包含吡唑-o-葡萄糖苷衍生物的药物组合物的制作方法

专利名称：：包含吡唑-o-葡萄糖苷衍生物的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含选自下文所定义的化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与至少一种第二治疗剂的药物组合物，该第二治疗剂适于治疗或预防选自l型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损及高血糖中的一种或多种的病症。而且，本发明涉及在有此需要的患者中的下列方法-预防、减緩发展、延迟或治疗代谢病-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、饭后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlC;-预防、减缓、延迟或逆转自葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛素耐受性和/或自代谢综合征至2型糖尿病的发展；-预防、减緩发展、延迟或治疗选自糖尿病并发症的病症或障碍；-降低体重或预防体重增加或促进体重降低；-预防或治疗胰腺(3细胞退化和/或改善和/或恢复胰腺(3细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；-预防、减緩、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症；-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素耐受性，生物与至少一种下文所定义的第二治疗剂组合或交替(alternation)给药。另夕卜，本发明涉及选自下文所定义的化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物在制备用于在上下文中所述的方法中使用的药物中的用途。另外，本发明涉及下文所定义的至少一种第二治疗剂在制备用于在上下文中所述的方法中使用的药物中的用途。本发明也涉及本发明的药物组合物在制备用于在上下文中所述的方法中使用的药物中的用途。
背景技术：
：欧洲专利申请EP1338603Al描述了新的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物。这些吡唑-O-葡萄糖苷衍生物被提议作为尿糖排泄的诱导剂并作为糖尿病治疗中的药物。欧洲专利申请EP1500403Al描述了肾脏葡萄糖重吸收抑制剂与降血糖药的组合。在其他机制中，葡萄糖的肾脏过滤及再摄取有助于稳定态的血浆葡萄糖浓度且因此可用作抗糖尿病的靶标。经肾脏上皮细胞过滤的葡萄糖的再摄取通过位于肾小管近端中的刷状缘膜(brush-bordermembranes)中的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)沿钠梯度进行W。存在在其表达方式以及物理化学特性上不同的至少3种SGLT亚型②。SGLT2仅在肾脏中表达③，而SGLT1另外在如肠、结肠、骨搭肌及心肌的其他组织中表达(4'5)。已发现SGLT3为肠间质细胞中不具有任何转运功能的葡萄糖感受器(6)。可能地，其他相关但并非特征性基因可能还有助于肾脏葡萄糖再摄取(7'8'9)。在正常血糖值下，葡萄糖完全由肾脏中的SGLT重吸收，而肾脏的再摄取能力在高于10mM的葡萄糖浓度下是饱和的，从而导致糖尿("糖尿病")。此临限浓度可通过SGLT2制葡萄糖自肾小球滤液进入血液中的再摄取，从而引起血糖浓度降低并引起糖尿(1()'u)。(1)Wright,E.M.(2001)Am.J.RenalPhysiol.280,F10-F18;(2)Wright,E.M.等人，(2004)PflugersArch.447(5):510-8;(3)You,G.等人，(1995)J.Biol.Chem.270(49)29365-29371;(4)PajorAM，WrightEM(1992)J,Biol.Chem.267(6):3557-3560;(5)Zhou,L.等人，(2003)J.Cell.Biochem.90:339-346;(6)Diez-Sampedro,A.等人,(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA100(20),11753-11758;(7)Tabatabai,N.M.(2003)KidneyInt.64，1320-1330;(8)Curtis,R,A.J.(2003)USPatentAppl.2003/0054453;(9)Bruss,M.及Bonisch，H.(2001)Cloningandfunctionalcharacterizationofanewhumansugartransporterinkidney(GenbankAcc.No.AJ305237);(10)Rossetti，L.等人，(987)J.Clin.Invest.79,1510-1515;(11)Gouvea,W.L.(1989)KidneyInt.35(4):1041-1048。2型糖尿病为日益增加的流行疾病，归因于高频率的并发症，其引起预期寿命的显著减少。由于与糖尿病相关的微血管并发症，2型糖尿病目前为工业化世界中成人发作型视力丧失、肾衰竭及截肢的最常见起因。此外，2型糖尿病的存在伴随血管疾病风险增加2至5倍。在疾病持续长时间后，大部分2型糖尿病患者将最终放弃口服疗法且变成胰岛素依赖性，其需要每日注射及多次每日葡萄糖测量。UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)证实以二曱双胍、磺酰脲或胰岛素强化治疗仅导致血糖控制的有限改善(在HbAlc中差异为约0.9%)。此外，即使在强化治疗组内的患者中，血糖控制也随时间显著恶化且这归因于p细胞功能的恶化。重要的是，强化治疗并不产生大血管并发症(即心血管事件)的显著减少。因此，仍然存在对于在血糖控制方面、疾病调节特性方面及降低心血管发病率及死亡率方面具有良好功效同时显示改良的安全性的方法、药物以及药物组合物的未满足的医学需求。发明目的本发明的目的在于提供预防、减緩(slowing)发展、延迟(delaying)或治疗代谢病的药物组合物和方法。本发明的另一目的在于提供在有此需要的患者中改善血糖控制(glycemiccontrol)的药物组合物和方法。本发明的另一目的在于提供预防、减緩或延迟自葡萄糖耐量受损(impairedglucosetolerance,IGT)、空腹血糖受损(impairedfastingbloodglucose:IFG)、胰岛素耐受性(insulinresistance)^/或代谢综合征至2型糖尿病的发展的药物组合物和方法。本发明的另一目的在于提供预防、减緩发展、延迟或治疗选自糖尿病并发症的病症或障碍的药物组合物和方法。本发明的另一目的在于提供在有此需要的患者中降低体重或预防体重增加的药物组合物和方法。本发明的另一目的在于提供新的药物组合物，其对于治疗代谢病，尤其ii糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)和/或高血糖具有高功效，并具有好至非常好的药理学和/或药代谢动力学和/或物化特性。通过上文及下文中的描述以及通过实施例，本发明的其他目的对本领域技术人员变得显而易见。发明概述在本发明的范围内，现已惊奇地发现包含下文所定义的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐有利地与至少一种第二治疗剂组合的药物组合物在患者中用于预防、减緩发展、延迟或治疗代谢病，尤其是用于改善血糖控制。该第二治疗剂适于治疗或预防选自l型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)及高血糖中的一种或多种的病症。这开启了在2型糖尿病、超重、肥胖、糖尿病及相近疾病状态的并发症的治疗及预防中的新的治疗可能性。因此，在本发明的第一方面中提供药物组合物，其包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物，所述吡唑-O-葡萄糖香衍生物选自化合物(1)至(29):(1)4-(2,3-二氟4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡峻；(2)4-(2,5-二氟-4-曱氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡峻；(3)4-(2,6-二氟4-曱氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3+D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡哇；(4)4-(3，5-二氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-p比唑；(5)1-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-千基)-5-曱基-3-卩-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-111-(6)l-环丙基甲基-4-(3-氟-4-曱基-千基)-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-p比哇；(7)l-环丁基-4-0氟4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡哇；(S)4-(3-氯-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡峻；9)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；:10)4-(4-溴-3-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡峻.11)4-(2,3-二氟-4-曱基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；12)4-(2-氟-4-曱基-卡基)-l-异丙基-5-曱基-3-p-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-13)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；14)4-(l乙炔基-千基)-l-异丙基-S-甲基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡哇；15)1(3-氟4-异丙氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基-lH-p比唑；16)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；17)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟曱基-3-卩"0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-lH-吡峻；:1S)4-(4-溴-2-氟-千基)-1-异丙基-5-曱基-3+0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1^1-吡口坐，:19)4-(2-氟-4-异丙氧基-卡基)-1-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-lH-他唑；:20)4-(2-氟-4-乙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；:21)4-(4-乙基-千基)-1-异丙基-5-三氟曱基-3-(3"0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-111-:22)4-(4-溴-千基)-1-异丙基-5-三氟曱基-3-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-出-吡峻.:23)4-(4-乙基-卡基)-1-环丁基-5-三氟曱基-3+-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-111-p比峻；:24)4-(4-乙基-千基)-1-(2-氟-1-氟曱基-乙基)-5-三氟曱基-3+-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；(25)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；(26)4-(3-氟-4-曱基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3+0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-11€-p比唾；(27)4-(2，3-二氟-4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；(28)4-(3-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-p比唑；(29)4-(4-乙基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；或其前药，其中该p-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自以下的基团酰化(d—3-烷基)羰基、(d-6-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(Cw-烷基)-羰基、苯基氧基羰基及苯基-(d.3-烷基)-氧基羰基，或其可药用盐；与至少一种第二治疗剂，该第二治疗剂适于治疗或预防一种或多种选自l型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)及高血#唐的病症。根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中预防、减緩发展、延迟或治疗代谢病的方法，该代谢病选自l型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖、饭后高血糖、超重、肥胖及代谢综合征，该方法的特征在于组合或交替给药选自上下文所定义的化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。才艮据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降<氐空腹血#唐、々反后血4唐(postparandialplasmaglucose)和/或4唐基化血红蛋白HbAlc的方法，其特征在于组合或交替给药选自上下文所定义的化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苦衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。本发明药物组合物亦可对于与葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、胰岛素耐受性和/或代谢综合征有关的疾病或病症具有重要的疾病减轻特性。根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中预防、减緩、延迟或逆转自葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、胰岛素耐受性和/或自代谢综合征至2型糖尿病的发展的方法，其特征在于组合或交替给药选自上下文所定义的化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。由于通过使用本发明的药物组合物可在有此需要的患者中达到血糖控制的改善，因此其亦可治疗那些与血糖浓度增加有关或由其引起的病症和/或疾病。根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中预防、减緩发展、延迟或治疗选自下列的病症或障碍的方法糖尿病并发症，如白内障和微血管及大血管疾病，如肾病、^L网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心^fe塞、中风及外周动脉阻塞性疾病，其特征在于组合或交替给药选自上下文所定义的化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。术语"组织缺血"尤其包含糖尿病性大血管病、糖尿病性微血管病、伤口治愈不良及糖尿病性溃疡。通过给药本发明的药物组合物且由于吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的SGLT2抑制活性，过量水平的血糖不会转化成不溶储存形式(如脂肪)而是通过患者的尿排泄出去。因此，结果为无体重增加或甚至体重降低。根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中P争低体重或预防体重增加或促进体重降低的方法，其特征在于组合或交替给药选自上下文所定义的化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。本发明药物组合物中的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的药理学效果与胰岛素无关。因此，可能改善血糖控制而对胰腺P细胞无额外压力。通过给药本发明的药物组合物可延迟或防止卩细胞退化及(3细胞功能衰退(例如胰腺卩细胞凋亡或坏死)。而且可改善或恢复胰腺细胞功能，并增加膽J^p细胞的数量及大小。表明通过以根据本发明的药物组合物进行治疗可使由高血糖扰乱的胰腺p细胞的分化状态及过度增生正常化。根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中预防、减緩、延迟或治疗胰腺|3细胞退化和/或胰腺p细胞功能衰退和/或改善和/或恢复胰腺卩细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于组合或交替给药选自上下文所定义的化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。通过给药本发明的组合或药物组合物可降低或抑制肝中脂肪的异常累15积。因此，根据本发明的另一方面，提供在有此需要的患者中预防、减緩、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症的方法，其特征在于组合或交替给药选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症尤其选自普通脂肪肝(generalfattyliver)、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)、营养过度诱发的脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精诱发的脂肪肝或中毒性脂肪肝。因此，本发明的另一方面提供在有此需要的患者中维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素耐受性的方法，其特征在于组合或交替给药选自上下文所定义的化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。根据本发明的另一方面，提供选自上下文所定义的化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物在制备用于在有此需要的患者中下列用途中的药物中的用途-预防、减緩发展、延迟或治疗代谢病，该代谢病选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖、饭后高血糖、超重、肥胖及代谢综合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、饭后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc;或-预防、减緩、延迟或逆转自葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、胰岛素耐受性和/或自代谢综合征至2型糖尿病的发展；或-预防、减緩发展、延迟或治疗选自下列的病症或障碍糖尿病并发症，如白内障和樣i血管及大血管疾病，如肾病、^见网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或-降低体重或预防体重增加或促进体重降低；或-预防、减緩、延迟或治疗胰腺P细胞退化和/或胰腺(3细胞功能衰退和/或改善和/或恢复胰腺p细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能；或-预防、减緩、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症或-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素耐受性；1其特征在于组合或交替给药吡唑-o-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。^^艮据本发明的另一方面，提供上下文所定义的至少一种第二治疗剂在制备用于在有此需要的患者中下列用途中的药物中的用途-预防、减緩发展、延迟或治疗代谢病，该代谢病选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、高血糖、饭后高血糖、超重、肥胖及代谢综合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、饭后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc;或-预防、减緩、延迟或逆转自葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、胰岛素耐受性和/或自代谢综合征至2型糖尿病的发展或-预防、减緩发展、延迟或治疗选自下列的病症或障碍糖尿病并发症，如白内障和樣史血管及大血管疾病，如肾病、^见网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或-降低体重或预防体重增加或促进体重降低或-预防、减緩、延迟或治疗胰腺l3细胞退化和/或胰腺|3细胞功能衰退和/或改善和/或恢复胰腺p细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能或-预防、减緩、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症；或-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素耐受性；其特征在于组合或交替给药至少一种第二治疗剂与选自上下文所定义的化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物。根据本发明的另一方面，提供本发明的药物组合物在制备用于在上下文中所定义的治疗或预防方法中的药物中的用途。定义术语本发明药物组合物的"活性成分"是指吡唑-o-葡萄糖芬衍生物和/或第二治疗成分。术语人类患者的"体重指数"或"BMI"定义为以千克计的体重除以以米计的身高的平方，因此BMI具有单位kg/m2。术语"超重"定义为其中受试者具有大于25kg/n^且小于30kg/m2的BMI的病症。术语"超重"及"肥胖前期"可互换使用。术语"肥胖"定义为其中受试者具有等于或大于30kg/r^的BMI的病症。才艮据WHO定义，术语肥胖可如下分类术语"I类肥胖"为其中BMI等于或大于30kg/m2但低于35kg/n^的病症；术语"II类月巴胖，，为其中BMI等于或大于35kg/m2但低于40kg/m2的病症；术语"III类月巴胖，，为其中BMI等于或大于40kg/m2的病症。术语"内脏肥胖"定义为其中在男性中测量到大于或等于l.O的腰臀比及在女性中测量到大于或等于0.8的腰臀比的病症。其定义胰岛素耐受性及前期糖尿病发展的风险。术语"腹部肥胖，，通常定义为其中在男性中腰围>40英寸或102cm及在女性中腰围>35英寸或94cm的病症。对于日本种族或日本患者而言，腹部肥胖可被定义在男性中腰围>85cm及在女性中》90cm(例如参见日本代谢综合征诊断的研究委员会)。术语"血糖正常，，定义为其中受试者具有在正常范围内，即大于70mg/dL(3.89mmol/L)且小于110mg/dL(6.1lmmol/L)的空腹血糖浓度的病症。词语"空腹"具有作为医学术语的常用含义。术语"高血糖，，定义为其中受试者具有高于正常范围，即大于110mg/dL(6.11mmol/L)的空腹血糖浓度的病症。词语"空腹，，具有作为医学术语的常用含义。术语"低血糖，，通常定义为其中受试者具有已知由低血糖引起的症状的病症，即在这些症状发生时血糖浓度较低且在血糖浓度恢复至正常时症状或问题得到逆转或改善。一般而言，血浆葡萄糖浓度低于70mg/dl(3.9mmol/L),尤其低于60mg/dl(3.3mmol/L)视为低血糖。术语'1反后高血糖"定义为其中受试者具有大于200mg/dL(11.1lmmol/L)的2小时饭后血糖或血清葡萄糖浓度的病症。术语"空腹血糖受损，，或"IFG"定义为其中受试者具有大于110mg/dL且小于126mg/dl(7.00mmol/L)的空腹血糖浓度或空腹血清葡萄糖浓度的病症。术语"葡萄糖耐量受损"或"IGT"定义为其中受试者具有大于140mg/dl(7.78mmol/L)且小于200mg/dL(11.11mmol/L)的餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度的病症。异常葡萄糖耐量(即餐后2小时血糖或血清葡萄糖浓度)可以在于空腹后摄取75g葡萄糖后2小时以mg葡萄糖/dL血浆计的血糖浓度来测量。术语"高胰岛素血症"定义为其中受试者具有胰岛素耐受性且血糖正常或不正常，其中空腹或饭后血清或血浆胰岛素浓度升高至高于正常值，不具有胰岛素耐受性的瘦弱个体腰臀比<1.0(男性)或<0.8(女性)的病症。术语"胰岛素敏感"、"胰岛素耐受性改善"或"胰岛素耐受性降低"是同义的且可互换使用。术语"胰岛素耐受性"定义为其中需要循环胰岛素含量超过对葡萄糖负载的正常响应以维持血糖正常状态的状态(FordES等人，(2002)287:356-9)。测定胰岛素耐受性的方法为血糖正常-高胰岛素血症钳夹试验。在组合胰岛素-葡萄糖输注技术的范围内测定胰岛素与葡萄糖的比率。若葡萄糖吸收低于所研究背景群体(WHO定义)的25个百分点，则发现存在胰岛素耐受性。远比钳夹试验轻松的测试为所谓的最小模型，其中在静脉内葡萄糖耐受量测试期间，以固定时间间隔测量血液中的胰岛素及葡萄糖浓度且由此计算胰岛素耐受性。在此方法中，不可能区分肝脏胰岛素耐受性与外周胰岛素耐受性性。此外，可通过评定"稳态模型胰岛素耐受性指数(HOMA-IR)"记分(胰岛素耐受性的可靠指标)来量化胰岛素耐受性、具有胰岛素耐受性的患者对治疗的反应、胰岛素敏感性及高胰岛素血症(KatsukiA等人，DiabetesCare2001;24:362-5)。进一步参考用于测定胰岛素敏感性的HOMA指数(Ma^/^n^等人，Z)/a&to/og/a2S:412-19)或完整前胰岛素与胰岛素的比率(Fora/等人，Z)/a&^2^3，52f^//7/力,j^59)的方法且参考正常血糖钳夹研究。此外，血浆脂联素含量可作为胰岛素敏感性的潜在替代而被监测。用下式(GalvinP等人，DiabetMed1992;9:921-8)由稳态模型指数(HOMA)-IR记分计算胰岛素耐受性的评估值HOMA-IR呵空腹血清胰岛素([xU/mL)]x[空腹血糖(mmol/L)/22.5]通常，在每日临床实践中使用其他参数以评定胰岛素耐受性。优选使用患者的甘油三酯浓度，例如与胰岛素耐受性的存在显著相关的甘油三酯含量增力口。具有IGT或IFG或2型糖尿病发展的倾向性的患者为那些具有高胰岛19素血糖正常的患者，且根据定义他们是胰岛素耐受性的。一般具有胰岛素耐受性的患者通常为超重或肥胖。若可检测到胰岛素耐受性，则这是存在前期糖尿病的尤其有力指示。因此，可能为了维持葡萄糖稳定，个体需要的胰岛素为另一个体的2-3倍，这不具有任何直接病理学意义。研究胰腺p细胞的功能的方法类似于上述关于胰岛素敏感性、高胰岛素血症或胰岛素耐受性的方法。例如，通过测定口服葡萄糖耐量试验或膳食耐量试验后的|3细胞功能的HOMA指数(Ma"/7ews等人，￡>/aZ^to/og/a2&412-19)、完整前胰岛素与胰岛素的比率(Fow/等人，D/Wetes2^3，^"9)、胰岛素/C肽分泌或通过在频繁取样的静脉内葡萄糖耐量试验后使用高血糖钳夹研究及/或最小建模(5hwvo〃等人，EwJC/^/m^WMW,3/;3朋-W),可测量卩细胞功能的改善。术语"前期糖尿病"为其中个体倾向于发展成2型糖尿病的病症。前期糖尿病将葡萄糖耐量受损的定义延伸至包括具有>100mg/dL的高正常范围内的空腹血糖(J.B.Meigs，等人，Diabetes2003;52:1475-1484)及空腹高胰岛素血症(升高的血浆胰岛素浓度)的个体。鉴别作为严重健康威胁的前期糖尿病的科学及医学基础陈述于由美国糖尿病协会(AmericanDiabetesAssociation)及美国国家糖尿病和消化和肾脏疾病研究院(NationalInstituteofDiabetesandDigestiveandKidneyDiseases)联合发表的题为"ThePreventionofDelayofType2Diabetes"的立场7厶才艮(PositionStatement)(DiabetesCare2002;25:742-749)中。可能具有胰岛素耐受性的个体为那些具有两种或多种下列特征的个体l)超重或月巴胖，2)高血压，3)高血脂，4)一种或多种相关于IGT或IFG或2型糖尿病诊断的第l程度。可通过计算HOMA-IR记分而在这些个体中确定胰岛素耐受性。对于本发明目的而言，胰岛素耐受性定义为其中个体具有>4.0的HOMA-IR记分或大于对进行葡萄糖及胰岛素检定的实验室所定义的正常值上限的HOMA-IR记分的临床病症。术语"2型糖尿病，，定义为其中受试者具有大于125mg/dL(6.94mmol/L)的空腹血糖或血清葡萄糖浓度的病症。血糖值的测量为常规医学分析中的标准方法。若进行葡萄糖耐量试验，则在空腹摄取75g葡萄糖之后2小时糖尿病患者的血糖含量将超过每dl血浆200mg葡萄糖。在葡萄糖耐量试验中，在禁食10-12小时后向所测试的患者口服给予75g葡萄糖，且在摄取葡萄糖之前即刻并在摄取后l及2小时记录血糖含量。在健康受试者中，血糖含量在摄取葡萄糖之前将介于每dl血浆60至1lOmg之间，在摄取葡萄糖1小时后小于200mg/dl且在2小时后小于140mg/dl。若在2小时后该值介于140至200mg之间，则将其视为异常葡萄糖耐量。术语"晚期2型糖尿病，，包括具有第二药物失效、胰岛素疗法适应症及发展成微血管及大血管并发症(例如糖尿病性肾病、冠心病(CHD))的患者。术语"HbAlc，，是指血红素B链的非酶糖化产物。其测定为本领域技术人员公知的。在监测糖尿病的治疗中，HbAlc值格外重要。因为其产生基本上取决于血糖含量及红细胞寿命，所以在"血糖记忆，，意义上的HbAlc反映先前4-6周的平均血糖含量。其HbAlc值一直由强化糖尿病治疗良好调节的糖尿病患者(即样品中总血红蛋白<6.5%)受到显著更好保护以免受糖尿病微血管病变。例如，二曱双胍自身在糖尿病患者中的HbAlc值上达到1.0-1.5%级别的平均改善。此HbAlc值的减小并不足以在所有糖尿病患者中达到<6.5%且优选<6°/。的HbAlc的所要目标范围。"代谢综合征，，(也称作"综合症X"(当用于代谢病背景中)，也称作"代谢障碍综合征"为主要特征在于具有胰岛素耐受性的复合综合征(LaaksonenDE等人，/￡p/^w/o/2002;156:1070-7)。根据ATPIII/NCEP准则(ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP)ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults(AdultTreatmentPanelIII)WM4..Jowwa/o/f/zeMe^ca/v4^oc/加'ow(2001)285:2486-2497)，当呈现三种或多种下列风险因素时诊断为代谢综合征1.腹部肥胖，其定义为腰围在男性中>40英寸或102cm及在女性中>35英寸或94cm;或对于日本种族或日本患者而言，其定义为腰围在男性中>85cm及在女性中>90cm;2.甘油三酯>150mg/dL;3.男性中HDL-胆固醇<40mg/dL;4.血压>130/85mmHg(SBP>130或DBP>85);5.空腹血糖>110mg/dL。NCEP定义已得到验证(LaaksonenDE等人，/E//^m/o/(2002)156:1070-7)。血液中的甘油三酯及HDL胆固醇也可通过医学分析中的标准方法测定且例如描述于ThomasL(编者)"LaborundDiagnose",TH-BooksVerlagsgesellschaftmbH,FrankfUrt/Main，2000中。根据常用定义，若收缩压(SBP)超过140mmHg的值且舒张压(DBP)超过90mmHg的值，则诊断有高血压。若患者患有明显糖尿病，则当前建议收缩压降低至低于130mmHg的程度且舒张压降低至低于80mmHg。术语"预防性治疗"及"预防"可互换使用。发明详述根据本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用途)涉及如上下文所定义的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物，或其前药，或其可药用盐。优选地，所有羟基均不被取代或仅连接于(3-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基如所定义被取代。优选的取代基选自(d.3-烷基)羰基、(C"6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基。更优选的取代基选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基，尤其为乙氧基羰基。优选的前药选自(30a)4-(2，3-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(30b)4-(2>二氟4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-S曱基_3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(Ma)4-(3-氟-4-乙氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(31b)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-13-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(3h)4-(3-氟-4-异丙氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(32b)4-(3-氟4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(33a)4-(2，5-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(33b)4-(2，5-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-p比喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(34a)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(34b)4-(2-氟-4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(35a)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-|3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(35b)4-(2-氟-4-乙氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(36a)4-(2-氟-4-曱氧基-卡基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0曱氧基羰基-J3-D-他喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(36b)4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(37a)4-(2,6-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(3冗)4-(2，6-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(38a)4-(3，5-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(38b)4-(3，5-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(39a)1-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(39b)1-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(40a)1-环丙基曱基-4-(3-氟-4-甲基-千基)-5-曱基-3-(6-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(40b)1-环丙基曱基4-(3-氟4-曱基-千基)_5-曱基-3_(6-乙氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(41a)1-环丁基-4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(4lb)1-环丁基-4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(42a)4-(4-溴-3-氟-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-卩-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；("b)4_(4-溴-3_氟-千基)-l-异丙基-S曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(43a)4-(2,3-二氟-4-曱基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(43b)4-(2，3-二氟-4-曱基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(44a)4-(4-溴-2-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(44b)4-(4-溴-2-氟-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(45a)4-(2-氟-4-曱基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(45b)4-(2-氟-4-曱基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；或其可药用盐。另外，其它优选的前药选自化合物(46)至(63)，(46)4-(3-氟-4-曱基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(47)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(48)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-异丁基氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(49)4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-己-l-基氧基羰基-|3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(50)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-苯氧基羰基-l3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(51)4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-千氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(52)4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙酰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(53)4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-丙基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(54)4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-异丙基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(55)4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-S-曱基-H6-0-苄基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(56)4-(4-乙基-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(57)4-(4-溴-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(58)4-(4-乙基-千基)-l-环丁基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(59)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟曱基-乙基)-5-三氟甲基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(60)4-(3-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(61)4-(4-异丙氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(62)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-他喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(63)4-(4-乙基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；或其可药用盐，如上下文所定义。其他优选的前药选自化合物(64)至(73):(64)4-(3-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-他喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(65)4-(4-乙基-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基+D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(66)4-(4-溴-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(67)4-(4-乙基-千基)-l-环丁基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(68)4-(4-乙基-卡基)-1-(2-氟-1-氟曱基-乙基)-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(69)4-(3-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(70)4-(3-氟-4-曱基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(71)4-(4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；(72)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(6-0-甲氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑；(73)4-(4-乙基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；或其可药用盐。根据第一优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用途)涉及(I)4-(2,3-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡峻；或其前药，其中连接于P-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(d.3-烷基)羰基、(d-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基；例如化合物(30a)及(30b)。根据第二优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用途)涉及(II)4-(2，3-二氟-4-曱基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-f3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；或其前药，其中连接于J3-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(Cw-烷基)羰基、(CL6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、千基氧基羰基及千基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基；例如化合物(43a)及(43b)。根据第三优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用途)涉及(12)4-(2-氟-4-曱基-卡基)-l-异丙基-5-曱基-3-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-p比峻；或其前药，其中连接于(3-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(Cw-烷基)羰基、(Cw-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、千基氧基羰基及卡基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基；例如化合物(45a)及(45b)。根据第四优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用途)涉及(16)4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-他喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡哇；或其前药，其中连接于(3-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(d.3-烷基)羰基、(d-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基及千基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基；例如化合物(47)及(72)。根据第五优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用途)涉及(20)4-(2-氟-4-乙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；或其前药，其中连接于p-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(d.3-烷基)羰基、(CK烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、千基氧基羰基及苄基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基；例如化合物(35a)及(35b)。根据第六优选实施方案，本发明的方面(优选是药物组合物、方法及用途)涉及(26)4-(3-氟-4-曱基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3+0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-111-p比峻；或其前药，其中连接于p-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，27所述取代基选自(d-3-烷基)羰基、(CL6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、千基氧基羰基及节基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基；例如化合物(46)及(70)。根据第七优选实施方案，本发明的方面(尤其是药物组合物、方法及用途)涉及(28)4-(3-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑；或其前药，其中连接于p-D-吡喃葡萄糖基的6位碳原子的羟基被取代基取代，所述取代基选自(C,.3-烷基)羰基、(d-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、千基氧基羰基及千基羰基，尤其选自乙酰基、曱氧基羰基及乙氧基羰基；例如化合物(62)及(64)。本发明的各方面(尤其是药物组合物、方法及用途)涉及至少一种适于治疗或预防选自l型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)及高血糖中的一种或多种的病症的治疗剂。优选地，该至少一种第二治疗剂选自a)至k》a)双胍，b)磺酰脲，c)氯茴苯酸(metiglnide),d)瘗唑烷二酮，e)a-葡萄糖苷酶抑制剂，f)胰岛素及胰岛素类似物，g)GLPl及GLPl类似物，h)PPARy调节剂，i)PPARy/a调节剂，j)葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptideagonists),k)(3-3激动剂，及l)二肽基肽酶IV抑制剂(dipeptidylpeptidaseIVinhibitors)(DPPIV抑制剂)。更优选地，该至少一种第二治疗剂选自上下文所定义的a)至f)。双胍的实例为二曱双胍、苯乙双胍及丁福明。吡唑-O-葡萄糖香与双胍(例如与二曱双胍)组合可改善血糖控制并可与双胍协同起作用(例如降低体重)，该组合对通常伴随2型糖尿病的代谢综合征具有总体有益的效果。磺酰脲的实例为格列本脲(glibenclamide)、曱苯磺丁脲(tolbutamide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列波脲(glibornurid)、格列本脲(glyburide)及格列齐特(gliclazide)。因为磺酰脲的功效在治疗过程中逐渐减弱，因此吡唑-O-葡萄糖苷与磺酰脲的组合可在血糖控制方面较好地向患者提供额外益处。而且，使用磺酰脲的治疗在治疗过程中通常伴随体重逐渐增加，吡唑-O-葡萄糖苷的降低体重的能力可最小化用磺酰脲治疗的副作用并改善代谢综合征。该组合亦可使得磺酰脲的剂量降低，此可体现为较轻的低血糖症(其为磺酰脲的不期望的副作用)。氯茴苯酸(meglitinide)的实例为那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)及米格列奈(mitiglinide)。因为磺酰脲的功效在治疗过程中逐渐减弱，因此吡唑-O-葡萄糖芬与氯茴苯酸的组合可在血糖控制方面较好地向患者提供额外益处。而且，用氯茴苯酸的治疗在治疗过程中通常伴随体重逐渐增加，吡唑-O-葡萄糖苷的降低体重的能力可最小化用氯茴苯酸治疗的副作用并改善代谢综合征。该组合亦可使得美格替耐的剂量降低，此可体现为较轻的低血糖症(其为氯茴苯酸的不期望的副作用)。噻唑烷二酮的实例为比格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)及环格列S同(ciglitazone)。吡唑-O-葡萄糖苷与瘗唑烷二酮组合的额外益处可涉及血糖的协同减少、改善血糖控制、改善由噻唑烷二酮所造成的液体潴留及减轻或抵消使用噻唑烷二酮伴随的体重增加。a-葡萄糖苷酶阻滞剂(a-葡萄糖苷酶抑制剂)的实例为米格列醇(miglitol)、阿卡波糖(acarbose)及伏格列波糖(voglibose)。吡唑-O-葡萄糖苷与a-葡萄糖苷酶抑制剂的组合将增加其血糖降低效果，且可使得通常与不合意的胃肠副作用有关的a-葡萄糖苷酶抑制剂的剂量降低，由此使其更具耐受性并改善该治疗的患者顺应性。胰岛素及胰岛素类似物的实例为短效胰岛素如赖脯胰岛素(insulinlispro)(Humalog)、门冬胰岛素(insulinaspartat)(Novorapid)、谷赖胰岛素(insulinglulisine)(Apidra)、人胰岛素，中效胰岛素如NPH-胰岛素，和长效胰岛素如锌胰岛素悬浮液(lenteinsulin)及特慢胰岛素(ultralenteinsulin)、甘精胰岛素(insulinglargine)(Lantus)、地特胰岛素(insulindetemir)(Levemir)。术语胰岛素包括重组胰岛素。使用胰岛素通常会伴随由于胰岛素合成代谢作用而引起的体重增加以及液体潴留。吡唑-O-葡萄糖苷与胰岛素或胰岛素类似物的组合会在较低剂量胰岛素下达到较好的血糖控制。考虑到吡唑-o-葡萄糖苷的作用机理，该组合可能改善胰岛素使用伴随的液体潴留及水肺。GLP1及GLP1类似物的实例为乙酸艾塞那肽(exendin-4，exenatide)。吡唑-O-葡萄糖苷与GLP-1类似物的组合预期可改善血糖控制并增加GLP-1类似物体量降低的效果。PPARy调节剂的实例为美塔格列生(metaglidasen)。吡唑-O-葡萄糖苦与PPARy调节剂的组合预期可改善血糖控制PPARy/(x调节剂的实例为特撒格列他(tesaglitazar)、莫格列他(muraglitazar)及KRP297。吡唑-O-葡萄糖苷与PPARy/a调节剂的组合预期可改善血糖控制。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽激动剂的实例为普兰林肽(pramlintide)及胰淀素(amlyin)。与此类第二治疗剂的组合预期可改善血糖控制。卩-3激动剂的实例为瑞比葛荣(ritobegron)、YM178、沙列葛荣(solabegron)、塔里贝葛荣(talibegron)、N-5984、GRC-1087、瑞弗贝葛荣(mfabegron)及FMP825。吡唑-O-葡萄糖苷与p-3激动剂的组合预期可改善血糖控制。DPPIV抑制剂的实例为西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙西列汀(saxagliptin)及阿格列汀(alogliptin)。甚至优选地，该至少一种第二治疗剂选自二曱双胍、格列本脲、曱苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈、吡格列酮、罗格列酮、米格列醇、伏格列波糖、阿卡波糖、胰岛素及胰岛素类似物，尤其短效及长效胰岛素，美塔格列生及普兰林肽。最优选地，该至少一种第二治疗剂选自二曱双胍、格列美脲、吡格列酮、罗格列酮、米格列醇、伏格列波糖、阿卡波糖、胰岛素及胰岛素类似物，尤其短效及长效胰岛素。根据本发明，应了解上文所列第二治疗剂的定义亦包含其可药用盐以及其水合物、溶剂合物及多晶型形式。最优选地，该吡唑-O-葡萄糖苷根据如上所述第一、第二、第三、第四、第五或第六实施方案所选择，且该第二治疗剂选自如上所述优选的药物。因此，本发明药物组合物、方法及用途最优选涉及选自表l的组合。<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>3f第三胰岛素及胰岛素类似物，尤其短效和/或长效胰岛素3g第三阿卡波糖3h第三伏格列波糖4a第四二曱双胍4b第四格列美脲4c第四吡才各列酮4d第四罗格列酮4e第四米格列醇4f第四胰岛素及胰岛素类似物，尤其短效和/或长效胰岛素4g第四阿卡波糖4h第四伏格列波糖5a第五二曱双胍5b第五格列美脲5c第五p比才各列酮5d第五罗格列酮5e第五米才各列醇5f第五胰岛素及胰岛素类似物，尤其短效和/或长效胰岛素5g第五阿卡波糖5h第五伏格列波糖6a第二曱双胍6b第7格列美脲6c第吡格列酮6d第穴罗格列酮6e第米格列醇32<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>当本发明涉及需要治疗或预防的患者时，其主要涉及人类的治疗及预防，但该药物组合物亦可相应用于哺乳动物兽医学。如上所述，通过给药本发明的药物组合物且尤其鉴于其中吡唑-o-葡萄糖苷衍生物的SGLT2抑制剂活性，过量的血糖通过患者的尿排泄，因此不可能造成体重增加或甚至会造成体重降低。因此，根据本发明的治疗或预防有利地在需要该治疗或预防的那些患者或其中禁忌体重增加的那些个体中是合适的，所述需要该治疗或预防的那些患者经诊断患有一种或多种选自下列的病状超重、I类肥胖、n类肥胖、ni类肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖。本发明药物组合物以及尤其其中的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物在血糖控制方面，尤其对降低空腹血糖、饭后血糖和/或糖基化血红蛋白(HbAlc)方面显示非常好的功效。通过给药本发明的药物组合物，HbAlc的降低优选达到等于或大于优选0.5%,甚至优选等于或大于1.0%,且该降低尤其在1.0%至1.5%范围内。此外，本发明方法和/或用途优选适于那些显示一种、两种或更多种以下病症的患者(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL,尤其大于125mg/dL;(b)饭后血糖等于或大于140mg/dL;(c)HbAlc值等于或大于6.5%，尤其等于或大于8.0%。本发明也公开了药物组合物用于在患有2型糖尿病或显示前期糖尿病的第一征兆的患者中改善血糖控制的用途。因此，本发明亦包括糖尿病预防。因此，如果一出现存在上述前期糖尿病的一种症状时，尽快使用本发明的药物组合物用于改善血糖控制，则明显2型糖尿病的发作可得到延緩或预防。此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗具有胰岛素依赖性的患者，即经胰岛素或胰岛素衍生物或胰岛素替代物或包含胰岛素或其衍生物或替代物的制剂治疗或者即将经其治疗或需要其治疗的患者。这些患者包括2型糖尿病患者及1型糖尿病患者。已经发现通过使用根据本发明的药物组合物，或其前药或可药用盐，即使在具有不足的血糖控制的那些患者中，尤其在虽然经糖尿病药物治疗，例如虽然经最大耐受剂量的二曱双胍或磺酰脲的抗糖尿病药的口服单一疗法治疗仍具有不足的血糖控制的那些患者中可达到血糖控制的改善。对于二曱双胍的最大耐受剂量例如为850mg—天三次或其任何等效量。在本发明的范围内，术语"不足血糖控制，，指其中患者表现出HbAlc值大于6.50/0，尤其大于8%的病状。因此，本发明的优选实施方案提供在有此需要的经诊断患有葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、患有胰岛素耐受性、患有代谢综合征和/或患有2型或1型糖尿病的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、饭后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，其特征在于组合或交替给药选自上下文所定义的化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与至少一种上下文所定义的第二治疗剂。通过给药本发明吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或前药或其可药用盐来降低血糖浓度是非胰岛素依赖性的。因此，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者-胰岛素耐受性、-高胰岛素血症、-前期糖尿病、-2型糖尿病，尤其患有晚期2型糖尿病，-1型糖尿病。此外，本发明的药物组合物尤其适于治疗经诊断患有一种或多种以下病症的患者(a)肥胖(包括I、n^/或in类肥胖)、内脏肥胖及/或腹部肥胖，(b)甘油三酯血液含量>150mg/dL,(c)HDL-胆固醇血液含量在女性患者中〈40mg/dL且在男性患者中<50mg/dL,(d)收缩压>130mmHg且舒张压>85mmHg,(e)空腹血糖含量》110mg/dL。推测经诊断患有葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)、患有胰岛素耐受性和/或患有代谢综合征的患者具有发展为心血管疾病(如心肌梗塞、冠心病、心功能不全、血栓栓塞事件)的风险增加。本发明血糖控制可导致心血管风险降低。本发明的药物组合物(尤其由于其中的吡唑-O-葡萄糖苷)显示出良好的安全性。因此，本发明的治疗或预防可能在如二曱双胍的另一抗糖尿病药物的单一治疗受到禁忌和/或对治疗剂量的这些药物不耐受的那些患者中是有利的。尤其本发明的治疗或预防可能在表现出或患有增加的一种或多种下列病症的风险的那些患者或怀孕或哺乳期间的女性患者中是有利的，所述病症包括肾功能不全或肾疾病、心脏疾病、心力衰竭、肝脏疾病、肺部疾病、代谢状态A/或乳酸性酸中毒危险。此外，由于由SGLT-2抑制而造成的尿中葡萄糖的排泄可引起轻微的多尿(如在患有先天性SGLT-2缺乏的个体中所见)，使用吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与上下文所定义的已知可引起液体潴留的第二治疗剂(例如胰岛素、胰岛素类似物和/或瘗唑烷二酮)可能尤其令人关注。该潜在属性可能在心肌梗塞急性期中的2型糖尿病处理中尤其重要。此类患者易患继发于液体潴留的急性心力衰竭，该液体潴留是由于对于这些患者治疗指导推荐的当前的胰岛素治疗所引起的。因此，本发明的另一方面涉及通过组合或交替给药本发明吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种本发明第二治疗剂(尤其为噻唑烷二酮如吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮或环格列酮，或为胰岛素或胰岛素类似物)来治疗处于心肌梗塞急性期的患者2型糖尿病的方法。而且，可以发现给药本发明的药物组合物没有低血糖风险或风险很低。因此，本发明的治疗或预防在那些显示或具有较高的低血糖风险的患者中亦是有利可行的。或预防，尤其适于患有2型糖尿病的患者的长期血糖控制。上下文中所用术语"长期"指在长于12周，优选长于25周，甚至更优选长于1年的时期内的患者中治疗或给药。因此，本发明的特别优选的实施方案提供用于治疗，优选为口服治疗的方法，其用于在2型糖尿病患者中，特别是在晚期2型糖尿病患者中，尤其在另外经诊断患有超重、肥胖(包括I类、n类^/或m类肥胖)、内脏肥胖及成腹部肥胖的患者中改善，特别是长期改善血糖控制。当与以通常方式在单一疗法中使用的单个吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或单个第二治疗剂相比时，给药本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种第二治疗剂可具有加和(additive)或超加和(overadditive)的效果，且可提供剂量减少、副作用减少和/或间隔延长。当组合(例如同时地)给药和当交替(例如以独立制剂形式依次)给药该吡唑-O-葡萄糖苷衍生物和第二治疗剂时均观察到上文所提及的效果。在第二治疗剂为注射剂(尤其生物剂)的情形下，可发现与吡唑-O-葡萄糖苦衍生物的组合的其它益处，例如经由间隔和/或剂量减少的成本减少。应理解待给药的患者及用于本发明的治疗或预防中所需的本发明的药物组合物的量将随给药途径、需要治疗或预防的病状的性质及严重程度、患者的年龄、体重及情况、伴行药物而变化且最终将由参诊医师判定。然而，一般而言本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或可药用盐及至少一种第二治疗剂为以通过其组合或交替给药以足以在待治疗的患者中改善血糖控制的量包括于药物组合物或剂型中。下文将阐述本发明的药物组合物及方法及用途中所用的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及第二治疗剂的量的优选范围。这些范围指对成人患者而言每天所给药的量，且可针对每天给药2、3、4或更多次以及针对其它给药途径以及针对患者年龄而相应的调整。在本发明范围内，该药物组合物(除胰岛素夕卜)优选口服给药。亦可采用其它给药形式且描述于文中。优选地，包含吡唑-O-葡萄糖苷的剂型口服给药。第二治疗剂的给药途径通常为公知的。一般而言，在本发明药物组合物及方法中的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的量优选介于使用该吡唑-O-葡萄糖苷衍生物的单一疗法通常所建议量的1/5至1/1之间。有利地，本发明的组合疗法使用用于单一疗法或用于常规疗法中单个吡唑一O一葡萄糖芬衍生物或单个第二治疗剂的更低的剂量，由此避免在那些药物用作单一疗法时所出现的可能的毒性和不利的副作用。吡唑-O-葡萄糖香的量优选为每天lmg至1000mg或10至2000mg,甚至更优选为每天10至500mg或50至800mg，最优选为每天50至500mg。优选口服给药。因此，对于每天给药一次而言，药物组合物可包含上文所提及的量，且对于每天给药两次而言，该药物组合物包含0.5mg至500mg,甚至更优选5至250mg或25至400mg,最优选25至250mg。根据上述第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七实施方案，吡唑-O-葡萄糖苷的量的实例为200mg或400mg。一般而言，本发明药物组合物及方法中的第二治疗剂的量优选介于使用该第二治疗剂的单一疗法通常所建议量的1/5至1/1之间。二甲双胍的优选剂量范围为每天100至3000mg,尤其为200至2000mg，最优选为500至1000mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为100至3000、50至1500及35至1000mg。实例为每天一次、两次或三次500或850mg、每天一次或两次1000mg或每天一次2000mg。吡格列酮的优选剂量范围为每天5至50mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为5至50、2至25及2至20mg。实例为每天一次15、30或45mg。罗格列酮的优选剂量范围为每天lmg至10mg。对于每天给药一次或两次而言，药物组合物中量的优选范围分别为4至8mg及4mg。p塞唑烷二酮(非上述吡格列酮或罗格列酮)的优选剂量范围为每天2至100mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为2至100、l至50及l至33mg。米格列醇的优选剂量范围为每天10至300mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为10至300、5至150及3至100mg。实例为每天一次、两次或三次50或100mg。格列本脲的优选剂量范围为每天1至20mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为1至20、0.5至10及0.5至7mg。曱苯磺丁脲的优选剂量范围为每天100至3000mg，优选500至3000mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为100至3000、50至1500及35至1000mg。格列美脲的优选剂量范围为每天0.5至10mg，尤其为l至6mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为0.5至10、0.25至5及0.2至3mg。格列吡。秦的优选剂量范围为每天1至50mg，尤其为2.5至40mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为1至50、0.5至25及0.3至17mg。格列喹酮的优选剂量范围为每天10至150mg，尤其为30至120mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为10至150、5至75及3至50mg。格列波脲的优选剂量范围为每天5至75mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为5至75、3至40及2至25mg。格列齐特的优选剂量范围为每天25至320mg，尤其为80至160mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为25至320、12至160及10至80mg。那格列奈的优选剂量范围为每天15至540mg，尤其为60至360mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为15至360、7至180及5至120mg。瑞格列奈的优选剂量范围为每天0.1至16mg，尤其为0.5至12mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为0.1至16、0.05至8及0.03至5mg。美塔格列生的优选剂量范围为每天40至600mg，尤其为200至600mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为40至600、20至300及15至200mg。PPARy/a调节剂的优选剂量范围为每天0.5至10mg,尤其为2.5至5mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为0.5至10、0.2至5及O.l至3mg。普兰林肽的优选剂量范围为每天15吗至120吗。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为15至120、8至60及5至40吗。a葡萄糖苷酶抑制剂的优选剂量范围为每天O.l至500mg。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为0.1至500、0.05至250及0.03至133mg。伏格列波糖的优选剂量范围为每天0.1至2.0mg,尤其为每天0.2至1.0mg。对于每天给药两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为0.1至0.5及0.1至0.3mg。阿卡波糖的优选剂量范围为每天50至300mg,尤其为每天150至300mg。对于每天给药两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为100至150及50至100mg。实例为每天两次或三次50或100mg。胰岛素的优选剂量范围为每天1至250IU。对于每天给药一次、两次或三次而言，药物组合物中量的优选范围分别为1至250、0.5至125及0.3至90IU。术语"IU"意指国际单位。本发明药物组合物中的吡唑-O-葡萄糖苷及第二治疗剂的量与上文所提供的各自剂量范围一致。例如，药物组合物包含10至500mg量的吡唑-O-葡萄糖苷及50至1500mg量的二曱双胍。在本发明方法及用途中，吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种第二治疗剂组合或交^,纟合药。术语"组合给药(administrationincombination)"是指在相同时间(即同时地)或基本上在相同时间给药两种活性成分。术语"交替给药(administrationinalternation)"是指首先给药第一活性成分且在一段时间后给药第二活性成分，即依次给药两种活性成分。该时间段可介于30分钟至12小时之间。组合或交替给药可每天实施一次、两次、三次或四次。对于组合给药吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种第二治疗成分，两种活性成分可以单一剂型(例如以片剂或胶嚢)存在，或每一活性成分可以单独剂型(例如以两种不同或相同剂型)存在。对于其交替给药，每一活性成分以单独剂型(例如以两种不同或相同剂型)存在。因此，本发明药物组合物可以作为包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及至少一种第二治疗成分二者的单一剂型以及作为其中一种剂型包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物且另一种剂型包含至少一种第二治疗成分的单独剂型存在。可能出现以下情形其中一种活性成分不得不比另一种(例如)需要每天给药一次的活性成分更经常给药(例如每天两次)。因此术语"组合或交替给药"亦包括其中首先组合或交替给药两种活性成分，且在一段时间后仅再次给药一种活性成分的给药方案，或反之亦然。因此，本发明亦包括以单独剂型存在的药物组合物，其中一种剂型包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及第二治疗剂，且另一种剂型包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或至少一种第二治疗剂。以单独或多剂型，优选以试剂盒的形式存在的药物组合物可用于组合疗法以灵活适应患者的个体治疗需要。优选的试剂盒包括(a)含有包含吡唑-O-葡萄糖苷及至少一种可药用载体的剂型的第一容器；及(b)含有包含至少一种第二治疗剂及至少一种可药用载体的剂型的第二谷器。本发明的另一方面为制品，其包含以本发明单独剂型存在的药物组合物及包含这些单独剂型药组合或交替给药的说明的标签或包装插页。本发明的另一方面为制品，其包含药剂(其包含本发明的吡唑-o-萄糖苷衍生物)及标签或包装插页(其包含该药剂可能或要与包含至少一种本发明第二治疗剂的药剂组合或交替给药的说明)。本发明的另一方面为制品，其包含药剂(其包含本发明的至少一种第二治疗剂)及标签或包装插页(其包含该药剂可能或要与包含本发明吡唑-O-葡萄糖香衍生物的药剂组合或交替给药的说明)。本发明药物组合物的所需剂量可方便地以每天一次或以合适的间隔给药的分隔剂量形式(例如每天两次、三次或多次剂量)存在。药物组合物可经配制用于以液体或固体形式或以适于通过吸入或吹入来给药的形式口服、经直肠、经鼻、局部(包括含服及舌下)、经皮、经阴道或胃肠外(包括肌内、皮下及静脉内)给药。优选口服给药。在适当时，制剂可便利地以分散剂量形式存在且可以药剂学领域中公知的方法加以制备。所有方法均包括下述步骤，使活性成分与一种或多种可药用载体，如液体载剂或精细粉碎的固体载剂或两者组合，且接着视需要将产物成形为所需制剂。药物组合物可配制成片剂、颗粒剂、微粒剂、粉剂、胶嚢、小胶嚢、软胶嚢、丸剂、口服溶液、糖浆、干糖浆、咀嚼片剂、含片、泡腾片、滴剂、悬浮液、速溶片剂、口服快速*片剂等的形式。药物组合物和剂型优选包含一种或多种可药用载剂，其必须在与制剂的其他成分相容且对其接受者(recipient)无害的方面上是"可接受"的。适于口服给药的药物组合物可便利地以下列形式存在分散单位形式，例如胶嚢，包括软明胶胶嚢、扁胶嚢或片剂，其各自含有预定量的活性成分；粉剂或颗粒形式；溶液、悬浮液或乳液形式，例如糖浆、酏剂或自乳化递药系统(SEDDS)。活性成份亦可以大丸剂、药糖剂或糊剂形式存在。用于口服给药的片剂及胶嚢可含有常规的辅料，如粘合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂或湿润剂。可4艮据本领域中公知的方法包衣片剂。口月良液体制剂可呈例如水性或油性悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂形式，或可以无水产品形式存在，在使用前与水或其他合适溶媒组合。这些液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂、乳化剂、非水性溶^某剂(其可包括食用油)或防腐剂。本发明的药物组合物也可被配制成用于胃肠外给药(例如通过注射，例如快速推注或连续输注)且可以单位剂量形式在添加有防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注或在多次剂量容器中存在。组合物可采取如油性或水性溶J某中的悬浮液、溶液或乳液形式，且可含有如悬浮剂、稳定剂^/或*剂的配制剂。或者，活性成份可呈通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冻干而获得的粉末形式，在使用前与合适溶媒(例如无菌无热原质水)组合。适于其中载剂为固体的直肠给药的药物组合物最优选是以单位剂量栓剂形式存在。合适载剂包括可可油及本领域中通常使用的其他材料，且栓剂可便利地通过将活性化合物与经软化或熔融的栽体混合随后于模具中冷却并成形而形成。与仅包含两种活性成分之一的药物组合物及方法相比，本发明药物组合效果可见于(例如)功效、剂量强度、剂量频率、药效学特性、药代动力学特性、副作用等方面。在本发明范围的任何上文所提及的组合可通过本领域中已知的动物才莫型予以测试。在下文中阐述适于评价本发明药物组合物及方法的药理学相关特性的体内实验本发明的药物组合物和方法可在患有遗传性高胰岛素血症或糖尿病的动物(如db/db小鼠、ob/ob小鼠、ZuckerFatty(fa/fa)大鼠或ZuckerDiabeticFatty(ZDF)大鼠)中测试。此外，其可在患有用实验方法诱导的糖尿病动物(如预先经链脲霉素处理的HanWistar或SpragueDawley大鼠)中测试。本发明组合的血糖控制效果如下测试在上述动物^^型中单次或多次单独及组合给药吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及第二治疗剂后，通过跟踪进食状态下或在过夜空腹动物中经口服葡萄糖激发(challenge)后血糖随时间的变化过程予以测试。与每一单一疗法相比，本发明的组合显著地降低了葡萄糖AUC或峰值葡萄糖浓度。此外，在多次服用单独及组合吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及第二治疗剂后，于上述动物;漠型中，可通过测量血液中的HbAlc值从而来测定血糖控制效果。与每一单一疗法相比，本发明的组合显著地降低了HbAlc。吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或第二治疗剂或两种活性成分的可能的剂量降低可通过在上述动物模型中通过较低剂量的组合和单一疗法的血糖控制效果予以测试。与安慰剂治疗相比，较低剂量的本发明的组合能显著地改善血糖控制，然而较低剂量的单一疗法则不能。可药用载体的实例为本领域技术人员所公知的。用于制造本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及其前药的方法为本领域技术人员所/^知的。有利地，可4吏用文献中所述，具体如EP1338603A1、EP1389621Al、WO04/014932、WO04/018491、WO04/019958、WO04/031203、WO04/050122及WO03/020737中所述的合成方法制备本发明的化合物。用于合成本发明的化合物的优选方法描述于实施例中。合成第二治疗剂的方法描述于科学文献和/或已出版的专利文件中。吡唑-O-葡萄糖普和/或第二治疗剂可以以可药用盐的形式存在。可药用盐例如包括如盐酸、硫酸及磷酸的无机酸的盐；如草酸、乙酸、柠檬酸、苹杲酸、苯曱酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸及谷氨酸的有才几羧酸的盐；及如曱磺酸及对甲苯磺酸的有机磺酸的盐。可通过在溶剂及分解器中以合适的量及比例组合化合物与酸来形成这些盐。这些盐也可通过阳离子或阴离子交换而从其他盐形式获得。吡唑-O-葡萄糖苷和/或该第二治疗剂或其可药用盐可以以溶剂合物(例如水合物或醇加合物)的形式存在。吡唑-O-葡萄糖香衍生物的生物学特性可如(例如)EP1338603Al所述进行研究，尤其对于抑制肾脏刷状缘膜葡萄糖摄取的活性及对于对大鼠糖尿排泄物的活性。而且，亦可使用描述WO05/021566中的测试。在上下文中，在每一情形中，于结构式中未明确显示羟基的H原子。下述实例意名夂示例性地说明本发明而非对其加以限制。药理学实施例以下实施例显示本发明的吡唑-O-葡萄糖普与二曱双胍的组合与各自单一疗法相比对血糖控制的有益效果。所有涉及使用实^r室动物的实验方案皆经联邦伦理委员会(EthicsCommittee)审查且经政府当局批准。将12周龄的雄性ZuckerDiabeticFatty(ZDF)大鼠(ZDF/Crl-L印/a)以如下方式治疗5周每天早上及晚上以10mg/kg剂量给药两次吡唑-0-葡萄糖苷(16),即4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑，或每天早上以200mg/kg剂量给药一次二曱双胍，或以相同剂量方案给药吡唑-O-葡萄糖苷与二曱双胍的组合。用于给药的溶媒为含有0.015%聚山梨酯80的0.5%含水羟乙基纤维素。对照组动物每天仅服用两次溶々某。通过尾部放血获得血液样品。用血糖仪测量血糖，且用自动分析仪(CobasIntegra400，Roche)测量HbAlc。在开始治疗之前，将动物对于血糖和HbAlC随机分组(n-10/组)。在治疗第20天，于给药前，给药后0.5小时、1.5小时、3小时及7小时测量尾部血液的血糖。通过计算总葡萄糖AUC0-7小时定量血糖。数据以平均值士SEM提供。双侧非配对Studentt-检验用以统计学比较对照组与活性组。结果显示于下图l中。化合物A为二曱双胍，其以200mg/kg剂量每天给药一次。化合物B为吡唑-0-葡萄糖香(16)，其以10mg/kg剂量每天给药两次。组合A+B为以相同刑量方案的吡唑-0-葡萄糖苷与二甲双胍的组合。相对于对照的P值通过柱上方的符号表示。该组合相对于单一疗法的P值表示于图下方(*,p<0.05;***,pO.OOl)。二甲双胍降低葡萄糖AUC11%，吡唑-O-葡萄糖苷降低葡萄糖AUC38%。组合降低葡萄糖AUC54%,且该葡萄糖AUC的降低相对于每一单一疗法具有统计学意义。在治疗第37天，在给药前测量自过夜空腹动物所获得的尾部血液的HbAlc。数据以平均值士SEM提供。双侧非配对Studentt-检验用以统计学比较对照组与活性组。结果显示于下图2中。化合物A为二甲双胍，其以200mg/kg剂量每天给药一次。化合物B为吡唑-0-葡萄糖苷(16)，其以10mg/kg剂量每天给药两次。组合A+B为以相同剂量方索的吡唑-0-葡萄糖苷与二曱双胍的组合。相对于对照的P值通过柱上方的符号表示。该组合相对于单一疗法的P值表示于图下方(**，pO.01;***，pO.OOl)。二曱双胍降低HbAlc数值0.30/0,吡唑-O-葡萄糖香降4氐HbAlc数值2.1%。该组合降低HbAlc数值3.1%,且该HbAlc降低相对于每一单一疗法具有统计学上意义。用于制备吡唑-O-葡萄糖香的实施例在上文及下文中使用下列缩写Bn苄基Bu丁基DCM二氯曱烷DMF二曱基曱酰胺Et乙基EtOAc乙酸乙酯iPr异丙基i.vac.真空下Me曱基Ph苯基RT环境温度(大约20°C)THF四氢呋喃起始物料的制备实施例I2-氟-4-羟基-苯曱醛向-70。C的2-氟-4-曱氧基-苯曱醛(19.1g，120mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中添加三溴化硼的CH2Cl2溶液(lM,160mL，160mmo1)。在-68。C下捐:拌反应溶液45分钟后，移除冷却浴，且在室温下进一步搅拌溶液过夜。将反应溶液倾倒入冰水中并搅拌30分钟。分离所形成的沉淀物，用CH2Cl2洗涤且溶于EtOAc中。用水洗涤所得EtOAc相，并用MgS04干燥。在蒸发溶剂之后，用少量CH2Cl2洗涤残余物且于真空下干燥，得到呈米色固体的产物。产量14.5g(86%)ESI-MS:m/z=139[M-Hr实施例II4-千氧基-3-氟-苯曱醛向4-羟基-3-氟-苯曱醛(10.0g，70mmol)及碳酸钾(10.2g，74mmol)于DMF(60mL)中的悬浮液中逐滴添加溴千(8.7mL，74mmol)。在环境温度下搅:泮混合物48小时且随后用水水终止。进一步用水稀释混合物，且通过过滤分离沉淀物。用水洗涤沉淀物且将其溶于乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机溶液，用^^u酸钠干燥且在真空下除去溶剂。产量16.0g(99%)ESI-MS:m/z=231[M+H]+以类似方式可获得下列化合物(1)4-苄氧基-2-氟-苯曱醛<image>imageseeoriginaldocumentpage46</image>ESI-MS:m/z=253[M+Na](2)2-氯-4-甲氧基-l-甲基-苯<image>imageseeoriginaldocumentpage46</image>按照上述方法，除使用碘曱烷代替溴千作为亲电子试剂外。ESI-MS:m/z:156/158[M]+(氯)实施例III2,5-二氟-4-曱氧基-苯甲醛<image>imageseeoriginaldocumentpage46</image>在Ar下向-65。C的l-溴-2,5-二氟-4-曱氧基-苯(25.0g，O.llmol)于THF(150mL)及Et20(250mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi的己烷溶液(1.6M，70mL,O.llmol)。在-65。C下搅拌溶液45分钟之后，緩慢添加DMF(10mL，O.Dmol)。在冷却浴中将溶液加热至室温过夜且接着用Et20(500mL)稀释。用盐水洗涤所得有机溶液，经MgS04干燥且在真空下除去溶剂。将残余物从iPf20中重结晶，得到呈黄色晶体的产物。产量6.7g(35%)Rf0.63(硅胶，石油醚/EtOAc1:1)以类似方式可获得下列化合物:(1)2,6-二氟画4-曱氧基陽苯曱醛ESI画MS:m/z=173[M+H](2)3,5-二氟-4-曱氧基-苯曱酸按照上述方法，除用碎干水(C02)替代DMF来终止芳基锂化合物。ESI誦MS:m/z=187[M-H]'实施例IV(4-千氧基-3-氟-苯基)-曱醇向硼氢化钠。4g,卯mmol)于THFW0mL)中的悬浮液中添加4-千氧基^-氟-苯曱醛(16.1g,0mmol)于THFW0mL)中的溶液。在环境温度下搅4半过夜后，剂后，得到产物。产量16.2g(100%)ESI-MS:m/z=215[M-OH]+以类似方式可制备下列化合物(1)(2，5-二氟-4-曱氧基-苯基)-曱醇ESI-MS:m/z=215[M-OH]+(2)(4-千氧基-2-氟-苯基)-曱醇ESI-MS:m/z=232[M]+(3)(2-氟-4-曱氧基-苯基)-曱醇ESI-MS:m/z=139[M-OHf(4)(2,6-二氟-4-曱氧基-苯基)-曱醇ESI隱MS:m/z=157[M-OH+H]实施例V(3，5-二氟-4-曱氧基-苯基)-曱醇向20。C的氢化铝锂(0.57g，15mmol)于THF(50mL)及曱苯(30mL)中的悬浮液中添加3，5-二氟4-曱氧基-苯曱酸(2.9g,15mmol)于THF(20mL)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物过夜之后，添加水水并用2N硫酸酸化所得溶液。分离有机层并用EtOAc萃取水层。用NaHC03水溶液及盐水洗涤合并的有机相并经MgS04干燥。在除去溶剂之后，通过硅月交色谱(石油St/EtOAc2:1)来纯化残余物。产量1.6g(60%)Rf0.7(硅胶，石油St/EtOAc1:1)实施例VIl-千氧基-4-溴曱基-2-氟-苯以使得溶液温度不超过8'C的速度向(4-千氧基-3-氟-苯基)-曱醇(16.7g:4972mmol)于乙醚(130mL)中的水冷溶液中添加三溴化磷(2.8mL,30mmol)。在室温下搅拌2小时后，在冰浴中冷却反应混合物并通过添加水水、乙酸乙酯及Et20终止。分离有机层并用NaHC03水溶液及盐水洗涤。在蒸发溶剂之后得到产物。产量20.5g(97%)ESI-MS:m/z=294/296[M]+(溴)以类似方式制备下列化合物(1)1-溴曱基-2，5-二氟-4-曱氧基-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>ESI-MS:m/z=236/238[M]+(溴)(2)4-卡氧基-l-溴曱基-2-氟-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>ESI-MS:m/z=294/296[M]+(溴)(3)l-溴甲基-2-氟-4-曱氧基-苯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>Rf0.8(硅胶，石油醚/EtOAc1:1)(4)2-溴曱基-1,3-二氟-5-曱氧基-苯BrESI-MS:m/z二236/238岡+(溴)-溴曱基-1,3-二氟-2-曱氧基-苯ESI画MS:m/z=236/238[M]+(溴)实施例VII2，3-二氟-1-曱氧基-4-曱基-苯向20。C的氢氧化钠(14.4g，0.36mol)及2,3-二氟-4-曱基-苯酚(50.0g，0.35mol)于水(160mL)中的溶液中逐滴添加石克酸二曱酯(34mL,0.36mol)。在室温下搅拌过夜之后，用Et20萃取反应溶液。用2N的NaOH溶液、水及盐水洗涤醚相且随后经MgS04干燥。在减压下除去溶剂之后，得到呈无色油状的产物。产量49.0g(89o/o)ESI-MS:m/z=158[M]实施例VIII1-溴曱基-2,3-二氟-4-曱氧基-苯BrF在回流下搅拌2,3-二氟-l-曱氧基-4-曱基-苯(39.5g，0.25mol)、N-溴代琥珀酰亚胺(44.5g,0.25mol)及偶氮双异丁腈(0.41g，2.5mmol)于CCU(300mL)中的溶液3.5小时。^接着通过过滤移除所形成的琥珀酰亚胺且在真空下浓缩滤液。将残余物溶于Et2O(200mL)中并浓缩至约100mL。在冰浴中冷却之后滤出所形成的沉淀物，用冷Et20洗涤且在真空下干燥，得到呈白色固体的产物。产量36.0g(61%)Rf0.3(硅胶，石油醚/EtOAc20:1)可类似于上述方法来获得下列化合物(1)4-溴曱基-2-氯-1-曱氧基-苯Rf0.4(硅胶，石油醚/EtOAc20:1)(2)l-溴曱基-2-氯-4-甲氧基-苯Rf0.5(石圭月交，石油醚/EtOAc20:1)实施例IX2-(2,3-二氟-4-曱氧基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯向冰冷的氢化钠(4.8g，120mmo1，60%,于矿物油中，不含具有戊烷的油)于THF(MOmL)中的悬浮液中添加！3-氧代-丁酸乙酯(n2g,1Mmmol)于THF(50mL)中的溶液。在撤去冰浴且于室温下搅拌溶液0.5小时之后，逐滴添加l-曱氧基-4-溴曱基-2，3-二氟-苯(28.4g,120mmol)于THF(60mL)中的溶液。在回流下搅拌反应混合物过夜之后，在真空下除去溶剂且用Et2O(300mL)研磨残余物。用水及盐水洗涤醚相，并用MgS04干燥。在蒸发溶剂之后得到呈黄色油状的产物。产量35.5g(约80%纯)ESI國MS:m/z=285[M-H]-以类似方式可获得下列化合物(1)2-(4-千氧基-3-氟-千基)-3_氧代-丁酸乙酯ESI-MS:m/z=345[M+H]+(2)2-(4-碘-卡基)-3-氧代-丁酸乙酯oooESI画MS:m/z=345[M-H]-(3)2-(2，5-二氟-4-曱氧基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯oo0'oRf0.27(硅胶，石油醚/EtOAc4:1)(4)2-(4-千氧基-2-氟-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯ooESI-MS:m/z=343[M-H]-(5)2_(2，6-二氟-4_曱氧基-卡基"-氧代-丁酸乙酯ooESI-MS:m/z=287[M+H]+(6)2-(3，5-二氟4-曱氧基-苄基)-3_氧代-丁酸乙酯ooESI-MS:m/z=287[M+H]+(7)2-(>氟-4-曱基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯ooESI隱MS:m/z=253[M+H]+(8)2-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯ooESI画MS:m/z=269[M+H]+(9)2-(3-氯-4-曱氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯oooCIoESI-MS:m/z:283/285[M-H;r(氯;)(10)2-(2-氯_4-曱氧基-千基)-!3-氧代-丁酸乙酯oo0'CloESI-MS:m/z:285/287[M+H]+(氯)(11)4，4,4-三氟-2-(2-氟-4-曱氧基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>ESI-MS:m/z=321[M-H]-实施例X2-(2，3-二氟-4-曱基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯在Ar下经3分钟向冰冷的3-氧代-丁酸乙酯(4.17g，32.1mmol)及碘化钠(23.9g,160mmol)于乙腈(220mL)中的溶液中添加三曱基氯硅烷(20.2mL,160mmo1),随后添加2,3-二氟-4-曱基-苯曱醛(5.0g，32.1mmo1)。撤去冰浴，且将反应混合物在室温下搅拌8小时并随后在6(TC下搅拌15小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾倒入EtOAc(300mL)与水(200mL)的混合物中。分离有机相且用Na2S203水溶液及盐水洗涤并经Na2S04干燥。在减压下除去溶剂，且通过硅胶色谱(己烷/EtOAcl:6)来纯化残余物，得到呈无色油状的产物。产量8.4g(97%)Rf0.35(硅胶，己烷/EtOAc5:1)以类似方式可获得下列化合物(1)2-(4-溴-3_氟-千基)-3-氧代-丁酸乙酯oo(2)2-(4-溴-2-氟-节基)-3-氧代-丁酸乙酯ooRf0.42(硅月交，己烷/EtOAc4:1)(3)2-(2-氟-4-曱基-千基)-3-氧代-丁酸乙酯实施例XI4,4,4-三氟-2-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-3-曱氧基-丁-2-烯酸乙酯向20。C的4，4，4-三氟-2-(2-氟-4-曱氧基-爷基)-3-氧代-丁酸乙酯(6.35g，19.7mmol)及碳酸铯(9.5g，28.9mmol)于DMF(50mL)中的混合物滴加曱苯-4-磺酸曱酯(4.5^BJmmol)于DMFp0mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜且随后在60。C下搅拌1.5小时。在冷却至室温之后添加稀磷酸且用Et20萃取所得溶液。用盐水洗涤合并的有机相并经Na2S04干燥。在除去溶剂之后，通过氧化铝色谱(环己烷/EtOAc99:1->70:30)来纯化残余物。产量6.6g(100%)ESI-MS:m/z=337[M+H]+实施例XII4-(2，3-二氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇在回流下将2画(2，3-二氟-4-曱氧基-苄基)-3-氧代-丁酸乙酯(33.0g，0.115mol)及水合肼(800/。，8.0g,128mmol)的EtOH(300mL)溶液搅拌2小时。在冰浴中冷却之后收集沉淀物，用冷EtOH洗涤且在真空下干燥，得到呈白色固体的产物。产量22.5g(700/。)ESI-MS:m/z=225[M+H]+可相应地获得下列化合物(1)4-(4-千氧基-3-氟-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇ESI-MS:m/z=313[M+H]—(2)4-(4-碘-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇N—NESI-MS:m/z=315[M+H]H(3)4-(2,5-二氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇N一NoESI画MS:m/z=255[M+H]H(4)4-(4-卡氧基-2-氟-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>(5)4-(2,6-二氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-1&吡唑-3-醇N—No乂》》ESI-MS:m/z=255[M+H]H(6)4-(3，5-二氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇N—NESI-MS:m/z=255[M+H]+(7)4-(3-氟-4-曱基-节基)-5-曱基-1H-吡唑-3-醇N一NESI-MS:m/z=221[M+H](8)4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇ESI-MS:m/z=237[M+H]+(9)4-(3-氯-4-曱氧基-节基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇N—N0'ClESI-MS:m/z:253/255[M+H]+(氯)(10)4-(2-氯-4-曱氧基-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇ESI-MS:m/z-253/255[M+H]+(氯)(11)4-(2-氟-4-曱氧基-节基)-5-三氟曱基-lH-吡唑-3-醇N—N由4,4,4-三氟-2-(2-氟-4-曱氧基-卡基)-3-曱氧基-丁-2-烯酸乙酯起始，按照上述方法来制备产物。ESI-MS:m/z=289[M-H]'(12)4-(4-溴-3-氟-千基)-5-曱基-1H-吡唑-3-醇Rf0.05(硅胶，己烷/EtOAc5:1)(14)4-(4-溴-2-氟-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇Rf0.15(硅胶，己烷/EtOAcl:l)(15)4-(2-氟-4-曱基-千基)-5-曱基-1H-吡唑-3-醇Rf0.11(硅胶，己烷/EtOAc1:1)实施例XIII3-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-5-三氟曱基-lH-吡峻向4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-5-三氟曱基-lH-吡唑-3-醇(0.21g,0.72mmo1)及咪唑(8.0g，128mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加叔丁基二曱基氯硅烷(0.13g,0.86mmo1)。在室温下搅拌4小时之后，用EtOAc稀释溶液且用水及盐水洗涤。干燥有才几相且除去溶剂。产量0.34g(约80%纯)ESI掘m/z=405[M+H]+实施例XIV3-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-lH-吡唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>向3-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-5-三氟曱基-1&吡唑(0.27g,0.67mmol)及Ph3P(0.20g，0.76mmol)于异丙醇(2mL)中的悬浮液中添加偶氮二羧酸二乙酯的曱苯溶液(40%，0.35mL,0.76mmo1)。在室温下搅拌溶液1小时且接着用Et20稀释。用水及NaOH水溶液(2N)洗涤所得溶液，经Na2S04干燥且除去溶剂。通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc99:1->4:1)来纯化残余物，得到呈无色油状的产物。产量0.14g(47%)ESI-MS:m/z=447[M+H]+实施例XV4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-lH-吡唑-3-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>在60。C下将3-(叔丁基-二曱基-硅烷氧基)-4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-lH-吡唑(0.27g，0.67mmol)、HC1水溶液(1N，lmL，lmmol)、MeOH(0.5mL)及THF(12mL)的溶液搅拌2小时。在冷却至室温之后，用EtOAc稀释溶液并用水及盐水洗涤。在经Na2S04干燥且在真空下除去溶剂之后得到呈白色固体的产物。产量0.10g(100%)ESI-MS:m/z=333[M+H]+实施例XVI4-(2，3-二氟-4-曱氧基-节基)-5-曱基-3-(2，3,4，6-四-0-千基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑以使得溶液维持在2-6。C的速度向0。C的4-(2，3-二氟-4-曱氧基-苄基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇(2.14g，8.4mmo1)、2,3,4,6-四-O-千基-a-D-吡喃葡萄糖(4.54g，8.4mmol)及PPh3(2.20g，8.4mmol)于无水THF(80mL)中的溶液中添加偶氮二羧酸二乙酯的曱苯溶液(40%，3.85mL，8.4mmo1)。10分钟后移除冷却浴，且将反应溶液在室温下搅拌过夜。接着在减压下于40。C下浓缩溶液，且用Et2O(50mL)处理剩余物。使醚溶液冷却至-18。C,且分离所形成的沉淀物并用冷Et20洗涤。用Et20稀释滤液且用NaOH水溶液(2N)、水及盐水洗涤。在经MgS04干燥且蒸发溶剂之后，通过硅胶色镨(环己烷/EtOAc2:l》l:6)来纯化残余物。从iP&0中重结晶经纯化的产物，得到呈白色固体的产物(<5%(X异构体)。产量3.10g(48%)ESI-MS:m/z=777[M+H]+可相应地获得下列化合物(1)4-(2,5-二氟-4-曱氧基-千基)-5-甲基-3-(2,3,4，6-四-0-卡基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑ESI-MS:m/z=777[M+H]+(2)4-(2-氟-4-千氧基-千基)-5-甲基-3-(2，3,4，6-四-0-苄基-|3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI画MS:m/z=835[M+H]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>-l-基氧基)-1H-吡唑使用Bu3P及l，l，-(偶氮二羰基)-二哌咬替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酉旨。ESI画MS:m/z=743[M+H]+(6)4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-3-(2,3，4，6-四-0-千基-|3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI画MS:m/z=759[M+H](7)4-(3-氯4-曱氧基-千基)-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-千基-l3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑使用Bu3P及l，l，-(偶氮二羰基)-二哌咬替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酉旨。ESI隱MS:m/z-775/777[M+H]+(氯)(8)4-(2-氯-4-曱氧基-千基)-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-卡基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑使用Bii3P及U，-(偶氮二羰基)-二哌咬替代Ph3P及偶氮二羧酸二乙酉旨。ESI-MS:m/z二775〃77[M+H]+(氯)(9)4-(4-溴-3-氟-千基)-5-曱基-3-(2，3，4,6-四-0-千基-p-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(10)4-(2，3-二氟-4-曱基画苄基)-5画曱基-3-(2，3,4，6-四-0-苄基-卩-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑Rf0.24(硅胶，己烷/EtOAc1:1)(11)4-(2-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(2,3,4，6-四-0-苄基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑Rf0.48(硅胶，己烷/EtOAc1:1)实施例XVII4-(4-碘-千基)-5-曱基-3-(2，3,4，6-四-0-乙酰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑向4-(4-碘-千基)-5-曱基-lH-吡唑-3-醇(0.70g,2.23mmol)于无水THF(80mL)中的溶液中添加Ag2C03(0.65g,2.36mmo1),随后添加2,3,4,6-四-0-乙酰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基溴化物(1.00g，2.43mmo1)。在黑暗中于回流下搅拌反应混合物，随后添加另一份Ag2C03(0.75g,2.72mmol)及2,3,4,6-四-0-乙酰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基溴化物(1.10g,2.68mmo1)。在回流下搅拌反应混合物另一夜接着冷却至室温。过滤混合物且在真空下浓缩滤液。通过硅胶色谱(CH2CyMeOH1:0->10:1)来纯化残余物，得到呈白色固体的产物。产量0.40g(28%)ESI-MS:m/z=645[M+H]+可相应地获得下列化合物(1)4-(4-千氧基-3-氟-千基)-5-曱基-3-(2,3，4，6-四-0-乙酰基-卩-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS:m/z=643[M+H]+(2)4-(4-溴-2-氟-千基)-5-曱基-3-(2，3，4，6-四-0-乙酰基-P-D』比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑Rf0.46(硅胶，己烷/EtOAcl:l)实施例XVIII4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-5-三氟曱基-3-(2，3，4，6-四-0-乙酰基-p-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑向4-(2-氟-4-甲氧基-千基)-l-异丙基-5-三氟曱基-lH-吡唑-3-醇(1.84g，5.54mmol)、K2C03(7.5g，54.3mmol)及"Bu3BnNCl(0.25g,0.8mmol)于水(5mL)及CH2Cl2("mL)中的溶液中添加23A&四-0-乙酰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基溴化物(3.80g，8.78mmo1)。在黑暗中于室温下剧烈搅拌反应混合物过夜。接着添加CH2C12且分离有机相。在用水及1M磷酸洗涤之后，经Na2S04干燥有机且除去溶剂。通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc3:2->0:1)来纯化残余物。产量2.42g(约50%纯)ESI-MS:m/z=663[M+H]+实施例XIX4-(2,3-二氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3，4,6-四-0-苄基-(3-D國吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑向20。C的4-(2,3-二氟-4-甲氧基-千基)-5-曱基-3-(2，3,4,6-四-0-千基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(2.90g，3.7mmol)及Cs2C03(12.30g，37.8mmo1)于DMF(56mL)中的混合物添加异丙基石典(1.90mL,18.9mmo1)。在室温下搅拌反应混合物2.5小时。接着将反应混合物倾倒入水(300mL)中，且用EtOAc萃取所得溶液。用水及盐水洗涤合并的有机萃取物并经MgS04干燥。在减压下于40。C下浓缩有片几溶液，且通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc6:1->1:1)来纯化残余物。产量2.10g(69%)ESI画MS:m/z=459[M+H]+可相应地获得下列化合物(1)4-(4-千氧基-3-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3，4，6-四-0-乙酰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI画MS:m/z=685[M+H]+(2)4-(4-碘-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2，3,4,6-四-0-乙酰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS:m/z=687[M+H]+(3)4-(2,5-二氟斗曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基_3-(2,3,4,6-四-0-苄基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-p比唑ESI陽MS:m/z=819[M+H]+(4)4-(2-氟-4-千氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2,3，4,6-四-0-苄基-|3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑ESI-MS:m/z:877[M+H]十(5)4-(2，6-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4，6-四-0-苄基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI画MS:m/z:819[M+H]十(6)4-(3，5-二氟-4_曱氧基-苄基)-l-异丙基-S曱基-3-(2，3，4，6-四-0-苄基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑ESI-MS:m/z=819[M+Hf(7)l-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3-(2，3，4,6-四-0-苄基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑使用溴-环丁烷替代异丙基^典作为亲电子试剂。ESI-MS:m/z=797[M+H]+(8)1-环丙基曱基-4-(3-氟-4_曱基-千基)-5-曱基-3-(2，3,4，6-四-O-苄基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其在实施例xvm(7)的制备中作为副产物得到。ESI-MS:m/z=797[M+H]+(9)1-环丁基-4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-3-(2,3,4，6-四-0-苄基-|3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>使用溴-环丁烷替代异丙基硪作为亲电子试剂。ESI-MS:m/z=813[M+H]+(10)4-(3-氯-4-曱氧基-卡基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3，4,6-四-0-千基-卩-D陽吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑反应优选是在曱苯及THF中以六曱基二曱硅烷氨基钾作为碱来进行ESI-MS:m/z二817緒[M+H]+(氯)(11)4-(2-氯-4-曱氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(2,3，4，6-四-0-苄基-卩-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑反应优选是在曱苯及THF中以六曱基二曱硅烷氨基钾作为碱来进行ESI画MS:m/z:817/819[M+H]+(氯)(12)4-(4-溴-3-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2，3,4，6-四-0-千基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(13)4-(2，3-二氟-4-曱基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3，4,6-四-0-苄基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑Rf0.65(硅胶，己烷/EtOAc1:1)(14)4-(4-溴-2-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2，3,4,6-四-0-千基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑Rf0.50(珪胶，己烷/EtOAc1:1)(15)4-(2-氟-4-曱基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2，3,4，6-四-0-千基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑Rf0.53(硅胶，己烷/EtOAc4:1)实施例XX4-(3-氟-4-羟基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4，6-四-0-乙酰基-卩-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑在氢气氛(3巴)中于室温下搅拌4-(4-苄氧基-3-氟-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(2,3，4,6-四-O-乙酰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(0.26g，0.38mmo1)及10。/。4巴碳(0.0Sg)于EtOAc(10mL)中的混合物。在3小时后通过过滤分离催化剂，且在减压下除去溶剂。将残余物溶于Et20中，经Celite⑧过滤且在真空下浓缩。产量0.22g(97%)ESI-MS:m/z=595[M+H]+实施例XXI4-(3-氟-4-乙氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4，6-四-0-乙酰基-卩-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑向4-(3-氟-4-羟基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2，3，4,6-四-0-乙酰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(0.22g，0.37mmol)及碳酸铯(0.31g，0.40mmol)于DMF(3mL)中的悬浮液中添加乙基溴(30^L，(U0mmo1)。在环境温度下搅拌5小时之后，将混合物倾倒入EtOAc与磷酸(0.1M)的混合物中。分离有机相，用NaHC03水溶液及盐水洗涤并经Na2S04干燥。浓缩有机溶液且通过硅胶色谱(石油醚/EtOAcl:l)来纯化残余物。产量0.18g(78°/o)ESI-MS:m/z=623[M+H]+可相应地获得下列化合物(1)4-(3-氟-4-异丙氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3，4,6-四-0-乙酰基-卩-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS:m/z=637[M+H]+实施例XXII4-(2-氟-4-羟基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-84在氢气氛(50psi)中于室温下搅拌4-(2-氟-4-苄氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3，4,6-四-O-千基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(2.0g，2.3mmo1)及20。/。钯碳(1.0g)于EtOH(70mL)中的混合物。在2小时后通过过滤分离催化剂，且在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱(CH2Cl2/MeOH10:l-〉3:l)来纯化残余物。产量0.69g(71°/c0ESI陽MS:m/z=427[M+H]+实施例XXIII4-(4-三曱基硅烷基乙炔基-千基)-1-异丙基-5-甲基-3-(2，3，4,6-四-O-乙酰基-(3-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑在Ar下向4-(4-碘-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2，3,4，6-四-0-乙酰基-卩-D画吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(0.31g,0.45mmol)于DMF(5mL)中的脱气溶液中以既定顺序添力口NEt3(0.2mL,1.43mmo1)、Cul(0.02g,O.llmmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.05g,0.07mmol)及三曱基珪烷基乙炔(0.10mL,0.69mmo1)。在90。C下将反应混合物搅拌3.5小时。在冷却至室温之后添加EtOAc，且用NaHC03水溶液洗涤所得溶液并经Na2S04干燥。蒸发溶剂且通过硅胶色谱(环己烷/EtOAc9:1->1:1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的产物。产量0.18g(64%)ESI-MS:m/z=657[M+H]+产物的制备实施例1(1)4-(2，3-二氟-4-曱氧基-爷基)-1-异丙基-5-曱基-3-(3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-lH-吡唑在氢气氛(50psi)中于室温下搅拌4-(2，3-二氟-4-曱氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-O-千基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(1.80g,2.2mmol)及20。/。钯碳(lg)于EtOH(SOmL)中的混合物。在2.5小时后通过过滤分离催化剂，且在减压下除去溶剂。通过硅胶色谱(DCM/MeOH1:0->4:1)来纯化残余物，得到呈白色固体的产物。产量0.48g(48%)ESI-MS:m/z=459[M+H]+可相应地获得下列化合物(2)4-(2,5_二氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-S曱基-!3-l3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>ESI-MS:m/z=459[M+H]+(3)4-(2，6-二氟-4_曱氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑ESI-MS:m/z=459[M+H]+(4)4-(3,5-二氟-4-曱氧基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-|3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-lH-吡唑ESI-MS:m/z=459[M+H]+(5)1-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-苄基)-5-曱基-3+"0-吡喃葡萄糖-1-基氧基-lH-吡唑ESI-MS:m/z:437[M+H]十(6)l-环丙基曱基-4-(3-氟-4-曱基-节基)-5-曱基-3-l3-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑ESI-MS:m/z:437[M+H]十(7)1-环丁基-4-(2-氟4-曱氧基-苄基)-5-曱基J-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑ESI-MS:m/z=453[M+H]+(8)4-(3-氯-4-曱氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-l3-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基-lH-他唑<image>imageseeoriginaldocumentpage89</image>ESI画MS:m/z二457/459[M+H]+(氯)(9)4-(2-氯-4-曱氧基-节基)-1-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-lH』比唑<image>imageseeoriginaldocumentpage89</image>ESI画MS:m/z二457/459[M+H]+(氯)(10)4-(4-溴-3-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑(11)4-(2，3-二氟-4-曱基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-p比唑Rf0.24(硅胶，CHCl3/MeOH9:l)(12)4-(2-氟-4-曱基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-lH-吡唑Rf0.24(硅胶，CH2Cl2/MeOH9:1)实施例2(13)4-(3-氟-4-乙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑向冰冷的4-(4-乙氧基-3-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4,6-四-0-乙酰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑(0.17g，0.27mmol)于MeOH(lmL)及THF(1.5mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(lM，1.25mL)。在冰浴中搅拌溶液1小时且接着用EtOAc及水稀释。分离有机相，用水及盐水洗涤并经Na2S04干燥。除去溶剂且在真空中干燥残余物，得到呈白色泡沫的产物。产量0.12g(95%)ESI画MS:m/z=455[M+H]+可相应地获得下列化合物(14)4-(4-乙炔基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑使4_(4-三曱基硅烷基-乙炔基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(2,3,4，6-四-0-乙酰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑进行上述反应条件。91ESI-MS:m/z=417[M+H]+(15)4-(3-氟-4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑ESI-MS:m/z=469[M+H]+(16)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH』比唑(17)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑ESI國MS:m/z=495[M+H](18)4-(4-溴-2-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-p比唑Rf0.29(硅胶，CH2Cl2/MeOH9:l)向4-(2-氟-4-羟基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基陽lH-吡唑(0.20g，0.47mmol)及碳酸铯(0,16g,0.50mmol)于DMF(3.5mL)中的悬浮液中添加异丙基碘(52pL，0.5Ommo1)。在环境温度下搅拌混合物过夜之后，添加另一份碳酸铯(0.10g)及异丙基碘(30(iL)。在室温下另外搅拌24小时之后，用EtOAc、磷酸(0.1M)及盐水稀释混合物。分离有机相，用盐水洗涤并经Na2S04干燥。浓缩有机溶液，且通过硅胶色谱(DCM/MeOH10:1)来纯化残余物，得到呈白色泡沫的产物。产量0.16g(73%)ESI國MS:m/z=469[M+H]+可相应地获得下列化合物(20)4-(2-氟-4-乙氧基-节基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑ESI-MS:m/z=455[M+H]+以本申请中或文献中所述的方法可获得化合物(21)至(29)。实施例4(30a)4-(2，3-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑94向冰冷的4-(2，3-二氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-l3-D-吡喃葡萄糖画l-基氧基隱lH-吡唑(0.23g，0.50mmol)的2，4，6國三曱基吡咬(0.7mL)溶液中添加氯曱酸曱酯(42pL,0.55mmo1)。在冰浴中将反应溶液加热至室温且搅4半过夜。接着用Et20稀释溶液，用HC1水溶液(1M)及盐水洗涤，并用MgS04干燥。蒸发溶剂且通过硅胶色谱(DCM/MeOH25:l)3:l)来纯化残余物，得到呈白色固体的产物。产量0.15g(56°/。)ESI匿MS:m/z=517[M+H]+可相应地获得下列化合物(31a)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑ESI-MS:m/z=513[M+H]+(3h)4-(3-氟-4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS:m/z=527[M+H]+(33a)4-(2,5-二氟4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑ESI画MS:m/z=517[M+H]+(3化)4-0氟4-异丙氧基-千基)-l-异丙基-S曱基-3-(6-0-甲氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS:m/z=527[M+H]+(35a)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-|3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>ESI-MS:m/z:513[M+H]十(36a)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-三氟曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>ESI陽MS:m/z:553[M+H]十(37a)4-(2,6-二氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI画MS:m/z=517[M+H]+(38a)4-(3,5-二氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS:m/z=517[M+H]+(39a)l-环丁基-4-(3-氟-4-曱基-千基)-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑ESI-MS:m/z=495[M+H]+(40a)1-环丙基曱基4-(3-氟-4-曱基-千基)_5-曱基-!3-(6-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑o、人ESI-MS:m/z=495[M+H](4la)1-环丁基-4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑oWoOESI-MS:m/z=511[M+H]+(42a)4-(4-溴-3-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑(43a)4-(2,3-二氟-4-曱基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-曱氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑Rf0.49(硅胶，CHCl3/MeOH10:1)(44a)4-(4-溴-2-氟-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑Rf0.39(硅胶，CH2Cl2/MeOH19:l)(45a)4-(2-氟-4-曱基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-曱氧基羰基+D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑Rf0.62(珪胶，CH2Cl2/MeOH9:l)可类似地获得化合物(30b)、(31b)、(32b)、(33b)、(34b)、(35b)、(36b)、(37b)、(38b)、(39b)、(40b)、(41b)、(42b)、(43b)、(44b)及(45b)。实施例5(46)4-(3-氟-4-曱基-千基)-1-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑向水冷的4-(3-氟-4-曱基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基-lH-吡唑(0.30g,0.70mmol)于2，4，6-三曱基吡啶(lmL)中的溶液中添加氯曱酸曱酯(76jiL，0.80mmo1)。在冰浴中将反应溶液加热至室温且搅拌过夜。接着用Et20稀释溶液，用HC1水溶液(1M)及盐水洗涤，并用MgS04干燥。蒸发溶剂且通过硅胶色谱(DCM/MeOH25:l》3:l)来纯化残余物，得到呈白色固体的产物。产量0.23g(66°/。)ESI-MS:m/z=497[M+H]+可类似于上述方法来获得下列化合物(47)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI隱MS:m/z=513[M+H]+(48)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-异丁基氧基羰基-!3-D-p比喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS:m/z=541[M+H]+(49)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-己-l-基氧基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>ESI-MS:m/z=569[M+H]+(50)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-苯氧基羰基-|3-0-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>ESI匿MS:m/z=561[M+H]+(51)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-苄氧基羰基-(3-0-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>ESI画MS:m/z=575[M+H]+(52)4-(2-氟-4-曱氧基-千基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-乙酰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI-MS:m/z=483[M+H]+(53)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-曱基-3-(6-0-丙基羰基-P-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑ESI画MS:m/z=511[M+H]+(54)4-(2-氟-4-曱氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-异丙基羰基-(3-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基)-1H-吡唑ESI陽MS:m/z=511[M+H]+(55)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-l-异丙基-5-甲基-3-(6-0-千基羰基-卩-D-吡喃葡萄糖-l-基氧基)-lH-吡唑ESI掘m/z=559[M+H]+可类似于上述方法来获得化合物(56)至(63)。制剂实施例以下可以以类似于本领域7>知的方法获得的制剂的实例用以更全面地阐释本发明，而非将其限定于这些实例的内容。术语"活性物质"表示本发明的一种或多种化合物，即表示本发明的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或本发明第二治疗剂或所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与所述第二治疗剂的组合，例如，其选自列于表l中的组合la至7h。对于该第二治疗剂而言，其它适宜的制剂可以为那些市场上可得到的制剂或描述于文献中的制剂，例如，如"RoteListe，，(EditioCantorVerlagAulendorf，Germany)或"Physician'sDeskReference"当前期刊物中所7>开的制剂。实例1:每10ml含有75mg活性物质的干燥安瓿剂组成活性物质75.0mg甘露糖醇50.0mg注射用水添加至10.0ml制备将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。在封装后冷冻干燥溶液。为制备即用溶液，将产物溶解于注射用水中。实例2:每2ml含有35mg活性物质的干燥安瓿剂组成活性物质35.0mg甘露糖醇100.0mg注射用水添加至2.0ml制备将活性物质及甘露糖醇溶解于水中。在封装后，冷冻干燥溶液。为制备即用溶液，将产物溶解于注射用水中。实例3:含有50mg活性物质的片剂组成(1)活性物质50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)聚乙烯基吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸镁2.0mg215.0mg制备将(l)、(2)及(3)混合在一起并用(4)的水溶液造粒。将(5)添加至经干燥的颗粒物质中。自该混合物压制片剂，该等片剂为双平面，在两侧有刻面且在一侧有分割凹口。片剂直径9mm。实例4:含有350mg活性物质的片剂制备(1)活性物质350.0mg(2)乳糖136.0mg(3)玉米淀粉80.0mg(4)聚乙烯基吡咯烷酮30.0mg(5)硬脂酸镁4.0mg600.0mg将(l)、(2)及(3)混合在一起并用(4)的水溶液造粒。将(5)添加至经干燥的颗粒物质中。自该混合物压制片剂，该等片剂为双平面，在两侧有刻面且在一侧有分割凹口。片剂直径12mm。实例5:含有50mg活性物质的胶嚢组成(1)活性物质50.0mg(2)干燥玉米淀4分58.0mg(3)粉末状乳糖50.0mg(4)硬脂酸镁2.0mg160.0mg制备将(l)用(3)研制。在剧烈搅拌下将该研制品添加至(2)与(4)的混合物中。在胶嚢填充机中将该粉末混合物装入3号硬明胶胶嚢中。实例6:含有350mg活性物质的胶嚢组成(1)活性物质350.0mg(2)干燥玉米淀4分46.0mg(3)粉末状乳糖30.0mg(4)硬脂酸镁4.0mg430.0mg制备将(l)用(3)研制。在剧烈搅拌下将该研制品添加至(2)与(4)的混合物中在胶嚢填充机中将该粉末混合物装入0号硬明胶胶嚢中。实例7:含有100mg活性物质的栓剂组成活性物质100.0mg聚乙二醇(M.W.1500)600.0mg聚乙二醇(M.W.6000)460.0mg聚乙烯山梨醇单硬脂酸酯—2,000.0mg权利要求1.药物组合物，其包含选自下列化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物或其前药或其可药用盐，以及至少一种第二治疗剂，(1)4-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(2)4-(2，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(3)4-(2，6-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(4)4-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(5)1-环丁基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(6)1-环丙基甲基-4-(3-氟-4-甲基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(7)1-环丁基-4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(8)4-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(9)4-(2-氯-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(10)4-(4-溴-3-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(11)4-(2，3-二氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(12)4-(2-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(13)4-(3-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(14)4-(4-乙炔基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(15)4-(3-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(16)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(17)4-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(18)4-(4-溴-2-氟-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(19)4-(2-氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(20)4-(2-氟-4-乙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(21)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(22)4-(4-溴-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(23)4-(4-乙基-苄基)-1-环丁基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(24)4-(4-乙基-苄基)-1-(2-氟-1-氟甲基-乙基)-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(25)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-三氟甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(26)4-(3-氟-4-甲基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(27)4-(2，3-二氟-4-异丙氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(28)4-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；(29)4-(4-乙基-苄基)-1-异丙基-5-甲基-3-β-D-吡喃葡萄糖-1-基氧基-1H-吡唑；对其前药，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一个或多个羟基被选自(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)-氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基氧基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-氧基羰基的基团酰化；所述第二治疗剂适于治疗或预防一种或多种选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损(IGT)、空腹血糖受损(IFG)及高血糖的病症。2.权利要求1的药物组合物，其特征在于所述的至少一种第二治疗剂选自a)双胍，b)磺酰脲，c)氯茴苯酸，d)瘗唑烷二酮，e)a-葡萄糖苷酶抑制剂，f)胰岛素及胰岛素类似物，g)GLPl及GLP1类似物，h)PPARy调节剂，i)PPARy/a调节剂，j)葡糖依赖性促胰岛素多肽激动剂，k)(3-3激动剂，及l)二肽基肽酶IV抑制剂。3.权利要求2的药物组合物，其特征在于所述至少一种第二治疗剂选自a)二曱双胍、苯乙双胍、丁福明；b)格列本脲、曱苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲、格列本脲、格列齐特、那格列奈、瑞格列奈；c)那格列奈、瑞格列奈；dWW各列酮、罗格列酮、曲格列酮、环格列酮；e)米格列醇、阿卡波糖、伏格列波糖；f)人类胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素、重组胰岛素、门冬胰岛素、NPH胰岛素、地特胰岛素、锌胰岛素悬浮液及长效胰岛素制剂；g)乙酸艾塞那肽；h)美塔格列生；i)特撒格列他、莫格列他、KRP297;j)普兰林肽、胰淀素；k)瑞比葛荣、YM178、沙列葛荣、塔里贝葛荣、N-5984、GRC-1087、瑞弗贝葛荣、FMP825;l)西他列汀、维纟各列汀、沙西列汀及阿格列汀。4.权利要求1的药物组合物，其特征在于该至少一种第二治疗剂为二曱双胍或胰岛素。5.权利要求1的药物组合物，其特征在于该至少一种第二治疗剂为吡格列酮或罗格列酮。6.权利要求1的药物组合物，其特征在于该至少一种第二治疗剂为格列美脲、米格列醇、伏格列波糖或阿卡波糖。7.前述权利要求中之一项的药物组合物，其特征在于所述组合物适于组合或同时或依次使用吡唑-O-葡萄糖苦衍生物及至少一种第二治疗剂。8.前述权利要求中之一项的药物组合物，其特征在于所述吡唑-O-葡萄糖苦衍生物及所述至少一种第二治疗剂以单一剂型存在。9.前述权利要求中之一项的药物组合物，其特征在于所述吡唑-O-葡萄糖苷衍生物及所述至少一种第二治疗剂各自以单独剂型存在。10.在有此需要的患者中预防、减緩发展、延迟或治疗代谢病的方法，所述代谢病选自l型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、高血糖、饭后高血糖、超重、肥胖及代谢综合征，其特征在于权利要求l的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与权利要求1、2、3、4、5或6的至少一种第二治疗剂组合或交替给药。11.在有此需要的患者中改善血糖控制和/或降低空腹血糖、饭后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc的方法，其特征在于权利要求1的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与权利要求1、2、3、4、5或6的至少一种第二治疗剂组合或交替给药。12.在有此需要的患者中预防、减緩、延迟或逆转自葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、胰岛素耐受性和/或自代谢综合征至2型糖尿病的发展的方法，其特征在于权利要求1的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与权利要求l、2、3、4、5或6的至少一种第二治疗剂组合或交替给药。13.在有此需要的患者中预防、减緩发展、延迟或治疗选自下列的病症或障碍的方法糖尿病并发症，如白内障和孩i血管及大血管疾病，如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病，其特征在于权利要求1的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖香衍生物与权利要求l、2、3、4、5或6的至少一种第二治疗剂组合或交替给药。14.在有此需要的患者中降低体重或预防体重增加或促进体重降低的方法，其特征在于权利要求1的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与权利要求l、2、3、4、5或6的至少一种第二治疗剂组合或交替给药。15.在有此需要的患者中预防、减緩、延迟或治疗胰腺p细胞退化和/或胰腺p细胞功能衰退和/或改善和/或恢复胰腺(3细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能的方法，其特征在于权利要求1的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与权利要求1、2、3、4、5或6的至少一种第二治疗剂组合或交^,纟合药。16.在有此需要的患者中预防、减緩、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症的方法，其特征在于权利要求1的选自化合物(1)至(29)的吡唑-O-葡萄糖苦衍生物与权利要求1、2、3、4、5或6的至少一种第二治疗剂组合或交替给药。17.在有此需要的患者中维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素耐受性的方法，其特征在于权利要求1的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苷衍生物与权利要求1、2、3、4、5或6的至少一种第二治疗剂组合或交替给药。18.权利要求1的选自化合物(l)至(29)的吡唑-0-葡萄糖苦衍生物在制备权利要求10、11、12、13、14、15、16或17的方法中使用的药物中的用途。19.权利要求l、2、3、4、5或6的至少一种第二治疗剂在制备权利要求10、11、12、13、14、15、16或17的方法中4吏用的药物中的用途。20.权利要求1至9中任一项的药物组合物在制备用于在有此需要的患者中的下列用途的药物中的用途-预防、减緩发展、延迟或治疗代谢病，该代谢病选自l型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、空腹血糖受损、高血糖、饭后高血糖、超重、肥胖及代谢综合征；或-改善血糖控制和/或降低空腹血糖、饭后血糖和/或糖基化血红蛋白HbAlc;或-预防、减緩、延迟或逆转自葡萄糖耐量受损、胰岛素耐受性和/或自代谢综合征至2型糖尿病的发展；或-预防、减緩发展、延迟或治疗选自下列的病症或障碍糖尿病并发症，如白内障和微血管及大血管疾病，如肾病、视网膜病、神经病、组织缺血、动脉硬化、心肌梗塞、中风及外周动脉阻塞性疾病；或-降低体重或预防体重增加或促进体重降低；或-预防、减緩、延迟或治疗胰腺I3细胞退化和/或胰腺P细胞功能衰退和/或改善和/或恢复胰腺p细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌的功能；或-预防、减緩、延迟或治疗由肝脏脂肪异常累积而引起的疾病或病症或-维持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素耐受性。21.权利要求10至17中之一项的方法或权利要求18至20中之一项的用途，其中所述患者为经诊断患有选自超重、肥胖、内脏肥胖及腹部肥胖中的一种或多种的个体。22.权利要求10至17中之一项的方法或权利要求18至20中之一项的用途，其中所述患者为显示一种、两种或更多种下列症状的个体；(a)空腹血糖或血清葡萄糖浓度大于110mg/dL,尤其大于l"mg/dL;(b)饭后血糖等于或大于140mg/dL;(c)HbAlc值等于或大于6.5%，尤其等于或大于8.0%。23.权利要求10至17中之一项的方法或权利要求18至20中之一项的用途，其中所述患者为存在一种、两种、三种或更多种下列症状的个体(a)肥胖、内脏肥胖和/或腹部肥胖；(b)甘油三酯血液含量>150mg/dL;(c)HDL-胆固醇血液含量在女性患者中〈40mg/dL且在男性患者中<50mg/dL;(d)收缩血压>130mmHg且舒张血压>85mmHg;(e)空腹血糖含量>110mg/dL。24.权利要求10至17中之一项的方法或4又利要求18至20中之一项的用途，其中所述患者为禁忌使用二曱双胍单一治疗和/或对治疗剂量的二曱双胍不耐受的个体。25.权利要求10至17中之一项的方法或权利要求18至20中之一项的用途，其中所述患者为尽管使用一种或多种选自权利要求2或3中的a)至k)的抗糖尿病药物治疗仍无法充分控制血糖的个体。26.权利要求10至25中之一项的方法或用途，其中所述至少一种第二治疗剂为二曱双胍或胰岛素。27.权利要求10至25中之一项的方法或用途，其中所述至少一种第二治疗剂为吡格列酮或罗格列酮。28.权利要求10至25中之一项的方法或用途，其中所述至少一种第二治疗剂为米格列醇、格列美脲、伏格列波糖或阿卡波糖。全文摘要本发明涉及药物组合物，其包含吡唑-O-葡萄糖苷衍生物与至少一种第二治疗剂的组合，该吡唑-O-葡萄糖苷衍生物选自权利要求1所述的化合物(1)至(29)，该第二治疗剂适于治疗或预防一种或多种选自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损和高血糖的病症。此外本发明涉及预防或治疗代谢性疾病及其相关病症的方法。文档编号A61K45/08GK101600440SQ200880002688公开日2009年12月9日申请日期2008年1月18日优先权日2007年1月19日发明者克劳斯·杜吉,利奥·托马斯,萨拜因·平内蒂,鲁迪杰·施特赖歇尔申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司;味之素株式会社