抗癌药物缓释注射剂的制作方法

专利名称：：抗癌药物缓释注射剂的制作方法抗癌药物缓释注射剂(一)
技术领域：
本发明涉及一种抗癌药物缓释注射剂，属于药物
技术领域：
。(二)
背景技术：
：恶性肿瘤已经成为疾病致死的主要原因。虽然各种新的治疗方法不断出现，目前癌症的治疗仍主要包括手术、放疗及化疗等方法。其中手术治疗不仅不能清除散在的瘤细胞，因此常复发或导致肿瘤细胞因手术刺激而扩散转移；放疗和传统的化疗不具选择性，难于肿瘤局部形成有效药物浓度或治疗剂量，效果差，毒性大，单纯提高药物或放射剂量又受到全身毒性反应的限制。参见孔庆忠等"瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤"《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)。化疗药物局部放置能够较好地克服以上缺陷，不仅能够明显提高肿瘤局部的药物浓度，而且可以显著降低全身毒性反应。大量体内外试验已显示出对实体肿瘤的治疗效果，参见孔庆忠等"瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤"《外科肿瘤杂志》69期76-82页(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)和孔庆忠等"瘤内放置顺铂治愈大鼠原发脑肿瘤"《外科肿瘤杂志》64期268-273页(1997年)(KongQetal.，JSurgOncol.1997Oct;64:268-273)。还可参见中国专利(ZL00111093.4;ZL96115937.5;申请号001111264，001111272)及美国发明专利(专利号6，376，525B1;5，651，986;5，626，862)。然而，实体肿瘤由肿瘤细胞和肿瘤间质组成，其中肿瘤间质中的血管不仅为肿瘤细胞的生长提供了支架及必不可少的营养物质，还影响了化疗药物在肿瘤周围及肿瘤组织内的渗透和扩散(参见尼提等"细胞外间质的状况对实体肿瘤内药物运转的影响"《癌症研究》60期2497-503页(2000年)(NettiPA，CancerRes.2000，60(9):2497-503)。不仅如此，肿瘤间质中的血管对常规化疗药物并不敏感，常导致肿瘤细胞对抗癌药物的耐受性的增强，其结果是治疗失败。除此之外，低剂量的抗癌药物治疗不仅能够增加癌细胞的药物耐受性，而且还可促进其侵润性生长"，参见梁等"抗癌药物脉冲筛选后增加了人肺癌细胞的药物耐受性及体外侵润能力并伴有基因表达的改变"《国际癌症杂志》111期484-93页(2Q04年)(LiangY，etal.，IntJCancer.2004;111(4):484-93)。因此，研制一种有效的抗癌药物或治疗方法便成为当前的一项重要课题。本发明正是针对现有技术的不足，提供一种新的抗癌药物组合物，可有效地抑制肿瘤细胞生长，并能够增强其它药物的治疗肿瘤效果，减少复发。
发明内容本发明针对现有技术的不足，提供一种抗癌药物缓释注射剂。本发明抗癌药物缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该抗癌缓释注射剂由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分0.5-60%缓释辅料40-99%以上为重量百分比禾口(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分为鸟嘌呤类药物和选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和或DNA修复酶抑制剂的鸟嘌呤类药物增效剂；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD:葵二酸(SA)共聚物、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋白之一或其组合。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。鸟嘌呤类药物可为鸟嘌呤、鸟嘌呤类似物和鸟嘌呤衍生物，如，但不限于，2-氨基-6-氧嘌呤(2-amino-6-oxypurine)、鸟嘌呤(2-氨基-6-羟嘌呤)、苄基鸟嘌呤(benzylguanine)、06-节基鸟嘌呤(06-BG)、06-丁基鸟嘌呤(06-butylguanines,06-BuG)、06-甲基鸟嘌呤(06-MG)、06-烷基鸟嘌呤(06-Alkylguanine，06-AG)、06-节基-2'-脱氧鸟苷(06-benzyl-2'-deoxyguanosine)、8-氨基-06-苄基鸟嘌呤(8-Amino-O.sup.6-benzylguanine)、8-甲基-06-节基鸟嘌呤(8-methyl-0.sup.6-benzylguaiiiiie)、8-羟基-06-节基鸟嘌呤(8-hydroxy-0.sup.6-benzylguanine)、8-溴基-06-节基鸟嘌呤(8-bromo-0.sup.6-benzylguanine)、8-氧-06-节基鸟嘌呤(8-0xo-0.sup.6-benzylguanine)、8-三氟甲基-06-节基鸟嘌呤(8-trifluoromethyl-O.sup.6-benzylguanine)、06-节基尿酸(0.sup.6-Benzyluricacid，06-BA)、06-节基黄嘌呤(0.sup.6-Benzylxanthine)、06-节基-2-氟次黄嘌呤(0.sup.6-Benzyl-2-fluorohypoxanthine)、二乙酰-06-节基-8-氧鸟嘌呤(Diacety1-0.sup.6-benzyl-8-oxoguaiiiiie)、06-节基-8-甲基鸟嘌呤(0.sup.6-Benzyl-8-methylguaiiiiie)、06-节基-8-氧代鸟嘌呤(0.sup.6-Benzyl-8-oxoguanine)、06-节基-8-溴化鸟嘌呤(0.sup.6-Benzyl-8-bromogugmiiie)、06-节基-8-三氟甲基鸟嘌呤(0.sup.6-Benzyl-8-trifluoromethylguanine)、06-节基-N2-甲基鸟嘌呤(0.sup.6-benzyl-N.sup.2-methylguanine)、06-节基-N2N2-二甲基鸟嘌呤(0.sup.6-benzyl-N.sup.2，N.sup.2—dimethylguanine)、06—节基—8—三氟甲基—9—甲基鸟嘌呤(0.sup.6—benzyl-8-trifluoromethyl-9-methylguanine)、06-节基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤(0.sup.6-benzyl-8-bromo-9-methylguanine)、06-节基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鸟嘌呤(0.sup.6-benzyl-8-bromo-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、06-节基-7-新戊酉先氧甲基鸟嘌呤(0.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、06-节基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮杂-06-节基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤(8-Aza-0.sup.6-benzyl-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮杂-06-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤(8-Aza-0.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮杂-06-节基鸟嘌呤(8-Aza-0.sup.6-benzylguanine)、8-氮杂-06-节基-9-甲基鸟嘌呤(8-Aza-0.sup.6-benzyl-9-methylguanine)、乙酰基-06-节基-8-氧基鸟嘌呤(N.sup.2-Acetyl-0.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、06-节基-N2-甲基鸟嘌呤(0.sup.6-Benzyl-N.sup.2-methylguanine)、06-节基-N2N2-二甲基鸟嘌呤(0.sup.6-Benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤(2-Amino-6-chloro-8-methylpurine)、2，8-二氨基-6-氯嘌呤(2，8-Diamino-6-chloropurine)、06-节基-N2-鸟苷(06-benzyl-N2-acetylguanosine)、06-节基-9-氰基鸟嘌呤(06-benzyl-9-cyanomethylguanine(CMBG))、N(7)-甲基鸟嘌呤(N(7)-methylguanine)、06-节基-N2-鸟苷(06-benzylguanosine(BGS))、06-环烷基鸟嘌呤(0(6)-cycloalkylguanines)、06-烯丙基鸟嘌呤(0(6)-allylguanine)、06-(2-氧烷基鸟嘌呤(0(6)-(2-oxoalkyl)guanine)、06-环链烯基鸟嘌呤(0(6)-Cycloalkenylguanines，06-CAG)、1-环丁烯甲基鸟嘌呤(l-cyclobutenylmethylguanine，CBMG)、1-环戊烯基甲基鸟嘌呤(l-cyclopentenylmethylguanine，CPMG)和06-溴噻吡二胺基鸟嘌呤(0(6)-(4-bromothenyl)guanine,06-BTG)。鸟嘌呤类似物可为以上药物中的一种或多种，但优选苄基鸟嘌呤、06-苄基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、06-苄基2'-脱氧鸟苷、鸟嘌呤(2-氨基-6-羟嘌呤)、8-氨基-06-苄基鸟嘌呤、8-甲基-06-苄基鸟嘌呤、8-羟基-06-苄基鸟嘌呤、8-溴基-06-苄基鸟嘌呤、8-氧-06-苄基鸟嘌呤、8-三氟甲基-06-苄基鸟嘌呤、06-苄基尿酸、06-苄基黄嘌呤、06-苄基-2-氟次黄嘌呤、二乙酰-06-苄基-8-氧鸟嘌呤、06-苄基-8-甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-氧代鸟嘌呤、06-苄基-8-溴化鸟嘌呤、06-苄基-8-三氟甲基鸟嘌呤、06-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、06-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、06-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基-9-甲基鸟嘌呤、或乙酰基-06-苄基-8-氧基鸟嘌呤、06-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、06-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、06-苄基-N2-鸟苷、N(7)-甲基鸟嘌呤、06-苄基-9-氰基鸟嘌呤、06-苄基-N2-鸟苷、06-环链烯基鸟嘌呤、1-环丁烯甲基鸟嘌呤、l-环戊烯基甲基鸟嘌呤和06-溴噻吡二胺基鸟嘌呤中的一种或其组合。磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,简称PI3K)抑制剂选自7-(氢氧基-星状包子素(7-hydroxy1-staurosporine，UCN-01)、7-0-烷基-星状孢子素(UCN-02)、P-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱(alkylphosphocholines)、六癸基磷酸胆碱(hexadecylphosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)、十八基—(1，1—二甲基—4—哌啶)磷酸盐(Octadecyl-(1，l-dimethyl-4-piperidylio)phosphate，perifosine，D-21266)、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱(AMG-PC，1-0-hexadecyl-2-0-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine，ET-16-0CH3)、l-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱(l-0-0ctadecyl-2-0-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-0CH3，edelfosine)和1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱(1-0-octadecyl-2-0-methyl-sn-glycero-3-phosphocholiiie，ilmofosine，L-ET-18-0CH(3"、肌酉享聚磷酸盐(inositolpolyphosphates)、环孢菌素A(CyclosporinA)、十四(烷)基磷酸胆碱(Tetradecylphosphocholine，TPC)、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸胆碱(octadecylphosphocholine，0PC)或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐(octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]-phosphate，D-20133或0MPEP)。以7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、l-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐为优选。DNA修复酶抑制剂还可为DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(DNA-d印endentproteinkinase(DNA-PK)inhibitors)，如，但不限于，咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、渥曼青霉素(wortmannin，WM)、苯并卩比卩南(benzochromenone，NU7026)、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基(2-(morpholin-4-yl)-benzo[h]chomen-4-one)、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-4H-吡喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-pyran-4-ones)、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-4H-噻口南-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-thiopyran-4-ones)、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮(2-(4-morpholinyl)-8-phenylchromone，LY294002)、2-(4-吗琳基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-1(2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-l-benzopyran-4-one，MPB)、l-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)(l-(2-hydroxy-4-morpholin-4-yl-pheiiyl)-etha謹e，HMPE)、激酶抑制剂(SU11752)、香草醛(vanillin,3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde)、2-氨基嘌呤(2-Aminopurine，2-AP)、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)卩比啶-[1H]-2-1(3-cyano-6-hydrazonomethyl-5-(4-pyridyl)pyrid-[1H]-2-one，0K-1035)、苯基丁酸盐(Phenylbutyrate，PB)、甲胺(methylamine，MA)、甲氧胺(methoxyamine，cefuroxime，MX)、羟基胺(hydroxyamine，HX)、二甲胺四环素(minocycline,MC)、0-羟基胺(0-hydroxymine，0HX)、0-甲基羟基胺(0-methylhydroxylamine，腿)、0-S-氨氧丁基羟基胺(O-delta-aminooxybutylhydroxylamine，A0HX)DNA修复酶抑制剂还可为聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(poly(ADP-ribose)polymerase-1inhibitor)，选自3-氨基苯甲酰胺(3-aminobenzamide，3-AB)、苯甲酰胺(benzamide)、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺(3，4-dihydro-5-methoxyisoquinolin-1(2H)-one,PD128763)、聚合酶抑制剂(AG14361)、多聚聚合酶抑制剂(GPI15427)、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺(2-arylbenzimidazole-4-carboxamide)、苯并咪唑-4-羧酉先胺(benzimidazole-4-carboxamides，BZ1-6)、三环内酰胺硫化氢(tricycliclactamindoles，TI1-5)、三环苯并咪唑羧酰胺(tricyclicbenzimidazolecarboxamide，TBC)、苯并咪唑(benzimidazole)、1H-三环苯并咪唑羧酉先胺(lH-Benzimidazole-4-carboxamides，BC)、2-芳香基-IH-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-aryl-IH-benzimidazole-4-carboxamides,ABC)、2-苯基-IH-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-phenyl-IH-benzimidazole-4-carboxamide,PBC)、2--(4—羟甲基苯基)-IH-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(4-hydroxymethylphenyl)-IH-benzimidazole-4-carboxamide,HMPBC)、2-(3-甲氧苯基)-IH-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-lH-benzimidazole-4-carboxamide，MPBC)、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮(NU1025，8-hydroxy-2-methylquinazolin-4-one)、2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酉先胺[NU1085，2-(4-hydroxyphenyl)benzamidazole-4-carboxamide]。DNA修复酶抑制剂还可为谷胱甘肽合成酶抑制剂，选自谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆、氨基三唑(Aminotriazole，AT)、丁基硫堇硫肟[DL-Buthionine-(S，R)-sulfoximine,简称BS0]、利尿酸(EA)、姜黄素、马勃菌酸(cavaticacid)、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素(GL331)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA，XR5000)、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羟基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二盐酸盐(6-[2-(dimethylamino)ethylamino]-3-hydroxy-7H-indeno[2，l-c]quinolin-7-onedihydrochloride，TAS-103)、双-二氧代哌嗪丙烷(bis-dioxopiperazinepropane，ICRF159)、六环核喜树碱(DX-8951f，exatecanmesylate)、四并苯羧酰胺(TAN-1518)等。DNA修复酶抑制剂可为上述任何一种DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂，但以咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-吗啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-S-苯基色酮、7-乙基-10-羟基喜树碱、3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羟基胺、7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟为优选。抗癌药物在药物缓释微球中的重量百分比为O.5%—60%，以2%—40%为佳，以5%—30%为最佳。鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂的重量比为l-9:1到l:1-9。本发明抗癌缓释注射剂微球中的抗癌有效成分优选如下，均为重量百分比(a)1-40%的苄基鸟嘌呤、06-苄基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、06-苄基2'-脱氧鸟苷、鸟嘌呤(2-氨基-6-羟嘌呤)、8-氨基-06-节基鸟嘌呤、8-甲基-06-节基鸟嘌呤、8-羟基-06-节基鸟嘌呤、8-溴基-06-节基鸟嘌呤、8-氧-06-苄基鸟嘌呤、8-三氟甲基-06-苄基鸟嘌呤、06-苄基尿酸、06-苄基黄嘌呤、06-苄基-2-氟次黄嘌呤、二乙酰-06-苄基-8-氧鸟嘌呤、06-苄基-8-甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-氧代鸟嘌呤、06-苄基-8-溴化鸟嘌呤、06-苄基-8-三氟甲基鸟嘌呤、06-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、06-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、06-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基-9-甲基鸟嘌呤、或乙酰基-06-苄基-8-氧基鸟嘌呤、06-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、06-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、06-苄基-N2-鸟苷、N(7)-甲基鸟嘌呤、06-苄基-9-氰基鸟嘌呤、06-苄基-N2-鸟苷、06-环链烯基鸟嘌呤、1-环丁烯甲基鸟嘌呤、1-环戊烯基甲基鸟嘌呤或06-溴噻吡二胺基鸟嘌呤与1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合；或(b)1-40%的苄基鸟嘌呤、06-苄基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤、06-苄基尿酸或06-苄基叶酸与1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-S-苯基色酮、、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、o-羟基胺、o-甲基羟基胺或O-S-氨氧丁基羟基胺的组合；或(c)1-40%的苄基鸟嘌呤、06-苄基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤或06-节基叶酸与1-40%的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2—(4-羟甲基苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的组合；或(d)1-40%的苄基鸟嘌呤、06-苄基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤或06-苄基叶酸与1-40%的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羟基-7H-茚酚[2，l-c]醌醇-7-二盐酸盐、双-二氧代哌嗪丙烷、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。缓释辅料优选聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、FAD:SA共聚物和聚苯丙生之一或其组合。当选用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羟基羧酸的共聚物(PLGA)时，PLA和PLGA含量重量百分比分别为O.1-99.9%和99.9-0.1%。聚乳酸的分子量峰值可为，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO为优选，以30，000-50，OOO为最优选；聚乙醇酸的分子量可为，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO为优选，以30，000-50，OOO为最优选；以上聚羟基酸可单选或多选。当单选时，以聚乳酸(PLA)或羟基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)为优选，共聚物的分子量可为，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO为优选，以30，000-50，OOO为最优选；当多选时，以高分子多聚物或不同高分子多聚物组成的复合多聚物或共聚物为优选，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的复合多聚物或共聚物为最优选，如，但不限于，分子量为1000到30000的聚乳酸与分子量为20000到50000的聚乳酸混合、分子量为10000到30000的聚乳酸与分子量为30000到80000的PLGA混合、分子量为20000到30000的聚乳酸与癸二酸混合、分子量为30000到80000的PLGA与癸二酸混合。在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羟基羧酸的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羟基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羟基羧酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、双脂肪酸一癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚体一癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富马酸一癸二酸)[P(FA-SA)]等。对羧苯氧基丙烷(p-CPP)与癸二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。除上述辅料外，还可选用其他物质见(美国专利4757128;4857311;4888176;4789724)及《药用辅料大全》(第123页，四川科学技术出版社1993年出版，罗明生和高天惠主编)中已有详细描述。另外，中国专利(申请号96115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美国发明专利(专利号5，651，986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。为调节药物释放速度或改变本发明的其它特性，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各种糖或盐等。其中糖可为，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)软骨素及甲壳素等，其中盐可为，但不限于，钾盐和钠盐等。缓释注射剂中，药物缓释系统可制成微球、亚微球、微乳、纳米球、颗粒或球形小丸，然后与注射溶媒混合后制成注射剂使用。在各种缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的药物缓释系统悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合，所用溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。普通溶媒为，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液。助悬剂的目的在于有效悬浮含药微球，从而利于注射之用。助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。助悬剂在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可为O.1-30%因具体情况而定。优选助悬剂的组成为A)O.5-5%羧甲基纤维素钠+0.1-0.5%土温80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土温80;或。C)O.5-5%羧甲基纤维素钠+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土温80。缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、喷雾干燥法制备微球、溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉、脂质体包药法及乳化法等。其中以溶解法(即溶剂挥发法)、干燥法、喷雾干燥法和乳化法为优选。微球则可用于制备上述各种缓释注射剂，其方法是任意的。所用微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。微球还可用于制备其他缓释注射剂，如凝胶注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。其中，嵌段共聚物胶束由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1000-15000的聚乙二醇(PEG)作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1500-25000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um之间的为优选。凝胶注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。微球还可用于制备缓释植入剂，所用的药用辅料可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，但以水溶性高分子聚合物为主选，在各种高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物为首选，混合物和共聚物可选自，但不限于，PLA、PLGA、PLA与PLGA的混合物、葵二酸与芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚时的含量分别为重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是对羧苯基丙烷(p-CPP)，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸共聚时的含量分别为重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。抗癌植入剂的有效成分可均匀地包装于整个药用辅料中，也可包装于载体支持物中心或其表面；可通过直接扩散和/或经多聚物降解的方式将有效成分释放。缓释植入剂的特点在于所用的缓释辅料除高分子聚合物外，还含有上述任意一种或多种其它辅料。添加的药用辅料统称为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等。缓释植入剂的主要成份可制成多种剂型。如，但不限于，胶囊、缓释剂、植入剂、缓释剂植入剂等；呈多种形状，如，但不限于，颗粒剂、丸剂、片剂、散剂、颗粒剂、球形、块状、针状、棒状、柱状及膜状。在各种剂型中，以体内缓慢释放植入剂为优选。缓释植入剂的最佳剂型为生物相容性、可降解吸收的缓释剂植入，可因不同临床需要而制成各种形状及各种剂型。其主要成份的包装方法和步骤在美国专利中(US5651986)已有详细描述，包括若干种制备缓释制剂的方法:如，但不限于，(i)把载体支持物粉末与药物混合然后压制成植入剂，即所谓的混合法；(ii)把载体支持物熔化，与待包装的药物相混合，然后固体冷却，即所谓的熔融法；(iii)把载体支持物溶解于溶剂中，把待包装的药物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸发溶剂，乾燥，即所谓的溶解法；(iv)喷雾干燥法；及(v)冷冻干燥法等。给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本发明所制的缓释注射剂或缓释植入剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。通过如下试验和实施例对本发明的技术方作进一步的描述试验l、鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂(缓释注射剂)的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2xl05个胰腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表l)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表l)。表1试验组(n)所受治疗肿瘤体积(cm°)P值1(6)对照78±122(6)06-BG48±5.3〈0.053(6)UCN-0150±2.1〈0.014(6)06-BG+UCN-Ol38±2.4〈0.0015(6)06-MG50±3.0〈0.016(6)UCN-0242±3.0〈0.017(6)06-MG+UCN-0224±2.0〈0.0018(6)06-BA34±3.6〈0.0113<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>以上结果表明，鸟嘌呤类药物(06-BG:06-苄基鸟嘌呤；06-MG:06-甲基鸟嘌呤；06-BA:06-苄基叶酸)及所用各种鸟嘌呤类药物增效剂(磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，其中UCN-01:7-(氢氧基-星状孢子素；UCN-02:7-0-烷基-星状孢子素；MIL:Miltefosine或六癸基磷酸胆碱)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验2、鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用所用的肿瘤细胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨肿瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲状腺乳头状腺癌(PAT)、肝癌等。将鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂按10ug/ml浓度加到体外培养24小时的各种肿瘤细胞中，继续培养48小时后计数细胞总数。其肿瘤细胞生长抑制效果见表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>以上结果表明，所用各种鸟嘌呤类药物(06-BuG:06-丁基鸟嘌呤；06-AB:06-烷基鸟嘌呤；06-BA:06-苄基尿酸)及鸟嘌呤类药物增效剂(磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，其中UCN-01:7-(氢氧基-星状孢子素；D-21266:十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸盐或perifosine)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验3、鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2xl05个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为以下10组(见表3)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，缓释植入剂经瘤内放置剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大'表3比较治疗效果(见表3)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以上结果表明，所用各种鸟嘌呤类药物(06-BG:06-苄基鸟嘌呤；06-MG:06-甲基鸟嘌呤；06-BA:06-苄基尿酸)及鸟嘌呤类药物增效剂-PI3K抑制剂(其中，AMG-PC:l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱或ET-16-0CH3;edelfosine:1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱或ET-18-0CH3;ilmofosine:1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验4、鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2xl05个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)，单药治疗组(鸟嘌呤类药物或鸟嘌呤类药物增效剂)，联合治疗组(鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上结果表明，所用各种鸟嘌呤类药物(06-BG:06-苄基鸟嘌呤)及鸟嘌呤类药物增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(其中，咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验5、鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2xl05个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)，单药治疗组(鸟嘌呤类药物或鸟嘌呤类药物增效剂)，联合治疗组(鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表5)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上结果表明，所用各种鸟嘌呤类药物(06-MG:06-甲基鸟嘌呤)及鸟嘌呤类药物增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂(其中，LY294002:2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮；SU11752:激酶抑制剂；SN-38:7-乙基-10-羟基喜树碱；0K-1035:3-氰基-6-亚肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验6、鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2xl05个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)，单药治疗组(鸟嘌呤类药物或鸟嘌呤类药物增效剂)，联合治疗组(鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂)。缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表6)c表6试验组(n)所受治疗肿瘤抑制率(％)P值1(6)对照—2(6)06-BA50〈0.053(6)甲氧胺50〈0.054(6)二甲胺四环素48〈0.055(6)羟基胺48〈0.056(6)o-甲基羟基胺40〈0.017(6)06-BA+甲氧胺80〈0.018(6)06-BA+二甲胺四环素86〈0.019(6)06-BA+羟基胺90〈0.0110(6)06-BA+O-甲基羟基胺92〈0.001以上结果表明，所用各种鸟嘌呤类药物(06-BA:06-苄基尿酸)及鸟嘌呤类药物增效剂-DNA-依赖的蛋白激酶抑制剂在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验7、鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2xl05个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)，单药治疗组(鸟嘌呤类药物或鸟嘌呤类药物增效剂)，联合治疗组(鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表7)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以上结果表明，所用各种鸟嘌呤类药物(06-MG:06-甲基鸟嘌呤)及鸟嘌呤类药物增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，3-AB:3-氨基苯甲酰胺；苯甲酰胺；PD128763:3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺；AG14361:聚合酶抑制剂)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验8、鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂(缓释注射剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2xl05个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)，单药治疗组(鸟嘌呤类药物或鸟嘌呤类药物增效剂)，联合治疗组(鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂)。药物经瘤内注射。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表8)。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以上结果表明，所用各种鸟嘌呤类药物(06-BG:06-苄基鸟嘌呤)及鸟嘌呤类药物增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，BZl-6:苯并咪唑-4-羧酰胺；TIl-5:三环内酰胺硫化氢；TBC:三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验9、鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2xl05个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)，单药治疗组(鸟嘌呤类药物或鸟嘌呤类药物增效剂)，联合治疗组(鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂)。缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表9表9<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以上结果表明，所用各种鸟嘌呤类药物(06-BG:06-苄基鸟嘌呤)及鸟嘌呤类药物增效剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，PBC:2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺；MPBC:2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide;NU1025:8-羟基-2-甲基喹唑啉酮；NU1085:2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。试验IO、鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂(缓释植入剂)的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2xl05个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长14天后将其分为阴性对照(空白)，单药治疗组(鸟嘌呤类药物或鸟嘌呤类药物增效剂)，联合治疗组(鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂)。缓释植入剂经瘤内放置。剂量均为5mg/kg。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，用肿瘤生长抑制率作指标比较治疗效果(见表IO表10<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>剂-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂(其中，BSO为丁基硫堇硫肟)在该浓度单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。总之，所用各种鸟嘌呤类药物和鸟嘌呤类药物增效剂单独应用时对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，当联合应用时可表现出显著的增效作用。因此，本发明所述的的有效成分为任意一种鸟嘌呤类药物与任意一种鸟嘌呤类药物增效剂(DNA修复酶抑制剂和或PI3K抑制剂)的组合。含有以上有效成分的药物可制成缓释微球，进而制成缓释注射剂和植入剂，其中以与含助悬剂的特殊溶媒组合形成的混悬注射剂为优选。缓释注射剂或缓释植入剂还可通过以下实施方式得以进一步说明。上述实施例及一下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。具体实施方式实施例l.将80mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)为20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg06-苄基鸟嘌呤和7-氢氧基-星状孢子素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10%06-苄基鸟嘌呤和10%7-氢氧基-星状孢子素的注射用微球。然后将微球悬浮于含15%甘露醇的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例2.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为1-40%的节基鸟嘌呤、06-节基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、06-苄基2'-脱氧鸟苷、鸟嘌呤(2-氨基-6-羟嘌呤)、8-氨基-06-节基鸟嘌呤、8-甲基-06-节基鸟嘌呤、8-羟基-06-节基鸟嘌呤、8-溴基-06-节基鸟嘌呤、8-氧-06-苄基鸟嘌呤、8-三氟甲基-06-苄基鸟嘌呤、06-苄基尿酸、06-苄基黄嘌呤、06-苄基-2-氟次黄嘌呤、二乙酰-06-苄基-8-氧鸟嘌呤、06-苄基-8-甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-氧代鸟嘌呤、06-苄基-8-溴化鸟嘌呤、06-苄基-8-三氟甲基鸟嘌呤、06-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、06-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-三氟甲基-9-甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-溴基-9-甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、06-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、06-苄基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基-7-新戊酰氧甲基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基鸟嘌呤、8-氮杂-06-苄基-9-甲基鸟嘌呤、或乙酰基-06-苄基-8-氧基鸟嘌呤、06-苄基-N2-甲基鸟嘌呤、06-苄基-N2N2-二甲基鸟嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、06-苄基-N2-鸟苷、N(7)-甲基鸟嘌呤、06-苄基-9-氰基鸟嘌呤、06-苄基-N2-鸟苷、06-环链烯基鸟嘌呤、1-环丁烯甲基鸟嘌呤、1-环戊烯基甲基鸟嘌呤或06-溴噻吡二胺基鸟嘌呤与1-40%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、l-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合。实施例3.将70mg分子量峰值为25000的聚乳酸(PLGA，75:25)放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入15mg06-苄基尿酸和15mg7-乙基-10-羟基喜树碱，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体组合物冷冻粉碎制成含10%06-苄基尿酸和10%7-乙基-10-羟基喜树碱的微粉，然后悬浮于含1.5%羧甲基纤维素钠的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例4加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比为1-40%的节基鸟嘌呤、06-节基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤、06-苄基尿酸或06-苄基叶酸与1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-S-苯基色酮、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、o-羟基胺、o-甲基羟基胺或o-s-氨氧丁基羟基胺的组合。实施例5.将70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20毫克06-甲基鸟嘌呤和10毫克苯并咪唑，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20%06-甲基鸟嘌呤和10%苯并咪唑的注射用微球。然后将微球悬浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例6.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为1-40%的节基鸟嘌呤、06-节基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤或06-节基叶酸与1-40%的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2—(4-羟甲基苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的组合。实施例7.将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)为20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg06-烷基鸟嘌呤和10mg丁基硫堇硫肟，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20%06-烷基鸟嘌呤与10%丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后将微球悬浮于含l.5%羧甲基纤维素钠和0.5%吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例8.加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为1-40%的节基鸟嘌呤、06-节基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤或06-节基叶酸与1-40%的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羟基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二盐酸盐、双-二氧代哌嗪丙烷、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。实施例9将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)为20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg06-苄基鸟嘌呤和10mg丁基硫堇硫肟，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含20%06-苄基鸟嘌呤和10%丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后将微球悬浮于含l.5%羧甲基纤维素钠和15%山梨醇和0.2%吐温80的生理盐水中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天左右。实施例IO加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为20%的苄基鸟嘌呤、06-苄基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤或oe-苄基叶酸与io%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合。实施例ll将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)为20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入IOmg7-氢氧基-星状孢子素和20mg06-苄基鸟嘌，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10%7-氢氧基-星状孢子素和20%06-苄基鸟嘌的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天左右。实施例12加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为20%的苄基鸟嘌呤、06-苄基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤或oe-苄基叶酸与io%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、肌醇聚磷酸盐、环孢菌素A、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合。实施例13将70mg分子量峰值为35000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入IOmg羟基胺和20mg新鬼臼霉素，重新摇匀后用喷雾干燥法制备含10呢羟基胺和20%新鬼臼霉素的注射用微球。然后将微球经压片法制得相应的缓释植入剂。该缓释植入剂在体外生理盐水中的释药时间为10-15天，在小鼠皮下的释药时间为35-50天左右。实施例14加工成缓释植入剂的方法步骤与实施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为:10%的苄基鸟嘌呤、06-苄基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤或06-苄基叶酸与20%的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋兰姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羟基-7H-茚酚[2，l-c]醌醇-7-二盐酸盐、双-二氧代哌嗪丙烷、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。实施例1524加工成缓释剂的方法步骤与实施例1-14相同，但所不同的是所用的缓释辅料为下列之一或其组合a)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)b)分子量为5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95:50-5;c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d)10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40的对羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；d)FAD与葵二酸(SA)共聚物；e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。实施例16加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所用的的助悬剂分别为下列之一或其组合a)0.5-3.0%羧甲基纤维素(钠)；b)5-15%甘露醇；c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物质；e)0.1-0.5%吐温20实施例17加工成缓释注射剂的方法步骤与实施例1-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分为(a)20%的06-节基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤或06-节基尿酸与io%的7-氢氧基-星状孢子素、7-o-烷基-星状孢子素、e-甲氧星状孢子素、烷基磷酸胆碱、六癸基磷酸胆碱、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸盐、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸胆碱、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸胆碱、十四(烷)基磷酸胆碱、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸胆碱或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸盐的组合；或(b)20%的节基鸟嘌呤、06-节基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤、06-节基尿酸或06-节基叶酸与10%的渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(吗啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-吗琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羟基-4-吗啡酚-4-基-苯基)-桥亚乙基)、激酶抑制剂、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羟基喜树碱、苯基丁酸盐、甲胺、甲氧胺、羟基胺、二甲胺四环素、o-羟基胺、o-甲基羟基胺或o-s-氨氧丁基羟基胺的组合;或(c)20%的节基鸟嘌呤、06-节基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤或06-节基叶酸与l0%的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氢甲氧异喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制剂、多聚聚合酶抑制剂、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三环内酰胺硫化氢、三环苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三环苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2—(4-羟甲基苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羟基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羟苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的组合；或(d)20%的节基鸟嘌呤、06-节基鸟嘌呤、06-丁基鸟嘌呤、06-甲基鸟嘌呤、06-烷基鸟嘌呤或06-苄基叶酸与10%的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、马勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六环核喜树碱或四并苯羧酰胺的组合。以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。本发明所公开和保护的内容见权利要求。权利要求1.一种抗癌缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括抗癌有效成分缓释辅料和(B)溶媒；其中，抗癌有效成分为鸟嘌呤类药物和选自DNA修复酶抑制剂的鸟嘌呤类药物增效剂；所述的抗癌缓释注射剂的组分为下列组合之一(1)抗癌有效成分为20％06-甲基鸟嘌呤和10％苯并咪唑，缓释辅料为乙烯乙酸乙烯酯共聚物，溶媒为含5-15％山梨醇的注射液；(2)抗癌有效成分为20％O6-苄基鸟嘌呤和10％丁基硫堇硫肟，缓释辅料为对羧苯基丙烷∶癸二酸为20∶80的聚苯丙生，溶媒为含1.5％羧甲基纤维素钠和15％山梨醇和0.2％吐温80的生理盐水；抗癌有效成分的重量百分比基于微球，助悬剂的体积重量比基于溶媒。2.根据权利要求l所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于为缓释植入剂全文摘要一种抗癌缓释注射剂由缓释微球和溶媒组成。其中缓释微球包括抗癌有效成分和缓释辅料，溶媒为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。抗癌有效成分为鸟嘌呤类药物和选自磷酸肌醇3-激酶抑制剂和或DNA修复酶抑制剂的鸟嘌呤类药物增效剂；缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD葵二酸共聚物之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、甘露醇、山梨醇、土温80之一或其组合。缓释微球还可制成缓释植入剂，肿瘤内或瘤周注射或放置该缓释剂不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。文档编号A61K9/08GK101292954SQ20081030146公开日2008年10月29日申请日期2006年1月9日优先权日2006年1月9日发明者孔庆霞申请人:济南帅华医药科技有限公司