一种缓释拓扑酶抑制剂的凝胶注射剂及其制备方法

专利名称：：一种缓释拓扑酶抑制剂的凝胶注射剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及一种含拓扑酶抑制剂的缓释凝胶注射剂，属于药物
技术领域：
。该凝胶缓释注射剂中的拓扑酶抑制剂部分或全部存在于缓释微球中，凝胶和微球的双重缓释能将所包含的拓扑酶抑制剂在肿瘤局部的释放时间延长，从数周至数月。(二)
背景技术：
：治疗实体肿瘤的方法较多，相关研究报道很多，但多数病人的生存状况在过去的几十年里并没有得到明显改善。在各种治疗中，化疗仍然是常用选择之一。常规化疗虽然应用已久，其对实体肿瘤的治疗效果并不确定，其根本问题在于传统化疗不能在肿瘤部位实现有效药物浓度并维持足够的作用时间。由于化疗的效果不仅取决于药物的敏感性，药物在肿瘤部位的作用时间和药物浓度更为重要，而常规化疗不仅不能实现以上目标，而低剂量的不适当的化疗不仅可诱发肿瘤细胞耐药性的产生，还并能刺激肿瘤的扩散及转移。化疗药物局部应用，特别是局部缓释，已经成为当前实体肿瘤化疗的研究方向和热点，见中国专利(ZL200410035923.7;200410035926;200410035924.1;200410035927.5;200410075840;200410075839.8;ZL200410075837.9;200410036098.2;200510042430;200510042428.3;200510042434.9;2005100434800;200510043481.5)。局部化疗可是药物在肿瘤部位的作用时间延长、药物浓度提高，从而实现常规化疗不能实现的目标，并能减少因低剂量化疗而诱发肿瘤细胞耐药性产生或刺激肿瘤扩散及转移的机会。然而，目前可生物降解的缓控释制剂多用固态聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作为缓释载体。由于此类高分子载体的疏水性能，这些聚合物在缓释药物制备过程中需要有机溶剂，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。为去除有毒的有机溶剂，必须广泛干燥。因此，在大多数情况下，最终缓释制剂多为固体形状(例如，微球，片状或棒状)，需要较复杂的植入过程，且易造成组织创伤甚至肿瘤细胞种植或播散。另外，有机溶剂或高热过程常导致许多抗癌有效成份降解变性。固体植入剂也不能有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔，因此对术后残留肿瘤细胞不能有效清除，不能有效控制术后复发。(三)
发明内容本发明针对现有技术的不足，本研究开发出新的易于操作、环保、有效且适用广泛的缓释制剂，一种抗癌缓释凝胶注射剂。具体而言，是一种含拓扑酶抑制剂的缓释凝胶注射剂。该缓释凝胶制剂在室温下为水溶液，在热血动物体内可变为半固态或固态凝胶，抗癌凝胶缓释注射剂中的药物部分或全部包裹在缓释微球中，凝胶和微球的双重释放能将所包涵的拓扑酶抑制剂在肿瘤局部缓慢释放从数周至数月，能有效抑制进入休眠期的肿瘤细胞。流动性好不仅能使缓释剂有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防瘤细胞扩散也有较好的预防效果。该抗癌药物缓释剂不仅具有好的释药特性，而且环保、刺激性小，应用方便，效果明显。本发明发现当疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇所形成的两亲性共聚物水溶液与一定量的拓扑酶抑制剂混合后可形成具有缓释功能的注射用水凝胶，该水凝胶在5°C-25°C条件下为透明液态，在3(TC-37。C左右可变为不流动的半固态或固态水凝胶。但此凝胶化温度受多种因素影响，其中主要是水凝胶中药物种类、药物含量、两亲性共聚物的分子量、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中单体的重量比。本发明还发现，含拓扑酶抑制剂的水凝胶可将其中的拓扑酶抑制剂缓慢释放，其释放的周期可为数日到数月，主要取决于所用两亲性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段构型、两亲性共聚物中疏水性聚酯与亲水性聚乙二醇的重量比、拓扑酶抑制剂的种类及含量。经过大量实验研究发现，本发明缓释凝胶注射剂由以下成分组成A:拓扑酶抑制剂0.01-40%B:两亲性共聚物5%-40%C:溶媒60%-90%D:调节剂0—15%以上为重量百分比其中，拓扑酶抑制剂在缓释剂注射剂中以缓释微球或微球和微粉的形式存在，即抗癌有效量的拓扑酶抑制剂部分或全部包裹在缓释微球中，包裹在微球中的部分药物释放慢，有利于控制进入休眠期的肿瘤细胞，在缓释凝胶中以微粉形式存在的药物有利于释放相对较快，有利于控制增值较快的细胞，二者联合有利于药物平稳缓慢释放，作用于各期肿瘤细胞。微球制备方法的制备有多种方法，如，但不限于，复乳法、0/W法、0/0法、相分离法、喷雾干燥法、低温喷雾提取法等。1、复乳法(W/0/W法)准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。在高速搅拌或超声震荡下注入一定浓度的药物水溶液，均匀分散，形成W/0的初乳液，将此溶液在高速搅拌下或超声震荡下注入到外水相中，乳化数分钟(130min)，形成W/0/W乳液，在温和搅拌数小时(110hr)，挥发有机溶剂，固化微球。将微球悬浮液离心或过滤收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后于37'C真空干燥或冷冻干燥后，粉末分装后在4'C冰箱内保存。其中，表面活性剂可为，但不限于，司盘20;有机溶剂选自，如，但不限于，二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈等的一种或混合液；外水相可以是药物的饱和溶液，也可以添加O.l310。/。PVA等乳化剂、1310%氯化钠等盐类、0.00132%吐温等表面活性剂改善成球性质。也可以加入助溶剂、明胶溶液等稳定剂提高药物包封率。2、0/W法准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(100030000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液将上述混悬液或溶液在高速搅拌下或超声震荡下注入到外水相(可以是药物的饱和溶液，也可以添加PVA等乳化剂、氯化钠等盐类、吐温等表面活性剂改善成球性质)中，乳化数分钟(130min)，形成0/W乳液，在温和搅拌数小时(110hr)，挥发有机溶剂，固化微球。将微球悬浮液离心或过滤收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后于37'C真空干燥或冷冻干燥后，粉末分装后在4"C冰箱内保存。3、0/0法一准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(100030000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液将上述混悬液或溶液在高速搅拌下或超声震荡下注入到二氯甲烷饱和的二甲基硅油中，高速搅拌下或超声震荡数分钟(130min)后，投入到足够量的石油醚中，高速搅拌数分钟(130min)，固化微球后将微球悬浮液离心或过滤收集，洗涤数次除去外油相后，于37'C真空干燥或冷冻干燥后，粉末分装后在4'C冰箱内保存。4、0/0法二准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(100030000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液将上述混悬液或溶液在高速搅拌下或超声震荡下注入到液体石蜡等惰性油相中，常温或加热搅拌或超声震荡数小时(130hr)，挥发有机溶剂，固化微球后，将微球悬浮液离心或过滤收集，洗涤数次除去外油相后，于37'C真空干燥或冷冻干燥，粉末分装后在4'C冰箱内保存。5、相分离法准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(100030000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液在高速搅拌下或超声震荡下将足够量aio倍)的石油醚等有机溶剂缓慢加入到上述混悬液或溶液中，继续搅拌或超声震荡数十分钟(30120min)，挥发有机溶剂，固化微球后，将微球悬浮液离心或过滤收集，洗涤数次除去外油相后，于37'C真空干燥或冷冻干燥，粉末分装后在4"C冰箱内保存。6、喷雾干燥法准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(100030000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液将上述混悬液或溶液在搅拌下或超声震荡下用泵入喷雾干燥机中进行喷雾干燥。喷雾条件进口温度5(TC-7CTC，出口温度约4(TC。收集干燥后的微球粉末分装后在4。C冰箱内保存。7、低温喷雾提取法准确称取缓释辅料(PLGA等)或添加适量油相表面活性剂，溶于适量的有机溶剂中形成聚合物溶液。对于不溶性药物可以用粉碎等方法将药物颗粒制备成细粉(微米级)，或者将药物投入上述聚合物溶液中，用超高速剪切机(100030000rpm)制备成均匀的混悬液。对于可溶性药物可以直接将药物投入上述聚合物溶液中溶解，搅拌或超声震荡形成均匀溶液将上述混悬液或溶液在搅拌下或超声震荡下用泵入喷雾干燥机中，通过喷雾的方法形成小液滴，在液氮中冷冻，用一低温有机共溶剂(例如乙醇)抽提溶解聚合物的有机溶剂而得到微球。收集干燥后的微球粉末分装后在4'C冰箱内保存。缓释凝胶注射剂优选的一种方式是缓释凝胶含拓扑酶抑制剂的缓释微球，缓释凝胶注射剂优选的另一种方式是缓释凝胶含拓扑酶抑制剂和含拓扑酶抑制剂的缓释微球，拓扑酶抑制剂微粉与缓释微球中拓扑酶抑制剂的重量比是任意的，可为19-1:1-19，以9-l:l-9为优选，5-1:1-5为最优选。微球的缓释辅料还可为，但不限于，聚乳酸、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚苯丙生以及其组合物，另外还可加入释放调节剂，选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、软骨素、明胶及白蛋白中的一种或其组合。聚乳酸的分子量峰值为500-5000、5000-10000、10000-25000、25000-35000或30000-50000;乳酸和乙醇酸共聚物的分子量峰值为IOOO-IOOOO、10000-25000、25000-40000或40000-60000;聚乳醇和聚乙醇酸的重量百分比为90:10、70-80:20-30、60-40:40-60、75:25、25:75或50:50;聚苯丙生中CPP:SA的重量比为50-10:90-50。缓释凝胶注射剂的制备有多种方法，本发明温控缓释注射剂可用下列方法和步骤制备(1)先用溶媒配制两亲性共聚物水溶液(B+C)，然后加入一定量的拓扑酶抑制剂(A)，溶解混匀后成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-l(TC或以下储存备用。应用前复溶、体内注射；此种方法较适合易于水解变性的药物。与拓扑酶抑制剂的混合可在生产车间完成，也可将其单独分装运输储存，在临床应用前完成。在生产车间完成有利于医护人员操作。所制成的抗癌缓释凝胶注射剂在-l(TC或以下可储存l-2年。若在临床应用前进行拓扑酶抑制剂与可注射性水凝胶的混合，最好在注射前1到3天完成并储存在低温最好冷冻状态，使用前升温复溶后使用。两亲性共聚物在注射性水凝胶中的含量可为5%到42%，但以12%到36%为优选，14%到28%为最优选。(2)分别配制两亲性共聚物水溶液和拓扑酶抑制剂，单独分装储存，注射前将两亲性共聚物水溶液和拓扑酶抑制剂充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；(3)先配制拓扑酶抑制剂制成药物注射液，然后与一定量的两亲性共聚物混合成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-l(TC或以下储存备用。应用前复溶后体内注射；此种方法较适用于水溶性差但稳定性好的药物。与两亲性共聚物的混合可在生产车间完成，也可将其单独分装运输储存，在临床应用前完成。若在临床应用前进行混合，最好在注射前1到3天完成并储存在低温最好冷冻状态，使用前升温复溶后使用。两亲性共聚物在注射性水凝胶中的含量可为5%到40%，但以10%到30%为优选，15%到28%为最优选。(4)分别配制拓扑酶抑制剂水溶液和两亲性共聚物，单独分装储存，在注射前将拓扑酶抑制剂水溶液和两亲性共聚物充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；(5)将一定量的两亲性共聚物与一定量的拓扑酶抑制剂混合，然后加溶媒制成温控缓释注射剂。储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；凝胶过程可在生产车间完成，也可将两亲性共聚物与拓扑酶抑制剂可单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加溶媒。若在临床应用前加溶媒，最好在注射前充分混合并储存在低温最好冷冻状态，使用前升温复溶后使用。拓扑酶抑制剂和缓释凝胶的包装及应用取决于生产工艺和临床应用要求。拓扑酶抑制剂和缓释凝胶可单独或组(混)合包装。组合包装指单独生产并分装后储存在统一个包装盒内，而混合包装指拓扑酶抑制剂均匀分散于缓释凝胶中。单独或组合包装与混合包装的不同之处是，当单独或组合包装时拓扑酶抑制剂在体内注射前与缓释凝胶混合，而混合包装则是在生产过程中已将拓扑酶抑制剂均匀分散于缓释凝胶中，用前只需在室温下升温后直接注射。或(6)将一定量的两亲性共聚物与一定量的拓扑酶抑制剂混合，单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加溶媒充分混合并储存在低温至冷冻状态，使用前升温复溶后使用以上方法中可加入0-15%的调节剂。上述方法只是用于说明而非局限本发明。其中方法"(1)"为优选。缓释注射剂的制备方法是任意的，可用若干种方法制备。然而药物的种类与含量以及两亲性共聚物的组成与单体的重量比是决定缓释注射剂的凝胶化温度和药物释放行为的关键因素，须经大量试验和创造性劳动才可获得。缓释凝胶的黏度为10cp-3000cp(5。C-3(TC时)，优选100cp-2000cp(5°C-3CTC时)，最优选120cp-1000cp(5°C-3CTC时)。本发明中可用的拓扑酶抑制剂选自下列之一或组合喜树硷(camptothecin，CPT)、喜树硷的衍生物、勒托替康(Lurtotecan)、拓扑替康(10-hydroxy-9-dimethylaminomethyl-(S)-camptothecin，topotecan)、依力替康(irinotecan，IRT)、9-硝基喜树硷(9-nitrocamptothecin，9NC)、7-乙基-10-羟基-喜树硷(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin，SN-38)、7-乙基-10-[4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基]羰基喜树硷(7-ethyl-10-[4-(l-pyperidiiio)-l-piperidino]carbonyloxycamptotheciii，CPT-ll)、10-羟基-喜树石佥(10-Hydroxycamptothecin，HCPT)、同型喜树硷(Homocamptothecins)、亚甲二氧基喜树硷(10,11-methylenedioxy，MD-CPT)、(RS)-亚甲二氧基喜树硷(10，11-MD-20(RS)-CPT)、(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(10，11-MD-20(S)-cpT-glycinateester(Gly).HCl)、9-氨基-(S)-亚甲二氧基喜树硷甘氨酸酯(9-amino-10，11-MD-20(S)-CPT-Gly)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]呀啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA)及其5或7位取代的衍生物、鬼臼霉素(podophyllotoxin)、依托泊武(Etoposide，epipodophyllotoxins，鬼臼乙叉甙、足叶乙甙、VP-16)、替尼泊甙(Teniposide、鬼臼噻吩甙、VM-26)、鬼臼酸、鬼臼毒素、三羟基异黄酮(Genistein)、14-羟柔红霉素、氨柔比星(Amrubicin)、艾柔比星(4'-(acridinylamino)methansulfon-m-anisidide(amsacrine，m-AMSA))、4-去甲氧道诺红菌素(4-demethoxydaunorubicin)、地托比星、阿霉素、表阿霉素、7-0-甲基诺力口一4'一表阿霄素(7—o—methylnogallol—4'一印iadriamycin)、依索比星(Esorubicin)、卡柔比星、伊达比星(idarubicin，IDA)、罗多比星、流柔比星(Le訓bicin)、美多比星、奈莫柔比星(Nemorubicin)、多柔比星、吡柔比星、戊柔比星(N-三氟毒素-14-戊酸盐，N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate，AD32，valrubicin)、2-[4-(7-氯-2-喹喔啉基氧苯氧基]-丙酸((2-[4-(7-chlo:ro-2-quinoxalinyloxyphenoxy]-propionicacid,XK469)、佐柔比星(Zorubicin)、N-(2-氯乙烷)-N-亚硝基脲基柔红霉素(N-(2-Chloroethy1)-N-nitrosoureidodaunorubicin，AD312)、吡唑[l，5-a]B引哚衍生物，如，但不限于，GS-2，-3，-4，GS-5;二氧代哌嗪衍生物，如，但不限于，(+)-1，2-双(3，5-二氧代哌嗪基)丙烷((+)-l，2-bis(3，5-dioxopiperazinyl-l-yl)propane，ICRF-187)、间-2，3-双(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丁烷(meso-2，3-bis(3，5-dioxopiperazine-l-yl)butane,ICRF-193)、双二氧代哌嗪(bisdioxopiperazine);苏拉明(Suramin)，脱氧鸟苷(Deoxyguaiiosiiie)，石胆酸(lithocholicacid,LCA)、叠氮化钠(sodiumazide)、依喜替康(exatecan，DX-8951a)、埃非替康(Afeletecan，Bay—38—3441)、贝鲁替康(CKD-602)或吉马替康(Gimatecan，ST—1481)。在上述拓扑酶抑制剂中，以喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、鬼臼毒素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、阿霉素、表阿霉素、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星、依喜替康、埃非替康、贝鲁替康、吉马替康、多柔比星为优选。拓扑酶抑制剂在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，一般而言，可从O.001%—40%，以0.1%—30%为佳，以1%—20%为最佳。均为重量百分比。适合于本发明的两亲性共聚物由聚酯及聚乙二醇组成，其中，聚酯及聚乙二醇嵌段构型聚酯-聚乙二醇-聚酯或聚乙二醇-聚酯-聚乙二醇，以聚酯-聚乙二醇-聚酯为首选；聚酯及聚乙二醇嵌段共聚物可为，但不限于，聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇(PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇(PEG-PLGA-PEG)，其中以PLGA-PEG-PLGA和PEG-PLGA-PEG为优选，以PLGA-PEG-PLGA为最优选聚酯可为，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-C00H)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-C00H)中的任意一种或多种的共聚物。上述聚酯的平均分子量可为500-30000，其中以800-20000为优选，1000-10000为最优选。适合于本发明的上述聚酯中，以PLA和PLGA为优选，以PLGA为最优选；当选用聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)时，乳酸与羟基乙酸的重量比对控制药物释放起到重要调节作用，二者的重量比可为15-1:1;其中以9-l:l为优选，以5-l:l为最优选。换言之，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为95/5到60/40(重量)，优选为75/25到40/60(重量)，以75/25到50/50(重量)为最优选。共混的方法是任意的。乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于，300-30，000，但以500-20，000为优选，以1000-8，000为最优选两亲性共聚物的平均分子量可为500-28000，其中以600-16000为优选，1000-8000为最优选；两亲性共聚物中，聚酯与聚乙二醇的重量比可为9-6:1-4，以9-7:l-3为优选，以9-7:l-2为最优选，换言之，两亲性共聚物中聚乙二醇的重量百分比可为5%-40%，以7%到30%为优选，以10%到25%为最优选，聚酯的重量百分比可为60%-95%，以70%到93%为优选，以75%到90%为最优选；两亲性共聚物的凝胶化温度，即变为不流动凝胶的温度，可为3(TC-37'C，以31。C-36.5"C为优选，以32。C-36。C为最优选。聚乙二醇的平均分子量可为200-20000，其中以300-10000为优选，500-3000为最优选。缓释凝胶系统中的溶媒为灭菌后可体内注射的液体，如，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、细胞培养液，体液、组织液或各种盐配制的缓冲液，如，但不限于，磷酸盐缓冲液。溶媒的制备则取决于溶媒的种类，普通溶媒有市售，也可以自制，但必须严格按照有关标准操作。溶媒在缓释注射剂中的重量百分比为60%-90%，以70%-90%为优选，以75%-85%为最优选。本发明还发现，当缓释凝胶中加入甘露醇、山梨醇等物质时，凝胶化温度和药物释放速度可以发生一定程度的变化，此类可调节药物释放速度或凝胶化温度的物质称为调节剂。缓释凝胶中可加入的调节剂可为，但不限于，各种糖或盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶中的一种或其组合。调节剂可为其它药用辅料，如，但不限于，充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、赋型剂或阻滞剂等。其在缓释凝胶中的重量比可为0.01%-15.0%，因具体需要而定。缓释注射剂的给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获得有效浓度，药物可经多种途径给予，如皮下、腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周注射或放置、选择性动脉注射、动脉栓塞、淋巴结内及骨髓内注射。以选择性动脉注射、腔内、瘤内、瘤周注射或放置为优选。本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的药物制剂，主要为缓释注射剂或缓释植入剂，所指肿瘤包括起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。上述脏器的肿瘤可为不同的病理类型，淋巴结的淋巴结的肿瘤分为何杰金淋巴结瘤和非何杰金氏淋巴瘤，肺癌包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌等，脑肿瘤包括胶质瘤等。然而常见的肿瘤包括脑肿瘤、脑胶质瘤、肾癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、血管瘤、骨肉瘤、淋巴瘤、肺癌、胸腺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、眼睛的视网膜母细胞瘤、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌等实体肿瘤。除上述原发肿瘤外，其在大脑、中枢神经系统、脊髓、脊柱、肾脏、肾上腺、肝、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠等处的转移瘤也使本发明的适应症。缓释注射剂可用于肿瘤切除术后，可有效控制残存瘤细胞，因而可控制术后复发；可用于各种原因不能手术切除的病人；可用于控制转移病灶，如淋巴结等；用于晚期病人；控制晚期并发症；与其抗癌药物或方法联合，如局部注射的的抗癌药物与其它途径给药的化疗药物的联合、与放疗或免疫治疗的联合，其中与内放疗联合为优选，如与放射粒子合用。优选的如碘粒子。拓扑酶抑制剂的临床应用剂量取决于病人的具体情况，包括年龄、体重、性别、肿瘤类型、肿瘤部位、肿瘤大小及数目、治疗经历。可从0.001到800mg/kg体重，以O.l-300mg/kg为优选，0.5-200mg/kg为最优选。对于以临床可全身给药的原料药制成的缓释凝胶注射剂，其用药总量可为其静脉用药最大耐受量的数倍以上。本发明所制的缓释注射剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。具体实施例方式实施例l.将4、2、l和O.5g两亲性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中，然后分别向甲、乙、丙及丁四个容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝胶；两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量为800-1200，占两亲性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为6:1;微球的制备用复乳法或o/w法制备，缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15000-38000，共聚物与喜树碱的重量比为9:1。实施例2.测定实施例l中四种水凝胶的凝胶化温度，结果表明40%和20%的水凝胶的凝胶化温度分别为32。C(40%)和36。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝胶的凝胶化温度10。C-38。C下未测出。实施例3.将4、2、l和O.5g两亲性嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)分别放入甲、乙、丙、丁四个容器中，然后分别向甲、乙、丙及丁四个容器中加注射用水6、8、9和9.5毫升，制得40%、20%、10%和5%水凝胶；两亲性嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量为1200-1600，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4:1;微球的制备用复乳法或o/w法制备，缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为25，000-35，000，共聚物与羟基喜树碱的重量比为6:4。实施例4.测定实施例3中四种水凝胶的凝胶化温度，结果表明40%和20%的水凝胶的凝胶化温度分别为31。C(40%)和35。C(20%)，而10。/。和5。/。的水凝胶的凝胶化温度10。C-38。C下未测出。以上试验结果表明，当凝胶水溶液浓度低于5%-10%时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30%-40%时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射实施例5.将2.5g两亲性嵌段共聚物(两亲性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量为1500，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为5:1)放入容器中，然后加生理盐水7.5毫升，制得25%共聚物水凝胶。然后平均分装到5个分别盛有400、200、100、20和2mg喜树碱的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%喜树碱的抗癌缓释凝胶注射剂。测得其凝胶化温度分别为37、35、33.5、32和31'C。实施例6.将2.5g两亲性嵌段共聚物(两亲性嵌段共聚物PLGA-PEG-PLGA中聚乙二醇的分子量为1500，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为5:1)放入容器中，然后加生理盐水7.5毫升，制得25%共聚物水凝胶。然后平均分装到5个分别盛有400、200、100、20和2mg羟基喜树碱的容器中，制得含20%、10%、5%、1%和0.1%羟基喜树碱的抗癌缓释凝胶注射剂。测得其凝胶化温度分别为37、36、34、33和3(TC。实施例7.测定实施例5和6的不同浓度喜树碱和拓扑替康的小鼠体内(皮下)释药周期，结果发现20%、10%、5%、1%和0.1%喜树碱体内释放的平均时间(以血液中可测到时间估计)分别为84、74、60、52和46天；20%、10%、5%、1%和0.1%拓扑替康的体内释放的平均时间分别为78、72、66、58和44天。实施例8.按照方法"(1)"制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例l-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂的含药浓度、成分组成和重量百分比如下(1)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.005%-30%喜树碱或羟基喜树碱；(2)10%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-30%硝基喜树碱或勒托替康；(3)12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含0.05%-30%硝基喜树碱或喜树碱；(4)12%-26%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%喜树碱或拓扑替康；(5)11%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%依托泊甙或替尼泊甙；(6)12%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%鬼臼毒素或氨柔比星；(7)10%-32%的嵌段共聚物水溶液，含0.01%-25%艾柔比星或地柔比星；(8)13%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-25%阿霉素或表阿霉素；(9)14%-29%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-20%依索比星或卡柔比星；(10)12%-28%的嵌段共聚物水溶液，含0.2%-22%羟基喜树碱或罗多比星；(11)15%-30%的嵌段共聚物水溶液，含0.25%-25%流柔比星或美多比星；(12)10%-32%的嵌段共聚物水溶液，含0.5%-25%奈莫柔比星或吡柔比星；(13)11%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.75%-25%戊柔比星或喜树碱；(14)9%-32%的嵌段共聚物水溶液，含1%-28%喜树碱；(15)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%喜树碱或拓扑替康；(16)10%-25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-18%佐柔比星或羟基喜树碱；(17)10%-20%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%依托泊甙或鬼臼毒素；(18)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%表阿霉素或依索比星；(19)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%多柔比星或拓扑替康；(20)15%-25%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%羟基喜树碱或罗多比星；(21)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%依喜替康或埃非替康；或(22)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%贝鲁替康或吉马替康。上述抗癌缓释凝胶注射剂中的药物为微粉，其凝胶化温度为32'C-37.5'C，动物体内释放时间为4-10周。当凝胶水溶液浓度低于5%-12%时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30%-40%时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射。以上两亲性嵌段共聚物为聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量为1200-1600，占两亲性嵌段共聚物重量的15%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为6-9:1。实施例9.按照方法"(1)"制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例l-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂还包括如下含药浓度、成分组成和重量百分比(1)20%-25%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%喜树碱或羟基喜树碱；(2)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--10%硝基喜树碱或勒托替康;(3)20%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%硝基喜树碱或多柔比星;(4)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%喜树碱或拓扑替康；(5)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%依托泊武或替尼泊武；(6)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%鬼臼毒素或氨柔比星；(7)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.1%--20%艾柔比星或地柔比星；(8)18%-26%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%阿霉素或表阿霉素；(9)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含o.5%--20%依索比星或卡柔比星；(10)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含O.6%-20%羟基喜树碱或罗多比星;(11)16%--26%的嵌段共聚物水溶液，含2%-20%流柔比星或美多比星；(12)16%--30%的嵌段共聚物水溶液，含5%-25%奈莫柔比星或吡柔比星；(13)16%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-20%喜树碱；(14)16%--25%的嵌段共聚物水溶液，含10%-20%拓扑替康；(15)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%喜树碱或拓扑替康；(16)18%--25%的嵌段共聚物水溶液，含2%-18%喜树碱或羟基喜树碱；(17)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%依托泊甙或鬼臼毒素；(18)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-10%表阿霉素或依索比星；(19)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%喜树碱或拓扑替康；(20)18%--25%的嵌段共聚物水溶液，含5%-10%羟基喜树碱或罗多比星；(21)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%依喜替康或埃非替康；或(22)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%贝鲁替康或吉马替康。上述抗癌缓释凝胶注射剂中的药物为缓释微球，其凝胶化温度为3rC-38.5'C，动物体内释放时间为6-14周，较微粉凝胶注射剂释药时间明显延长。当凝胶水溶液浓度低于5%-12%时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30%-40%时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射。以上两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为12-1500，占两亲性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4-6:1。缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15，000-38，000。实施例IO.以大白鼠为试验对象，将2X105个乳腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至0.5厘米直径后将其分成4组，分别瘤内注射O.5ml实施例5中的含20。/。、10%、0.1%和0%喜树碱的抗癌缓释凝胶注射剂。每天测定肿瘤体积，结果表明，喜树碱抗癌缓释凝胶注射剂可显著抑制肿瘤生长，其抑瘤作用呈明显剂量依赖性。20%浓度仍然安全。瘤内注射缓释注射剂的效果好、操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。实施例ll以大白鼠为试验对象，将2X105个前列腺肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长至O.5厘米直径后将其分成4组，分别瘤内注射O.5ml实施例5中的含20。/。、10%、0.1%和0%羟基喜树碱的抗癌缓释凝胶注射剂。每天测定肿瘤体积，结果表明，羟基喜树碱抗癌缓释凝胶注射剂可显著抑制肿瘤生长，其抑瘤作用呈明显剂量依赖性。20%浓度仍然安全。瘤内注射缓释注射剂的效果好、操作最方便、容易。不仅疗效好，毒副作用也小。实施例12、含拓扑酶抑制剂缓释注射剂的体内抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个卵巢癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长20天后将其分为以下11组(见表l)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，药物选自实施例8，经瘤内注射。剂量均为O.lml，相当于5mg-25mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表l)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>以上结果表明，拓扑酶抑制剂缓释注射剂在该浓度下对卵巢癌肿瘤肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用。实施例13、拓扑酶抑制剂缓释注射剂的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个肝肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长21天后将其分为以下ll组(见表2)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，缓释注射剂选自实施例8，经瘤内放置。拓扑酶抑制剂剂量均为0.2ml/只，相当于0.2mg-10mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>以上结果表明，所用拓扑酶抑制剂缓释注射剂在该浓度时对肝癌肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，且呈剂量依赖性。实施例14、拓扑酶抑制剂缓释注射剂的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105肺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长21天后将其分为以下ll组(见表3)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，缓释注射剂选自实施例8(微粉)，经瘤内放置。拓扑酶抑制剂剂量均为0.5ml/只，相当于0.5mg-35mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果，按照下式计算肿瘤抑制率肿瘤抑制率(％)=((对照组肿瘤体积-治疗组肿瘤体积)/对照组肿瘤体积)X100(%)表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例15拓扑酶抑制剂缓释注射剂的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X10"食道癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长21天后将其分为以下ll组(见表4)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，缓释注射剂选自实施例9(微球)，经瘤内放置。拓扑酶抑制剂剂量均为0.2ml/只，相当于2mg-20mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较肿瘤抑制率(见表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例16、拓扑酶抑制剂缓释剂的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X1()5个宫颈癌细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长21天后将其分为以下ll组(见表5)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，缓释注射剂选自实施例9(微球)，经瘤内放置。拓扑酶抑制剂剂量均为0.2ml/只，相当于2mg-20mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较肿瘤抑制率(见表5)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>显的抑制作用，且呈剂量依赖性。实施例17、拓扑酶抑制剂缓释剂的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X1()5个胃癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长21天后将其分为以下ll组(见表6)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，缓释注射剂选自实施例9，经瘤内放置。拓扑酶抑制剂剂量均为0.25ml/只，相当于12.5mg-20mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较肿瘤抑制率(见表6)。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例18、拓扑酶抑制剂缓释剂的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X1()5个直肠癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长21天后将其分为以下ll组(见表7)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，缓释注射剂选自实施例8(微粉)和9(微球)，经瘤内放置。拓扑酶抑制剂剂量均为0.25ml/只，相当于12.5mg-20mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较肿瘤抑制率(见表7)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>以上结果表明，所用拓扑酶抑制剂缓释凝胶注射剂在该浓度时对多胃癌肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，其中微球较微粉效果更好。实施例19.按照方法"(1)"制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例l-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂还包括如下含药浓度、成分组成和重量百分比(1)1%美法仑或羟基喜树碱，由10mg美法仑或羟基喜树碱、300mg两亲性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成，微粉与微球的比例是9:1;(2)5%环磷酰胺或瘤可宁，由50mg环磷酰胺或瘤可宁、280mg两亲性嵌段共聚物和720ul蒸馏水配制而成，微粉与微球的比例是19:1;;(3)5。/。异环磷酰胺或4H-过氧环磷酰胺，由50mg异环磷酰胺或4H-过氧环磷酰胺、250mg两亲性嵌段共聚物和750ul生理盐水配制而成，微粉与微球的比例是14:1;(4)8%美法仑或地磷酰胺，由80mg美法仑或地磷酰胺、230mg两亲性嵌段共聚物和770ul注射用水，微粉与微球的比例是14:1;(5)10%培磷酰胺或马磷酰胺，由100mg培磷酰胺或马磷酰胺、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液，微粉与微球的比例是5:1;(6)2%六甲嘧胺或斑蝥素，由20mg六甲嘧胺或斑蝥素、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul生理盐水；(7)5%甘露舒凡或曲奥舒凡，由50mg甘露舒凡或曲奥舒凡、280mg两亲性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水，微粉与微球的比例是2:1;(8)2%利曲舒凡或英丙舒凡，由20mg利曲舒凡或英丙舒凡、260mg两亲性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸馏水，微粉与微球的比例是l:1;(9)3%依立替康或哌泊溴烷，由30mg依立替康或哌泊溴烷、230mg两亲性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理盐水，微粉与微球的比例是l:2;(10)2.5%羟基喜树碱或哌泊舒凡，由25mg羟基喜树碱或哌泊舒凡、200mg两亲性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水，微粉与微球的比例是l:4;(11)5%癌宁或环氧哌嗪，由20mg癌宁或环氧哌嗪、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul磷酸盐缓冲液，微粉与微球的比例是l:5;(12)5%苯佐替哌或嘌嘧替哌，由50mg苯佐替哌或嘌嘧替哌、200mg两亲性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理盐水，微粉与微球的比例是l:9;(13)5%阿扎替哌或美法仑，由50mg阿扎替哌或美法仑、230mg两亲性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理盐水，微粉与微球的比例是l:12;(14)5%美法仑，50mg美法仑、由200mg两亲性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水，微粉与微球的比例是l:14;(15)8%美法仑或地磷酰胺，由80mg美法仑或地磷酰胺、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液，微粉与微球的比例是l:16;(16)10%美法仑或羟基喜树碱，由100mg美法仑或羟基喜树碱、200mg两亲性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理盐水，微粉与微球的比例是l:19;(17)2%培磷酰胺或六甲嘧胺，由20mg培磷酰胺或六甲嘧胺、230mg两亲性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理盐水，微粉与微球的比例是l:1;(18)5%英丙舒凡或依立替康，由50mg英丙舒凡或依立替康、230mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水，微粉与微球的比例是10:1;(19)15%美法仑或地磷酰胺，由150mg美法仑或地磷酰胺、220mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸盐缓冲液，微粉与微球的比例是l:9;(20)20%羟基喜树碱或哌泊舒凡，由200mg羟基喜树碱或哌泊舒凡、250mg两亲性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理盐水，微粉与微球的比例是l:5;(21)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%依喜替康或埃非替康；或(22)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%贝鲁替康或吉马替康。上述抗癌缓释凝胶注射剂中的药物为药物微粉和缓释微球，其凝胶化温度为33'C-37'C，动物体内释放时间为4-16周。当凝胶水溶液浓度低于5%-12%时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30%-40%时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射。缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15000-38000。以上两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1300-1600，占两亲性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4-6:1。实施例20按照方法"(1)"制得的抗癌缓释凝胶注射剂应用较方便，结合实施例l-6制得多种抗癌缓释凝胶注射剂，经测定凝胶化温度和体内释放发现，优选的抗癌缓释凝胶注射剂还包括下列之一(1)1%喜树碱或羟基喜树碱，由10mg喜树碱或羟基喜树碱、300mg两亲性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)5%硝基喜树碱或勒托替康，由50mg硝基喜树碱或勒托替康、280mg两亲性嵌段共聚物和720ul蒸馏水配制而成；(3)5%硝基喜树碱或喜树碱，由50mg硝基喜树碱或喜树碱、250mg两亲性嵌段共聚物和750ul生理盐水配制而成；(4)8%喜树碱或拓扑替康，由80mg喜树碱或拓扑替康、230mg两亲性嵌段共聚物和770ul注射用水；(5)10%依托泊武或替尼泊武，由100mg依托泊武或替尼泊武、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液；(6)2%鬼臼毒素或氨柔比星，由20mg鬼臼毒素或氨柔比星、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul生理盐水；(7)5%艾柔比星或地柔比星，由50mg艾柔比星或地柔比星、280mg两亲性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水；(8)2%阿霉素或表阿霉素，由20mg阿霉素或表阿霉素、260mg两亲性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸馏水；(9)3%依索比星或卡柔比星，由30mg依索比星或卡柔比星、230mg两亲性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理盐水；(10)2.5%羟基喜树碱或罗多比星，由25mg羟基喜树碱或罗多比星、200mg两亲性嵌段共聚物、50mg甘露醇和750ul注射用水；(11)5%流柔比星或美多比星，由20mg流柔比星或美多比星、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul磷酸盐缓冲液；(12)5%奈莫柔比星或吡柔比星，由50mg奈莫柔比星或吡柔比星、200mg两亲性嵌段共聚物、20mg山梨醇和780ul生理盐水；(13)5%阿扎替哌或喜树碱，由50mg阿扎替哌或喜树碱、230mg两亲性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理盐水；(14)5%喜树碱，50mg喜树碱、由200mg两亲性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水(15)8%喜树碱或拓扑替康，由80mg喜树碱或拓扑替康、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液；(16)10%喜树碱或羟基喜树碱，由100mg喜树碱或羟基喜树碱、200mg两亲性嵌段共聚物、1Omg山梨醇和790ul生理盐水。(17)2%依托泊甙或鬼臼毒素，由20mg依托泊甙或鬼臼毒素、230mg两亲性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理盐水；(18)5%表阿霉素或依索比星，由50mg表阿霉素或依索比星、230mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水；(19)15%喜树碱或拓扑替康，由150mg喜树碱或拓扑替康、220mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸盐缓冲液；(20)20%羟基喜树碱或罗多比星，由200mg羟基喜树碱或罗多比星、250mg两亲性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理盐水。(21)15%依喜替康或埃非替康，由150mg依喜替康或埃非替康、220mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸盐缓冲液；或(20)20%贝鲁替康或吉马替康，由200mg贝鲁替康或吉马替康、250mg两亲性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理盐水。上述抗癌缓释凝胶注射剂中的药物为药物微粉和缓释微球，其凝胶化温度为33'C-37'C，动物体内释放时间为4-16周。当凝胶水溶液浓度低于5%-12%时，凝胶化反应不稳定，黏度太低；当凝胶水溶液浓度高于30%-40%时，凝胶化反应受药物影响明显，且黏度太大，不利于注射。缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15，000-38，000。以上两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1300-1600，占两亲性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4-6:1。实施例21、拓扑酶抑制剂缓释剂的抑瘤作用以大白鼠为试验对象，将2X105个乳腺癌肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长21天后将其分为以下ll组(见表8)。第一组为对照，第2到11组为治疗组，缓释注射来自实施例8(微粉)和9(微球)和20(微粉和微球)，经瘤内放置。拓扑酶抑制剂剂量均为0.25ml/只，相当于12.5mg-20mg/只。治疗后第30天测量肿瘤体积大小，比较肿瘤抑制率(见表8)。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>以上结果表明，所用拓扑酶抑制剂缓释凝胶注射剂在该浓度时对肾癌肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，其中微球较微粉效果较更好，微粉和微球最好。进一步研究发现，所用拓扑酶抑制剂缓释凝胶注射剂对直肠结肠癌、卵巢癌、脑肿瘤、膀胱癌等肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用总之，所用拓扑酶抑制剂缓释注射剂对多种肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用。上述实施例及以下实施例只是对本发明作进一步说明，并非对其内容和使用作任何限制。本发明所公开和保护的内容见权利要求。权利要求1.一种缓释拓扑酶抑制剂的凝胶注射剂及其制备方法，其特征在于凝胶注射剂由以下成分组成A拓扑酶抑制剂0.01-40％B两亲性共聚物5％-40％C溶媒60％-90％D调节剂0-15％以上为重量百分比，其中，拓扑酶抑制剂在缓释剂注射剂中以缓释微球或微球和微粉的形式存在；缓释注射剂的黏度为10cp-3000cp(5℃-30℃时)；两亲性共聚物为聚酯及聚乙二醇的嵌段结构，选自聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇或聚乙二醇-乙交酯丙交酯-聚乙二醇；溶媒为灭菌后可体内注射的水溶液，选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、细胞培养液，体液、组织液、缓冲液、磷酸盐缓冲液；释放调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶中的一种或其组合。2.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于拓扑酶抑制剂选自喜树硷、羟基喜树硷、9-硝基喜树硷、勒托替康、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、鬼臼毒素、氨柔比星、艾柔比星、地托比星、阿霉素、表阿霉素、依索比星、卡柔比星、罗多比星、流柔比星、美多比星、奈莫柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星、多柔比星、依喜替康、埃非替康、贝鲁替康、吉马替康之一或其组合。3.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于两亲性嵌段共聚物的平均分子量选自500-5000、5000-20000、20000-30000。4.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于乙交酯丙交酯共聚物中乙交酯与丙交酯的摩尔比选自10-15:1、5-10:1、或l-5:1。5.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于聚乙二醇的平均分子量可为200-20000。6.根据权利要求1或5所述之缓释注射剂，其特征在于所述温控缓释注射剂的制备方法选自下列之一(1)先用溶媒配制两亲性共聚物水溶液，然后加入一定量的拓扑酶抑制剂，溶解混匀后成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-icrc或以下储存备用。应用前复溶、体内注射；(2)分别配制两亲性共聚物水溶液和拓扑酶抑制剂，单独分装储存，注射前将两亲性共聚物水溶液和拓扑酶抑制剂充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；(3)先配制拓扑酶抑制剂制成药物注射液，然后与一定量的两亲性共聚物混合成为抗癌缓释凝胶注射剂。在-l(TC或以下储存备用。应用前复溶后体内注射；(4)分别配制拓扑酶抑制剂水溶液和两亲性共聚物，单独分装储存，在注射前将拓扑酶抑制剂水溶液和两亲性共聚物充分混匀后制成抗癌缓释凝胶注射剂，然后储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；(5)将一定量的两亲性共聚物与一定量的拓扑酶抑制剂混合，然后加溶媒制成温控缓释注射剂。储存在低温或冷冻状态，使用前升温复溶后使用；或(6)将一定量的两亲性共聚物与一定量的拓扑酶抑制剂混合，单独或混合后包装、运输、储存，在临床应用前加溶媒充分混合并储存在低温至冷冻状态，使用前升温复溶后使用以上方法中可加入0-15%的调节剂。7.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于所述温控缓释注射剂含有下列成分之一(1)20%-25%的嵌段共聚物水溶液，含0.5%-20%喜树碱或羟基喜树碱；(2)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含0.5%-10%硝基喜树碱或勒托替康；(3)20%-28%的嵌段共聚物水溶液，含0.5%-20%硝基喜树碱或多柔比星；(4)20%-26%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-20%喜树碱或拓扑替康；(5)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-20%依托泊甙或替尼泊甙；(6)18%-30%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-20%鬼臼毒素或氨柔比星；(7)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含O.1%-20%艾柔比星或地柔比星;(8)18%-26%的嵌段共聚物水溶液，含0.5%-20%阿霉素或表阿霉素；(9)18%-28%的嵌段共聚物水溶液，含0.5%-20%依索比星或卡柔比星(10)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含O.6%-20%羟基喜树碱或罗多比星(11)16%--26%的嵌段共聚物水溶液，含2%-20%流柔比星或美多比星；(12)16%--30%的嵌段共聚物水溶液，含5%-25%奈莫柔比星或吡柔比星；(13)16%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-20%喜树碱；(14)16%--25%的嵌段共聚物水溶液，含10%-20%拓扑替康；(15)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%喜树碱或拓扑替康；(16)18%--25%的嵌段共聚物水溶液，含2%-18%喜树碱或羟基喜树碱；(17)18%--26%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%依托泊甙或鬼臼毒素；(18)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-10%表阿霉素或依索比星；(19)18%--28%的嵌段共聚物水溶液，含5%-15%喜树碱或拓扑替康；(20)18%--25%的嵌段共聚物水溶液，含5%-10%羟基喜树碱或罗多比星；(21)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-10%依喜替康或埃非替康；或(22)10%-28%的嵌段共聚物水溶液，含1%-15%贝鲁替康或吉马替康。上述抗癌缓释凝胶注射剂中的药物为缓释微球，其凝胶化温度为3rC-38.5'C，动物体内释放时间为6-14周；两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为12-1500，占两亲性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4-6:1;缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15，000-38，000。8.根据权利要求l所述之缓释注射剂，其特征在于所述缓释注射剂含有下列成分之一(1)1%喜树碱或羟基喜树碱，由10mg喜树碱或羟基喜树碱、300mg两亲性嵌段共聚物和700ul注射用水配制而成；(2)5%硝基喜树碱或勒托替康，由50mg硝基喜树碱或勒托替康、280mg两亲性嵌段共聚物和720ul蒸馏水配制而成；(3)5%硝基喜树碱或喜树碱，由50mg硝基喜树碱或喜树碱、250mg两亲性嵌段共聚物和750ul生理盐水配制而成；(4)8%喜树碱或拓扑替康，由80mg喜树碱或拓扑替康、230mg两亲性嵌段共聚物和770ul注射用水；(5)10%依托泊武或替尼泊武，由100mg依托泊武或替尼泊武、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液；(6)2%鬼臼毒素或氨柔比星，由20mg鬼臼毒素或氨柔比星、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul生理盐水；(7)5%艾柔比星或地柔比星，由50mg艾柔比星或地柔比星、280mg两亲性嵌段共聚物、200mg甘露醇和700ul注射用水；(8)2%阿霉素或表阿霉素，由20mg阿霉素或表阿霉素、260mg两亲性嵌段共聚物、30mg甘露醇、710ul蒸馏水；(9)3%依索比星或卡柔比星，由30mg依索比星或卡柔比星、230mg两亲性嵌段共聚物、40mg甘露醇和730ul生理盐水；(10)2.5%羟基喜树碱或罗多比星，由25mg羟基喜树碱或罗多比星、200mg两亲性嵌段共聚物、0.05g甘露醇和750ul注射用水；(11)5%流柔比星或美多比星，由20mg流柔比星或美多比星、260mg两亲性嵌段共聚物和740ul磷酸盐缓冲液；(12)5%奈莫柔比星或吡柔比星，由50mg奈莫柔比星或吡柔比星、200mg两亲性嵌段共聚物20mg山梨醇和780ul生理盐水；(13)5%阿扎替哌或喜树碱，由50mg阿扎替哌或喜树碱、230mg两亲性嵌段共聚物、70mg甘露醇和700ul生理盐水；(14)5。/。喜树碱，50mg喜树碱、由200mg两亲性嵌段共聚物、10mg甘露醇和790ul注射用水(15)8%喜树碱或拓扑替康，由80mg喜树碱或拓扑替康、220mg两亲性嵌段共聚物和780ul磷酸盐缓冲液；(16)10%喜树碱或羟基喜树碱，由100mg喜树碱或羟基喜树碱、200mg两亲性嵌段共聚物、10mg山梨醇和790ul生理盐水。(17)2%依托泊甙或鬼臼毒素，由20mg依托泊甙或鬼臼毒素、230mg两亲性嵌段共聚物、90mg甘露醇和780ul生理盐水；(18)5%表阿霉素或依索比星，由50mg表阿霉素或依索比星、230mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和750ul注射用水；(19)15%喜树碱或拓扑替康，由150mg喜树碱或拓扑替康、220mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸盐缓冲液；(20)20%羟基喜树碱或罗多比星，由200mg羟基喜树碱或罗多比星、250mg两亲性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理盐水。(21)15%依喜替康或埃非替康，由150mg依喜替康或埃非替康、220mg两亲性嵌段共聚物、20mg甘露醇和760uml磷酸盐缓冲液；或(20)20%贝鲁替康或吉马替康，由200mg贝鲁替康或吉马替康、250mg两亲性嵌段共聚物、60mg山梨醇、690ul生理盐水。上述抗癌缓释凝胶注射剂中的药物为药物微粉和缓释微球，其凝胶化温度为33'C-37'C，动物体内释放时间为4-16周；缓释微球中的辅料为聚乳酸/乙醇酸共聚物，其中，乳酸(LA)与乙醇酸(GA)的共混比例可为75/25(W/W)，乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)的分子量可为15，000-38，000;两亲性嵌段共聚物为乙交酯丙交酯共聚物-聚乙二醇-乙交酯丙交酯共聚物，其中聚乙二醇的分子量为1300-1600，占两亲性嵌段共聚物重量的20%;乙交酯丙交酯共聚物中，乙交酯与丙交酯的摩尔比为4-6:1。9.根据权利要求l所述之抗癌缓释凝胶注射剂，其特征在于所述抗癌缓释注射经皮下、腔内、腹腔、胸腔、椎管内、瘤内、瘤周、动脉、淋巴结内及骨髓内注射10.根据权利要求l所述之温控缓释注射剂，其特征在于所述抗癌缓释注射用于制备治疗起源于大脑、中枢神经系统、肾脏、肝、胆囊、头颈部、口腔、甲状腺、皮肤、黏膜、腺体、血管、骨组织、淋巴结、肺脏、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宫、卵巢、子宫内膜、子宫颈、前列腺、膀胱、结肠、直肠的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤的缓释制剂。全文摘要一种缓释拓扑酶抑制剂的凝胶注射剂，由抗癌有效量的拓扑酶抑制剂微球(或微球与拓扑酶抑制剂微粉)、两亲性嵌段共聚物(由聚乙二醇和聚酯组成)、溶媒和一定量的药物释放调节剂组成；其中，两亲性嵌段共聚物水溶液在室温下为，在热血动物体内可变为半固态或固态且可生物降解吸收的水不溶性凝胶，因而能将所包涵的拓扑酶抑制剂在肿瘤局部缓慢释放，微球控制进一步缓释，从数周至数月；该剂瘤内、瘤周、术后瘤腔内注射或动脉栓塞，能够明显降低药物的全身反应，并选择性地增强化疗及放疗等非手术疗法的治疗效果，用于治疗不同阶段的肿瘤。拓扑酶抑制剂选自喜树硷、拓扑替康、依力替康、依托泊甙、替尼泊甙、依索比星、吡柔比星、戊柔比星等。文档编号A61K47/34GK101336892SQ20081030219公开日2009年1月7日申请日期2008年6月19日优先权日2008年6月19日发明者伟张,毛海婷申请人:济南基福医药科技有限公司