专利名称：具有季碳中心的核苷和核苷酸类似物以及其使用方法
技术领域：
本发明涉及用作抗病毒和抗肿瘤剂的核苷和核苷酸类似物领域。具体地讲，本发 明涉及包含在3’位具有季碳中心的四氢呋喃基或四氢噻吩基部分的化合物。
背景技术：
核苷和核苷酸是最重要的细胞代谢产物之一。最初发现核苷是包含细胞的主要核 苷酸、即RNA和DNA的单体单元。但是，细胞中许多其它重要的功能也需要核苷。这些功能 包括磷酸转移反应中的能量储存(ATP)；作为酶(例如，NAD+、NADP+, FAD和辅酶Α)；调停 细胞过程(如cAMP)；酶活性的变构效应物；和有活性的中间体(S-腺苷基蛋氨酸)。核苷类似物是化学合成的并被用作治疗剂。可以用核苷类似物来抑制特定的酶活 性，例如，可以用其作为干扰DNA合成并由此主要杀死快速分裂的细胞如肿瘤细胞的抗肿 瘤剂。在化疗中常用的一些核苷类似物是6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、5-碘-2'-脱氧尿苷 和6-硫鸟嘌呤。因为核苷酸类似物阻止了正确的沃森-克里克碱基配对，因此DNA合成被 破坏。核苷类似物也被用作抗病毒剂。其实例有阿巴卡韦、地达诺新、恩去他滨、拉米夫 定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。例如，用AZT(叠氮胸苷)和ddl (双去氧肌 苷)来抑制HIV的复制。用包含嘌呤的核苷酸类似物来治疗痛风例如，抑制黄嘌呤氧合酶 (一种参与嘌呤重新生物合成的酶)活性的别嘌呤。此外，还在器官移植后用核苷类似物来 抑制免疫系统和降低移植排斥。磷酸化形式的核苷酸类似物也被包括在用作反义RNA、siRNA(小干扰RNA)或 miRNA(微RNA)的小聚合序列中用于控制与癌症或病毒感染有关的基因转录和翻译。反义mRNA是一种与内源性mRNA互补的mRNA转录物，即，与编码链互补的非编码 链。一种阻断感兴趣的基因表达的策略是引入编码反义mRNA的转基因。已经利用核苷酸 类似物设计了具有修饰的主链的类似分子，其改变了反义RNA的许多特性，例如对降解酶 的不稳定性或与互补的有义RNA形成稳定双链的能力。一些供选择的反义分子包括硫代磷 酸酯、吗啉子基、PNA(肽核酸)、LNA(被锁核酸)和2' -0烷基寡糖。小干扰RNA(siRNA)(有时被称为短干扰RNA或沉默RNA)是一类起许多作用的 20-25个核苷酸长度的RNA分子。siRNA具有定义明确的结构，其由在两个末端分别具有 2-nt 3'悬垂的短(通常为21-nt)双链RNA所组成。最值得注意的是，siRNA参与RNA干 扰途径(RNAi)，在该途径中，siRNA干扰特定基因的表达。此外，siRNA也在与RNAi-相关 的途径中起作用，例如以抗病毒机理起作用或者在基因组染色质结构的成型中起作用；直 到现在才对这些途径的复杂性进行了阐明。首先发现siRNA是植物转录后基因沉默(PTGS) 的一部分(见 US 专利 7，056, 704 ；Hamilton 和 Baulcombe，Science, 1999，286，950-952)。已经表明合成的siRNA诱导了哺乳动物细胞中的RNAi (见Elkishir等人，Nature, 2001, 411,494-498)，从而引起了生物医学研究和药物研发中对利用RNAi的兴趣。微RNA(miRNA)是小的核糖核酸链，其长度为约22nt，其参与细胞生长和细胞凋 亡、胚胎发育、神经元可塑性和重塑，并且甚至参与胰岛素分泌。已经报道了在脆性X智力 低下的情况中miRNA过多，同时也报道了在一些癌症中具有下调的miRNA基因。反义RNA、siRNA和miRNA在实验中被用作反义疗法或者用来产生基因敲除的生物 体以对基因功能进行研究。例如，可以通过向细胞中引入反义RNA、siRNA或miRNA进行蛋 白合成抑制来抑制植物和动物的许多感染或疾病。可以用质粒载体或能够向细胞中射入用 基因涂布的极微小钨丸的基因枪来容易地向有机体内引入编码反义RNA、siRNA或miRNA的 基因。一旦反义RNA、siRNA或miRNA被引入，其将通过与mRNA结合来特异性地抑制靶蛋白 的合成。反义RNA、siRNA或miRNA可用于治疗，例如可用于治疗B-细胞淋巴瘤和白血病， 用于治疗HIV-1、细胞巨化病毒、疱疹病毒、哮喘和癌症。反义RNA、siRNA或miRNA还可用 于商业食品生产，例如，用于疾病控制和产生防腐作用。例如，可以通过引导DNA甲基化而 在哺乳动物基因沉默中用siRNA作为转录调节的重要工具。因此，本发明的目的是鉴定可用作抑制与病毒和癌症有关的疾病和情况的抗病毒 剂或抗肿瘤剂的新核苷类似物。发明概述本发明包括用作抗病毒剂或抗肿瘤剂的化合物和该化合物的药物组合物。本发明 的化合物包括核苷类似物，该类似物包含在C-3’部位上具有季碳中心的2’-脱氧四氢呋喃 基或四氢噻吩基部分。本发明第一方面提供了是抗病毒剂或抗肿瘤剂的化合物。所述化合物如式I-XXVI 所示。本发明第二方面包括包含可药用载体、赋形剂或稀释剂和式I-XXVI的化合物或 其可药用盐的药物组合物。本发明第三方面包括用于抑制病毒或肿瘤的方法，该方法包括使需要所述抑制的 细胞与式I-XXVI的化合物或本发明第二方面的药物组合物进行接触。本发明第四方面包括用于抑制患者体内的病毒或肿瘤的方法，其包括给患者施用 包含式I-XXVI的化合物的药物组合物。本发明第五方面包括用于治疗患者的疾病或情况的方法，其中所述疾病或情况涉 及病毒或者是肿瘤，该方法包括给患者施用本发明第二方面的药物组合物。所述疾病或情 况可选自卵巢癌、宫颈癌、乳癌、皮肤癌、脑癌、结肠直肠癌、肺癌、骨癌、成胶质细胞瘤、流感 或由HPV、HIV或HCV造成的疾病。上面仅仅是对本发明某些方面的概述，其不是限制性的。下面将对这些方面和其 它方面以及实施方案进行充分的说明。本说明书中涉及的任何类型的参考资料都被全部引 入本文作为参考。如果本说明书公开的内容与被引入作为参考的参考资料不一致，则应以 本说明书公开的内容为准。发明详述本发明第一方面提供了下式的化合物或其可药用的盐，
权利要求
1.下式的化合物或其可药用的盐，
2.权利要求1的化合物，其中A和B独立地是C1-C4烷基、单-至全-卤代C1-C3烷基或-(CH2)nM ； M是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C (0) OR3> -C1-C6烷基-C (0) OR3> C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C3烷基、杂环基、 杂芳基或芳基； η是1至3 ；R1是-H、-CH2-P(O) (OH) 2、-P(O) (OH)2^C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷 基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C (0) 0R3、-C1-C6烷基-C (0) 0R3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代； &是芳基或-C1-C3烷基芳基；R3是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C (0) OR3> -C1-C6烷基-C (0) OR3> C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C6烷基或芳基； R4和R4a独立地是C1-C3烷基、其中m是O至4的-(CH2) mC (0) OR2、单-至全-卤代C1-C3 烷基、芳基或-C1-C3烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷 基、卤素、-Cl-C(O)OR^-C1-C6烷基-C(O)OR^C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的 基团所取代；或R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)x，其中χ是1至5，并且AA是天然、非天然的 D-或L-氨基酸，其中-(AA)x包含一个末端-0)0 基团，其中其羰基是被保护或未被保护 的；R5和R5a独立地是芳基或C1-C3烷基芳基；
3.权利要求2的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-CH(CH3) 2、-CF3、- (CH2) n_CF3、- (CH2) n-四唑、-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个选自C1-C3烷基、-C1-C3烷 基-C (0) OR3、C1-C3烷氧基和单-至全-卤代C1-C3烷基的基团所取代。
4.权利要求2的化合物，其中R1是_CF3、-CH2-苯基、任选地被卤素、-CN、-CF3>-C(O) OR3> -CH2-COOR3^ C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基。
5.权利要求2的化合物，其中&是苯基或-CH2-苯基。
6.权利要求2的化合物，其中R3是-CF3、任选地被卤素、-CN、-CF3>-C(O) OR3> -CH2-COOR3^ C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基。
7.权利要求2的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)H。
8.权利要求7的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)3。
9.权利要求8的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-Arg-Arg-Arg。
10.权利要求2的化合物，其中&和I 5a独立地是-CH2-苯基或苯基。
11.权利要求2的化合物，其中&和R6a是-CH2-苯基或苯基。
12.权利要求2的化合物，其中R7是4-甲基苯基、苯基或-CF3。
13.权利要求2的化合物，其中的碱基选自
14.权利要求2的化合物，其中的碱选自
15.权利要求1的化合物，其中A和B独立地是C「C3烷基、-C (0) -NH2, -C (0) OR2或-(CH2) -OH ；队是-H泯是C1-C3烷基；且碱基选自
16.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C (0) OCH3或-(CH2) -0H,并且碱基是
17.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C(O)-NH2, -C(O)OCH3 或-(CH2)-OH;并且碱基是
18.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C(O)-NH2, -C(O)OCH3 或-(CH2)-OH;并且碱基是
19.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-C (0) -NH2 ；并且碱基是
20.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-C (0) OCH3或-(CH2) -OH ；并且碱基是
21.权利要求15的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-C (0) OCH3 ；并且碱基是
22.权利要求1的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-(CH2)-OH ；并且碱基是
23.权利要求1的式XVII-XX的化合物，其中A是-CH3, Ii1是0，并且碱基是
24.权利要求1的式IX-XVI的化合物，其中A和B独立地是-CH3或-C(O)OCH2CH3 ；Rltl 是-C (0) OCH2CH3 ；并且碱基是
25.下式的化合物或其可药用的盐，
26.权利要求1的化合物，其选自或XXVI
27.
28.权利要求27的化合物，其中A和B独立地是C1-C4烷基、单-至全-卤代C1-C3烷基或-(CH2)nM ； M是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C (0) OR3> -C1-C6烷基-C (0) OR3> C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C3烷基、杂环基、 杂芳基或芳基； η是1至3 ；R1是-H5CH2-P(O) (OH)2, P(O) (OH)2, C1-C6烷基、芳基或-C1-C6烷基芳基，其中所述烷 基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C (0) 0R3、-C1-C6烷基-C (0) 0R3、C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团所取代； &是芳基或-C1-C3烷基芳基；R3是任选地被一个或多个选自C1-C6烷基、卤素、-CN、-C (0) OR3> -C1-C6烷基-C (0) OR3> C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的基团取代的单-至全-卤代C1-C6烷基或芳基； R4和R4a独立地是C1-C3烷基、其中m是0至4的-(CH2) mC (0) OR2、单-至全-卤代C1-C3 烷基、芳基或-C1-C3烷基芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多个选自C1-C6烷 基、卤素、-Cl-C(O)OR^-C1-C6烷基-C(O)OR^C1-C6烷氧基和单-至全-卤代C1-C6烷基的 基团所取代；或R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)x，其中χ是1至5，并且AA是天然、非天然的 D-或L-氨基酸，其中-(AA)x包含一个末端-0)0 基团，其中其羰基是被保护或未被保护 的；R5和R5a独立地是芳基或C1-C3烷基芳基； R6和R6a独立地是芳基或C1-C3烷基芳基； R7是单-至全-卤代C「C3烷基、芳基或-C1-C3烷基芳基；R9是C1-C5烷基、C1-C3烷基-芳基、芳基，其中所述烷基和芳基各自任选地被一个或多 个选自C1-C6烷基、卤素、-OH、-CN、-C (0) OR3> -C1-C6烷基-C (0) OR3> C1-C6烷氧基和单-至 全-卤代C1-C6烷基的基团所取代；并且
29.权利要求沘的化合物，其中A和B独立地是-CH3、-CH(CH3) 2、-CF3> - (CH2) n-CF3、-(CH2)n-四唑、-(CH2)n-苯基，其中所述苯基任选地被一个或多个选自C1-C3烷 基、-C1-C3烷基-C(0)0R3、C1-C3烷氧基和单-至全-卤代C1-C3烷基的基团所取代。
30.权利要求28的化合物，其中R1是-CF3、-CH2-苯基、任选地被卤素、-^义&、-((0) OR3> -CH2-COOR3^ C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基。
31.权利要求28的化合物，其中&是苯基或-CH2-苯基。碱基选自
32.权利要求观的化合物，其中R3是_CF3、任选地被卤素、-CN、-CF3>-C(O) OR3> -CH2-COOR3^ C1-C3烷氧基、C1-C4全氟代烷基或C1-C3烷基取代的苯基。
33.权利要求28的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)冲
34.权利要求33的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-(AA)3。
35.权利要求34的化合物，其中R4和R4a和与其相连的氮一起形成-Arg-Arg-Arg。
36.权利要求观的化合物，其中&和I 5a独立地是-CH2-苯基或苯基。
37.权利要求28的化合物，其中&和R6a是-CH2-苯基或苯基。
38.权利要求观的化合物，其中R7是4-甲基苯基、苯基或-CF3。
39.权利要求观的化合物，其中的碱基选自
40.权利要求观的化合物，其中的碱基选自
41.权利要求观的化合物，其中&是C1-C5烷基、C1-C3烷基-芳基或芳基，其中所述烷 基任选地被-OH取代。
42.权利要求41的化合物，其中&是甲基、乙基、叔-丁基、苄基、苯基或-CH2CH2OH15
43.一种药物组合物，其包含可药用载体、赋形剂或稀释剂和权利要求1、25和27中任 意一项的化合物或其可药用的盐。
44.一种抑制病毒或肿瘤的方法，其包括将需要所述抑制的细胞与权利要求1、25和27 中任意一项的化合物或权利要求43的药物组合物进行接触。
45.一种抑制患者体内的病毒或肿瘤的方法，其包括给患者施用权利要求43的药物组 合物。
46.一种治疗患者的疾病或情况的方法，其中所述疾病或情况涉及病毒或者是肿瘤，该 方法包括给患者施用权利要求43的药物组合物。
47.权利要求46的方法，其中所述疾病或情况是卵巢癌、宫颈癌、乳癌、皮肤癌、脑癌、 结肠直肠癌、肺癌、骨癌、成胶质细胞瘤、流感或者由HPV、HIV或HCV造成的疾病。
全文摘要
本发明包括用作抗病毒剂或抗肿瘤剂的化合物。该化合物包含含有在3’位具有季碳中心的四氢呋喃基或四氢噻吩基部分的核苷酸类似物。可以用该核苷酸类似物来抑制癌症或病毒。相应地，本发明的化合物可用于治疗、预防和/或抑制与癌症和病毒有关的疾病或情况。因此，本发明还包括包含所述化合物的药物制剂和用该化合物和制剂来抑制病毒或肿瘤以及预防、治疗或抑制上述疾病的方法。
文档编号A61P31/14GK102099367SQ200880008762
公开日2011年6月15日 申请日期2008年1月17日 优先权日2007年1月17日
发明者Y·古恩东 申请人:蒙特利尔临床研究所