得有效浓
度。在某些情况下，由于毒性较大的药物在某一部位分布较多，而抗毒性的药物在此部位分
布较少，所以不得不增加抗毒性药物的剂量。这样不仅造成大量资源浪费，还可能带来新的
副作用。 目前AIDS的治疗几乎全部采用高效抗逆转录病毒疗法(HAART)，或称"鸡尾酒"疗法，即两至三种抗HIV药物同时应用，以减少耐药性HIV产生，并产生协同作用增强药效(ParniakMA. HIV/AIDS after twenty-five years. Int J Biochem Cell Biol，2004，36 :1666 ;Sarafianos SG， etal.Designing anti—AIDS drugs targeting the majormechanism of HIV—1RT resistance to 皿cleosideanalog drugs. Int J Biochem CellBiol，2004，36 :1706)。目前市场上也有复方抗HIV药品出售，如商品名为双汰芝、Truvada、Epzicom、Kaletra的制剂。艾滋病患者由于免疫能力低下，也多同时伴发其它疾病，如单纯疱疹病毒(HSV)感染、细菌感染、结核杆菌感染、深部真菌感染、肿瘤。因此艾滋病患者往往同时服用大量抗其它疾病的药物。 艾滋病是现代社会的瘟疫。2004年全世界艾滋病毒(HIV)感染者为4千万，死亡300万，2005年新增感染者500万。官方统计结果显示我国现有HIV感染者约65万，其中艾滋病病人约7. 5万，2005年新发感染者约6 8万。现在我国正处于一个HIV感染快速增长阶段，疫情正在从高危人群向普通人群扩散。HIV感染的预防、控制和治疗已经刻不容缓。 巨噬细胞(Microphages)被证明是HIV体内转移的重要载体，是AIDS发病机制中的病毒源，病毒扩散的携带者，以及免疫功能的放大器(张兴权，范江主编.艾滋病毒感染与艾滋病.北京人民卫生出版社，1999 :109 ;Aquaro S， et al. Macrophages andHIV infection -therapeutical approaches toward this strategic virus reservoir.Antivir Res， 2002， 55 :209)。目前大部分抗HIV药物体内半衰期较短、细胞膜渗透性较差，临床上往往给药剂量大，给药次数频繁(Li X， Chan WK. Transport, metabolism andelimination mechanisms of anti_HIV agents. AdvDrug Del Rev，1999，39 :81)。 同时它们几乎都没有巨噬细胞分布特异性，难以在巨噬细胞内长时间保持有效浓度。因此亟需找到能靶向巨噬细胞并有控释效果的抗HIV药物传递系统。利用微粒在体内可天然靶向单核巨噬细胞系统(MPS)的特点，有人将抗HIV药物包裹于脂质体(DesormeauxA， Bergeron MG. Liposomes as drug delivery system :a strategic approach forthetreatment of HIV infection. J Drug Target. 1998 ;6(1) :1)或纟内米粒(Bender AR， etal. Efficiency ofNanoparticles as a carrier system for antiviral agents in humanimmunodeficiency virus-infectedhuman monocytes/macrophages invitro. AntimicrobAgent Chemother, 1996,40 :1467)。这些DDS虽然可耙向巨噬细胞，但它们对水溶性为主的抗HIV药物包裹率小、稳定性差、载药量有限。 目前抗HIV药物的给药方式(普通制剂口服或注射)，很难保证"鸡尾酒"疗法中的两种或多种药物同时到达靶细胞，并维持有效浓度，即实际上没有起到"复方"治疗的效果。因此如何将不同抗HIV药物同时输送到靶细胞特别是巨噬细胞的问题亟待解决。
二十一世纪的药剂学研究已进入一个新时代。以制备安全高效的药物制剂和获得理想药物传递为目的，药剂学研究将更多利用许多基础学科和相关药物学科的新技术，例如生物医药新材料、纳米技术、水凝胶、有机合成、药物设计、基因组和蛋白组学、细胞生物学、分子生物学、药代动力学，其中一个重要方向是在细胞水平、微观尺度(包括纳米尺度)以及分子尺度研究药物制剂，以及制剂在体内外与其它分子和生物体的相互作用，最终得到理想的药物传递系统(Drug delivery systems, DDS)。 药剂学中微粒制剂(包括纳米制剂)的研究有较长历史。微粒的高度分散性使其拥有超越普通制剂的优点，如剂量均一、黏附性、靶向性、控释性等。静注后微粒型DDS主要被单核巨噬细胞系统(MPS，包括肝脾肺)吞噬，具有天然靶向性，被称为靶向药物传递系统
(Targeted drug delivery systems, TDDS)(Torchilin VP. Drug targeting. Eur J PharmSci，2000， 11 :S81)。对微粒型DDS结构改造或添加一些功能型成分后，可相应地获得长循环效果，可在一定程度上避免MPS吞噬，而在血液中存留较长时间，以及获得对肿瘤、脑、肾等器官组织的靶向性；另外，也可能获得pH敏感性、温度敏感性、光敏感性、超声敏感性、辐射敏感性、磁靶向、主动靶向(受体介导)的效果。

发明内容
本发明公开了一种含甾体结构的前药，其特征是前药结构为D「R-D2或D「L「R-D2或D「L「R-L2-D2或D「L「R-R， _D2或D「L「R-R， _L2_D2 并且满足 (1)D!和D2是药物基团； (2)R和R'是甾体结构； (3)k和L2选自无机酰基、2 7个碳原子长度的脂肪基团、亲水性基团。
本发明中的含甾体结构的前药，其中的A和D2可相同，也可不同；其中的和L2可相同，也可不同。DpD2、L"l^和R或R'之间的连接方式没有限制，但优选的是D^D2、LpL2、R、R'之间以酯键或酰胺键连接。和L2在上述规定的基础上，无机酰基优选自磷酰基、膦酰基、硫酰基、焦磷酰基、三磷酰基、磺酰基、硼酰基；2 7个碳原子长度的脂肪基团优选自2 7个碳原子长度的脂肪酰基、2 7个碳原子长度的双羧基氨基酸酰基、2 7个碳原子长度的双胺基氨基酸胺基、2 7个碳原子长度的氨基酸、2 7个碳原子长度的羟基酸、2 7个碳原子长度的羟基胺，亲水性基团优选自聚乙二醇基、多糖基、聚氨基酸基，其中聚乙二醇基可表达为0CH2CH2 (0CH2CH2)n0，优选的是n的范围在2 50。 和L2也可以是这些基团的组合。更优选的和L2是磷酰基、膦酰基、硫酰基、2 7个碳原子长度的脂肪酰基、2 7个碳原子长度的双羧基氨基酸酰基、2 7个碳原子长度的氨基酸、2 7个碳原子长度的"-羟基酸、2 7个碳原子长度的"-羟基胺、2 7个碳原子长度的"-卤代胺、2 7个碳原子长度的"-卤代酸、2 7个碳原子长度的"-卤代醇、0CH2CH2 (0CH2CH2)n0基或这些基团的组合，其中0CH2CH2 (0CH2CH2)n0基的n的范围在2 50。对D工和D2的原型分子结构没有限制，优选的是D工和D2的原型分子结构中含有羟基、胺基、羧基或巯基。对于D工和^的原型分子的性质方面没有限制，优选的是极性分子药物，更优选的是偶极矩大于O. 5的极性分子药物，进一步优选的是偶极矩大于1的极性分子药物，更进一步优选的是偶极矩大于2的极性分子药物。对于D工和D2的原型分子的溶解度方面没有限制，优选的是D工和D2的原型分子在水中的溶解度大于0. 01mg/ml，更优选的是在水中的溶解度大于O. lmg/ml，进一步优选的是在水中的溶解度大于lmg/ml。这些溶解度数据一般是指室温范围(10 30°C)内测定的结果。 本发明中的含甾体结构的前药，其中D工和D2的原型分子可选自各种药物。适用于本发明的药物的分子量没有限制，可以是分子量大于10000的大分子药物，也可以是分子量小于1000的药物，优选分子量小于500的药物，更优选的是分子量小于300的药物。适用于本发明的药物类型没有限制，可选自中枢神经系统药物、外周神经系统药物、循环系统药物、消化系统药物、呼吸系统药物、内分泌系统药物、生殖系统药物、造血系统药物、免疫系统药物、泌尿系统药物(包括利尿药物)、抗癌药、解热镇痛药物、抗微生物药物、抗寄生虫病药物、降血糖药物、激素药物，优选的是中枢神经系统药物、循环系统药物、抗癌药、解热镇痛药物、抗微生物药物、抗寄生虫病药物、降血糖药物，更优选的是抗癌药、抗病毒药物、抗分枝杆菌药物、抗疟药。 适用于本发明的具体药物品种没有限制，只需符合上述含甾体结构的前药的结构要求。下面列举了一些可适用于本发明的不同种类药物，但本发明的范围并不限于此。
中枢神经系统药物可选自巴比妥类药、苯二氮卓类药、苯妥英钠、奋乃静、卡马西 平、异丙酚、丙戊酸钠、氟哌啶醇、氟西汀、舍曲林、氯伏胺、氟伏沙明、吗啡、阿扑吗啡、埃托 啡、二氢埃托啡、可待因、纳布啡、纳洛酮、喷他佐辛、地佐辛、曲马多、茶碱、苯丙胺、卩比硫醇、 莫达非尼、奥拉西坦、罗匹尼罗、溴隐亭、他利克索、卡麦角林、普拉克索、布地品、托卡朋、恩 他卡朋、佐匹克隆、唑吡坦、依托咪酯、扎来普隆、依地普仑、伐仑克林、列莫那班、因地普隆、 帕利瑞酮、羟丁酸、美金刚、阿坎酸钙、度洛西汀、艾司唑仑、丙氧芬、adrafinil。巴比妥类 药可选自巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥、海索巴比妥。苯二氮卓类药可选自氯氮卓、氯羟安 定、地西泮、奥沙西泮、替马西泮、劳拉西泮。 外周神经系统药物可选自阿托品、莨菪碱类药、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾 上腺素、多巴胺、麻黄碱、沙丁胺醇、西替利嗪、爱康宁。 循环系统药物可选自P-受体阻滞剂、f丐通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、钾通道阻滞 剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、NO供体药物、强心药、调血脂药、 抗血栓药。13 -受体阻滞剂可选自普萘洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、噻吗 洛尔、艾司洛尔、氟司洛尔、普拉洛尔、比索洛尔、醋丁洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、 拉贝洛尔、塞利洛尔、阿罗洛尔、贝凡洛尔。钠通道阻滞剂可选自奎尼丁、美西律、妥卡尼、普 罗帕酮。血管紧张素转化酶抑制剂可选自卡托普利、阿拉普利、依那普利、赖诺普利、培垛普 利、雷米普利、喹那普利、地拉普利、西拉普利、贝那普利、螺普利、群多普利、莫昔普利、咪达 普利、福辛普利。血管紧张素II受体拮抗剂可选自氯沙坦、依普沙坦、替米沙坦、缬沙坦。 调血脂药可选自洛伐他汀、美伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、烟酸、烟 醇、吉非罗齐、西立伐他汀。抗血栓药可选自阿司匹林、奥扎格雷、替罗非班、亭扎肝素、阿 加曲班。其它循环系统药物还可选自氯吡格雷、阿夫唑嗪、伐地那非、西地那非、它达拉非、 葛根素、雷诺嗪(ranolazine)、氨氯地平、尼莫地平、曲克芦丁、丁咯地尔、地尔硫卓、前列地 尔。 消化系统药物可选自法莫替丁、丙谷胺、米索前列酸、西沙必利、甲氧氯普胺、奥美 拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑。 抗癌药可选自氯脲霉素、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧
啶、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、环胞苷、氮杂胞苷、依诺他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀、甲氨
蝶呤、博来霉素、平阳霉素、培洛霉素、阿霉素、柔红霉素、表柔比星、佐柔比星、阿克拉霉素、
米托蒽醌、丝裂霉素、羟基喜树碱、紫杉醇、多烯紫杉醇、羟基脲、索雷弗尼、阿瓦斯丁、来曲
唑、伊马替尼(商品名Gleevec)、氟维司群、唑来膦酸、昂丹司琼、帕洛诺司琼、格拉司琼、吉
非替尼、硼替佐米、阿扎胞苷(erlotinib， 0SI-774)、达卡巴嗪、帕米膦酸。 解热镇痛药物可选自阿司匹林、水杨酸、对乙酰氨基酚、喷哚美辛、羟布宗、甲芬那
酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸、布洛芬、氟比洛芬、萘
普生、非诺洛芬、酮洛芬、瑞芬太尼。 抗微生物药物可选自青霉素类抗生素、头孢菌素类抗生素、13 -内酰胺酶抑制剂、 四环素类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素、氯霉素类抗生素、喹诺酮类药物、 抗分枝杆菌药物、磺胺类药物及抗菌增效剂、抗真菌药物、抗病毒药物。喹诺酮类药物可选 自吡哌酸、诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、司氟沙星、洛美沙星、帕 珠沙星、加替沙星。抗分枝杆菌药物可选自异烟肼、对氨基水杨酸、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利
8福平、链霉素、卡那霉素。磺胺类药物及抗菌增效剂可选自磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲 基异噁唑、甲氧苄氨嘧啶。抗真菌药物可选自制菌霉素、两性霉素B、环吡酮胺。抗病毒药 物可选自利巴韦林、喷昔洛韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、西多福韦、曲氟胸 苷、齐多夫定、阿糖腺苷、阿糖胞苷、拉米夫定、司他夫定、沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈 非那韦、扎那米韦、奥司他韦、金刚烷胺、羟基脲、恩曲他滨、咪喹莫特、扎那米韦、替拉那韦、 恩替卡韦、二咖啡酉先奎尼酸、atazanavir、 fos咖prenavir、 efavirenz、 pentafusideo
抗寄生虫病药物可选自驱肠虫药、抗血吸虫病药、抗症药，具体选自奎宁、奎尼丁、 辛可宁、辛可尼丁、甲氟奎、苯芴醇、青蒿酸、二氢青蒿素、青蒿琥酯、阿托伐醌、硝唑尼特、扑 灭司林。 降血糖药物可选自二甲双胍、格列波脲、阿卡波糖、米格列醇、胰淀素。 泌尿系统药物(包括利尿药)可选自依他尼酸、布美他尼、替尼酸、托特罗定、呋塞
米、solifenacin。 激素类药物可选自前列腺素、绒促性素、高血糖素、促甲状腺激素、左甲状腺素、促 黄体激素释放激素及其类似物、生长激素。 其它药物还包括二氢可待因、麦考酚酸、胱胺、氨溴索、阿魏酸、新鱼腥草素、大蒜 素、苦参素、乙胺硫脲、去甲斑蝥酸、炎琥宁、西替利嗪、利托君、亚胺培南、西司他丁、川芎 嗪、沙丁胺醇、氨苯蝶啶、孟鲁司特、阿仑磷酸、非索非那定。 本发明中的含甾体结构的前药，其中D工和D2的原型分子还可选自多肽和蛋白类 药物、寡核苷酸药物、基因类药物、多糖类药物。多肽和蛋白类药物可选自胰岛素及其衍 生物、降钙素、各种干扰素、各种白介素、促红细胞生成素、促肝细胞生长素、肝细胞生长因 子、肝细胞生成素(HPO)、肿瘤坏死因子、促黄体激素释放素、集落剌激因子(包括巨噬细 胞集落剌激因子、粒细胞巨噬细胞集落剌激因子、重组人粒细胞集落剌激因子等)、腺苷脱 氨酶、天冬酰胺酶、超氧化物岐化酶、降纤酶、组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶型的纤溶酶原 激活剂、水蛭素及其类似物、环孢素、曲普瑞林、亮丙瑞林、丙氨瑞林、布舍瑞林、高舍瑞林、 那法瑞林、谷胱甘肽、胸腺肽、神经肽、神经紧张肽(NT)、内啡肽与脑啡肽衍生物、血清胸腺 因子(FTS)、垂体腺苷酸环化酶激活肽、抗菌肽、奥曲肽、尿多酸肽、各种多肽抗原、恩弗韦 肽、西弗韦肽、脑利钠肽(Nesiritide)、齐考诺肽、伊莫单抗、英利昔单抗(infliximab)、 alemtuzumab、pegfilgrastim、abatac印t。寡核苷酸类药物可选自福米韦生、肽核酸、锁核 酸、siRNA。多糖类药物可选自肝素及其衍生物、软骨素、猪苓多糖、香菇多糖。
若D工和D2的原型分子结构中含有含氮杂环，优选的是核苷类似物，具体可选自阿 昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、 齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韦、去氧氟尿苷、阿 糖胞苷、阿扎胞苷。 所有适用于本发明的药物，它们可以相同药物基团形式位于含甾体结构的前药的 两端，也可根据给药或药物治疗需要，以不同药物基团形式位于含甾体结构的前药的两端。
本发明中的含甾体结构的前药中的R和R'，可以相同也可以不同，其原型分子的 结构在前述规定基础上也没有限制，主要为天然的、半合成及人工合成的甾体结构，可优选 自含有多个活泼基团的化合物，活泼基团可选自羧基、羟基、羰基、氨基、巯基、酰氯、双键、 三键等，优选的是二羧酸甾体化合物、二醇甾体化合物、二胺甾体化合物、同时含羧基和羟基的化合物、同时含羧基和羰基的化合物、同时含羟基和羰基的化合物。R和R'的原型分 子可选自结构为H00CRiC00H、 H0R20H、 H2NR3NH2、 H00CR40H、 H00CR5NH2、 H0R6NH2、 H00CR7C0CH3、 H0R8C0CH3的化合物，其中的& R8为甾体结构，优选的结构是活泼基团(羧基、羟基、氨基、 羰基)在甾体结构的两端。对R和R'的原型分子结构没有限制，只要能够制备得到如本发 明中的含甾体结构的前药结构即可。具体的R和R'的原型分子可选自胆酸、去氧胆酸、鹅 去氧胆酸、猪脱氧胆酸、熊去氧胆酸、石胆酸、雌二醇、炔雌醇、雌三醇、可的松、氢化可的松、 泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、曲安西龙、曲安奈德、布地奈德、地塞米松、倍他米松、哈西奈 德、炔诺酮、蟾蜍他灵、脱皮素等天然的、半合成和人工合成的具有上述活性基团的化合物， 以及上述甾体化合物的衍生物，优选的是胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪脱氧胆酸、熊去氧 胆酸、石胆酸，更优选的是胆酸、去氧胆酸、石胆酸。 如前所述，含甾体结构的前药中和L2选自无机酰基、2 7个碳原子长度的脂 肪基团、亲水性基团，也规定了优选的范围。在制备含甾体结构的前药过程中，引入连接基 !^和1^可涉及各种反应和反应原料(即1^和L2的原型分子)。反应原料可选自磷酸、膦 酸、硫酸、焦磷酸等无机酸以及它们的衍生物，包括磷酰氯、膦酰氯、硫酰氯、焦磷酰氯，还有 脂肪二酸、脂肪二酸酐、谷氨酸、天冬酸、赖氨酸、精氨酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基 己酸、7-氨基庚酸、3-羟基丙酸、4-羟基丁酸、5-羟基戊酸、6-羟基己酸、7-羟基庚酸、3-羟 基丙胺、4-羟基丁胺、5-羟基戊胺、6-羟基己胺、7-羟基庚胺、聚乙二醇(PEG)及其衍生物、 多糖、聚氨基酸，其中脂肪二酸可选自草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、2_甲基-2-丁 烯二酸、甲基丁二酸、羟基丁二酸、草乙酸(氧化琥珀酸)、酒石酸、戊二酸、己二酸、2， 2- 二 甲基戊二酸、庚二酸、邻苯二甲酸，更优选的是琥珀酸、马来酸、富马酸、谷氨酸、天冬酸。优 选的多糖、聚氨基酸的分子量在5000以下。 —般采用适当的某种反应就可将药物制备成含甾体结构的前药。适用于本发明的 反应类型不受限制，只要得到含甾体结构的前药就可以。具体反应类型可选自加成、重排、 酰化、水解、醇解、酯交换、氧化、还原、取代、环化、消除、縮合、聚合、烷基化、偶联、脱水等， 有时也需要引入保护基，然后脱保护，有时也需要活化某个基团。若原药物分子、R和R'的 原型分子、和L2的原型分子中没有合适的活泼基团，可通过某种反应先把某些活性基团 引入这些分子，如羟基、氨基、羧基、巯基、硝基、磷酰基、膦酰基、磺酰基、酰氯、N-羟基琥珀 酰亚胺等，也可在反应中直接获得这些基团。对于所设计的含甾体结构的前药分子，本领域 专业技术人员可参考相关文献方法和利用专业技术，就能设计合适的反应，将某种药物制 备成含甾体结构的前药。 由于一个含甾体结构的前药分子可携带两个药物基团(可相同也可不同)，所以 它在体内起到双重释药功能，即其两端药物基团水解出二个原药分子，而不象普通的单头 基前药只能水解出一个原药分子。如果两端药物相同，那么含甾体结构的前药为单载药双 倍量，易在作用部位获得药物高浓度和更长时间的释放。如果两端药物不同，那么含甾体结 构的前药在体内可在一个地点(如某个靶细胞内)发挥真正的"复方"给药(联合用药)功 能，也可称双载药和双释药。 得到本发明中的含甾体结构的前药后，还可以根据使用要求将其制备成盐。成盐 部位一般是在药物基团位置，盐的类型可选自钠盐、钾盐、*丐盐、镁盐、锌盐、各种铵盐、马来 酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、氨基酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸 二氢盐、磷酸氢二盐、盐酸盐、碘酸盐、溴酸盐、硼酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐，优选的是钠盐、钾 盐、各种铵盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、氨基酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸 盐、磷酸二氢盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐。制备含甾体结构的前药的盐的方法一般可以先 将含甾体结构的前药和相应的酸或碱分别溶于相同或不同的有机溶剂，再将它们的有机溶 剂溶液按照它们分子摩尔相等或几乎相等的比例混合，经过适当处理，最后将混合溶液挥 干，进行适当的纯化和分离，得到含甾体结构的前药的盐。 本发明的含甾体结构的前药可选择的范围非常广泛，后面所述的实施例只是极小 的一部分，实施例中的同系物和相同类型的药物制备得到的含甾体结构的前药都属于本发 明范围。 本发明中的含甾体结构的前药的给药剂型和给药途径也不受到限制，可以制备成
各种制剂形式，如片剂、胶囊、颗粒、滴丸、混悬剂、溶液剂、乳剂、凝胶、软膏、乳膏、栓剂、膜
齐U、涂膜齐U、气雾齐U、喷雾齐U、植入剂，当然也可以应用各种药剂学技术如固体分散、环糊精
包合、包衣、微囊、微球、微丸、乳化、缓释、控释、磁靶向等将其制备成各种剂型。 本发明还特别提供了一种高度分散的传递系统，其特征是它由本发明中的含甾体
结构的前药组成，选自脂质体、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳或自组装传递系统。 含甾体结构的前药具有脂溶性。如果含有合适的极性分子药物基团，含甾体结构
的前药就会具有两亲性，此时可称两亲前药。这些性质使含甾体结构的前药适合制备得到
高度分散的传递系统。这些高度分散的传递系统，可选自脂质体、非离子表面活性剂泡囊、
纳米粒、微乳或自组装传递系统。如前所述，高度分散的传递系统是药物传递领域最好的形
式之一，具有剂量均一、靶向性、黏附性、缓释性等特点。 本发明中的含甾体结构的前药或其盐带有脂溶性较强的甾体结构，并可能具有两 亲性，可以将它们方便地制备成上述高度分散的传递系统。这些高度分散的传递系统可以 水性混悬液的形式存在，也可以通过冷冻干燥、喷雾干燥等工艺制备成固体形式，加水或水 溶液后形成水混悬液。这些含有含甾体结构的前药的高度分散传递系统的粒子平均直径一 般小于1微米，优选的是小于0. 5微米，更优选的是小于0. 2微米。含甾体结构的前药的高 度分散的传递系统的制备方法可以参考相关文献方法和专业技术(New RRC ed丄iposome : a practical即proach. Oxford :Oxford University Press, 1990 ;Uchegbu IF and Vyas SP. Non_ionic surfactantbased vesicles(niosomes) in drug delivery. Int J Pharm， 1998，172 :33 ;Cavalli R， et al.Sterilizationand freeze-drying of drug-free and drug-loaded solid lipid nanoparticles. Int J Pharm， 1997， 148 :47;陆彬，张正全.用 三角相图法研究药用微乳的形成条件.药学学报，2001，36:58;陆彬主编.药物新剂型与 新技术.北京人民卫生出版社，1998)。 制备含甾体结构的前药脂质体的方法可选自薄膜分散法、反相蒸发法、注入法、冷 冻熔融法、复乳法、冷冻干燥法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法、钙融合法、加压 挤出法。 一般地，如果采用薄膜分散法制备脂质体，可以将含甾体结构的前药与磷脂、胆固 醇等脂质体材料共同溶于有机溶剂，盛入烧瓶中，减压旋转蒸发，得到一层薄膜，然后加入 水或适当缓冲液，进行振荡和超声，直至形成均匀的混悬液。如果超声时间延长，可减小脂 质体粒径，可能得到纳米脂质体。如果采用反相蒸发法制备脂质体，可以将含甾体结构的前
11药与磷脂等材料共同溶于有机溶剂，加入水或缓冲液，高速搅拌或超声制备成乳剂，然后减 压旋转蒸发，得到凝胶态物质，然后加入水或适当缓冲液或不加，继续减压旋转蒸发，直至 形成均匀的脂质体混悬液。脂质体混悬液还可以选择适当处方并在适当条件下进行冷冻干 燥或喷雾干燥，形成固体粉末状，这样可以保证制剂的稳定性，临用前加入水溶液振摇即可 得到脂质体混悬液。运用类似的技术可以获得含甾体结构的前药的非离子表面活性剂泡 囊。 纳米粒根据材料可分为聚合物纳米粒和固体脂质纳米粒(SLN)。含甾体结构的前 药聚合物纳米粒的制备方法可选自乳化聚合法、天然高分子法、液中干燥法、自动乳化溶剂 扩散法。固体脂质纳米粒(SLN)较适合于本发明中的含甾体结构的前药。含甾体结构的前 药SLN的制备方法可选自高压乳匀法、溶剂乳化法、微乳法。高压乳匀法操作过程一般是将 含甾体结构的前药与常温下为固态的脂质，如磷脂、脂肪酸、甘油酯，共同加热熔融，然后加 入水或适当缓冲液，在加热情况下在高压乳匀机上循环乳化多次，形成纳米分散的乳滴，迅 速冷却，使之固化，即得到含甾体结构的前药SLN。含甾体结构的前药纳米粒混悬液还可以 选择适当处方并在适当条件下进行冷冻干燥或喷雾干燥，形成固体粉末状，这样可以保证 制剂的稳定性，临用前加入水溶液振摇即可得到纳米粒混悬液。 含甾体结构的前药微乳的制备可以参考常见的处方，一般包括药物、乳化剂、助乳 化剂、助溶剂、油相、水相。 一般在选择合适的处方后，即可容易地形成微乳。如果选择合适 的处方，一般包括药物、乳化剂、助乳化剂、助溶剂、油相，还可以形成含甾体结构的前药自 微乳化系统。后者在加入适量水或水溶液后，可以自行分散成微乳。 上述含甾体结构的前药高度分散的传递系统，包括脂质体、非离子表面活性剂泡 囊、纳米粒、微乳，如果含有特殊材料，可以获得长循环性、pH敏感性、温度敏感性、光敏感 性、超声敏感性、辐射敏感性、磁靶向、主动靶向等效果。 除了上述可以方便地得到的含甾体结构的前药的高度分散的传递系统外，本发明 人还出乎意料地发现由于本发明中的含甾体结构的前药的特殊物理化学性质，特别是具有 两亲性时(此时可称为两亲前药)，由它自身或加入适量添加剂后在水中可以发生分子自 组装，形成高度分散的自组装传递系统。当含甾体结构的前药在水中根据分子结构特征可 能发生分子自组装形成高度分散的有序聚集体，例如单分子层、单分子层弯曲得到的泡囊 和单分子层叠加得到的纳米粒形式。有时为了帮助含甾体结构的前药进行分子自组装或改 善系统性质，需加入一定量的添加剂。本发明首次设计并制备了由本发明中的含甾体结构 的前药组成或加入适量添加剂的高度分散的自组装传递系统。 本发明中的由含甾体结构的前药组成的高度分散的自组装传递系统的制备方法 和脂质体等高度分散系统的制备方法类似。通常是将含甾体结构的前药溶于某种有机溶 剂，根据需要可以加入适当添加剂，然后进行分散。具体制备方法可选自薄膜分散法、反相 蒸发法、注入法、复乳法等。在某些情况下，添加剂不是必需的，此时传递系统全部由含甾体 结构的前药组成。在某些情况下，单独用含甾体结构的前药不能形成很好的高度分散粒子， 或需要调节自组装传递系统的某些物理化学性质，此时需要加入适当添加剂，帮助其形成 有序结构或改善系统性质。是否需要加入添加剂根据含甾体结构的前药的物理化学性质和 所要达到的目标决定， 一般可以通过预实验来推断。 本发明中的高度分散的自组装传递系统中含甾体结构的前药占全部组成成分的分子摩尔比例为50 100%，优选的是70 100%，更优选的是85 100%，其余成分为添 加剂。添加剂可以选自脂质分子、表面活性剂。脂质分子又可选自脂肪酸、脂肪醇、脂肪胺、 胆固醇。脂肪酸包括单羧基脂肪酸和双羧基脂肪酸(脂肪二酸)；脂肪醇也包括单羟基脂 肪醇和双羟基脂肪醇(脂肪二醇)；脂肪胺也包括单胺基脂肪胺和双胺基脂肪胺(脂肪二 胺)；它们的脂肪链可为6 32个碳原子长度。表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、阳离 子表面活性剂、两性表面活性剂、非离子表面活性剂、天然表面活性剂，优选自胆酸盐、去氧 胆酸盐、磷脂、多元醇酯类表面活性剂、聚氧乙烯类表面活性剂、聚乙二醇脂质衍生物、多糖 脂质衍生物、聚氨基酸脂质衍生物、胆固醇琥珀酸单酯、双头基两亲分子表面活性剂。磷脂 包括合成磷脂、半合成磷脂、天然磷脂。合成磷脂又包括修饰的磷脂如聚乙二醇衍生化的磷 脂、连接单克隆抗体的磷脂。多元醇酯类表面活性剂优选的是失水山梨醇脂肪酸酯，具体如 司盘60、司盘40、司盘20。聚氧乙烯类表面活性剂优选的是聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物 (也称泊洛沙姆)，聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪醇醚，具体如泊洛沙姆P188、吐温80、吐温60、 吐温40、吐温20、苄泽35、苄泽58。 含甾体结构的前药的高度分散的传递系统包括自组装传递系统，如果含甾体结构 的前药分子本身含有、传递系统处方组成中具有或传递系统表面吸附有高度亲水的分子或 分子片断，便可在体外环境或体内环境形成亲水性保护层，进而阻滞粒子间的聚合或在体 内阻滞调理化作用而获得长循环效果。常用的亲水性分子或分子片断是聚乙二醇(PEG)、多 糖、聚氨基酸。在本发明中可以采用添加聚乙二醇衍生化的磷脂、聚氧乙烯类表面活性剂、 聚乙二醇脂质衍生物、多糖脂质衍生物、聚氨基酸脂质衍生物、聚乙二醇型双头基两亲分子 等材料的方法制备得到表面亲水的含甾体结构的前药的高度分散的传递系统包括其自组 装传递系统。 上述制备含甾体结构的前药的高度分散的传递系统的方法不经改变或经过稍微 调整后，都可适用于含甾体结构的前药的盐。
具体实施例方式
实施例1.单磷ffi石胆酸双阿昔洛韦酯
o<formula>formula see original document page 13</formula> 本品是石胆酸两端羟基、羧基分别与单磷酰阿昔洛韦的磷酰氯基、阿昔 洛韦的羟基连接，英文名phosphoryl-lithocholyl di-acyclovir，简称PU)A， 标 准 名 2_[(2_amino_6_oxo_l，6_dihydro_9H_purin_9_y1)methoxy]ethy1 (3， 5)_3_{[{2_[(2_amino_6_oxo_l， 6_dihydro_9H_purin_9_y1)methoxy] }(hydroxy)phosphoryl]oxy}cholan-24-oate，中文全称为2_[ (2_氨基_6_氧_1， 6_ 二氢_9H_嘌 呤-9-基)甲氧]乙基(3，5)-3-{[{2-[(2-氨基-6-氧-1，6-二氢-冊-嘌呤-9-基)甲 氧]乙氧基}(羟基)磷酰基]氧}去氧胆酸-24-酸酯，分子式为C4。H5^A。P，分子量871。 取石胆酸(7. 532g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入琼斯试剂(lOml，O. 02mol)， 反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，饱和 碳酸氢钠溶液洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去氢石胆酸 (DHL，C24H3903)。丄H NMR数据:0. 63、0. 81、0. 91(9H，3CH3) ， 1. 38、 1. 51、 1. 64、 1. 82、 1. 84(10H， 5CHCH2CH2) ， 1. 04 (1H， CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 35 (1H， CH2CHCH)， 1. 38 (1H， CH2CHCH) ， 1. 48 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 60 (1H， CCHCH) ， 1. 82 (2H， CHCH2) ， 1. 95 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 4. 46 (IH， CH2CHCH2) ， 6. 86 (1H， C00H)，丽:374. 5，元素分析值 C(76. 89% ) ， H(IO. 18% ) ， 0(12. 93% )，理论值C(76. 96% ) ， H(IO. 23% ) ， 0(12. 81% )。
阿昔洛韦(4. 5g，0. 02mol)、去氢石胆酸(7. 49g，0. 02mol)、三乙胺(2. 8ml，
0. 02mol)、氯甲酸异丁酯(i-Bu0C0Cl，20ml，0. 03mol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺 (DMF)，充入氮气，密闭，-15t:反应30min后，室温放置lh，反应液过滤，减压浓縮，二氯甲 烷稀释后，1 %盐酸洗涤，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体阿昔洛韦去氢 石胆酸酉旨(DHLA， C32H47N505)。力NMR数据0. 63、0. 81、0. 91 (9H， 3CH3) ， 1. 38、 1. 51、 1. 64、
1. 82、 1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2) ， 1. 04 (IH， CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH)， 1. 35 (IH， CH2CHCH) ， 1. 38 (IH， CH2CHCH) ， 1. 48 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 60 (IH， CCHCH) ， 1. 82 (2H， CHCH2) ，1.95 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 4. 46 (IH， CH2CHCH2) ， 5. 35 (2H， NCH20)， 6. 64(2H， CONHC) ，7. 76(1H， NCHN) ， 10. 59(1H， CONHC)，丽581. 7，元素分析值C(66. 04% )， H(8. 17% )， N(12.01% )， 0(13. 78% )，理论值C(66. 07 % ) ， H(8. 14 % ) ， N(12. 04 % )， 0(13. 75% )。 取DHLA(O. 5817g， 1,1)，四氢硼钠(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室温 反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体加入蒸馏水得白色混悬液，乙酸乙酯萃 取，收集乙酸乙酯层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体阿昔洛韦石胆酸酯(LA)，丽583.7， 元素分析值C(65. 88% )， H(8. 50% )， N(12.01% )， 0(13. 63% )，理论值C(65. 84 % )， H(8. 46% ) ， N(12. 00% ) ， 0(13. 70% )。 取P0C13(2. 2ml) ， LA(O. 5837g， 1,1)，加20ml 二氯甲烷，冰浴反应2h，得到阿 昔洛韦石胆酸磷酰氯(ALP)。取阿昔洛韦(0. 225g， 1,1) ， 0. 4ml Et3N，加二氯甲烷20ml 和ACP的二氯甲烷溶液，室温反应过夜，过滤，减压除去大部分溶剂，水洗涤多次，有机相 蒸干得半固体，经硅胶柱分离纯化得到PLDA。 TLC显示一个斑点。^ NMR数据。^ NMR 数据:0. 61、0. 82、0. 94(9H，3CH3) ， 1. 36、 1. 50、 1. 64、 1. 80、 1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2) ， 1. 02(1H， CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 25 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 32 (IH， CH2CHCH) ， 1. 38 (IH， CH2CHCH)， 1. 46 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 59 (IH， CCHCH) ，1.81 (2H， CHCH2) ， 1. 96 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 4. 46 (IH， CH2CHCH2) ， 5. 32 (2H， NCH20) ， 6. 63 (2H， CONHC) ， 7. 75 (IH， NCHN) ， 10. 61 (IH， CONHC)，丽870. 9，元素分析值C(55. 13 % ) ， H(6. 81 % ) ， N(16. 06 % ) ， 0(18. 40 % )， P(3. 56% )，理论值C(55. 16% ) ， H(6. 83% ) ， N(16. 08% ) ， 0(18. 37% ) ， P(3. 56% )。
单磷酰石胆酸双阿昔洛韦酯(PLDA)也可以制备成碱式盐，如它的钠盐 (PLDA-Na)，分子式C40H58N10010PNa。取PLDA(O. 871g， 1,1)溶于5ml氯仿，加入含1,1
14NaOH的甲醇溶液，振摇超声，减压挥干溶剂，甲醇重结晶，得到PLDA-Na。 TLC显示一个斑点。 其它碱盐如钾盐、f丐盐、镁盐制备方法相近。PLDA也可以制备成酸式盐，如它的乙酸盐，分子 式C44H63N10012P。取PLDA(O. 871g， 1,1)溶于5ml氯仿，加入含lmmol乙酸的丙酮溶液，振 摇超声，减压挥干溶齐U，异丙醇重结晶，得到(Vle具。(^P。 TLC显示一个斑点。PLDA的其它 酸式盐如甲酸盐、草酸盐、马来酸盐制备方法与乙酸盐相近。 与PLDA结构相似的分子，如改变间隔基或药物基团它们的合成步骤与之相近。其
中药物基团阿昔洛韦上同时有活泼的氨基和羟基，在合成过程中需对氨基进行保护，将药
物基团换为其它核苷类似物，如更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、病毒唑、索利夫
定、利巴韦林、阿糖腺苷、拉米夫定、齐多夫定、去羟肌苷、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西
多福韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用类似的合成方法。对于某
些含甾体结构的前药还可以制备成盐。 輔慰扁,歸應剖各制旨<formula>formula see original document page 15</formula> 本品是石胆酸两端羟基、羧基分别与单苯基膦酰阿昔洛韦的膦酰苯基、阿 昔洛韦的羟基连接，英文名phosphonyl-lithocholyl di-acyclovir，简称PNLDA， 标 准 名 2_[(2_amino_6_oxo_l，6_dihydro_9H_purin_9_yl)methoxy]ethyl (3， 5)_3_{[{2_[(2_amino_6_oxo_l， 6_dihydro_9H_purin_9_yl)methoxy]ethoxy} (hydroxy) phosphino]oxy}cholan-24-oate，中文全称为2_[ (2-氨基-6-氧-1， 6- 二氢-9H-嘌 呤-9-基)甲氧]乙基(3，5)-3-{[{2-[(2-氨基-6-氧-1，6-二氢-冊-嘌呤-9-基)甲 氧]乙氧基}(羟基)膦基]氧}去氧胆酸-24-酸酯，分子式为C4。Hs^。09P，分子量855。 取石胆酸(7. 532g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入琼斯试剂(lOml，O. 02mol)， 反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，饱和 碳酸氢钠溶液洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去氢石胆酸 (DHL, C24H3903)。丽:374. 5，元素分析值C(76. 89 % ) ， H(IO. 18 % ) ， 0(12. 93 % )，理论值 C(76. 96% ) ， H(10. 23% ) ， 0(12. 81% )。 阿昔洛韦(4. 5g，0. 02mol)、去氢石胆酸(7. 49g，0. 02mol)、三乙胺(2. 8ml， 0. 02mol)、氯甲酸异丁酯(i-Bu0C0Cl，20ml，0. 03mol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺 (DMF)，充入氮气，密闭，-15t:反应30min后，室温放置lh，反应液过滤，减压浓縮，二氯甲烷 稀释后，1 %盐酸洗涤，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体阿昔洛韦去氢石 胆酸酯(DHLA， C32H47N505)。丽581. 7，元素分析值C(66. 04% ) ， H(8. 17% ) ， N(12. 01% )， 0(13. 78% )，理论值C(66. 07% )，H(8. 14% )，N(12.04% )，0(13. 75% )。
取DHLA(O. 5817g， 1,1)，四氢硼钠(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室温 反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体加入蒸馏水得白色混悬液，乙酸乙酯萃 取，收集乙酸乙酯层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体阿昔洛韦石胆酸酯(LA)，丽583.7， 元素分析值C(65. 88% )， H(8. 50% )， N(12.01% )， 0(13. 63% )，理论值C(65. 84 % )， H(8. 46% ) ， N(12. 00% ) ， 0(13. 70% )。 取二苯基膦(DPP，O. 2ml ， 1,1) ， LA(O. 5837g， 1,1) ， 5ml妣啶室温反应12h，得 到单苯基膦酰阿昔洛韦石胆酸酯(ALPB)。取阿昔洛韦(0.225g，lmmol)，5ml吡啶，加入到 上述反应溶液中，室温反应过夜，减压挥干溶剂后溶于20ml 二氯甲烷，0. 05M柠檬酸溶液洗 涤多次，有机相蒸干得半固体，经硅胶柱分离纯化得到PNLDA。 TLC显示一个斑点。力NMR 数据:0. 62、0. 78、0. 92 (9H， 3CH3) ， 1. 34、 1. 48、 1. 64、 1. 78、 1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2) ， 1. 02 (1H， CHCHCH2) ， 1. 12 (2H， CCH2CH2) ， 1. 25 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 33 (1H， CH2CHCH) ， 1. 37 (IH， CH2CHCH)， 1. 49 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 59 (1H， CCHCH) ，1.81 (2H， CHCH2) ， 1. 96 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 4. 36 (IH， CH2CHCH2) ， 5. 32 (2H， NCH20) ， 6. 63 (2H， C0NHC) ， 7. 76 (1H， NCHN) ， 10. 59 (IH， CONHC)，丽854. 9，元素分析值C(56. 17 % ) ， H(6. 99 % ) ， N(16. 35 % ) ， 0(16. 86 % )， P(3. 62% )，理论值C(56. 19% ) ， H(6. 96% ) ， N(16. 38% ) ， 0(16. 84% ) ， P(3. 62% )。
单膦酰石胆酸双阿昔洛韦酯(PNLDA)也可以制备成酸式盐，如它的乙酸盐，分子 式(V^N^OnPo取PNLDA (0. 855g， lmmol)溶于5ml氯仿，加入含lmmol乙酸的丙酮溶液，振 摇超声，减压挥干溶剂，异丙醇重结晶，得到C^He^。0nP。 TLC显示一个斑点。PNLDA的其它 酸式盐如甲酸盐、草酸盐、马来酸盐制备方法与乙酸盐相近。 与PNLDA结构相似的分子，如改变间隔基或药物基团它们的合成步骤与之相近。 其中药物基团阿昔洛韦上同时有活泼的氨基和羟基，在合成过程中需对氨基进行保护。将 药物基团换为其它核苷类似物，如更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、病毒唑、索利 夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、拉米夫定、齐多夫定、去羟肌苷、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、 西多福韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用类似的合成方法。对于 某些含甾体结构的前药还可以制备成盐
实施例3.单磷ffi石胆酸双纳洛酮酯
<formula>formula see original document page 16</formula> 本品是石胆酸两端羟基、羧基分别与单磷酰纳洛酮的磷酰氯基、纳洛酮 的羟基连接，英文名phosphoryl-lithocholyl di-naloxone，简称PLDN，标准名 (5)_17_allyl_14_hydroxy_6_oxo_4， 5_epoxymorphirmn_3_y1(3，5)_3_{[{[(5，9，13，14)_17_allyl_14_hydroxy_6_oxo_4， 5_epoxymorphinan_3_y1]oxy} (hydroxy) phosphoryl] oxy} cholan-24_oate，中文全称为(5) -17-烯丙基-14-羟基_6_氧_4， 5_环 氧左吗南_3-基(3， 5) -3- {[ {[ (5， 9， 13， 14) -17-烯丙基-14-羟基-6-氧-4， 5-环氧左吗 南-3_基]氧}(羟基)邻酰基]氧}去氧胆酸-24-酸酯，分子式为C62H79N2012P，分子量 1075.3。取石胆酸(7. 532g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入琼斯试剂(lOml， 0. 02mol)，反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀 释后，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去 氢石胆酸(亂，C24H3903)。丽374. 5，元素分析值C(76. 89% )， H(10. 18% )，0(12. 93% )， 理论值C(76. 96% )，H(IO. 23% )，0(12.81% )。 纳洛酮(6. 5474g，0. 02mol)、去氢石胆酸(22. 47g， 0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比 啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二环己基碳二亚胺(DCC，4. 944g， ，0. 024mol)，加入100ml N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶 剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，蒸馏水洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥， 减压蒸干溶剂，得白色固体纳洛酮去氢石胆酸酯(DHLN， C43H57N06)。丽683. 9，元素分析 值C(75. 50% )， H(8.41% )， N(2. 03% )， 0(14. 07% )，理论值C(75. 52% )， H(8. 40% )， N(2. 05% ) ， 0(14. 04% )。 取DHLN(O. 6839g， 1,1)，四氢硼钠(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，加20ml乙醇，室温 反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体加入蒸馏水得白色混悬液，乙酸乙酯 萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体纳洛酮石胆酸酯(LN)，丽685.9， 元素分析值C(75. 26 % )， H(8. 69% )， N(2.01% )， 0(13. 59% )，理论值C(75. 29 % )， H(8. 67% ) ， N(2. 04% ) ， 0(14. 00% )。 取P0C13(2. 2ml) ， LN(O. 6859g， lmmol)，加20ml 二氯甲烷，冰浴反应2h，得到纳洛 酮石胆酸酯磷酰氯(NLP)。取纳洛酮(0.3274g，lmmo1)， 0.4ml Et3N，加二氯甲烷20ml和 NLP的二氯甲烷溶液，室温反应过夜，过滤，减压除去大部分溶剂，水洗涤多次，有机相蒸 干得半固体，经硅胶柱分离纯化得到PLDN。 TLC显示一个斑点。^ NMR数据0. 63、0. 81、
0. 91 (9H， 3CH3) ， 1. 38、 1. 51、 1. 64、 1. 82、 1. 84 (10H， 5CHCH2CH2) ， 1. 04 (IH， CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 35 (IH， CH2CHCH) ， 1. 38 (IH， CH2CHCH) ， 1. 48 (IH， CH2CHCH2)，
1. 60 (1H， CCHCH) ， 1. 82 (2H， CHCH2) ， 1. 95 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 4. 46 (IH， CH2CHCH2) ，5. 03、5. 73 (2H， CHCH) ，6. 67、6. 74(2H， CHCH) ， 7. 37(1H，20H)，丽1075. 3，元素分 析值C(69. 22% ) ，H(7. 39% ) ，N(16. 64% ) ，0(17. 85% ) ，P(2. 90% )，理论值C(69. 25% )， H(7. 41% ) ， N(2. 61% ) ， 0(17. 86% ) ， P(2. 88% )。 单磷酰石胆酸双纳洛酮酯(PLDN)也可以制备成碱式盐，如它的钠盐(PLDN-Na)，
分子式C62H78N2012PNa。取PLDN(l. 0753g， 1,1)溶于5ml氯仿，力口入含1,1 NaOH的甲醇
溶液，振摇超声，减压挥干溶剂，甲醇重结晶，得到PLDN-Na。 TLC显示一个斑点。其它碱盐
如钾盐、^盐、镁盐制备方法相近。 实施例4.单fl粦ffi石胆酸双纳洛酮酯<formula>formula see original document page 18</formula> 本品是石胆酸两端羟基、羧基分别与单苯基膦酰纳洛酮的膦酰苯基、纳洛 酮的羟基连接，英文名phosphonyl-lithocholyl di-naloxone，简称PNLDN，标准名 (5)_17_allyl_14_hydroxy_6_oxo_4， 5_epoxymorphinan_3_yl(3， 5)_3_{[{[(5， 9，13， 14)_17_allyl_14_hydroxy_6_oxo_4， 5_epoxymorphinan_3_yl]oxy} (oxido)phosphino] oxy} cholan-24-oate，中文全称为(5) -17-烯丙基-14-羟基_6_氧_4， 5_环氧左吗 南-3-基(3，5)-3-{[{[(5，9，13，14)-17-烯丙基-14-羟基-6-氧-4，5-环氧左吗南-3-基] 氧}(羟基)邻酰基]氧}(环氧)膦基]氧}去氧胆酸-24-酸酯，分子式为C62H79N20nP，分子 量1059. 3。取石胆酸(7. 532g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入琼斯试剂(10ml， 0. 02mol)，反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀 释后，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去 氢石胆酸(亂，C24H3903)。丽374. 5，元素分析值C(76. 89% )， H(10. 18% )，0(12. 93% )， 理论值C(76. 96% )，H(IO. 23% )，0(12.81% )。 纳洛酮(6. 5474g，0. 02mol)、去氢石胆酸(22. 47g， 0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比 啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二环己基碳二亚胺(DCC，4. 944g， ，0. 024mol)，加入100ml N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶 剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，蒸馏水洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥， 减压蒸干溶剂，得白色固体纳洛酮去氢石胆酸酯(DHLN， C43H57N06)。丽683. 9，元素分析 值C(75. 50% )， H(8.41% )， N(2. 03% )， 0(14. 07% )，理论值C(75. 52% )， H(8. 40% )， N(2. 05% ) ， 0(14. 04% )。 取DHLN(O. 6839g， 1,1)，四氢硼钠(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，加20ml乙醇，室温 反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体加入蒸馏水得白色混悬液，乙酸乙酯 萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体纳洛酮石胆酸酯(LN)，丽685.9， 元素分析值C(75. 26 % )， H(8. 69% )， N(2.01% )， 0(13. 59% )，理论值C(75. 29 % )， H(8. 67% ) ， N(2. 04% ) ， 0(14. 00% )。 取二苯基膦(DPP，O. 2ml ， 1,1) ， LN(O. 6859g， 1,1) ， 5ml妣啶室温反应12h，得 到单苯基膦酰纳洛酮石胆酸酯(NLPB)。取纳洛酮(0.3274g，lmmol)，5ml吡啶，加入到上 述反应溶液中，室温反应过夜，减压挥干溶剂后溶于20ml 二氯甲烷，0. 05M柠檬酸溶液洗 涤多次，有机相蒸干得半固体，经硅胶柱分离纯化得到PNLDN。 TLC显示一个斑点。^ NMR
18数据:0. 63、0. 81、0. 91(9H，3CH3) ， 1. 38、 1. 51、 1. 64、 1. 82、 1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2) ， 1. 04(1H， CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 35 (IH， CH2CHCH) ， 1. 38 (IH， CH2CHCH)， 1. 48 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 60 (1H， CCHCH) ，1.82 (2H， CHCH2) ，1.95 (2H， CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2)，4. 46(1H， CH2CHCH2) ， 5. 03、5. 73 (2H， CHCH) ， 6. 67、6. 74 (2H， CHCH) ， 7. 37(1H，20H)， 丽1059. 3，元素分析值C(70. 32% ) ，H(7. 51% ) ，N(2. 66% ) ，0(16. 59% ) ，P(2. 91% )，理 论值C(70. 30% )，H(7. 52% )，N(2. 64% )，0(16.61% )，P(2. 92% )。
輔你l 5.對森酉先魏扁絲鮮魏M髓
o 本品是去氧胆酸两端羟基、羧基分别与单磷酰齐多夫定的磷酰氯基、去羟肌苷的
羟基连接，英文名zidovudine-phosphoryl-deoxycholyl didanosine，简称ZPCD，标准 名l_(3_azido_2， 3_dideoxy_5_0_仏ydroxy[((3， 5，12)_12_hydroxy_24_oxo_24_{[ (2S， 5R)_5_(6_oxo_l， 6_diydro_9H_purin_9_y1)tetrahydrofuran_2_yl]methoxy} cholan_3_yl)oxy](oxido)phosphino}_L_erythro_pentofuranosyl)_5_methylpyrimi dine-2，4(lH，3H)-dione，中文全称为1_(3-叠氮基-2， 3- 二去氧-5-0-{羟基[((3， 5， 12) -12-羟基-24-氧-24- {[ (2S， 5R) -5- (6-氧_1 ， 6- 二氢-9H-嘌呤_9_基)四氢呋 喃_2-基]甲氧基}去氧胆酸-3-基)氧]磷酰基} -L-赤-戊呋喃基)-5-甲基嘧啶-2， 4(1H，3H)-二酮，分子式为(:441162&012 ，分子量940。取去氧胆酸(7. 84g，0. 02mol)，加入 100ml丙酮，4。C冰水浴加入琼斯试剂(lOml，O. 02mol)，反应2h，反应液减压蒸发除去大部 分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无色，收集二 氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去氢去氧胆酸(DHC，C24H3604)。丽388. 5，元素分 析值C(74. 18% ) ，H(9. 36% ) ，0(16. 46% )，理论值C(74. 19% ) ，H(9. 34% ) ，0(16. 47% )。
去羟肌苷(4. 72g，0.02mol)、去氢去氧胆酸(23. 28g，0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比 啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二环己基碳二亚胺(DCC，4. 944g， ，0. 024mol)，加入100ml N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶剂， 剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，蒸馏水洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压 蒸干溶剂，得白色固体去羟肌苷去氢去氧胆酸酯(DHCD， C34H46N406)。丽606.8，元素分析 值C(67. 28% )， H(7. 63% )， N(9. 25% )， 0(15. 83% )，理论值C(67. 30% )， H(7. 64% )， N(9. 23% ) ， 0(15. 82% )。取DHCD(O. 6068g， 1,1)，四氢硼钠(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室温
19反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体加入蒸馏水得白色混悬液，乙酸乙酯 萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去羟肌苷去氧胆酸酯(CD)，丽 610. 8，元素分析值C(66. 85% ) ，H(8. 27% ) ，N(9. 19% ) ，0(15. 69% )，理论值C(66. 86% )， H(8. 25% ) ， N(9. 17% ) ， 0(15. 72% )。 取P0Cl3(2.2ml)， CD(0. 6108g， lmmol)，加20ml 二氯甲烷，冰浴反应2h，得到去 羟肌苷去氧胆酸酯磷酰氯(DCP)。取齐多夫定(0.2672g，lmmo1)， 0.4ml Et3N，加二氯甲烷 20ml和DCP的二氯甲烷溶液，室温反应过夜，过滤，减压除去大部分溶剂，水洗涤多次，有机 相蒸干得半固体，经硅胶柱分离纯化得到ZPCD。 TLC显示一个斑点。^ NMR数据0.62 2. 22 (H-deoxycholic acid) ， 2. 24 2. 28 (4H， CHCH2CH) ， 2. 4 2. 5 (4H， CHCH2C) ， 3. 51 (IH， CHOH) ， 3. 74 (1H， CHC) ， 3. 82 (IH， CHCH2) ， 3. 85 (IH， CHCH2) ， 4. 28 4. 03 (2H， CHCH20)， 4. 32 4. 34 (2H， CHCH20) ， 5. 18 (1H， NCH) ， 6. 19 (1H， NCH) ， 7. 44 (1H， NCHC) ， 7. 54 (1H， NCHC)， 9. 26(1H， NH)，9. 30(1H， NH)，丽940，元素分析值C(56. 25% ) ， H(6. 66% ) ， N(13. 43% )， 0(20. 39% )， P(3. 27% )，理论值C(56. 22 % ) ， H(6. 65 % ) ， N(13.41% )， 0(20. 42 % )， P(3. 30% )。 与ZPCD结构相似的分子，如改变间隔基或药物基团，它们的合成步骤与之相近。
将药物基团换为其它核苷类似物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、
病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、拉米夫定、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西多福
韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用类似的合成方法。 輔艇對森酉先魏扁誠鮮絲鮮酉旨<formula>formula see original document page 20</formula> 本品是去氧胆酸两端羟基、羧基分别与单磷酰齐多夫定的磷酰氯基、去羟肌苷 的羟基连接，英文名l咖ivudine-phosphoryl-deoxycholyl zidovudine,简称LPCZ，标 准名5 ' -0-((3，5，12)-3-{[{[(2S，5R)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-l(2H)-yl)-l， 3_oxathiolan_2_yl]methoxy}(hydroxy)phosphoryl]oxy}_12_hydroxy_24_oxocholan -24-yl)-3' -azido-3' -deoxythymidine，中文全称为5 ' -0-((3，5，12)-3-{[{[(2S， 5R)-5-(4-氨基-2-氧基嘧啶-l(2H)-基)-l，3-氧硫-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰 基]氧}_12-羟基-24-氧基去氧胆酸-24-基)-3'-叠氮基_3' _脱氧胸苷，分子式 为C犯H6^(^PS，分子量933。取去氧胆酸(7. 84g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴 加入琼斯试剂(lOml，O. 02mol)，反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入 分液漏斗，二氯甲烷稀释后，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压 蒸干溶剂，得白色固体去氢去氧胆酸(DHC， C24H3604)。丽388.5，元素分析值C(74. 18% )，H(9. 36% )，0(16. 46% )，理论值C(74. 19% )， H(9. 34% )，0(16. 47% )。
齐多夫定(5. 34g，0. 02mol)、去氢去氧胆酸(23. 28g，0. 06mol) 、4- 二甲基氨基吡 啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二环己基碳二亚胺(DCC， 4. 944g， ， 0. 024mol)，加入100ml N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶剂， 剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，蒸馏水洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压 蒸干溶剂，得白色固体齐多夫定去氢去氧胆酸酯(DHCZ， C34H47N507)。丽637.8，元素分析 值"64.01% )， H(7. 46% )， N(IO. 99% )， 0(17. 58% )，理论值C(64. 03% )， H(7. 43% )， N(IO. 98% ) ， 0(17. 56% )。 取DHCZ(O. 6378g， 1,1)，四氢硼钠(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室温 反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体加入蒸馏水得白色混悬液，乙酸乙酯萃 取，收集乙酸乙酯层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去羟肌苷去氧胆酸酯(CZ)，丽642， 元素分析值C(63. 62% )， H(8. 04% )， N(IO. 90 % ) ， 0(17. 46% )，理论值C(63. 63 % )， H(8. 01% ) ， N(IO. 91% ) ， 0(17. 45% )。 取P0C13(2. 2ml) ， CZ(O. 642g， 1,1)，加20ml 二氯甲烷，冰浴反应2h，得到齐多 夫定去氧胆酸酯磷酰氯(ZCP)。取拉米夫定(0.2292g，lmmo1)，0.4ml E^N，加二氯甲烷 20ml和ZCP的二氯甲烷溶液，室温反应过夜，过滤，减压除去大部分溶剂，水洗涤多次，有机 相蒸干得半固体，经硅胶柱分离纯化得到LPCZ。 TLC显示一个斑点。^ NMR数据0.62 2. 22 (H-deoxycholic acid) ， 1. 95 (3H， CH3) ， 2. 31 (2H， CH20) ， 3. 22 (2H， CH2S) ， ， 4. 30 (2H， CH20) ， 5. 35 (1H， 0CHS) ， 5. 92 (1H， NCH) ， 6. 17 (1H， NCHO) ， 6. 62 (3H， NH2， 20H) ， 7. 46 (IH， NCHC) ，8. 02(1H， CHCH) ， 10. 62(1H， C0NHC0)，丽:933，元素分析值C(54. 05% ) ， H(6. 61 % )， N(12. 04% )， 0(20. 59 % )， P(3. 29 % ) ， S(3. 42 % )，理论值C(54. 07 % ) ， H(6. 59 % )， N(12. 01% ) ， 0(20. 58% ) ， P(3. 32% ) ， S(3. 44% )。 与LPCZ结构相似的分子，如改变间隔基或药物基团，它们的合成步骤与之相近。
将药物基团换为其它核苷类似物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、
病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、去羟肌苷、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西多福
韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用类似的合成方法。 实施例7.单瞵ffi去氧胆酸齐多夫定拉米夫定酯<formula>formula see original document page 21</formula> 本品是去氧胆酸两端羟基、羧基分别与单苯基膦酰齐多夫定的膦酰苯基、去 羟肌苷的羟基连接，英文名zidovudine-phosphonyl-deoxycholyl lamivudine，简称 ZPCL，标准名l-{5-0-[[((3，5，12)-24-{[(2R，5S)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-l(2H)_yl)_1， 3_oxathiolan_2_yl]methoxy}_12_hydroxy_24_oxocholan_3_yl)oxy] (oxido) phosphino]_3_azido_2， 3_dideoxy_ P _L_erythro_pentofuranosyl}_5_methylpyrimidin e_2， 4 (1H， 3H) -dione，中文全称为1_ {5_0_[ [ ((3， 5， 12) -24- {[ (2R， 5S) -5- (4-氨基-2-氧 基-1 (2H) -yl) -1 ， 3-氧硫-2-基]甲氧基} -12-羟基-24-氧基去氧胆酸_3_基)氧](环 氧)膦基]-3-叠氮基-2， 3- 二去氧-13 -L-赤-戊呋喃} -5-甲基嘧啶-2， 4 (1H， 3H) - 二酮， 分子式为C42H61N80nPS，分子量917。取去氧胆酸(7. 84g， 0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰 水浴加入琼斯试剂(lOml，O. 02mol)，反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体 倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减 压蒸干溶剂，得白色固体去氢去氧胆酸(DHC，CMH3e0》。丽388.5，元素分析值C(74. 18%)， H(9. 36% )，0(16. 46% )，理论值C(74. 19% )， H(9. 34% )，0(16. 47% )。
拉米夫定(4. 584g，0. 02mol)、去氢去氧胆酸(23. 28g， 0. 06mol) 、4-二甲基氨基 卩比啶(DMAP，O. 488g，4mmo1) 、二环己基碳二亚胺(DCC， 4. 944g， ， 0. 024mol)，加入100ml N， N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶剂， 剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，蒸馏水洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压 蒸干溶剂，得白色固体拉米夫定去氢去氧胆酸酯(DHCL， C32H45N306S)。丽599.8，元素分析 值C(64. 07% )， H(7. 58% )， N(7. 03% )， 0(15. 98% )， S(5. 34% )，理论值C(64. 08% )， H(7. 56% ) ， N(7. 01% ) ， 0(16. 01% ) ， S(5. 35% )。 取DHCL(O. 5998g， 1,1)，四氢硼钠(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室温 反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体加入蒸馏水得白色混悬液，乙酸乙酯
萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去羟肌苷去氧胆酸酯(CL)，丽
603. 8，元素分析值C(63. 67% )，H(8. 15% )，N(6. 99% )，0(15. 87% )，S(5. 32% )，理论值 C(63. 65% ) ， H(8. 18% ) ， N(6. 96% ) ， 0(15. 90% ) ， S(5. 31% )。 取二苯基膦(DPP，O. 2ml， lmmol) ， CL (0. 6038g， lmmol) ， 5ml妣啶室温反应12h，得 到单苯基膦酰拉米夫定去氧胆酸酯(LCPNB)。取齐多夫定(0.267g，lmmol)，5ml吡啶，加入 到上述反应溶液中，室温反应过夜，减压挥干溶剂后溶于20ml 二氯甲烷，0. 05M柠檬酸溶液 洗涤多次，有机相蒸干得半固体，经硅胶柱分离纯化得到PNLDN。 TLC显示一个斑点。^ NMR 数据:0. 62 2. 22 (H-deoxycholic acid) ， 1. 95 (3H， CH3) ， 2. 31 (2H， CH20) ， 3. 22 (2H， CH2S)，， 4. 30 (2H， CH20) ， 5. 35 (1H， 0CHS) ， 5. 92 (1H， NCH) ， 6. 17 (1H， NCH0) ， 6. 62 (3H， NH2， 20H)， 7. 46(1H， NCHC)，8. 02(1H， CHCH) ， 10. 62(1H， C0NHC0)，丽917，元素分析值C(55. 03 % )， H(6. 68 % ) ， N(12. 25 % ) ， 0(20. 21 % ) ， P(3. 36 % ) ， S(3. 47 % )，理论值C(55. 01 % )， H(6. 70% ) ， N(12. 22% ) ， 0(19. 19% ) ， P(3. 38% ) ， S(3. 50% )。 与ZPCL结构相似的分子，如改变间隔基或药物基团，它们的合成步骤与之相近。
将药物基团换为其它核苷类似物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、
病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、去羟肌苷、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西多福
韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用类似的合成方法。 实施例8.单磷酰双石胆酸双司他夫定酯
本品是双石胆酸酯两端羟基、羧基分别与单磷酰司他夫定的磷酰氯基、司他夫定的羟基连接，英文名phosphoryl-di-lithocholyl di-stavudine，简称PDLDS，标准名(3， 5)_24_{[(2S， 5R)_5_(5_methyl_2， 4_dioxo_3， 4-dihydropyrimidin-1(2H)_yl)_2，5_dihydrofuran_2_yl]methoxy}_24_oxocholan_3_yl(3，5)_3_[(hydroxy{[(2R，5S)_5_(5_methyl_2，4_dioxo_3，4_dihydropyrimidin_l(2H)_yl)_2，5_dihydrofuran_2_yl]methoxy}phosphoryl)oxy]cholan_24_oate， 中文全禾尔为 (3，5) -24- {[ (2S， 5R) -5- (5-甲基-2， 4- 二氧-3， 4- 二氢嘧啶-1 (2H) _基)_2， 5- 二氢呋喃_2-基]甲氧基} -24-氧基去氧胆酸-3-基(3， 5) -3-[(羟基{[ (2R， 5S) -5- (5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-l(2H)-基)-2，5-二氢呋喃-2-基]甲氧基}磷酰基)氧]去氧胆酸-24-酸酯，分子式为C68H99N4014P，分子量1227. 5。取石胆酸(7. 532g， 0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入琼斯试剂(lOml，O. 02mol)，反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去氢石胆酸(DHL，C24H3903)。丽374. 5，元素分析值C(76. 89% ) ，H(IO. 18% ) ，0(12. 93% )，理论值C(76. 96% ) ，H(IO. 23% ) ，0(12. 81% )。
司他夫定(4. 484g，0. 02mol)、去氢石胆酸(22. 47g，0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二环己基碳二亚胺(DCC，4. 944g， ，0. 024mol)，加入100ml N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，蒸馏水洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体司他夫定去氢石胆酸酯(DHLS, C34H5。N206)。丽582.7，元素分析值C(70. 05% )， H(8.61% )， N(4. 85% )， 0(14. 49% )，理论值C(70. 07% )， H(8. 65% )，N(4.81% )，0(14. 47% )。 去氢石胆酸(7. 49g，0. 02mol)、司他夫定去氢石胆酸酯(DHLS, 11. 654g，0. 02mol) 、4- 二甲基氨基妣啶(DMAP， 0. 488g， 4,1) 、 二环己基碳二亚胺(DCC， 4. 944g，，0.024mol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，蒸馏水洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体司他夫定双去氢石胆酸酯(DDHLS，C58H86N208)。丽939. 3，元素分析值C(74. 18% ) ， H(9. 25% ) ， N(2. 96% ) ， 0(13.60% )，理论值C(74. 16% ) ， H(9. 23% ) ， N(2. 98% ) ， 0(13. 63% )。
23
取DDHLS(O. 9413g， 1,1)，四氢硼钠(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，加20ml乙醇，室温反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体加入蒸馏水得白色混悬液，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体司他夫定双石胆酸酯(DLS)，丽:941. 3，元素分析值C (74. 02 % ) ， H (9. 45 % ) ， N (2. 96 % ) ， 0 (13. 57 % )，理论值C (74. 00 % )，H(9. 42% ) ， N(2. 98% ) ， 0(13. 60% )。 取P0Cl3(2.2ml)， DLS(0. 941g， lmmol)，加20ml 二氯甲烷，冰浴反应2h，得到司他夫定双石胆酸酯磷酰氯(PDLS)。取司他夫定(0.2242g， 1,1)，0.4ml Et3N，加二氯甲烷20ml和PDLS的二氯甲烷溶液，室温反应过夜，过滤，减压除去大部分溶剂，水洗涤多次，有机相蒸干得半固体，经硅胶柱分离纯化得到PDLDS。 TLC显示一个斑点。^ NMR数据:0. 63、0. 81、0. 91 (9H，3CH3) ， 1. 38、1. 51、1. 64、1. 82、1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2) ， 1. 04(1H，CHCHCH2) ， 1. 14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 35 (IH， CH2CHCH) ， 1. 38 (IH， CH2CHCH)，
1. 48 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 60 (1H， CCHCH) ， 1. 77 (3H， CH3) ， 1. 82 (2H， CHCH2) ， 1. 95 (2H， CHCH2CH)，
2. 33(2H， CH2CH2)，5. 49、6.41(2H， CHCH)，6. 87(1H， CH) ， 7. 12(1H， CHC)，丽1227.5，元素分析值C(66. 57% )，H(8. 14% )，N(4. 53% )，0(18. 28% )，P(2. 48% )，理论值C(66. 54% )，H(8. 13% ) ， N(4. 56% ) ， 0(18. 25% ) ， P(2. 52% )。 与PDLDS结构相似的分子，如改变间隔基或药物基团，它们的合成步骤与之相近。
将药物基团换为其它核苷类似物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、
病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、拉米夫定、齐多夫定、去羟肌苷、扎西他宾、阿糖腺
苷、西多福韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用类似的合成方法。 实施例9.单瞵酰双石胆酸双去羟肌苷酯 本品是双石胆酸酯两端羟基、羧基分别与单苯基膦酰去羟肌苷的膦酰苯基、去羟肌苷的羟基连接，英文名phosphonyl-di-lithocholyl di-dicknosine，简称PNDLDD，标准名(3，5)-24-0X0-24-{[(2S，5R)-5-(6-oxo-l，6-dihydro-9H-purin-9-yl)tetrahydrofuran-2-yl]methoxy}cholan-3-yl(3， 5)_3_[(hydroxy{[(2R，5S)_5_(6_oxo_l， 6_dihydro_9H_purin_9_yl)tetrahydrofuran_2_yl]methoxy} (oxido)phosphino] cholan-24-oate，中文全称为(3， 5) -24-氧-24- {[ (2S， 5R) -5- (6-氧-1， 6- 二
24氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基]甲氧基}去氧胆酸-3-基(3，5)-3-[(羟基{[(2R，5S)-5-(6-氧-l，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基]甲氧基}(环氧)膦基]去氧胆酸-24-酸酯，分子式为C68H99Ns0nP，分子量1235. 5。取石胆酸(7. 532g，0. 02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入琼斯试剂(lOml，O. 02mol)，反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去氢石胆酸(DHL，C24H3903)。丽374. 5，元素分析值C(76. 89% ) ，H(IO. 18% ) ，0(12. 93% )，理论值C(76. 96% ) ，H(IO. 23% ) ，0(12. 81% )。
去羟肌苷(4.72g，0.02mol)、去氢石胆酸(22. 47g， 0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比啶(DMAP，0.488g，4mmol)、二环己基碳二亚胺(DCC， 4. 944g， ， 0. 024mol)，加入100ml N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，蒸馏水洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去羟肌苷去氢石胆酸酯(DHLD， C34H48N405)。丽592.8，元素分析值"68.91% )， H(8. 17% )， N(9. 43% )， 0(13.51% )，理论值C(68. 89% )， H(8. 16% )，N(9. 45% ) ， 0(13. 50% )。 去氢石胆酸(7. 49g，0. 02mol)、去羟肌苷去氢石胆酸酯(DHLD， 11. 856g，0. 02mol)、-二甲基氨基妣啶(DMAP，O. 488g，4mmol)、二环己基碳二亚胺(DCC，4. 944g，，
0. 024mol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，蒸馏水洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去羟肌苷双去氢石胆酸酯(DDHLD，C58H86N407)。丽951. 3，元素分析值C(73. 21% )， H(9. 14% )， N(5. 86% )， 0(11.79% )，理论值C(73. 23% ) ， H(9. 11% ) ， N(5. 89% ) ， 0(11. 77% )。 取DDHLD(O. 9513g， 1,1)，四氢硼钠(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，加20ml乙醇，室温反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体加入蒸馏水得白色混悬液，乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去羟肌苷双石胆酸酯(DLD)，丽953. 3，元素分析值C(73. 06% ) ，H(9. 32% ) ，N(5. 85% ) ，0(11. 77% )，理论值C(73. 07% )，H(9. 30% ) ， N(5. 88% ) ， 0(11. 75% )。 取二苯基膦(DPP，O. 2ml， lmmol) ， DLD (0. 9533g， lmmol) ， 5ml妣啶室温反应12h，得到单苯基膦酰双石胆酸去羟肌苷酯(DDLPNB)。取去羟肌苷(0.236g，lmmol)，5ml吡啶，加入到上述反应溶液中，室温反应过夜，减压挥干溶剂后溶于20ml 二氯甲烷，0. 05M柠檬酸溶液洗涤多次，有机相蒸干得半固体，经硅胶柱分离纯化得到PNDLDD。 TLC显示一个斑点。'H NMR数据:0. 63、0. 81 、0. 91(9H，3CH3) ， 1. 38、 1. 51、 1. 64、 1. 82、 1. 84 (IOH， 5CHCH2CH2)，
1. 04 (1H， CHCHCH2) ，1.14 (2H， CCH2CH2) ， 1. 23 (2H， CH2CH2CH) ， 1. 35 (1H， CH2CHCH) ， 1. 38 (1H，CH2CHCH) ， 1. 48 (IH， CH2CHCH2) ， 1. 60 (1H， CCHCH) ， 1. 77 (3H， CH3) ， 1. 82 (2H， CHCH2) ， 1. 95 (2H，CHCH2CH) ， 2. 33 (2H， CH2CH2) ， 2. 52 (2H， CH2CH2CH) ， 6. 26 (IH， OCHCH2) ， 8. 07 、8. 11 (2H， 2NCHN)，丽1235. 5，元素分析值C(66. 13% ) ，H(8. 06% ) ，N(9. 08% ) ，0(14. 21% ) ，P(2. 52% )，理论值C(66. 10% )，H(8. 08% )，N(9. 07% )，0(14. 24% )，P(2.51% )。 与PNDLDD结构相似的分子，如改变间隔基或药物基团，它们的合成步骤与之相近。将药物基团换为其它核苷类似物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、拉米夫定、齐多夫定、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西多福韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用类似的合成方法。 实施例10.戊二酰齐多夫定去氧J日酸柃米夫定酯 本品是去氧胆酸两端羟基、羧基分别与戊二酰齐多夫定的羧基、拉米夫定的羟基连接，英文名zidovudine-glutaryl-deoxycholyl lamivudine，简称GZ(X，分子式为CdNs(^S，分子量967。取去氧胆酸(7. 84g，0.02mol)，加入100ml丙酮，4。C冰水浴加入琼斯试剂(lOml，O. 02mol)，反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去氢去氧胆酸(DHC， C24H3604)。丽388.5，元素分析值C(74. 18%)，H(9. 36% )，0(16. 46% )，理论值C(74. 19% )， H(9. 34% )，0(16. 47% )。
拉米夫定(4. 584g，0. 02mol)、去氢去氧胆酸(23. 28g， 0. 06mol) 、4-二甲基氨基卩比啶(DMAP，O. 488g，4mmo1) 、二环己基碳二亚胺(DCC， 4. 944g， ， 0. 024mol)，加入100ml N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，蒸馏水洗涤至无色，收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体拉米夫定去氢去氧胆酸酯(DHCL， C32H45N306S)。丽599.8，元素分析值C(64. 07% )， H(7. 58% )， N(7. 03% )， 0(15. 98% )， S(5. 34% )，理论值C(64. 08% )，H(7. 56% ) ， N(7. 01% ) ， 0(16. 01% ) ， S(5. 35% )。 取DHCL(O. 5998g， 1,1)，四氢硼钠(NaBH4，0. 0378g， 1,1)，力口 20ml乙醇，室温反应2h，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体加入蒸馏水得白色混悬液，乙酸乙酯
萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体去羟肌苷去氧胆酸酯(CL)，丽
603. 8，元素分析值C(63. 67% )，H(8. 15% )，N(6. 99% )，0(15. 87% )，S(5. 32% )，理论值C(63. 65% ) ， H(8. 18% ) ， N(6. 96% ) ， 0(15. 90% ) ， S(5. 31% )。 取齐多夫定(5. 34g，0.02mol)、戊二酸酐(11. 4g，0. lmol) 、4-二甲基氨基吡啶(DMAP，O. 244g，2mmol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入冰水中，得白色混悬液，用lmol/L盐酸调节pH至2，抽滤，水洗涤，干燥，得到戊二酰齐多夫定(GAZT，C15H19N507)。丽381. 3，元素分析值C(47. 22% ) ，H(5. 03% ) ，N(18. 35% ) ，0(29. 36% )，理论值C(47. 24% ) ，H(5. 02% )，N(18.37% )， 0(29.37% )。其它双羧基脂肪酰齐多夫定如马来酰齐多夫定、富马酰齐多夫定、琥珀酰齐多夫定、天冬酰齐多夫定、谷氨酰齐多夫定的合成步骤与戊二酰齐多夫定相近。 戊二酰齐多夫定(GAZT，7.626g，0.02mol)、去羟肌苷去氧胆酸酯(CL， 12. 076g，
260. 02mol) 、4- 二甲基氨基妣啶(DMAP，0. 488g，4,1) 、二环己基碳二亚胺(DCC，4. 944g，， 0.024mol)，加入100mlN， N-二甲基甲酰胺(DMF)，充入氮气，密闭，室温反应2天，反应液 减压蒸发除去大部分溶剂，剩余液体倒入分液漏斗，二氯甲烷稀释后，蒸馏水洗涤至无色， 收集二氯甲烷层，干燥，减压蒸干溶剂，得白色固体戊二酰齐多夫定去氧胆酸拉米夫定酯 (GZCL， C47H66N8012S) ， T1X显示一个斑点。丽967. l，元素分析值C(58. 39% ) ， H(6. 86% )， N(11.56% )， 0(19. 86% )， S(3. 35% )，理论值C(58. 37 % ) ， H(6. 88 % ) ， N(11.59% )， 0(19. 85% ) ， S(3. 32% )。 与ZPCL结构相似的分子，如改变间隔基或药物基团，它们的合成步骤与之相近。
将药物基团换为其它核苷类似物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、万乃洛韦、
病毒唑、索利夫定、利巴韦林、阿糖腺苷、去羟肌苷、扎西他宾、司他夫定、阿糖腺苷、西多福
韦、去氧氟尿苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、氟尿嘧啶，都可以采用类似的合成方法。 实施例ll.单磷酰石昍酸双齐多夫定酯脂质体 取单磷酰石胆酸双齐多夫定酯(10mg)、大豆磷脂(100mg)于300ml烧瓶中，用 25ml 二氯甲烷溶解，减压旋转蒸发，得到一层有机脂溶性膜，加入pH7.4的磷酸盐缓冲液 10ml，振荡，大部分膜脱落，在6(TC超声，直至得到均匀混悬液，显微镜下观察，大部分粒子 直径小于l微米，即为单磷酰石胆酸双齐多夫定酯脂质体。透射电镜照片见说明书附图1。
棚列12.對森BM日細魏M髓份綱旨J1H本 取单磷酰石胆酸双去羟肌苷酯(20mg)、大豆磷脂(150mg) 、PEG化二硬脂酰磷脂酰 乙醇胺(PEG-DSPE) (10mg)于烧瓶中，用30ml氯仿异丙醚(1 : 1)溶解，加入适量蒸馏水， 超声使其成为乳剂，减压旋转蒸发，得到凝胶态物质，加入少量水，继续减压旋转蒸发，凝胶 态物质脱落并分散成均匀混悬液，显微镜下观察，大部分粒子直径小于1微米，即为单磷酰 石胆酸双去羟肌苷酯长循环脂质体。 实施例13.单fl粦ffi石胆酸双齐多夫定酯非离子表g活件剂泡囊取单膦酰石胆酸双齐多夫定酯(20mg)、司盘60(100mg)于300ml烧瓶中，用30ml
二氯甲烷溶解，减压旋转蒸发，得到一层有机脂溶性膜，加入pH7. 4的磷酸盐缓冲液10ml ，
振荡，大部分膜脱落，在5(TC超声，直至得到单膦酰石胆酸双齐多夫定酯非离子表面活性剂
泡囊的均匀混悬液，激光散射粒度分析仪检测，平均粒径为450纳米。 实施例14.单磷ffi石胆酸双纳洛酮酯固体脂质纳米粒 取单磷酰石胆酸双纳洛酮酯(PLDN， 200mg)、单硬脂酸甘油酯(lg)、吐温 80(0.03g)于烧杯中加热至8(TC，逐渐加入含十二烷基硫酸钠(10mg)的8(TC水(10ml)，保 持温度不变，呈透明液体。再将其用注射器注入到高速搅拌的ot:水中，呈透明液体。TEM 显示多为100纳米以下的粒子。该PLDN固体脂质纳米粒混悬液可常温放置10天未见沉淀 析出。该固体脂质纳米粒混悬液添加适当保护剂后冻干成固体粉末，临用前加入水，振摇即 成PLDN固体脂质纳米粒混悬液。
实施例15.单fl粦ffi石胆酸双纳洛酮酯微乳 取单膦酰石胆酸双纳洛酮酯(PNLDA， 30mg)溶于3ml乙醇，并与2ml丙二醇、0. 4g 三甘油癸酸酯、0. 6g聚氧乙烯氢化蓖麻油混合，然后在搅拌下滴入5ml水中，形成透明溶 液，即为PNLDA微乳。 实施例16.单磷ffi去氧,胆酸齐多夫定去M肌苷酯自飽鬼传递系统
27
取单磷酰去氧胆酸齐多夫定去羟肌苷酯(ZPCD)的四氢呋喃溶液(5X，w/w)，用注 射器缓慢注入到搅拌的水中，至得到均匀微混悬液，减压可挥去有机溶剂，加热条件下可浓 縮，产品负染法透射电镜观察，为泡囊结构，粒径为170nm左右，即为ZPCD自组装传递系统。 透射电镜照片见说明书附图2。 輔你l 17.對森酉先魏歸誠鮮絲鮮酉旨自会目劍*涕碰 取单磷酰去氧胆酸拉米夫定齐多夫定酯(LPCZ) (5 %， w/w)和泊洛沙姆
P188(0. 5%， w/w)的四氢呋喃溶液，用注射器缓慢注入到搅拌的水中，至得到均匀微混悬
液，减压可挥去有机溶剂，加热条件下可浓縮，产品负染法透射电镜观察，为泡囊结构，粒径
大部分小于200nm，即为LPCZ自组装传递系统。 实施例18.单磷酰双石昍酸双司他夫定酯自纟目装传涕系统 取单磷酰双石胆酸双司他夫定酯(PDLDS) (5 % ， w/w)和吐温80 (0. 5 % ， w/w)的乙 醇溶液，缓慢注入到搅拌的水中，至得到均匀微混悬液，透射电镜观察，为泡囊结构，粒径小 于1微米，即为PDLDS自组装传递系统。


图1.单磷酰石胆酸双齐多夫定酯脂质体的透射电镜照片 图2.单磷酰去氧胆酸齐多夫定去羟肌苷酯自组装传递系统的透射电镜照片。
权利要求
一种含甾体结构的前药，其特征是前药结构为D1-R-D2或D1-L1-R-D2或D1-L1-R-L2-D2或D1-L1-R-R’-D2或D1-L1-R-R’-L2-D2并且满足(1)D1和D2是药物基团；(2)R和R’是甾体结构；(3)L1和L2选自无机酰基、2～7个碳原子长度的脂肪基团、亲水性基团。
2. 如权利要求1的含甾体结构的前药，Dp^、Lpl^、R和R'之间以酯键或酰胺键连接。
3. 如权利要求1的含甾体结构的前药，和L2选自磷酰基、膦酰基、硫酰基、2 7个碳原子长度的脂肪酰基、2 7个碳原子长度的双羧基氨基酸酰基、0CH^H2 (OCH2CH2)nO基或这些基团的组合，其中OCH2CH2(OCH2CH2)nO基的n的范围在2 50。
4. 如权利要求1的含甾体结构的前药，其中D:和D2的原型分子结构中含有羟基、胺基或羧基。
5. 如权利要求1的含甾体结构的前药，其中D工和D2的原型分子为极性分子药物。
6. 如权利要求1的含甾体结构的前药，其中D工和D2的原型分子在水中的溶解度大于0. 01mg/ml。
7. 如权利要求l的含甾体结构的前药，其中R和R'的原型分子选自胆酸、去氧胆酸、鹅去氧胆酸、猪脱氧胆酸、熊去氧胆酸或石胆酸。
8. —种高度分散的传递系统，其特征是它由权利要求l的含甾体结构的前药组成，选自脂质体、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳或自组装传递系统。
9. 如权利要求8的高度分散的传递系统，其中自组装传递系统的粒子组成中权利要求1的含甾体结构的前药占全部组成成分的分子摩尔比例为50 100%，其余成分为添加剂。
10. 如权利要求9的高度分散的传递系统，其中的添加剂选自脂质分子、表面活性剂。
全文摘要
本发明公开了一种含甾体结构的前药，其特征是前药结构为D1-R-D2或D1-L1-R-D2或D1-L1-R-L2-D2或D1-L1-R-R’-D2或D1-L1-R-R’-L2-D2并且满足(1)D1和D2是药物基团；(2)R和R’是甾体结构；(3)L1和L2选自无机酰基、2～7个碳原子长度的脂肪基团、亲水性基团。本发明还公开了由含甾体结构的前药制备的高度分散的传递系统，选自脂质体、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒、微乳或自组装传递系统。
文档编号A61K45/00GK101708338SQ20081024085
公开日2010年5月19日 申请日期2008年12月26日 优先权日2008年12月26日
发明者辛瑞, 金义光 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所